WO2013149577A1 - 抗寄生虫药赛拉菌素的合成新工艺 - Google Patents

抗寄生虫药赛拉菌素的合成新工艺 Download PDF

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WO2013149577A1
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iii
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尹明星
吴健超
柴健
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浙江海正药业股份有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

Definitions

  • Serramycin also known as sirolimus, serramycin, etc., chemical name (5Z, 25S) -25-cyclohexyl-4, -0-de(2,6-dideoxy-3-0- ⁇ Base - "-L-arabinopyranosyl” -5-deoxyoxy-25-de(1-mercaptopropyl)-22,23-dihydro-5-hydroxyimino avermectin Ala
  • the "a” here refers to natural avermectin, wherein the 25-substituent is (S)-sec-butyl, and the "A” refers to the avermectin having a 5-substituted methoxy group.
  • “1” refers to avermectin in which the double bond is in the 22-23 position, and its chemical structural formula is as follows:
  • Serracin is a new strain of recombinant A. striata, which is a newer compound of avermectin. It is developed by Pfizer of the United States and is processed by Doramectin. A new generation of antiparasitic drugs obtained by chemically synthesizing structural modifications.
  • Serramycin has a killing activity against in vivo (nematodes) and in vitro (arthropod) parasites, the same as other avermectins, which are caused by interfering with the chloride channel controlled by glutamate
  • the worm body develops rapid, lethal and non-sacral neuromuscular paralysis.
  • the drug is absorbed into the blood through the skin, and a part of the drug enters the digestive tract and blood through the mouth when the animal combs the coat.
  • Pharmacokinetic studies have shown that serramycin in plasma after topical application shows sustained absorption.
  • the test data indicates that the skin (especially the sebaceous gland) is the accumulation of serramycin, which ensures that the concentration of the drug that can kill the parasite on the endothelial hair is longer.
  • the skin debris collected from the animal 30 days after the drug is still available. Kill the eggs and their larvae. Therefore, compared with the previous similar drugs, it has the disadvantages of poor performance, easy recurrence, inconvenient use, and poor pet tolerance. It can quickly, efficiently, conveniently and thoroughly kill the fleas that plague the pets and their owners. Heartworm, cockroach, cockroach, deafness and other internal and external parasites, and high safety, oral, injection have good results.
  • the fourth step of the oximation reaction is carried out using hydroxylamine hydrochloride in anhydrous pyridine.
  • serramycin was purified by silica gel column chromatography. This process is the basic patented process route of serramycin. The process route is long, the total yield is not high, and the industrial operation is troublesome.
  • the hydrolysis reaction of the intermediate of the oxidation product with guanidine hydrochloride to produce 5-indole and the hydrolysis step to form a monosaccharide derivative is carried out as a single concurrent reaction, which greatly simplifies The procedure is followed, and the processing and separation steps can be reduced to improve the overall yield and quality of silamycin.
  • active manganese dioxide is used as the oxidant, and the amount of the oxidant is large, and the post-treatment is difficult, and the industrial production brings great pressure to the environment.
  • the third step of deuteration and de-sweating reaction the use of isopropanol/water system has a long reaction time, which is not conducive to improving efficiency in industrial production.
  • the crude serramycin was prepared by deuteration and de-sweating reaction, and the optimal reaction conditions were explored by using the triethylamine method, the disodium hydrogen phosphate method, the reaction concentration method and the room temperature reaction method, respectively. 5% ⁇ The best conditions, the yield was 75.5%. Finally, crystallization of the cyanomycin (purity greater than 98.5%) was carried out twice with solvent A, and the total yield was 55%. This process is a relatively successful improvement on the cornerstone of the first two processes. The reaction route is short, the reaction conditions are relatively mild, and the total yield is 55%. However, the oxidant post-treatment used in the oxidation process of the second step produces a large amount of heavy metal-containing wastewater, which has a restrictive effect on industrial production.
  • One of the objects of the present invention is to provide a novel key intermediate of silamycin
  • a process for the preparation of a compound of the formula (?) which comprises: obtaining a compound of the formula (III) by oxidation of a compound of the formula (II):
  • the solvent for the oxidation reaction is preferably dichlorosilane, trichlorodecane, toluene, acetone or tetrahydrofuran.
  • the temperature of the oxidation reaction is preferably -78 to 30 °C.
