CN113135976A - Cddo衍生物及其制备方法与医药用途 - Google Patents

Cddo衍生物及其制备方法与医药用途 Download PDF

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CN113135976A CN202110434191.2A CN202110434191A CN113135976A CN 113135976 A CN113135976 A CN 113135976A CN 202110434191 A CN202110434191 A CN 202110434191A CN 113135976 A CN113135976 A CN 113135976A
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陈莉
居伟
李娜
邓琪
张璐璐
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Abstract

本发明属于生物医药领域，公开了结构如式Ⅲ所示的CDDO衍生物，其中，R选自
Figure DDA0003032400990000011
n＝1～10的整数。本发明CDDO衍生物对多种肿瘤细胞的增殖抑制作用显著优于CDDO，与CDDO‑Me相比，对乳腺癌、结肠癌、肺癌细胞的增殖抑制作用相当或更优，但对正常细胞的毒性较低，具有良好的选择性。本发明还公开了所述的CDDO衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
Figure DDA0003032400990000012

Description

CDDO衍生物及其制备方法与医药用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及CDDO衍生物及其制备方法与医药用途。
背景技术
齐墩果酸(OA)是一种广泛存在于植物中的五环三萜类天然产物，具有微弱的抗肿瘤、抗炎、肝脏保护等多种生物活性。针对OA进行研究改造，获得了一系列抗肿瘤活性显著提升的衍生物，其中又以CDDOs系列较为突出，包括CDDO、CDDO-Me及CDDO-Im等。
CDDO-Me(Bardoxolone methyl)是CDDO衍生物中的明星分子，曾数次进入治疗胰腺癌、黑色素等临床实验中，但由于其非正常致死率过高而被迫中止，虽然CDDO-Me具有很强的抗肿瘤活性，但副作用也较大。因此，寻找具有活性高、毒性低的CDDO衍生物至关重要。
发明内容
肿瘤细胞线粒体膜电位高于正常细胞，其内膜约为-180mV，对亲脂性的阳离子具有很强的吸引力。因此，发明人将三苯基膦或三环己基膦引入CDDO连接得到CDDO衍生物，通过药效试验，创造性的发现CDDO衍生物实现了靶向肿瘤细胞线粒体的作用，与CDDO-Me相比，提高了选择性，同时降低了毒性。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
结构如式Ⅲ所示的CDDO衍生物：
Figure BDA0003032400970000011
其中，R选自
Figure BDA0003032400970000012
n＝1～10的整数。
优选的，n＝3～6的整数。
最优选的，所述的CDDO衍生物选自以下化合物：
Figure BDA0003032400970000021
结构如式Ⅰ所示的CDDO衍生物：
Figure BDA0003032400970000022
n＝1～10的整数，优选为3～6的整数。
结构如式Ⅱ所示的CDDO衍生物：
Figure BDA0003032400970000023
n＝1～10的整数，优选为3～6的整数。
本发明的另一个目的在于提供CDDO衍生物的制备方法，合成路线如下：
Figure BDA0003032400970000024
包括：式Ⅳ所示的CDDO烷基溴取代的中间体与三苯基膦或三环己基膦反应得到CDDO衍生物。
CDDO烷基溴取代的中间体与三苯基膦或三环己基膦摩尔比为1:1.1～1.5。
反应溶剂为乙腈或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)。
反应温度为70～80℃。
作为本发明CDDO衍生物的制备方法的进一步技术方案，反应结束后，加水稀释，用二氯甲烷萃取3次，合并有机层，饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩有机相，以二氯甲烷:甲醇＝100:1V/V为洗脱剂，硅胶柱层析得到CDDO衍生物。
本发明的另一个目的在于提供CDDO衍生物在制备抗肿瘤药物的用途。
所述的肿瘤为乳腺癌、结肠癌、肺癌、肝癌。
一种药物组合物，以CDDO衍生物为有效成分，辅以药学上可接受的载体，制成任何药学上可接受的剂型。
所述的剂型选自片剂、胶囊、滴丸、颗粒、粉剂、锭剂、水性或油性悬浮剂、注射剂、贴剂、纳米制剂。
本发明的有益效果：
