RU2482125C1 - Способ получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина - Google Patents
Способ получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2482125C1 RU2482125C1 RU2012118730/04A RU2012118730A RU2482125C1 RU 2482125 C1 RU2482125 C1 RU 2482125C1 RU 2012118730/04 A RU2012118730/04 A RU 2012118730/04A RU 2012118730 A RU2012118730 A RU 2012118730A RU 2482125 C1 RU2482125 C1 RU 2482125C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- allobetulin
- sodium salt
- dioxane
- preparing
- sulfate
- Prior art date
Links
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина - биологически активного вещества, представляющего большой интерес для медицины. Сульфатирование аллобетулина проводят в 1,4-диоксане комплексом SO3-диоксан при температуре 30-50°С в течение 4-6 часов с последующей обработкой 75% водно-этанольным раствором, содержащим 4% гидроксида натрия до рН 7-8 и выделением целевого продукта. Технический результат изобретения - синтез новых водорастворимых сульфатированных производных бетулина, расширение арсенала сульфатирующих реагентов, упрощение процесса за счет исключения использования жидкого SO3. 1 прим.
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина формулы (I), представляющего интерес для фармацевтической промышленности и медицины в качестве ингибитора комплемента.
Известно, что тритерпеноиды: бетулин, аллобетулин, бетулиновая и олеаноловая кислоты и многие их производные проявляют высокую и разнообразную биологическую активность. Однако низкая растворимость этих веществ в большинстве растворителей и нерастворимость в воде препятствуют практическому применению и изучению их биологической активности.
Известно, что сульфатированные производные таких тритерпеноидов, как бетулин, олеаноловая, эхиноцистовая и бетулиновая кислоты, хорошо растворимы в воде и проявляют высокую противоопухолевую и противовоспалительную активность и являются ингибиторами комплимента [Bureeva S., Andia-Pravdivy J., Symon A., Bichucher A., Moskaleva V., Popenko V., Shpak A., Shvets V., Kozlov L., Kaplun A. "Selective inhibition of the interaction of C1q with immunoglobulins and the classical pathway of the complement activation by steroids and triterpenoids sulfates" // J. Bioorganic and medicinal chemistry. - 2007. - Vol.15, №10. - P.3489-3498; RU 2243233, опубл. 27.12.2004; Гришковец В.И. Синтез сульфатов тритерпеноидов с использованием комплекса SO3-диметилсульфоксид // Химия природных соединений. 1999. №1. С.91-93].
Известен способ выделения некоторых биологически активных сульфатированных производных бетулина из листьев Schefflera octophylla [Kitajima J., Shindo M., Tanaka Y. Two new triterpenoid sulfates from the leaves of schefflera octophylla // Chem. Pharm. Bull. 1990. Vol.38, №3. P.714-716.].
Однако низкое содержание сульфатированных тритерпеноидов в листьях Schefflera octophylla, сложность их выделения и разделения на индивидуальные соединения ограничивает их использование в практической медицине.
Известны способы сульфатирования таких тритерпеноидов, как бетулин и бетулиновая кислота [RU 2243233, опубл. 27.12.2004]. К смеси серной кислоты и уксусного ангидрида в пиридине при температуре от 18 до 90°С прибавляют тритерпеноид и перемешивают в течение 30-60 минут. Затем реакционную смесь нейтрализуют, осадок неорганических солей отфильтровывают, раствор упаривают досуха. Полученные кристаллы сульфата тритерпеноида промывают водой и сушат.
К недостаткам данного способа следует отнести использование токсичных реагентов: пиридина и труднодоступного уксусного ангидрида.
Наиболее близким по назначению к предлагаемому изобретению является способ получения 3-сульфатов олеаноловой, эхиноцистовой и бетулиновой кислот, заключающийся в сульфатировании тритерпеновой кислоты в диметилсульфоксиде комплексом, предварительно приготовленным при взаимодействии жидкого SO3 с диметилсульфоксидом при комнатной температуре, разбавлении реакционной массы 10-кратным объемом ледяной воды. 3-сульфат тритерпеновой кислоты извлекают экстрагированием бутанолом. Выделение 3-сульфата тритерпеновой кислоты проводят хроматографически на силикагеле L при элюировании смесью хлороформ-этанол (5:1) насыщенной водой [Гришковец В.И. Синтез сульфатов тритерпеноидов с использованием комплекса SO3-диметилсульфоксид // Химия природных соединений. - 1999. - №1. - С.91-93].