  • the above-mentioned oxidized anti-Chinese compound of formula (II) is obtained by adding a single bond of the double bond Wilkinson catalyst at the C-22, 23 position to the patent US6906184:
  • the nucleophile for this reaction is preferably water.
  • the reaction formula ( ⁇ ) compound preferably undergoes a nucleophilic addition reaction with a nucleophile such as water under acidic conditions to form an addition product ketone aqueous compound, a compound of the formula (IV), which is thermodynamically unstable. It is easy to lose water and re-convert to the original ketone. The addition is a reversible reaction, the balance is greatly biased and the reactants are in the process of separation. (IV) The compound is easily dehydrated and reconverted to the compound of formula (III), so it is difficult to separate it, and the compounds of formula (111) and (IV) have equivalent effects in the industrialization process of the process, and Need to be purified.
  • a nucleophile such as water under acidic conditions
  • the reaction is preferably carried out in a homogeneous system of a dC 3 alcohol and a homogeneous system of dioxane and water, dC alcohol and water.
  • the temperature of the reaction is preferably 0-60 °C.
  • the preferred route for the synthesis of silacin in the present invention is as follows (where route 1 is ruthenium sulfoxide as the oxidant; and route 2 is the Des s-Mart in reagent as the oxidant).
  • the first step in the above reaction process preferably dissolves doramectin with toluene as a solvent
  • the reaction temperature is 20-60 ° C, and with the action of Wilkinson catalyst tris(triphenylphosphine) ruthenium chloride (I), the reaction end point can be reached after 1-48 hours of reaction.
  • the compound of formula (II) is isolated by filtration and removal of the solvent.
  • dichloromethane is preferably used as a solvent, or an organic reagent such as chloroform, toluene, acetone or tetrahydrofuran may be added, and the sulfoxide is added with stirring, and the mixture is cooled to about 0 ° C while stirring, and then the addition of three is started.
  • the mixture is cooled to -35-25
  • the phenoxyphosphoryl dichloride is added dropwise, and the reaction is completed. The reaction is carried out at about 0.5 to 4 hours, and the reaction is terminated by adding 3 ⁇ 411 (0 3 aqueous solution.
  • the third step is preferably carried out by reacting hydroxylamine hydrochloride with a compound of the formula ( ⁇ ) or the formula ( IV ) or a mixture thereof in a water bath at 0-60 ° C under the action of a sterol/dioxane/water mixed solvent. After 48 hours, the reaction end point can be reached, and then the mixture is extracted with dichloromethane and water, and the organic phase is collected and concentrated to obtain a crude serramycin.
  • the advantages of the present invention over the prior art are:
  • the present invention is an innovative process improvement based on the existing literature, which solves the deficiencies of the prior art process and provides a new method for preparing serramycin.
  • the invention adopts doramectin as a starting material to obtain serramycin by three-step chemical synthesis reaction: the first hydrogenation reaction is still referred to the patent US6906184, and the double bond on the C-22, 23 position is in Wilkinson The catalyst is added as a single bond.
  • the second oxidation reaction of the present invention uses disulfoxide, Des s-Mar t in reagent or the like as an oxidizing agent to oxidize the hydroxyl group at the C-5 position to a ketone, and at the same time, C-4, the hydroxyl group on the sugar is also oxidized to a bully base. A new intermediate is obtained to prepare silamycin, and the oxidizing agent is relatively easy to handle and has little contamination.
  • the third step of deuteration, de-sweating is to deuterate the ketone at the C-5 position, while C-4, remove one molecule of sugar to obtain serramycin, in the process of the present invention, by changing the solvent type, thereby greatly Shorten the reaction time.
  • the process of the invention is obviously optimized in the hydrogenation, oxidation and deuteration desaccharification processes in the prior literature, so that the total yield of the whole process is also obviously improved, the process time is shortened, the production efficiency is improved, and the pollution is correspondingly reduced.
  • Example 1 The embodiments provided below have various aspects of the invention as described to illustrate the specific embodiments of the invention, but do not limit the invention.