本发明CDDO衍生物结构新颖，制备方法反应条件温和，所用试剂低毒，原料易得，后处理方便，产率较高。
药理实验研究表明，本发明CDDO衍生物对多种肿瘤细胞的增殖抑制作用显著优于CDDO，与CDDO-Me相比，对乳腺癌、结肠癌、肺癌细胞的增殖抑制作用相当或更优，但对正常细胞的毒性较低，具有良好的选择性。因此，本发明CDDO衍生物有望成为新的抗肿瘤候选药物，值得深入研究。
附图说明
图1为CDDO衍生物的选择性指数(SI)。
具体实施方式
下面结合实施例介绍本发明的技术方案，这些实施例是例证性的，因此并不以此限定本发明的保护范围。
根据取代基R不同，CDDO衍生物有如下两条合成路线。
路线a：CDDO烷基溴取代的中间体与三苯基膦反应得到结构如式Ⅰ所示的CDDO衍生物。
Figure BDA0003032400970000041
路线b：CDDO烷基溴取代的中间体与三环己基膦反应得到结构如式Ⅱ所示的CDDO衍生物。
Figure BDA0003032400970000042
实施例1：化合物I-3的制备
129mg(0.21mmol)CDDO溴代丙烷中间体溶于20ml乙腈中，加入三苯基膦66mg(0.25mmol)，80℃搅拌反应48h后，加入20ml水稀释，用二氯甲烷萃取3次(每次40ml)，合并有机层，饱和NaCl溶液(100ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩有机相，硅胶(200-300目)柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝100:1V/V)，真空干燥过夜得化合物I-3(淡黄色粉末，103mg，产率53.5％)。
Figure BDA0003032400970000043
1H NMR(300M Hz，DMSO,TMS):δ8.67(s,C1-H),7.81(m,15H,Ph-H),6.24(s,C11-H),4.20(t,2H,COOCH2,J＝5.4Hz),3.60(m,2H,CH2P),2.84(H,C18-H),2.72(H,C18-H),1.86-1.58(m,10H),1.43(s,3H,CH3),1.26(s,3H,CH3),1.20(s,3H,CH3),1.10(s,3H,CH3),1.08(s,3H,CH3),0.95(s,3H,CH3),0.89(s,3H,CH3),0.83(s,3H,CH3).13C NMR(300M Hz，DMSO,TMS):δ199.3,196.8.0,177.8,169.9,167.8,134.9,133.5,130.3,125.0,117.4,110.7,108.3,64.8,48.9,46.2,45.2,44.3,42.7,41.9,35.3,33.5,32.8,32.4,31.2,30.1,28.8,27.5,26.3,25.9,24.1,23.3,22.2,21.3,20.8,17.5.ESI-MS[M-Br]+:794.4.
实施例2：化合物I-4的制备
145mg(0.23mmol)CDDO溴代丁烷中间体溶于20ml乙腈中，加入三苯基膦73mg(0.28mmol)，80℃搅拌反应48h后，加入20ml水稀释，用二氯甲烷萃取3次(每次40ml)，合并有机层，饱和NaCl溶液(100ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩有机相，硅胶(200-300目)柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝100:1V/V)，真空干燥过夜得化合物I-4(淡黄色粉末，133mg，产率62.9％)。
Figure BDA0003032400970000051
1H NMR(300M Hz，DMSO,TMS):δ8.65(s,C1-H),7.79(m,15H,Ph-H),6.23(s,C11-H),4.12(t,2H,COOCH2,J＝5.4Hz),3.59(m,2H,CH2P),2.85-2.72(m,2H,C18-H,C13-H),1.83-1.58(m,10H),1.42(s,3H,CH3),1.31(m,2H,CH 2 CH2P),1.24(s,3H,CH3),1.17(s,3H,CH3),1.08(s,3H,CH3),0.92(s,3H,CH3),0.87(s,3H,CH3),0.83(s,3H,CH3).13C NMR(300M Hz，DMSO,TMS):δ198.2,197.0,176.6,169.0,167.9,134.8,133.3,130.0,123.3,118.9,114.8,112.8,62.9,48.8,46.4,45.1,44.3,42.4,41.4,35.1,33.6,32.8,32.3,31.0,30.0,28.7,27.3,26.0,25.7,24.0,22.9,22.2,21.2,20.8,18.6,17.4.ESI-MS[M-Br]+:808.4.