Недостатками описанного выше способа являются: сложность технологического исполнения, связанная с получением и использованием жидкого SO3, а также сложный и продолжительный процесс выделения 3-сульфата тритерпеновой кислоты, заключающийся в использовании колоночной хроматографии.
Задача изобретения - синтез новых сульфатированных тритерпеноидов, упрощение процесса получения и расширение арсенала сульфатирующих реагентов для синтеза сульфатированных тритерпеноидов.
Технический результат изобретения - синтез нового 3-сульфата аллобетулина в виде натриевой соли, расширение арсенала сульфатирующих реагентов, упрощение процесса за счет исключения изпользования жидкого SO3.
Технический результат достигается тем, что в способе получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина, согласно изобретению, сульфатирование аллобетулина проводят в 1,4-диоксане комплексом SO3-диоксан при температуре 30-50°C в течение 4-6 часов с последующей обработкой 75% водно-этанольным раствором, содержащим 4% гидроксида натрия до рН 7-8 и выделением целевого продукта.
Способ осуществляют следующим образом.
Сначала готовят сульфатирующий комплекс: SO3-диоксан. К 1,4-диоксану при интенсивном перемешивании и охлаждении до температуры 10-15°C прибавляют по каплям хлорсульфоновую кислоту. Далее в сульфатирующий комплекс медленно прибавляют аллобетулин, смесь нагревают до 30-50°C и перемешивают при этой температуре в течение 5-6 часов. Затем реакционную массу охлаждают до температуры 10-15°С и при перемешивании нейтрализуют до рН 7-8, прибавляя 75%-ный водно-этанольный раствор, содержащий 4% гидроксида натрия. Выпавшую в осадок неорганическую соль отделяют фильтрованием, фильтрат концентрируют под вакуумом до полного удаления растворителя и получают 3-сульфат аллобетулина в виде натриевой соли.
Состав натриевой соли 3-сульфата аллобетулина подтвержден элементным анализом. Найдено, %: S 6,14; 5,72; С30Н49O5SNa. Вычислено, %: S 5,88. Строение подтверждено ИК и ЯМР 13С-спектрами. В ЯМР 13С спектре натриевой соли 3-сульфата аллобетулина химический сдвиг сигнала атома углерода С-3 наблюдается в слабом поле при 86,15 м.д. по сравнению с положением его в спектре исходного аллобетулина при 78,26 м.д.
Аллобетулин получен известным способом - нагреванием бетулина в бутаноле в присутствии ортофосфорной кислоты [RU 2174126, опубл. 27.09.2001].
Способ сульфатирования подтверждается конкретным примером.
В трехгорлую колбу объемом 100 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, загружают 50 мл 1,4-диоксана и при интенсивном перемешивании и охлаждении при температуре 10-15°С прибавляют по каплям 1 мл хлорсульфоновой кислоты. После того, как вся хлорсульфоновая кислота прибавлена, при перемешивании медленно порциями загружают 4,42 г (0,01 моль) аллобетулина, колбу нагревают на водяной бане до 40°С и поддерживают эту температуру в течение 5 часов. Затем реакционную массу охлаждают до температуры 10-15°С и при перемешивании нейтрализуют до рН 7-8, прибавляя 75%-ный водно-этанольный раствор, содержащий 4% гидроксида натрия. Выпавшую в осадок неорганическую соль отделяют фильтрованием, фильтрат концентрируют под вакуумом до полного удаления растворителя и получают 3-сульфат аллобетулина в виде натриевой соли. Выход продукта составил 5,1 г (93%).
Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать новый водорастворимый тритерпеноид - натриевую соль 3-сульфата аллобетулина простым экологичным способом. Кроме того, расширен арсенал сульфатирующих реагентов.