  • Example 1
  • Oxidation reaction 100 g of the compound of the above formula (II) is dissolved in 1 L of dichloromethane, and 188 g of Des s-Mar t in reagent is added under vigorous stirring, and the reaction is kept at room temperature for 2 hours to reach the end of the reaction, and the diatomaceous earth is filtered to remove solids. Insoluble matter, the filtrate was washed with 500 mL of a NaHC0 3 /Na 2 S 2 3 3 (1:1) aqueous solution, and the aqueous phase was washed once again with 200 mL of dichloromethane. The organic phase was combined and washed once with water, and the organic phase was dried over anhydrous magnesium sulfate After 30 minutes, the solid was removed by filtration.
  • the data of the R and 13 C R of the compound of the formula (III) are as follows:
  • EtOAc EtOAc:EtOAc.
  • Example 9 Deuteration and Deglycation Reaction 50 g of the compound of the formula (III) was dissolved in 400 ml of decyl alcohol and 400 ml of dioxane, and the temperature was lowered to an internal temperature of 10 ° C, and 50 g of an aqueous hydroxylamine hydrochloride solution dissolved in 50 mL of purified water was added thereto with stirring. . The internal temperature of the reaction solution was controlled to 10 ⁇ 2 ° C for 168 hours to reach the end of the reaction.
  • the compound of the formula ( ⁇ ) was weighed in a single-necked flask, and the mixture was stirred for 2 hours at room temperature. 1% ⁇ The content of the compound of the formula (III) is 87.1%. The content of the compound of the formula (III) is 87.1%.
  • Example 12 Deuteration and Desaccharification Reaction The hydroxyethylamine hydrochloride was added with 0.2 ml of purified water and 0.2 ml of purified hydrochloric acid. The reaction solution was heated to 40 ° C for 4 hours to reach the end of the reaction. The reaction mixture was quenched by the addition of 5 ml of water and 5 ml of dichloromethane.