实施例3：化合物I-5的制备
110mg(0.17mmol)CDDO溴代戊烷中间体溶于20ml乙腈中，加入三苯基膦54mg(0.20mmol)，80℃搅拌反应48h后，加入20ml水稀释，用二氯甲烷萃取3次(每次40ml)，合并有机层，饱和NaCl溶液(100ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩有机相，硅胶(200-300目)柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝100:1V/V)，真空干燥过夜得化合物I-5(淡黄色粉末，86mg，产率54.3％)。
Figure BDA0003032400970000052
1H NMR(300M Hz，DMSO,TMS):δ8.65(s,C1-H),7.79(m,15H,Ph-H),6.23(s,C11-H),4.10(t,2H,COOCH2,J＝5.7Hz),3.50(m,2H,CH2P),2.90-2.75(2H,C18-H,C13-H),1.89-1.50(m,10H),1.41(s,3H,CH3),1.37-1.26(m,4H,CH2CH2 CH2P),1.24(s,3H,CH3),1.18(s,3H,CH3),1.05(s,3H,CH3),0.99(s,3H,CH3),0.91(s,3H,CH3),0.89(s,3H,CH3).13C NMR(300MHz，DMSO,TMS):δ198.1,197.0,176.7,169.7,167.8,134.7,133.3,130.1,123.3,117.8,114.0,112.8,63.6,48.8,46.4,45.1,44.4,42.4,41.4,35.2,33.7,32.8,32.3,31.1,30.1,29.1,28.5,27.4,25.9,25.7,24.8,24.0,22.9,22.3,21.9,20.9,17.4.ESI-MS[M-Br]+:822.5.
实施例4：化合物I-6的制备
125mg(0.19mmol)CDDO溴代己烷中间体溶于20ml乙腈中，加入三苯基膦60mg(0.23mmol)，80℃搅拌反应48h后，加入20ml水稀释，用二氯甲烷萃取3次(每次40ml)，合并有机层，饱和NaCl溶液(100ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩有机相，硅胶(200-300目)柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝100:1V/V)，真空干燥过夜得化合物I-6(淡黄色粉末，131mg，产率52.6％)。
Figure BDA0003032400970000061
1H NMR(300M Hz，DMSO,TMS):δ8.62(s,C1-H),7.79(m,15H,Ph-H),6.20(s,C11-H),4.03(t,2H,COOCH2,J＝5.7Hz),3.60(m,2H,CH2P),2.91-2.70(2H,C18-H,C13-H),1.83-1.50(m,10H),1.39(s,3H,CH3),1.35-1.25(m,6H,CH2CH2CH2 CH2P),1.23(s,3H,CH3),1.21(s,3H,CH3),1.18(s,3H,CH3),1.07(s,3H,CH3),0.94(s,3H,CH3),0.87(s,3H,CH3).13C NMR(300MHz，DMSO,TMS):δ197.9,197.0,176.6,169.4,167.6,134.7,133.3,130.1,123.3,119.0,117.9,109.4,63.7,48.8,46.4,45.8,44.3,43.2,41.4,35.3,33.7,32.7,32.3,31.1,30.1,29.2,29.0,28.1,27.6,26.1,25.8,24.3,24.0,22.8,22.2,21.5,20.0,18.2.ESI-MS[M-Br]+:836.5.
