CN1724553A - 一种2’－脱氧－2’，2’－二氟－胞苷合成的方法 - Google Patents
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Abstract
一种2’－脱氧－2’，2’－二氟－胞苷合成的方法，以D－核糖为原料，经过依次制备中间体：甲基－β－D－核苷或甲基－2，3－氧－异亚丙基－β－D－核苷、甲基－3，5－O－(1，1，3，3－四异丙基二硅氧烷－1，3－二基)－β－D－核苷、甲基－3，5－O－(1，1，3，3－四异丙基二硅氧烷－1，3－二基)－2－氧代－β－D－核苷、甲基－3，5－O－二苄基－2－氧代－β－D－核苷、3，5－O－二苄基－2，2－二氟－β－D－核糖乙酸酯、3，5－O－二苄基－2，2－二氟－β－D－胞苷、3，5－O－二苄基－2，2－二氟－β－D－核糖乙酸酯、3，5－O－二苄基－2，2－二氟－β－D－胞苷，3，5－O－二苄基－2，2－二氟－β－D－胞苷去苄基保护，得2’－脱氧－2’，2’－二氟－胞苷，该方法的优点是原料廉价易得和合成路线中有些步骤只需要经过简单处理便可投入下步反应，有利于重复和扩大规模生产。
Description
技术领域
2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷(Gemcitabine)是一种呋喃核苷类化合物。本发明涉及一种2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷合成的方法，属于核苷类化合物合成的技术领域。
背景技术
2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷(商品名：吉西他滨)对治疗病毒性感染疾病和癌症有较好的疗效，目前对这种药物的研究正受到相关人员的极大关注。2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷的结构式如下：
据文献报道，这种药物的主要合成方法是以D-甘油醛为原料，以二氟溴乙酸乙酯为氟化剂来合成，见Hertel.L.W等在《有机化学》J.Org.Chem，1988.53.2406和Chou.T.S等在《合成》Synthesis.1992.565的报道。在按上述方法合成2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷的过程中，要采用底物控制的Reformatsky不对称反应，由于该反应的选择性不高，在制备关键中间体手性化合物2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖时，不能很好地控制立体选择性反应，而且在合成过程中采用沸点较低的无水无氧乙醚等作反应溶剂，经过溶剂结晶拆分异构体等过程可控性差，总的收率不高，重复性差，不利于规模化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷合成的方法。
本发明的技术方案是以D-核糖为原料，经过依次制备中间体：甲基-β-D-核苷或甲基-2，3-氧-异亚丙基-β-D-核苷、甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-核苷、甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-2-氧代-β-D-核苷、甲基-3，5-O-二苄基-2-氧代-β-D-核苷、3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核糖乙酸酯、3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-胞苷、3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核糖乙酸酯、3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-胞苷，3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-胞苷去苄基保护，得产物，2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷。
现详细说明本发明的技术方案。一种2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷合成的方法，其特征在于，以D-核糖为原料，合成路线如下：
第1步 制备化合物1
在酸催化下，D-核糖与无水甲醇反应，得到化合物1，化合物1是甲基-β-D-核苷，催化剂为干燥氯化氢，浓硫酸，氯化亚锡；
第2步 制备甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-核苷
硅保护甲基-β-D-核苷的羟基得到甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-核苷，羟基的保护基为1，3-二氯-1，1，3，3-四烷基二硅氧烷，其中烷基为C1-C5的低级烷基，上述的羟基保护在一种或多种选自下组的无水非质子溶剂中进行：二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，1-二氯乙烷，1，1，1-三氯乙烷，1，1，2-三氯乙烷，乙酸乙酯，乙酸丙酯，苯甲醚，1，2-甲氧基乙烷，二甘醚，乙醚，正丁醚，异丙醚，二氧六环，乙氰，四氢呋喃，硝基甲烷，硝基乙烷，硝基丙烷，在上述羟基保护中，二乙胺、三乙胺、二异丙胺、异丁胺、正丙胺、正丁胺、1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一烯-、N，N-二甲基丙烯脲、2，6-二氯苯腈、六甲基磷酰胺、吡啶为缚酸剂，甲基-β-D-核苷与1，3-二氯-1，1，3，3-四烷基-二硅氧烷的摩尔比为1∶1.1～2，反应温度-10℃～25℃，反应时间2～7h；
第3步 制备甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-2-氧代-β-D-核苷
氧化甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-核苷得甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-2-氧代-β-D-核苷，氧化剂选自CrO3、Na2CrO7、PCC、PDC、KMnO4、MnO2、DMSO/DCC、DMSO/SOCl2、IBX、Dess-Martin，反应在-5℃～35℃下进行，反应溶剂选用常用溶剂如无水二氯甲烷，三氯甲烷；