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Abstract

本发明提供了新颖的赛拉菌素关键中间体及其制备方法；本发明还提供了一种赛拉菌素的合成新工艺，该工艺以朵拉克汀为起始原料，通过氢化反应，氧化反应，肟化、脱糖得到赛拉菌素。本发明的新工艺步骤少，操作简单，收率高，成本低，污染小，更加适合大规模的工业化生产。

Description

抗寄生虫药赛拉菌素的合成新工艺
技术领域
本发明涉及抗寄生虫药物的合成方法，特别是赛拉菌素的合成新 工艺。 背景技术
赛拉菌素， 也叫西拉菌素、 色拉菌素等， 化学名为（5Z，25S) -25- 环己基 -4， -0-脱（2， 6-二脱氧 -3-0-曱基 - "-L-阿拉伯己吡喃糖 基) -5-脱曱氧基 -25-脱（1-曱基丙基) -22， 23-二氢 -5-羟基亚氨基阿 维菌素 Ala (这里的 "a"指的是天然阿维菌素，其中 25-取代基为（S) - 仲丁基， "A" 指的是 5-取代基为曱氧基的阿维菌素， 数字 "1 " 指的 是其中双键在 22-23位的阿维菌素）， 其化学结构式如下：
Figure imgf000002_0001
赛拉菌素由基因重组的阿维链霉菌新菌株发酵而成，属于阿维菌 素类药物较新化合物， 它是由美国辉瑞制药开发， 通过对朵拉克汀进 行化学合成结构修饰而得到的新一代抗寄生虫类药物。
赛拉菌素对体内（线虫）和体外（节肢昆虫）寄生虫有杀灭活性， 与其它阿维菌素类药物作用相同，赛拉菌素通过干扰虫体谷氨酸控制 的氯离子通道使虫体发生快速、 致死性和非痉挛性的神经肌肉麻痹。 在犬猫皮肤上使用本品后， 药物经皮肤吸收进入血液， 一部分药物在 动物梳理被毛时经口进入消化道和血液。 药物动力学研究表明，局部 外用后血浆中的赛拉菌素表现出持久的吸收。 试验数据表明皮肤（特 别是皮脂腺 )是赛拉菌素蓄积处， 这保证在较长的时间内皮毛上有可 杀灭寄生虫的药物浓度， 自用药后 30天收集的动物皮肤碎屑仍可杀 灭蚤卵及其幼虫。 所以与以往的同类药物相比， 它一改传统产品效果 差、 易复发、 使用不便、 宠物耐受能力差的缺点， 可以快速、 高效、 方便、 彻底地杀灭困扰宠物和其主人的跳蚤、 心丝虫、 蜱、 疥螨、 耳 螨等内外寄生虫， 而且安全性很高， 口服、 注射均有良好效果。
关于赛拉菌素的合成方法在文献中有如下报道， US5981500、 EP677054 , 丽 4015944 , CN94101917 等专利由朵拉克汀经过氢化、 脱糖、 氧化和肟化的方法制备赛拉菌素。 第一步氢化反应使用威尔金 森催化剂， 曱苯作溶剂制备式 ( II )化合物。 第二步脱糖反应使用硫 酸在异丙醇中进行。第三步氧化反应是在活性二氧化锰存在下无水乙 醚中进行。 第四步肟化反应使用盐酸羟胺在无水吡啶中完成。 最后经 硅胶柱色谱纯化得赛拉菌素。 此工艺是赛拉菌素的基本专利工艺路 线， 该工艺路线较长， 总收率不高， 且工业化操作较为麻烦。
US6906184 , EP1003764 , 丽 9007721 , CN98808106 等是以朵拉 克汀为起始原料经过三步化学合成反应制得赛拉菌素，首先通过氢化 反应： 将 C-22, 23位上的双键进行加成为单键， 第二步氧化反应： 只 将 C-5位羟基氧化成酮， 第三步肟化、 脱糖： 将 C-5位上的酮进行肟 化， 同时脱去一分子糖得到赛拉菌素。 此工艺是辉瑞公司对其基本专 利的一种改进， 将氧化产物的中间体与盐酸胲反应而产生 5-肟以及 生成单糖衍生物的水解步骤作为一种单一的并发反应来进行，大大简 化了操作步骤， 而且可以减少处理和分离步骤， 从而改进赛拉菌素的 整体产量和质量。但是第二步用活性二氧化锰做氧化剂， 而且氧化剂 用量很大， 后处理困难， 工业生产给环境带来巨大压力。 在第三步肟 化、 脱糖反应中用使用异丙醇 /水体系， 反应时间长， 不利于工业生 产中提高效率。
