RU2468031C1 - Способ получения 3,28-дисульфата бетулина - Google Patents
Способ получения 3,28-дисульфата бетулина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2468031C1 RU2468031C1 RU2011144472/04A RU2011144472A RU2468031C1 RU 2468031 C1 RU2468031 C1 RU 2468031C1 RU 2011144472/04 A RU2011144472/04 A RU 2011144472/04A RU 2011144472 A RU2011144472 A RU 2011144472A RU 2468031 C1 RU2468031 C1 RU 2468031C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- betulin
- disulfate
- dimethylformamide
- temperature
- medicine
- Prior art date
Links
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения 3,28-дисульфата бетулина - биологически активного вещества, являющегося ингибитором комплемента и представляющего большой интерес для медицины. Сульфатирование бетулина проводят в N,N-диметилформамиде комплексом SO3-диметилформамид при температуре 30-50°С в течение 3-4 часов, затем реакционную смесь охлаждают до 10-15°С, разбавляют 2-х кратным объемом 75% водно-этанольного раствора, содержащего 4% гидроксида натрия, отделяют неорганическую часть, а дисульфат бетулина выделяют в виде натриевой соли после упаривания маточного раствора, затем перекристаллизовывают из этанола. Технический результат изобретения - улучшение экологичности способа за счет замены токсичных реагентов. 1 пр.
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения 3,28-дисульфата бетулина формулы (I), используемого в медицине в качестве ингибитора комплемента.
Дисульфат бетулина - биологически активное вещество, является ингибитором комплемента и представляет большой интерес для медицины и конкретно иммунологии [Bureeva S., Andia-Pravdivy J., Symon A., Bichucher A., Moskaleva V., Popenko V., Shpak A., Shvets V., Kozlov L., Kaplun A. "Selective inhibition of the interaction of C1q with immunoglobulins and the classical pathway of the complement activation by steroids and triterpenoids sulfates" // J. Bioorganic and medicinal chemistry. - 2007. - Vol.15, №10. - P.3489-3498].
Наиболее близким по назначению к предлагаемому изобретению является способ получения дисульфата бетулина, описанный в патенте RU 2243233, опубл. 27.12.2004. К смеси серной кислоты и уксусного ангидрида в пиридине при температуре от 18 до 90°С прибавляют бетулин и перемешивают в течение 30-60 минут. Затем реакционную смесь нейтрализуют, осадок неорганических солей отфильтровывают, раствор упаривают досуха. Полученные кристаллы промывают водой и сушат. Выход продуктов 90-97%.
К недостаткам данного способа следует отнести использование токсичных реагентов: пиридина и труднодоступного уксусного ангидрида.
Задача изобретения - расширение арсенала сульфатирующих реагентов для синтеза дисульфата бетулина.
Технический результат изобретения - улучшение экологичности способа за счет замены токсичных реагентов пиридина и уксусного ангидрида одним менее токсичным реагентом.
Технический результат достигается тем, что в способе получения 3,28-дисульфата бетулина сульфатирование бетулина проводят в N,N-диметилформамиде комплексом SO3-диметилформамид при температуре 30-50°С в течение 3-4 часов, затем реакционную смесь охлаждают до 10-20°С, разбавляют 2-кратным объемом 75% водно-этанольного раствора, содержащего 4% гидроксида натрия, отделяют неорганическую часть, а дисуфат бетулина выделяют в виде натриевой соли после упаривания маточного раствора.
Способ осуществляют следующим образом.
Сначала готовят сульфатирующий комплекс: SO3-диметилформамид. К N,N-диметилформамиду при интенсивном перемешивании и охлаждении до температуры -5-0°С прибавляют по каплям хлорсульфоновую кислоту. Далее в сульфатирующий комплекс медленно прибавляют бетулин, смесь нагревают до 30-50°С и перемешивают при этой температуре в течение 3-4 часов. Затем реакционную массу охлаждают до температуры 10-20°С и при перемешивании выливают в 2-кратный объем 75% водно-этанольного раствора, содержащего 4% гидроксида натрия. Выпавшую в осадок неорганическую соль отделяют фильтрованием. Оставшийся раствор концентрируют под вакуумом до полного удаления растворителя и получают дисульфат бетулина в виде натриевой соли. Выход продукта составляет 6,1 г (95%).
Структурная формула и состав натриевой соли 3,28-дисульфата бетулина подтверждены с использованием элементного анализа, ИК и ЯМР-спектроскопии. В ИК-спектре, снятом в KBr в области 1221 см-1, наблюдается интенсивная полоса поглощения, характерная валентным колебаниям S=O. В ЯМР 1Н (CD3OD) спектре 3,28-дисульфата бетулина в области 3,95 м.д. присутствуют сигналы протона при С3 атоме углерода, а в области 4,25 м.д. сигналы двух протонов при С28 атоме углерода, в области 4,72 м.д. и 4,60 м.д. присутствуют сигналы двух протонов концевой двойной связи при С29 атоме углерода.
Способ сульфатирования подтверждается конкретным примером.
В трехгорлую колбу объемом 100 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, загружают 50 мл N,N-диметилформамида и при интенсивном перемешивании и охлаждении при температуре -5-0°С прибавляют по каплям 2 мл хлорсульфоновой кислоты. После того как вся хлорсульфоновая кислота прибавлена, при перемешивании медленно порциями загружают 4,42 г (0,01 моль) бетулина, нагревают колбу на водяной бане до 30°С и поддерживают эту температуру в течение 4-х часов. Затем реакционную массу охлаждают до температуры 10-15°С и при перемешивании выливают в стакан, содержащий 100 мл 75%-ного водно-этанольного раствора, содержащего 4% гидроксида натрия. Наблюдается выпадение в осадок неорганической соли, ее отделяют фильтрованием, а оставшийся раствор концентрируют под вакуумом до полного удаления растворителя, получают дисульфат бетулина в виде натриевой соли и перекристаллизовывают из этанола. Выход продукта составляет 6,0 г (93%).