第4步 制备甲基-3，5-O-二苄基-2-氧代-β-D-核苷
用TBAF对甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-2-氧代-β-D-核苷脱硅保护，得到甲基-2-氧代-β-D-核苷，再苄基保护得甲基-3，5-O-二苄基-2-氧代-β-D-核苷，脱硅保护的试剂为含氟试剂，如四丁基氟化铵，氟化氢，羟基的再保护选酰氯、酸酐、苄卤，优选苄基保护，所用碱为常用的无机有机碱；
第5步 制备甲基-3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核苷
氟化甲基-3，5-O-二苄基-2-氧代-β-D-核苷得甲基-3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核苷，氟化剂选用DAST、DMPU-HF、或DAST-DMPU-HF的复合物，氟化反应在无水二氯甲烷或无水三氯甲烷中进行；
第6步 制备3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核糖乙酸酯
水解甲基-3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核苷，随后酯化，得3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核糖乙酸酯，水解所用的酸为常见的有机、无机酸，如盐酸，硫酸，磷酸，对甲苯磺酸，C1-C5的有机酸，水解得到的醇直接投入下步反应，生成酯，酯化剂为C2-C6的酸酐或C2-C6的酰氯碱为常用的有机碱，如三乙胺，二乙胺，吡啶，咪唑，DMAP；
第7步 制备3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-胞苷
用硅化胞嘧啶与3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核糖乙酸酯在无水二氯甲烷中，以四氯化锡为路易斯酸进行硅化偶联反应，得3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-胞苷；
第8步 得产物，2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷
在极性溶剂如甲醇、乙醇、四氢呋喃中，优选甲醇，将3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-胞苷氢化去苄基保护，得产物，2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷，催化剂Pd(5％)/C，氢气压力1～5atm，优选1atm，反应温度0℃～25℃，优选25℃，反应时间2-7h，优选3h。
本发明的技术方案的进一步特征在于，第1步中，催化剂为干燥氯化氢，化合物1除了制成甲苷外，还可以制成其他的苷键如乙苷，丙苷，异丙苷C1-C6的糖苷，优选成甲苷键；第2步中，羟基的保护基中烷基为异丙基，上述羟基保护在无水二氯甲烷或三氯甲烷的无水非质子溶剂中进行，在上述羟基保护中，吡啶为缚酸剂，甲基-β-D-核苷与1，3-二氯-1，1，3，3-四烷基-二硅氧烷的摩尔比为1∶1.1～1.2，反应温度-5℃～0℃，反应时间3h；第3步中，氧化剂选Dess-Martin，反应在室温下进行；第4步中，脱硅保护的试剂为含氟试剂，四丁基氟化铵，羟基的再保护选苄基保护，所用碱为氢化钠；第6步中，水解所用的酸为盐酸或硫酸，酯化剂为醋酸酐；第8步中，极性溶剂为甲醇，氢气压力1atm，反应温度25℃，反应时间3h。
一种2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷合成的方法，其特征在于，以D-核糖为原料，合成路线如下：
第1步 制备化合物2
在酸催化下，D-核糖与丙酮和甲醇的混合溶剂反应，得到化合物2，化合物2是甲基-2，3-氧-异亚丙基-β-D-核苷，催化剂为路易斯酸二水合氯化亚锡；
第2步 制备甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-核苷
硅保护甲基-2，3-氧-异亚丙基-β-D-核苷的羟基得到甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-核苷，羟基的保护基为1，3-二氯-1，1，3，3-四烷基二硅氧烷，其中烷基为C1-C5的低级烷基，上述的羟基保护在一种或多种选自下组的无水非质子溶剂中进行：二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，1-二氯乙烷，1，1，1-三氯乙烷，1，1，2-三氯乙烷，乙酸乙酯，乙酸丙酯，苯甲醚，1，2-甲氧基乙烷，二甘醚，乙醚，正丁醚，异丙醚，二氧六环，乙氰，四氢呋喃，硝基甲烷，硝基乙烷，硝基丙烷，在上述羟基保护中，二乙胺、三乙胺、二异丙胺、异丁胺、正丙胺、正丁胺、1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一烯-、N，N-二甲基丙烯脲、2，6-二氯苯腈、六甲基磷酰胺、吡啶为缚酸剂，甲基-2，3-氧-亚异丙基-β-D-核苷与1，3-二氯-1，1，3，3-四烷基-二硅氧烷的摩尔比为1∶1.1～2，反应温度-10℃～25℃，反应时间2～7h；
第3步 制备甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-2-氧代-β-D-核苷
氧化甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-核苷得甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-2-氧代-β-D-核苷，氧化剂选自CrO3、Na2CrO7、PCC、PDC、KMnO4、MnO2、DMSO/DCC、DMSO/SOCl2、IBX、Dess-Martin，反应在-5℃～35℃下进行，反应溶剂选用常用溶剂如无水二氯甲烷，三氯甲烷；
第4步 制备甲基-3，5-O-二苄基-2-氧代-β-D-核苷
用TBAF对甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-2-氧代-β-D-核苷脱硅保护，得到甲基-2-氧代-β-D-核苷，再苄基保护得甲基-3，5-O-二苄基-2-氧代-β-D-核苷，脱硅保护的试剂为含氟试剂，如四丁基氟化铵，氟化氢，羟基的再保护选酰氯、酸酐、苄卤，优选苄基保护，所用碱为常用的无机有机碱；