西拉菌素和（R ) -4-氛基 -3-羟基丁酸乙酯的合成工艺研究 (吕 世翔， 东北农业大学硕士论文： 2009 )中也是以朵拉克汀为起始原料， 经过三步反应合成得到了赛拉菌素。第一步催化氢化反应制备式（ II ) 化合物， 并经反应条件优化得到最佳反应条件， 产率 95. 8%。 第二步 氧化反应分别用氧化剂 A加入法和氧化剂 A打底法来制备中间体 II , 产率为 93. 4%。 第三步肟化、 脱糖反应制得赛拉菌素粗品， 并分别利 用了三乙胺法、磷酸氢二钠法、 改变反应浓度法和室温反应法对最佳 反应条件进行摸索， 最终确定了三乙胺、 45 °C反应法为最佳条件， 产 率为 75. 5%。 最后用溶剂 A 进行两次结晶得到赛拉菌素 （纯度大于 98. 5% ), 总收率为 55%。 此工艺是在前两种工艺的基石出上做的较为成 功的一种改进，反应路线短，反应条件相对温和， 而且总收率为 55% , 但是在其第二步的氧化过程中使用的氧化剂后处理会产生大量含重 金属废水， 对于工业化生产起制约作用。
本发明在现有技术的基石出之上进行了创新性工艺改进，解决上述 工艺的不足之处，提供一种氧化剂易处理、工艺时间短、生产效率高， 而且污染也相应减少的赛拉菌素的新的合成路线。
发明内容
本发明目的之一是提供了一种新颖的赛拉菌素关键中间体（式
( III )化合物、 式（ IV )化合物）及其制备方法； 目的之二是提供了 一种新颖的根据上述中间体制备赛拉菌素的方法。
在本发明的第一方面，提供了一种可以用于赛拉菌素合成的新颖 的中间体：
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
在本发明的另一方面中， 提供了式（ ΠΙ )化合物的制备方法， 所 述方法包括： 由式（ II )化合物经氧化反应制得式 ( III )化合物：
Figure imgf000006_0002
该氧化反应优选以二曱基亚砜为氧化剂，二曱基亚砜在碱性条件 下与活化剂协同作用进行的。 其中所述的活化剂优选苯氧基磷酰二 氯、 草酰氯、 三氟乙酸酐、 乙酸酐、 三氧化石克-吡啶络合物。 其中所 述的碱优选三乙胺、 N，N-二异丙基乙基胺。
该氧化反应的氧化剂还可以优选为 Des s-Mar t in试剂。
该氧化反应的溶剂优选二氯曱烷、 三氯曱烷、 曱苯、 丙酮、 四氢 吹喃。
该氧化反应的温度优选 -78-30°C。 上述氧化反中式（ II )化合物是参照专利 US6906184 ,将 C-22，23 位上的双键 Wi lkinson催化剂的作用下加成为单键而得到：
Figure imgf000007_0001
在本发明的又一方面中，提供了一种式（ IV )化合物的制备方法， 所述方法包括：式（ III )化合物与亲核试剂在酸性条件下转化成式（ IV ) 化合物：
Figure imgf000007_0002
该反应的亲核试剂优选水。
该反应在酸性条件下进行的， 其中酸性条件是由优选酸性硅胶、 CfCs的一元酸、 C2-C8的二元酸、 C4-C8的三元酸形成的。
该反应式（ ΠΙ )化合物优选与水等亲核试剂在酸性条件下发生亲 核加成反应， 形成加成产物酮水化合物——式（IV )化合物， 这样的 化合物在热力学上是不稳定的，很容易失水重新转变为原来的酮， 该 加成是一可逆反应， 平衡大大偏向与反应物方面， 在分离过程中式 ( IV )化合物很容易失水重新转化成式（ III )化合物， 故而难将其分 离出来， 且式（111 )、 （ IV )化合物在该工艺的产业化过程中具有等同 作用， 此处也不需纯化。
在本发明的又一方面中，提供了一种制备赛拉菌素的方法， 该方 法包括式（ III )或者式（ IV )化合物或者它们的混合物经过肟化、 脱
Figure imgf000008_0001
该反应优选在 d-C3的醇和二氧六环和水形成的均相体系、 d-C 的醇和水形成的均相体系中进行。
该反应的温度优选 0-60 °C。 本发明优选的赛拉菌素的合成路线如下（其中路线 1是以二曱基 亚砜为氧化剂； 路线 2是以 Des s-Mar t in试剂为氧化剂。）：
Figure imgf000009_0001
在上述反应过程中第一步优选以甲苯为溶剂溶解朵拉克汀， 在
0-10公斤压力下，反应温度为 20-60°C ,且有 Wi lkinson催化剂三（三 苯基膦）氯化铑（I )的作用下， 反应 1-48小时后即可达到反应终点， 通过过滤并除去溶剂来分离得到式（ II )化合物。
