JPS6391396A - エリスロマイシンａ誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＩＬ上五１月遣１ 本発明は、抗生物質または抗生物質合成中間体として有
用な６−０−メチルエリスロマイシンＡ誘導体の製造方
法に関する。

良未ゑ韮遣 ６−０−メチルエリスロマイシンＡ誘導体は、抗生物質
または抗生物質合成中間体として重要である。たとえば
、６−０−メチルエリスロマイシンＡは、エリスロマイ
シンＡに比し酸性条件下でより安定であるばかりでなく
、より強い抗菌活性を有する。特に経口投与によって感
染症の治療に顕著な効果を示す。

従来、６−０−メチルエリスロマイシンＡ９−オキシム
誘導体の脱オキシム化に関し、Ｎ−デメチル−６−〇−
メチルエリスロマイシンＡ９−オキシムを亜硫酸水素ナ
トリウムで脱オキシム化し、Ｎ−デメチル−６−０−メ
チルエリスロマイシンＡを得る方法（ヨーロッパ特許明
細書第１５８．４６７号）および６−０−メチルエリス
ロマイシンＡ　９−オキシムを亜硫酸水素ナトリウムで
脱オキシム化し、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを
得る方法（特開昭６１−１０３８９０号公報）が知られ
ている。

問題点を解決するための手段 本発明者らは、比較的低収率である従来法の欠点を解決
すべく種々検討した結果、亜硫酸水素ナトリウムなどで
６−〇−メチルエリスロマイシンＡ　９−オキシム誘導
体を脱オキシム化する方法において、酸を添加すること
により６−０−メチルエリスロマイシンＡ誘導体を高収
率で得ることができることを見い出し、本発明を完成し
た。

すなわち、本発明は、式Ｉ （式中、Ｒは水素原子またはメチル基を示ス、）で表わ
きれる６−０−メチルエリスロマイシンＡ誘導体を得る
方法において、式Ｉ（式中、Ｒは前記と同意義である。

）で表わされる６−０−メチルエリスロマイシンＡ　９
−オキシム誘導体を酸の存在下脱オキシム化剤と反応さ
せることを特徴とする６−０−メチルエリスロマイシン
Ａ誘導体の製造方法である。

以下、本発明の詳細な説明する。

脱オキシム化剤は、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ硫酸ナ
トリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ハ
イドロサルファイドナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウ
ム、ニチオン酸ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、チオ
硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウムなどの無機イ才つ
酸化物の塩が用いられ、式■の化合物に対し１〜２０当
量用いるが、４〜７当量使用することが望ましい。

酸は、有機酸であればいずれも用いることができるが、
反応後の処理を考えると、分子量のあまり大きくない酸
、たとえば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マ
ロン酸、コハク酸などが好ましい。本方法における酸の
使用量は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などのモノカルボ
ン酸は式■の化合物に対し１．５〜３当量用い、シュウ
酸、マロン酸、コハク酸などのジカルボン酸は式■の化
合物に対し０．７５〜１．５当量用いるのが好適である
。

溶媒は、極性溶媒、好ましくはアルコール系溶媒（たと
えば、メタノール、エタノール、イソプロパツールなど
）と′水との混合溶媒がよい。

反応温度は、室温〜溶媒の還流温度であるが、反応時間
の短縮という点で還流温度が望ましい。

反応の進行は、たとえば、薄層クロマトグラフィー（シ
リカゲル６０Ｆ＊ｉａ、アート５７１５　、メルク社、
展開溶媒；クロロホルム／メタノール／濃アンモニア水
−９／１１０．１　）で確認することができる。

反応終了後、水を加え、さらにアルカリ性水溶液（たと
えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム水溶液など）
によりアルカリ性とする。析出した粗生成物を濾取し、
これをたとえば、エタノール、イソプロピルアルコール
などの溶媒で再結晶し、目的物である６−０−メチルエ
リスロマイシンＡ誘導体を得ることができる。また、反
応終了後、反応液を前記のようにアルカリ性とし、酢酸
エチルなどのような溶媒で抽出し、粗生成物を得てもよ
い。

一方、特開昭６１−１０３８９０号公報では３゜−デメ
チル−６−〇−メチルエリスロマイシンＡ９−オキシム
をギ酸−ホルマリンでメチル化して６−０−メチルエリ
スロマイシン、Ａ　　９−オキシムを合成、これを単離
した後脱オキシム化して６−０−メチルエリスロマイシ
ンＡを得ているが、６−０−メチルエリスロマイシンＡ
　９−オキシムを単離することなく引き続き同一系内で
残存する酸を利用シて脱オキシム化することにより、収
率よく６−〇−メチルエリスロマイシンＡを得ることも
できる。

λ」Ｊと廟朱 本発明の方法を用いることにより、従来、式■の化合物
から低収率でしか得られなかった６−〇−メチルエリス
ロマイシンＡ誘導体を高収率で得ることが可能になった
。