实施例5：化合物Ⅱ-3的制备
129mg(0.21mmol)CDDO溴代丙烷中间体溶于20ml乙腈中，加入三环己基膦70mg(0.25mmol)，80℃搅拌反应48h后，加入20ml水稀释，用二氯甲烷萃取3次(每次40ml)，合并有机层，饱和NaCl溶液(100ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩有机相，硅胶(200-300目)柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝100:1V/V)，真空干燥过夜得化合物Ⅱ-3(淡黄色粉末，81mg，产率43.2％)。
Figure BDA0003032400970000062
1H NMR(300M Hz，DMSO,TMS):δ8.65(s,C1-H),6.24(s,C11-H),4.14(t,2H,COOCH2,J＝5.4Hz),3.65(m,2H,CH2P),2.85-2.78(m,2H,C18-H,C13-H),2.31(m,3H),1.83-1.55(m,22H),1.50-1.30(m,18H),1.43(s,3H,CH3),1.24(s,3H,CH3),1.18(s,3H,CH3),1.07(s,3H,CH3),0.95(s,3H,CH3),0.91(s,3H,CH3),0.88(s,3H,CH3).13C NMR(300M Hz，DMSO,TMS):δ198.5,196.5,178.0,169.6,167.4,125.6,110.8,108.1,65.0,49.0,46.3,45.3,44.6,42.5,41.7,35.7,33.4,32.9,32.4,31.2,30.4,29.1,28.4,27.8,26.3,26.2,26.0,25.9,24.8,24.2,23.4,22.0,21.5,21.1,17.9.HR-MS(m/z)(ESI):[M-Br]+:812.6.
实施例6：化合物Ⅱ-4的制备
145mg(0.23mmol)CDDO溴代丁烷中间体溶于20ml乙腈中，加入三环己基膦77mg(0.28mmol)，80℃搅拌反应48h后，加入20ml水稀释，用二氯甲烷萃取3次(每次40ml)，合并有机层，饱和NaCl溶液(100ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩有机相，硅胶(200-300目)柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝100:1V/V)，真空干燥过夜得化合物Ⅱ-4(淡黄色粉末，92mg，产率44.1％)。
Figure BDA0003032400970000071
1H NMR(300M Hz，DMSO,TMS):δ8.65(s,C1-H),6.27(s,C11-H),4.16(t,2H,COOCH2,J＝5.4Hz),3.67(m,2H,CH2P),2.88-2.80(m,2H,C18-H,C13-H),2.33(m,3H,),1.89-1.50(m,22H),1.50-1.30(m,20H,CH2 CH2P),1.44(s,3H,CH3),1.35(m,2H,CH2 CH2P),1.26(s,3H,CH3),1.20(s,3H,CH3),1.09(s,3H,CH3),0.97(s,3H,CH3),0.93(s,3H,CH3),0.90(s,3H,CH3).13CNMR(300MHz，DMSO,TMS):δ198.2,197.0,176.6,169.0,167.9,134.8,133.3,130.0,123.3,118.9,114.8,112.8,62.9,48.8,46.4,45.1,44.3,42.4,41.4,35.1,33.6,32.8,32.3,31.0,30.0,28.7,27.3,26.0,25.7,24.0,22.9,22.2,21.2,20.8,18.6,17.4.ESI-MS[M-Br]+:826.6.
实施例7：化合物Ⅱ-5的制备
110mg(0.17mmol)CDDO溴代戊烷中间体溶于20ml乙腈中，加入三环己基膦57mg(0.20mmol)，80℃搅拌反应48h后，加入20ml水稀释，用二氯甲烷萃取3次(每次40ml)，合并有机层，饱和NaCl溶液(100ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩有机相，硅胶(200-300目)柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝100:1V/V)，真空干燥过夜得化合物Ⅱ-5(淡黄色粉末，65mg，产率41.5％)。
Figure BDA0003032400970000081
1H NMR(300M Hz，DMSO,TMS):δ8.67(s,C1-H),6.27(s,C11-H),4.16(t,2H,COOCH2,J＝5.4Hz),3.67(m,2H,CH2P),2.88-2.80(m,2H,C18-H,C13-H),2.33(m,3H),1.89-1.50(m,22H),1.50-1.25(m,25H,CH2CH2 CH2P),1.44(s,3H,CH3),1.26(s,3H,CH3),1.20(s,3H,CH3),1.09(s,3H,CH3),0.97(s,3H,CH3),0.93(s,3H,CH3),0.90(s,3H,CH3).13C NMR(300M Hz，DMSO,TMS):δ197.9,196.4,178.0,170.4,167.9,125.2,110.4,107.4,64.6,48.6,46.5,45.3,44.6,42.7,41.6,35.5,33.6,32.9,32.3,31.2,30.0,29.1,29.0,28.5,27.6,26.1,26.0,25.9,25.7,25.0,24.8,24.0,22.7,22.4,21.7,21.1,17.6.ESI-MS[M-Br]+:840.6.