第二步优选以二氯甲烷为溶剂，也可以是三氯甲烷、 甲苯、丙酮、 四氢呋喃等有机试剂， 搅拌下加入二曱亚砜， 边搅拌边冷却至 0°C左 右， 然后开始滴加三乙胺， 三乙胺滴加完毕后将混合液冷却至 -35-25 °C后开始滴加苯氧基磷酰二氯， 滴加完毕， 保温反应， 大约在 0. 5-4 小时即可达到反应终点， 加入 ¾11( 03水溶液终止反应。 分层萃取， 收 集有机相， 浓缩干即可得到带有黄色的物质式（III )化合物， 式（III ) 化合物可在亲核试剂中酸性条件下转化成式 （IV )化合物， 但是式 ( III )、 式（ IV )化合物之间的相互转化不会影响第三步以及成品的 质量。
第三步优选在曱醇 /二氧六环 /水混合溶剂的作用下，盐酸羟胺与 式（ ΠΙ )或者式（ IV )化合物或者它们的混合物在 0-60 °C水浴条件 下保温反应 1-48小时， 即可达到反应终点， 然后向反应液中加入二 氯曱烷和水萃取， 收集有机相浓缩干， 即可得到赛拉菌素粗产物。 相对于现有技术， 本发明的优点在于：
本发明是在现有文献的基础之上进行的创新性工艺改进，解决了 现有技术工艺的不足之处， 提供了一种新的制备赛拉菌素的方法。
本发明是以朵拉克汀为起始原料经过三步化学合成反应制得赛 拉菌素： 第一步的氢化反应还是参照专利 US6906184 , 将 C-22, 23位 上的双键在 Wi lk inson催化剂的作用下加成为单键。第二步氧化反应 本发明使用二曱亚砜、 Des s-Mar t in试剂等为氧化剂将 C-5位羟基氧 化成酮， 同时 C-4， 糖上的羟基也被氧化成欺基， 从而得到新的中间 体来制备赛拉菌素，而且该氧化剂后处理相对比较容易，并且污染小。 第三步肟化、 脱糖是将 C-5位上的酮进行肟化， 同时 C-4， 脱去一分 子糖得到赛拉菌素， 在本发明的工艺中通过改变溶剂种类，从而大大 缩短反应时间。 本发明工艺明显优化于现有文献中的氢化、 氧化、 肟 化脱糖工艺， 使得整个工艺的总收率也明显提高， 缩短了工艺时间， 提高生产效率， 而且污染也相应减少。 具体实施方式
以下提供的实施例具有如此描述的本发明的各个方面，以说明本 发明的具体实施方案， 但不限制本发明。 实施例 1
氢化反应 向洁净试压过的 5L氢化釜计量加入曱苯 3L , 打开加料阀搅拌下 加入朵拉克汀 300g、 三（三苯基膦）氯化铑（ I ) 9g , 密闭投料口， 并 用氮气将釜内空气置换三次。 打开氢气阀加压保持釜内压力 3 kg , 升温保持反应釜内温 50°C 保温 1-6小时， 氢化反应结束， 排去釜内氢气压力， 氮气置换 3次， 排空。 然后开底阀将料排出转移到烧瓶中， 通过过滤并除去溶剂来分 离得到式（ II )化合物（ 288g , HPLC: 95. 2% )。 实施例 2
氧化反应 称取上述式（ II )化合物 100g溶于 1L二氯曱烷中， 剧烈搅拌下 加入 188g Des s-Mar t in试剂， 保持室温反应 2小时， 到达反应终点， 硅藻土助滤除去固体不溶物， 滤液加入 500mL NaHC03/Na2S203 (l : 1)水 溶液洗涤， 水相再用 200mL二氯曱烷洗涤一次， 合并有机相并用水洗 一次， 有机相用无水硫酸镁干燥 30分钟， 过滤除去固体， 滤液浓缩 干得到淡黄色式 ( III )化合物 ( 96g , HPLC: 89% )。 式（ III )化合物的 丽 R和 13C 丽 R测定数据如下：
'Η NMR (400 MHz, d-COCl3) δ： 0. 81 (d, 7=1. 51 Hz, 3H ) , 0. 87 60 61 U 'ZLl 66 ·8Π 86 'Lil U '9ί\ 86 ' ίϊ QL ' ΖΙ 'A8 ΊΖΙ 'I "811 'SO "86 'IS 'L6 'A8 6 '26 "18 '£8 "18 '91 "18 '28 "08 '61 "6A 'SO ' L OL 'S8 ·69 'OS '69 Ol 'L9 '20 'L9
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ΐΐ
l709C.0/ClOZN3/X3d ..S6M/CT0Z OAV 205. 92. 实施例 3
氧化反应
称取上述式（ II )化合物 100g溶于 1L二氯曱烷中， 剧烈搅拌下 加入 48. 5mL二曱基亚砜， 在搅拌情况下将溶液温度降至 -60°C , 然后 开始滴加经二氯曱烷稀译的 62. 6mL三氟乙酸酐，滴加完毕搅拌 30分 钟， 再向反应液中滴加三乙胺 123mL, -60°C保温反应 2小时到达反 应终点， 每次向反应液中加入 200mL水， 洗涤两次， 有机相用无水疏 酸镁干燥 30分钟， 过滤除去固体， 滤液浓缩得到淡黄色式（III )化 合物 ( 93g , HPLC: 85% )。 实施例 4