Claims (1)
- Способ получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина формулы:
отличающийся тем, что сульфатирование аллобетулина проводят в 1,4-диоксане комплексом SO3-диоксан при температуре 30-50°С в течение 4-6 ч с последующей обработкой 75%-ным водно-этанольным раствором, содержащим 4% гидроксида натрия до рН 7-8 и выделением целевого продукта.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2012118730/04A RU2482125C1 (ru) | 2012-05-04 | 2012-05-04 | Способ получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2012118730/04A RU2482125C1 (ru) | 2012-05-04 | 2012-05-04 | Способ получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2482125C1 true RU2482125C1 (ru) | 2013-05-20 |
Family
ID=48789833
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012118730/04A RU2482125C1 (ru) | 2012-05-04 | 2012-05-04 | Способ получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2482125C1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2540085C1 (ru) * | 2013-11-26 | 2015-01-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный технологический университет" (СибГТУ) | Способ получения производных 3-сульфата аллобетулина |
RU2546118C1 (ru) * | 2014-02-10 | 2015-04-10 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии И Химической Технологии Сибирского Отделения Российской Академии Наук (Иххт Со Ран) | Способ получения производных 3-сульфата аллобетулина |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2243233C1 (ru) * | 2003-12-24 | 2004-12-27 | Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова | Производные бетулина как ингибиторы комплемента |
-
2012
- 2012-05-04 RU RU2012118730/04A patent/RU2482125C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2243233C1 (ru) * | 2003-12-24 | 2004-12-27 | Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова | Производные бетулина как ингибиторы комплемента |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
Fujioka T. et al. J. of Natural Prod. (1994) v.57 #2, p.243-247. * |
Garhreoht W. J. of Org. Chem. (1959) v.24, p.368. * |
Kitajima J. et al. Chem. & Pharm. Bull., v.38, #3, p.714-716. * |
Kitajima J. et al. Chem. & Pharm.Bull. (1990) v.38, № 3, p.714-716. Garhreoht W. Et al. J. of Org. Chem. (1959) v.24, p.368. Fujioka T. Et al. J. of Natural Prod. (1994) v.57, № 2, p.243-247. * |
Гришковец В.И. Хим. природ, соед. (1999), No.1, с.91-93. * |
Гришковец В.И. Хим. Природ. соед. (1999) №1, с.91-93. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2540085C1 (ru) * | 2013-11-26 | 2015-01-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный технологический университет" (СибГТУ) | Способ получения производных 3-сульфата аллобетулина |
RU2546118C1 (ru) * | 2014-02-10 | 2015-04-10 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии И Химической Технологии Сибирского Отделения Российской Академии Наук (Иххт Со Ран) | Способ получения производных 3-сульфата аллобетулина |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2768718T3 (es) | Derivados de colano para su uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades mediadas por FXR y TGR5/GPBAR1 | |
JP2020114811A (ja) | (ヘテロ)アリール1,3−双極子化合物と(ヘテロ)シクロアルキンとの環化付加のためのプロセス | |
JP2009530405A (ja) | 合成五環性トリテルペノイド、ならびにベツリン酸およびベツリンの誘導体 | |
RU2482124C1 (ru) | Способ получения натриевой соли 3-ацетата-28-сульфата бетулина | |
Zhao et al. | Antiproliferative activity and apoptosis inducing effects of nitric oxide donating derivatives of evodiamine | |
RU2477285C1 (ru) | Способ получения 3-ацетата-28-сульфата бетулина | |
WO2008000068A1 (en) | Method for preparing 2-iodo triterpenoid compounds | |
Májer et al. | New highly toxic bile acids derived from deoxycholic acid, chenodeoxycholic acid and lithocholic acid | |
TW201043637A (en) | Steroid compound | |
RU2482125C1 (ru) | Способ получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина | |
RU2482126C1 (ru) | Способ получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина | |
RU2482123C1 (ru) | Способ получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты | |
BR112012021911B1 (pt) | processo para a produção de derivados de piripiropeno | |
RU2479588C1 (ru) | Способ получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты | |
HUE033085T2 (en) | A method of producing solid abiraterone acetate | |
RU2468031C1 (ru) | Способ получения 3,28-дисульфата бетулина | |
RU2461561C1 (ru) | Способ получения 3,28-дисульфата бетулина | |
RU2530602C1 (ru) | Способ получения производных 3-сульфата бетулиновой кислоты | |
RU2540085C1 (ru) | Способ получения производных 3-сульфата аллобетулина | |
ITFI990169A1 (it) | Analoghi di ceramidi, processo per la loro preparazione e loro uso come antitumorali. | |
Mandal et al. | Concise synthesis of two trisaccharides related to the saponin isolated from Centratherum anthelminticum | |
RU2546118C1 (ru) | Способ получения производных 3-сульфата аллобетулина | |
RU2560710C1 (ru) | Способ получения производных 3-ацетата-28-сульфата бетулина | |
RU2568643C1 (ru) | Способ получения производных 3-пропионата-28-сульфата бетулина | |
RU2571101C1 (ru) | Способ сульфатирования 3-пропионата бетулина |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140505 |