实施例8：化合物Ⅱ-6的制备
125mg(0.19mmol)CDDO溴代己烷中间体溶于20ml乙腈中，加入三环己基膦64mg(0.23mmol)，80℃搅拌反应48h后，加入20ml水稀释，用二氯甲烷萃取3次(每次40ml)，合并有机层，饱和NaCl溶液(100ml)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩有机相，硅胶(200-300目)柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝100:1V/V)，真空干燥过夜得化合物Ⅱ-6(淡黄色粉末，78mg，产率43.9％)。
Figure BDA0003032400970000082
1H NMR(300M Hz，DMSO,TMS):δ8.66(s,C1-H),6.25(s,C11-H),4.10(t,2H,COOCH2,J＝5.4Hz),3.66(m,2H,CH2P),2.88-2.80(m,2H,C18-H,C13-H),2.22(m,3H),1.95-1.50(m,22H),1.50-1.25(m,27H,CH2CH2CH2 CH2P),1.44(s,3H,CH3),1.26(s,3H,CH3),1.20(s,3H,CH3),1.09(s,3H,CH3),0.97(s,3H,CH3),0.92(s,3H,CH3),0.90(s,3H,CH3).13C NMR(300MHz，DMSO,TMS):δ198.7,197.4,179.0,169.2,167.8,125.8,109.4,108.2,64.4,49.0,46.3,45.4,44.3,43.1,41.0,37.0,33.7,32.4,32.1,31.1,30.0,29.2,29.1,28.5,27.6,26.1,26.0,25.9,25.8,24.8,24.3,24.1,22.6,22.3,21.2,20.0,18.3.ESI-MS[M-Br]+:854.6.
实施例9：体外抗肿瘤活性研究
采用四甲基氮唑蓝比色法(MTT法)对本发明CDDO化合物进行抗肿瘤活性测试，选取CDDO-Me(Bardoxolone methyl)、CDDO(Bardoxolone)作为阳性对照药。
仪器：超净工作台(SW-CJ-1FD，AIRTECH，苏净安泰)、恒温CO2培养箱(3111，Thermo，美国)、倒置生物显微镜(IX71，Olympus，日本)、酶联免疫检测仪(Model680，Bio-rad，美国)、平板摇床(Kylin-bell lab Instruments)、高压灭菌锅(YXO.SG41.280，上海华线)，离心机(Sigma)。
试剂：DMEM培养基(Gibco)、胎牛血清(Gibco)、胰蛋白酶(Sigma)，DMSO(Sigma)。
完全培养基：按照450ml DMEM培养基中加入50ml胎牛血清配制成完全培养基，置于4℃冰箱中保存待用。以下所提及培养基均是此完全培养基。
细胞株：人乳腺癌细胞株MCF-7，人肝癌细胞株HepG2，人非小细胞肺癌细胞株A549，人结肠癌细胞HCT-116，人正常乳腺细胞MCF-10A(均由江苏凯基生物技术股份有限公司提供)。
方法：
复苏冻存的细胞株，置于恒温37℃、CO2培养箱中培养，每天更换培养基一次，待其处于指数生长期且状态良好时，加入1ml 0.25％胰蛋白酶消化液，消化1～2min，显微镜下观察贴壁细胞变圆皱缩时停止消化，收集细胞，加入5ml培养基制备单细胞悬液，细胞计数，以每孔5×104个细胞数及总孔数计算所需细胞悬液的量，将细胞悬液接种于96孔细胞培养板，100μl/孔，96孔板周围用PBS液封，置于37℃、CO2培养箱内培养24h。