第5步 制备甲基-3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核苷
氟化甲基-3，5-O-二苄基-2-氧代-β-D-核苷得甲基-3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核苷，氟化剂选用DAST、DMPU-HF、或DAST-DMPU-HF的复合物，氟化反应在无水二氯甲烷或无水三氯甲烷中进行；
第6步制备3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核糖乙酸酯
水解甲基-3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核苷，随后酯化，得3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核糖乙酸酯，水解所用的酸为常见的有机、无机酸，如盐酸，硫酸，磷酸，对甲苯磺酸，C1-C5的有机酸，优选盐酸或硫酸，水解得到的醇直接投入下步反应，生成酯，酯化剂为C2-C6的酸酐或C2-C6的酰氯，碱为常用的有机碱，如三乙胺，二乙胺，吡啶，咪唑，DMAP；
第7步 制备3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-胞苷
用硅化胞嘧啶与3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核糖乙酸酯在无水二氯甲烷中，以四氯化锡为路易斯酸进行硅化偶联反应，得3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-胞苷；
第8步 得产物，2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷
在极性溶剂如甲醇、乙醇、四氢呋喃中，将3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-胞苷氢化去苄基保护，得产物，2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷，催化剂Pd(5％)/C，氢气压力1～5atm，反应温度0℃～25℃，反应时间2～7h。
本发明的技术方案的进一步特征在于，第2步中，羟基的保护基中烷基为异丙基，上述羟基保护在无水二氯甲烷或三氯甲烷的无水非质子溶剂中进行，在上述羟基保护中，吡啶为缚酸剂，甲基-2，3-氧-亚异丙基-β-D-核苷与1，3-二氯-1，1，3，3-四烷基-二硅氧烷的摩尔比为1∶1.1～1.2，反应温度-5℃～0℃，反应时间3h；第3步中，氧化剂选Dess-Martin，反应在室温下进行；第4步中，脱硅保护的试剂为含氟试剂，四丁基氟化铵，羟基的再保护选苄基保护，所用碱为氢化钠；第6步中，水解所用的酸为盐酸或硫酸，酯化剂为醋酸酐；第8步中，极性溶剂为甲醇，氢气压力1atm，反应温度25℃，反应时间3h。
与背景技术相比，本发明有以下优点：
本发明以廉价易得的D-核糖为原料，经过依次制备多个中间体，有效地合成2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷(Gemcitabine)，本发明提供的合成路线中有些步骤只需要经过简单处理便可投入下步反应，有利于重复和扩大规模生产。
本发明所提供的技术方案其合成路线如下：
具体实施方式
本发明通过下面的实施例进一步说明本发明的技术方案。
实施例1 2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷的合成之一
第1步 制备甲基-β-D-核苷
500ml的三颈瓶中加入300ml甲醇，50克(0.332mol)D-核糖，65克(0.332mol)干燥HCl(0.25％)，搅拌升温至40℃，保持20小时，反应结束，旋蒸溶剂，干燥得到54.4克固体，甲基-β-D-核苷；
第2步 制备甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-核苷
50克(0.305mol)甲基-β-D-核苷溶于500ml二氯甲烷和100ml吡啶中，冰盐浴冷至0℃，慢慢滴加97.5ml(0.305mol)TIPDSCl，两小时滴完，然后在室温下搅拌3小时，减压除去溶剂，残留物溶于500ml二氯甲烷中，依次用水，2M HCl，饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，旋蒸得93克产品，甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-核苷；
第3步 制备甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-2-氧代-β-D-核苷
氮气保护下，将40.6克(100mmol)甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-核苷溶于400ml无水二氯甲烷溶液，加入到含有65克的Dess-Martin试剂的400ml二氯甲烷溶液中，室温搅拌2小时，将反应混合物倒入到含有250克的硫代硫酸钠的2000ml的饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌30分钟，分出有机相，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，得30.78克产品，甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-2-氧代-β-D-核苷；
第4步 制备甲基-3，5-O-二苄基-2-氧代-β-D-核苷
20.25克(50mmol)的甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-2-氧代-β-D-核苷溶于200ml的四氢呋喃中，冰浴至0℃，加入1M的TBAF的四氢呋喃溶液100ml，室温搅拌5小时，加入100ml饱和食盐水和300ml乙酸乙酯，分出有机层，无水硫酸镁干燥，旋蒸，残留物溶于200ml的无水四氢呋喃，加入2.52克(105mmol)的氢化钠，冷至0℃，慢慢滴加12ml的苄溴，室温搅拌3小时，将上述溶液缓慢倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋蒸，残留物柱层析得13克产品，甲基-3，5-O-二苄基-2-氧代-β-D-核苷；