Claims (1)
- Способ получения 3,28-дисульфата бетулина формулы:
характеризующийся тем, что сульфатирование бетулина проводят в N,N-диметилформамиде комплексом SO3-диметилформамид при температуре 30-50°С в течение 3-4 ч, затем реакционную смесь охлаждают до 10-15°С, разбавляют 2-х кратным объемом 75% водно-этанольного раствора, содержащего 4% гидроксида натрия, отделяют неорганическую часть, а дисуфат бетулина выделяют в виде натриевой соли после упаривания маточного раствора.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2011144472/04A RU2468031C1 (ru) | 2011-11-02 | 2011-11-02 | Способ получения 3,28-дисульфата бетулина |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2011144472/04A RU2468031C1 (ru) | 2011-11-02 | 2011-11-02 | Способ получения 3,28-дисульфата бетулина |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2468031C1 true RU2468031C1 (ru) | 2012-11-27 |
Family
ID=49254862
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011144472/04A RU2468031C1 (ru) | 2011-11-02 | 2011-11-02 | Способ получения 3,28-дисульфата бетулина |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2468031C1 (ru) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2520971C1 (ru) * | 2013-03-04 | 2014-06-27 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии И Химической Технологии Сибирского Отделения Российской Академии Наук (Иххт Со Ран) | Способ получения производных 3,28-дисульфата бетулина |
RU2537562C1 (ru) * | 2013-08-28 | 2015-01-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный технологический университет" (СибГТУ) | Способ получения производных 3-сульфата бетулиновой кислоты |
RU2539297C1 (ru) * | 2013-07-09 | 2015-01-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный технологический университет" (СибГТУ) | Способ получения производных 3,28-дисульфата бетулина |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000024762A1 (en) * | 1998-10-28 | 2000-05-04 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Betulinic acid and derivatives thereof useful for the treatment of neuroectodermal tumors |
RU2243233C1 (ru) * | 2003-12-24 | 2004-12-27 | Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова | Производные бетулина как ингибиторы комплемента |
-
2011
- 2011-11-02 RU RU2011144472/04A patent/RU2468031C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000024762A1 (en) * | 1998-10-28 | 2000-05-04 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Betulinic acid and derivatives thereof useful for the treatment of neuroectodermal tumors |
RU2243233C1 (ru) * | 2003-12-24 | 2004-12-27 | Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова | Производные бетулина как ингибиторы комплемента |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
BUREEVA S. еt al. // J. Bioorg. and med. Chem. 2007, v.15, No.10, p.3489-3498. * |
BUREEVA S. еt al. // J. Bioorg. and med. Chem. 2007, v.15, №10, p.3489-3498. * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2520971C1 (ru) * | 2013-03-04 | 2014-06-27 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии И Химической Технологии Сибирского Отделения Российской Академии Наук (Иххт Со Ран) | Способ получения производных 3,28-дисульфата бетулина |
RU2539297C1 (ru) * | 2013-07-09 | 2015-01-20 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный технологический университет" (СибГТУ) | Способ получения производных 3,28-дисульфата бетулина |
RU2537562C1 (ru) * | 2013-08-28 | 2015-01-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный технологический университет" (СибГТУ) | Способ получения производных 3-сульфата бетулиновой кислоты |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2761899T3 (es) | Proceso para preparar Sugammadex | |
RU2468031C1 (ru) | Способ получения 3,28-дисульфата бетулина | |
RU2461561C1 (ru) | Способ получения 3,28-дисульфата бетулина | |
WO2013149577A1 (zh) | 抗寄生虫药赛拉菌素的合成新工艺 | |
RU2477285C1 (ru) | Способ получения 3-ацетата-28-сульфата бетулина | |
RU2482124C1 (ru) | Способ получения натриевой соли 3-ацетата-28-сульфата бетулина | |
CN108586302B (zh) | 一种基于亚磺酸钠盐歧化反应制备硫代磺酸酯的合成方法 | |
RU2530602C1 (ru) | Способ получения производных 3-сульфата бетулиновой кислоты | |
RU2482123C1 (ru) | Способ получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты | |
RU2479588C1 (ru) | Способ получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты | |
RU2482126C1 (ru) | Способ получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина | |
RU2482125C1 (ru) | Способ получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина | |
WO2017205622A1 (en) | Method of making benznidazole | |
BR112016018594B1 (pt) | método para produção do derivado de 2-aciliminopiridina | |
CN104974057B (zh) | 一种溴芬酸钠的制备方法和重要中间体 | |
ES2883118T3 (es) | Procedimiento para la preparación de ácidos 4-alcoxi-3-hidroxipicolínicos | |
RU2537562C1 (ru) | Способ получения производных 3-сульфата бетулиновой кислоты | |
RU2560710C1 (ru) | Способ получения производных 3-ацетата-28-сульфата бетулина | |
RU2569370C1 (ru) | Способ сульфатирования 3-ацетата бетулина | |
CN108047296B (zh) | 一种倍他米松中间体的制备方法 | |
RU2540085C1 (ru) | Способ получения производных 3-сульфата аллобетулина | |
RU2568643C1 (ru) | Способ получения производных 3-пропионата-28-сульфата бетулина | |
CN106748912B (zh) | 一种薁磺酸钠一水合物的合成工艺 | |
RU2571101C1 (ru) | Способ сульфатирования 3-пропионата бетулина | |
RU2546118C1 (ru) | Способ получения производных 3-сульфата аллобетулина |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20131103 |