氧化反应
称取上述式（ II )化合物 100g溶于 1L曱苯中， 剧烈搅拌下加入 46mL二曱基亚砜， 在搅拌情况下将溶液温度降至 -65 °C , 然后开始滴 加经曱苯稀释的 45. 3mL草酰氯， 滴加完毕在 -65 °C搅拌 20分钟， 控 制内温在这一温度向反应液中滴加三乙胺 120mL, 然后反应 lh到达 反应终点， 用 5%碳酸氢钠洗涤 1次， 分层， 有机相再用水洗涤一次， 有机相用无水硫酸钠干燥 1小时， 过滤除去固体， 滤液浓缩得到微黄 色式 ( III )化合物 ( 95. 2g , HPLC: 55. 3% )。 实施例 5
氧化反应
取上步式（ II )化合物 100g加入洁净的 2L 四口烧瓶中， 并用 1. 0L 二氯曱烷使之溶解， 不断搅拌下向四口烧瓶中加入二曱亚砜 45mL, 边搅拌边冷却至 0°C左右， 开始滴加三乙胺 86mL , 三乙胺滴加 完毕后将混合液冷却至 -35 °C , 开始滴加经 200mL 二氯曱烷稀译的 47mL苯氧基磷酰二氯溶液， 滴加完毕， 保持温度 -30°C反应 2小时达 到反应终点， 然后向烧瓶中计量加入 5%碳酸氢钠水溶液 40 OmL, 室温 搅拌 30分钟， 分层萃取收集上层有机相， 水相再用 300mL二氯曱烷 反提一次， 合并有机相并用 400mL水洗一次， 有机相用 100g无水硫 酸钠干燥， 过滤除去无水硫酸钠， 然后在 45 °C下将溶剂浓缩干， 得 到淡黄色式 ( III )化合物 ( 95g , HPLC: 93% )。 实施例 6
氧化反应
将 10g式（ II )化合物、 5. 8mL N， N-二异丙基乙基胺加入 2 OmL 无水二曱基亚砜和 80mL无水二氯曱烷的混合溶剂中，冷却至 0°C，剧 烈搅拌下再加入三氧化硫 -吡啶络合物 5. 3g。 将反应液升至室温， 继 续搅拌达到反应终点后， 向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液 50mL、 二氯曱烷 20mL，静层分层，水相再用 80mL二氯曱烷反提一次， 合并二 氯曱烷相，用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水各 50mL 洗涤一次， 并用无水硫酸镁干燥 30分钟。 减压过滤、 浓缩得到微黄色式（III ) 化合物（ 9. lg , HPLC: 85% )。
实施例 7
肟化、 脱糖反应
取式（ III )化合物 252g溶于 1. 8L曱醇和 1. 8L二氧六环中， 搅 拌下加入用 500mL纯化水溶解的 300g盐酸羟胺水溶液。 将反应液内 温升温到 40°C反应 4小时， 即达到反应终点。 向反应液中加入 1L水 和 2L二氯曱烷终止反应， 分液萃取， 水相再用 400mL二氯曱烷反提 一次， 合并有机相并用 400mL水洗一次， 收集有机相并用 100g无水 硫酸钠干燥， ，减压过滤， 滤液浓缩至干， 得赛拉菌素粗产物（201 g , HPLC: 81. 2% )。 实施例 8
肟化、 脱糖反应
取式（ III )化合物 100g溶于 800mL异丙醇中，搅拌下加入 200mL 水溶解的 100g盐酸羟胺。 将反应液内温升温到 60°C反应 2. 5小时， 即达到反应终点。向反应液中加入 1L水和 400mL二氯曱烷终止反应， 分液萃取，水相再用 500mL二氯曱烷反提一次，合并有机相并用 500mL 水洗一次， 收集有机相并用 100g无水硫酸钠干燥、 过滤， 滤液浓缩 至干， 得赛拉菌素粗产物（ 80g , HPLC: 65. 2% )。 实施例 9 肟化、 脱糖反应 取式（ III )化合物 50g溶于 400ml曱醇和 400ml二氧六环中， 降 温到内温到 10 °C , 搅拌下加入用 50mL纯化水溶解的 50g盐酸羟胺水 溶液。将反应液内温控制到 10 ± 2 °C反应 168小时，即达到反应终点。 向反应液中加入 400ml水和 1000ml二氯曱烷终止反应， 分液萃取， 水相再用 200mL二氯曱烷反提一次，合并有机相并用 200mL水洗一次， 收集有机相并用 50g无水硫酸钠干燥， 减压过滤， 滤液浓缩至干， 得 赛拉菌素粗产物 ( 46. 8g , HPLC: 80. 9% ) 。 实施例 10