叉亙」 次に、代表的な実施例を挙げて、本発明をより具体的に
説明する。

実施例１ ６−０−メチルエリスロマイシンＡ　９−才キシム２．
０ｇ、亜硫酸水素ナトリウム１．１ｇをエタノール／水
（１／　１　）”２０ｍＱに溶解し、９９％ギ酸０．２
５＋ｎ１ｌ（６−０−メチルエリスロマイシンＡ　９−
オキシムに対して２．５当量）を加え、１００分間還流
した０反応液に水３０ｍ１２を加えた後、２Ｎ＊酸化ナ
トリウム水溶液５Ｔ１１１Ｉを滴下し、水冷下２時間攪
拌した。析出物を濾取し、水で洗浄後クロロホルム−エ
タノールに溶かし、減圧下溶媒を留去し、エタノールよ
り再結晶して６−０−メチルエリスロマイシンＡ　１．
４１　ｇを得た。母液を減圧下濃縮乾固し、同様にエタ
ノールより再結晶して６−０−メチルエリスロマイシン
Ａ０．１２ｇを得た。

全量１．５３　ｇ　　収率７８％ 実施例２ ９９％ギ酸０．０５ｍ１！　（６−０−メチルエリスロ
マイシンＡ　９−オキシムに対して０．５当量）を使用
して、実施例１と同様の操作を行ない、６−０−メチル
エリスロマイシンＡ１．１６ｇ（収率５９％）を得た。

実施例３ ９９％ギ酸０．１５ｙｎｌｌ（６−０−メチルエリスロ
マイシンＡ　９−オキシムに対して１．５当量）を使用
して、実施例１と同様の操作を行ない、６−０−メチル
エリスロマイシンＡ１．５１ｇ（収率７７％）ヲ得た。

実施例４ ９９％ギ酸の代わりに酢酸０．２３ｍ１ｌ　（６−０−
メチルエリスロマイシンＡ　９−オキシムに対して１．
５当量）を使用して、実施例１と同様の操作を行ない、
６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ１．５１ｇ（収率７
７％）を得た。

実施例５ ９９％ギ酸の代わりにシュウ酸・２水和物２４８ｍｇ（
６−０−メチルエリスロマイシンＡ　９−オキシムに対
して０．７５当量）を使用して、実施例１と同様の操作
を行ない、６−０−メチルエリスロマイシンＡｔ、ｓｚ
ｇ（収率７７％）を得た。

実施例６ ３’−Ｎ−７”メチル−６−０−メチルエリスロマイシ
ンＡ　９−才キシム１００ｇ、亜硫酸水素ナトリウム９
７．２７　ｇをエタノール／水（１／１）１１に溶解し
、９９％ギ酸１５ｍ１ｌ（３’−Ｎ−デメチル−〇−０
−メチルエリスロマイシンＡ　９−オキシムに対して３
当′！ｋ）を加え、１時間還流した０反応液を水４１に
注ぎ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４００ｍ１ｌを滴下
した。−夜放置後、析出物を濾取したのち塩化メチレン
１．５１に溶解し、飽和食塩水１１で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、メタノ
ールより結晶化して３゛−Ｎ−デメチル−６−０−メチ
ルエリスロマイシンＡ　６７、４４　ｇを得た。母液を
減圧下濃縮し、同様にメタノールより結晶化して３゛−
Ｎ−デメチル−６−０−メチルエリスロマイシンＡ　７
．３１ｇを得た。

全量７４．７５ｇ　　収率７６％ 実施例７ ３’−Ｎ−デメチル−６−〇−メチルエリスロマイシン
Ａ　９−オキシム２０ｇをエタノール１００ｍＱに溶解
し、３５％ホルマリン水溶液９．２ｍＱ、次いでギ酸２
ｍＱを加えて４５分間還流した０次に、反応液に水１０
０ｍ１に溶かした亜硫酸水素ナトリウム１９．４５ｇを
加え、１００分間還流した。反応終了後、３００＋ｒｄ
ｌの水を加え、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍ１を
加えた後、水冷下２時間攪拌した。析出物を濾取し、１
００Ｔ１１１１の水で洗浄して水を含む粗６−〇−メチ
ルエリスロマイシンＡを得た。これを乾燥することなく
エタノール１２０ｍＱを加え、加熱溶解し、次いで室温
で３時間攪拌した。生成した結晶を濾取ｌ、、６−０−
メチルエリスロマイシンＡ　Ｉ４．９５ｇを得た。母液
を減圧下濃縮し、エタノール３５ｍ１より結晶化して６
−０−メチルエリスロマイシンＡ１．２９ｇを得た。

全量１６．２４ｇ　　収率８１％ 実施例８ ３′−Ｎ−デメチル−６−〇−メチルエリスロマイシン
Ａ　９−オキシム５ｇをエタノール２５ｒ＋ｔＱに溶解
し、３５％ホルマリン水溶液２．３ｔｎｌｌ、次いでギ
Ｉ！２０．５ｍＱを加えて７０分間還流した１次に、反
応液に水２５ｍ１に溶かしたハイドロサルファイドナト
リウム８．１７　ｇを加え、１１０分間還流した。以下
、実施例７と同様に処゛理して６−０−メチルエリスロ
マイシンＡ　３．８４　ｇを得た。

収率７７％

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子またはメチル基を示 す。）で表わされる６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ
   誘導体を得る方法において、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは前記と同意義である。）で表わされる６−
   Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ９−オキシム誘導体を酸
   の存在下脱オキシム化剤と反応させることを特徴とする
   ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ誘導体の製造方法。