用培养基配制待测化合物，细胞培养24h后，受试化合物加入96孔板中，使其终浓度为10μM/孔，设立3个复孔，继续培养48h。培养结束，将MTT试剂加入到96孔板中，终浓度为10μl/孔，继续孵育4h。吸除孔内培养基，每孔加入100μl DMSO，平板摇床振摇10min。酶联免疫检测仪在波长570nm处检测每孔的吸光值，并按下列公式计算化合物对细胞的抑制率，3次初筛结果平均值为其最终抑制率。受试化合物进一步浓度梯度筛选，计算其IC50值(Graphpad软件计算)，3次重复实验结果为所测化合物的最终IC50值。
细胞抑制率％＝[(空白对照OD值－给药组OD值)/空白对照组OD值]×100％
表1.化合物对MCF-7、HepG2、HCT-116、A549和MCF-10A细胞株的抑制作用
Figure BDA0003032400970000091
Figure BDA0003032400970000101
以SI值(IC50 MCF-10A/IC50 MCF-7)为化合物选择性依据绘制图1。
由表1和图1总结目标化合物的构效关系：
(1)、与CDDO相比，CDDO衍生物对MCF-7、HepG2、HCT-116、A549细胞增殖抑制作用显著提高；与CDDO-Me相比，CDDO衍生物对MCF-7、HCT-116、A549细胞相当或更优。
(2)、从整体来看，式I所示的CDDO衍生物的抗肿瘤活性略优于式Ⅱ所示的CDDO衍生物，对肿瘤细胞的选择性也高于式Ⅱ所示的CDDO衍生物。
(3)、当n＝3到6时，随着碳链增加，CDDO衍生物的活性也增加。
(4)、CDDO衍生物对正常乳腺细胞MCF-10A的毒性低于CDDO-Me，显示出较高的选择性。尤其是化合物I-4对乳腺癌细胞(IC50＝0.38μM)和正常乳腺细胞(IC50＝1.23μM)的选择性最为突出。
综上所述，CDDO衍生物对以上细胞株均具有更强的增殖抑制作用且毒性下降。其中化合物Ⅱ-6活性最突出(对结肠癌细胞IC50＝0.15μM)，化合物I-4选择性最高，均有望成为新的抗肿瘤候选药物，值得深入研究。

Claims (10)

1.结构如式Ⅲ所示的CDDO衍生物：
Figure FDA0003032400960000011
其中，R选自
Figure FDA0003032400960000012
n＝1～10的整数。
2.根据权利要求1所述的CDDO衍生物，其特征在于：n＝3～6的整数。
3.一种CDDO衍生物，其特征在于：CDDO衍生物的结构如下所示：
Figure FDA0003032400960000013
4.一种CDDO衍生物，其特征在于：CDDO衍生物的结构如下所示：
Figure FDA0003032400960000014
5.权利要求1所述的CDDO衍生物的制备方法，其特征在于：合成路线如下：
Figure FDA0003032400960000015
6.根据权利要求5所述的CDDO衍生物的制备方法，其特征在于：CDDO烷基溴取代的中间体与三苯基膦或三环己基膦反应得到CDDO衍生物；其中，CDDO烷基溴取代的中间体与三苯基膦或三环己基膦摩尔比为1:1.1～1.5；反应溶剂为乙腈或N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；反应温度为70～80℃。
7.权利要求1-4任一项所述的CDDO衍生物在制备抗肿瘤药物的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述的肿瘤为乳腺癌、结肠癌、肺癌、肝癌。
9.一种药物组合物，其特征在于：以权利要求1-4任一项所述的CDDO衍生物为有效成分，辅以药学上可接受的载体，制成任何药学上可接受的剂型。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于：所述的剂型选自片剂、胶囊、滴丸、颗粒、粉剂、锭剂、水性或油性悬浮剂、注射剂、贴剂、纳米制剂。
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