式（ III )化合物制备式（ IV )化合物
在单口烧瓶中称取式（ΠΙ )化合物 0. 5g , 并向烧瓶中加入 ½1 乙腈和 lml水， 室温下再向烧瓶中加入 0. 25g酸性硅胶， 室温下搅拌 3小时，过滤除去滤渣，收集滤液并浓缩得到白色固体约 0. 46g , HPLC 式（ IV )化合物含量为 16%, 式（ III )化合物含量为 83. 2%。 式（ IV ) 化合物质谱测定数据： MS (m/z)： 936 [M+Na] 。 实施例 11
式（ III )化合物制备式（ IV )化合物
在单口烧瓶中称取式（ ΠΙ )化合物 0. 15g , 并向烧瓶中加入 2ml 乙腈和 lml水， 室温下再向烧瓶中加入一滴 10%乙酸， 室温下搅拌 2 小时， 过滤除去滤渣， 收集滤液并浓缩得到白色固体约 0. 13g , HPLC 式（ IV )化合物含量为 12. 3%, 式（ III )化合物含量为 87. 1%。 实施例 12 肟化、 脱糖反应 将实施例 9 中所得到的式（ III ) 与式（ IV ) 混合物 0. 2 g溶于 2ml 曱醇和 2ml二氧六环中， 搅拌下加入用 0. 2ml纯化水和 0. 2g盐 酸羟胺。 将反应液内温升温到 40 °C反应 4 小时， 即达到反应终点。 向反应液中加入 5ml水和 5ml二氯曱烷终止反应， 分液萃取， 水相再 用 5mL二氯曱烷反提一次， 合并有机相并用 5mL水洗一次， 收集有机 相并用 l g无水硫酸钠干燥， 减压过滤， 滤液浓缩至干， 得赛拉菌素 粗产物 0. 19g , HPLC: 78. 6%。 实施例 13
式（ IV )化合物制备式（ III )化合物
经反相 C18硅胶制备后 98. 5% ( HPLC含量）式（ IV )化合物的乙 腈水溶液， 在 40 °C减压浓缩干后， 式（ IV )化合物即转化成式（ III ) 化合物。

Claims

权利要求书
1、 下式（in )表示的化合物：
Figure imgf000018_0001
2、 一种如权利要求 1所述的式（ III )化合物的制备方法， 其特 征在于： 由式（ II )化合物经氧化反应制得式 ( III )化合物：
Figure imgf000018_0002
3、 根据权利要求 2所述的方法， 其特征在于所述氧化反应是在 碱性条件下， 利用二曱基亚砜为氧化剂， 并在活化剂存在的条件下进 行的。
4、 根据权利要求 3所述的方法， 其特征在于所述的活化剂选自 苯氧基磷酰二氯、 草酰氯、 三氟乙酸酐、 乙酸酐、 三氧化石克-吡啶络 合物， 所述的碱选自三乙胺、 N，N-二异丙基乙基胺。
5、 根据权利要求 2所述的方法， 其特征在于所述氧化反应的氧 4匕剂为 Des s-Mar t in试剂。
6、 根据权利要求 2所述的方法， 其特征在于所述氧化反应的溶 剂选自二氯曱烷、 三氯曱烷、 曱苯、 丙酮、 四氢呋喃， 所述氧化反应 的温度为 -78—30 °C。
Ί、 下式（IV )表示的化合物：
Figure imgf000019_0001
8、 一种如权利要求 7所述的式（IV )化合物的制备方法， 其特 征在于： 式（ III )化合物与亲核试剂在酸性条件下转化成式（ IV )化 合物:
Figure imgf000019_0002
9、 根据权利要求 8所述的方法， 其特征在于所述亲核试剂选自 水， 所述酸性条件是由选自酸性硅胶、 d-C8的一元酸、 C2-C8的二元 酸、 C4-C8的三元酸形成的。
10、一种制备赛拉菌素的方法，其特征在于： 该方法包括式（III ) 或者式（ iv )化合物或者它们的混合物经过肟化、 脱糖反应生成赛拉 菌素的步骤：
或者
Figure imgf000020_0001
11、 根据权利要求 10所述的方法， 其特征在于所述反应的溶剂 选自 CH^的醇和二氧六环和水形成的均相体系、 d-Cg的醇和水形成 的均相体系， 所述反应温度为 0-60 °C。
12、 式（ΠΙ )和 /或式（IV )化合物用于制备赛拉菌素的用途。
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