第5步 制备甲基-3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核苷
17.1克(50mmol)甲基-3，5-O-二苄基-2-氧代-β-D-核苷溶于300ml无水二氯甲烷中，氮气保护，滴加25ml(193mmol)DAST，室温搅拌3小时，加入饱和碳酸氢钠溶液调节至中性，分液，有机相无水硫酸镁干燥，干燥旋蒸，柱层析得10.8克产品，甲基-3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核苷；
第6步 制备3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核糖乙酸酯
36.4克(100mmol)甲基-3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核苷溶于500ml四氢呋喃中，加入200ml的0.04M的硫酸，加热到50℃，保持3小时，冷却至室温，加入固体碳酸钠调至中性，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸，残留物溶于300ml二氯甲烷、20ml的吡啶和22ml醋酸酐的混合溶液，室温搅拌3小时，加入饱和碳酸氢钠洗涤，分液，有机相无水硫酸钠干燥，得40克产品，3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核糖乙酸酯；
第7步 制备3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-胞苷
39.2克(100mmol)3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核糖乙酸酯溶于300ml无水二氯甲烷中，滴加至硅化胞嘧啶(13.3克胞嘧啶溶于50ml氯仿，10mlHMDS，催化量硫酸铵，加热回流)冰浴至0℃，慢慢滴加14ml无水四氯化锡，室温搅拌4小时，加入40克碳酸氢钠，慢慢滴入50ml水，搅拌，抽滤，母液分液，有机相干燥旋蒸，得固体，重结晶得35克产品，3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-胞苷；
第8步 得产物，2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷
2.215克(5mmol)3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-胞苷溶于50ml甲醇，加入5％Pd/C，氢氛下(1atm)反应3小时，过滤旋蒸，得1.2克产物，2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷。
实施例2 2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷的合成之二
第1步 制备甲基-2，3-氧-异亚丙基-β-D-核苷
1000ml的三颈瓶中加入500ml的丙酮，130ml甲醇，25克(0.166mol)D-核糖，37.5克(0.166mol)二水合氯化亚锡，搅拌，再加入1ml浓硫酸，升温至40℃，保持20小时，反应结束，固体抽滤，滤液用饱和碳酸氢钠洗至中性，溶液变浑浊，用硅藻土过滤，滤液旋蒸，残留物用乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋蒸，得到30克产品，甲基-2，3-氧-异亚丙基-β-D-核苷；
第2步 制备甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-核苷
50克(0.245mol)甲基-2，3-氧-异亚丙基-β-D-核苷溶于500ml80％醋酸水溶液中，室温搅拌4小时，然后用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，残留物溶于二氯甲烷中，冰盐浴冷至0℃，慢慢滴加78ml(0.245mol)TIPDSCl，两小时滴完，然后在室温下搅拌3小时，减压除去溶剂，残留物溶于500ml二氯甲烷中，依次用水、2M HCl和饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，旋蒸得66.7克产品，甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-核苷；
第3步 制备甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-2-氧代-β-D-核苷
氮气保护下，40.6克(100mmol)甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-核苷溶于400ml无水二氯甲烷，加入47.15克PDC(128mmol)，室温搅拌24小时，过滤，旋蒸，残留物快速柱层析得28.35克产品，甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-2-氧代-β-D-核苷；
第4步 制备甲基-3，5-O-二苄基-2-氧代-β-D-核苷
20.25克(50mmol)甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-2-氧代-β-D-核苷溶于200ml的四氢呋喃中，加入1M的TBAF的四氢呋喃溶液100ml，室温搅拌4小时，加入100ml饱和食盐水和300ml乙酸乙酯，分出有机层，无水硫酸镁干燥，旋蒸，残留物溶于200ml的无水乙醚，冷却至0℃，加入2.52克(105mmol)的氢化钠，缓慢升至室温，搅拌30分钟，再冰浴下慢慢滴加12ml的苄溴，滴加完毕室温搅拌3小时，将上述溶液缓慢倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋蒸，残留物柱层析得11.9克产品，甲基-3，5-O-二苄基-2-氧代-β-D-核苷；
第5步 制备甲基-3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核苷
17.1克(50mmol)甲基-3，5-O-二苄基-2-氧代-β-D-核苷溶于300ml无水二氯甲烷中，氮气保护，滴加20ml(154mmol)DAST和0.22mlDMPU-20HF，室温搅拌3小时，冰浴下加入饱和碳酸氢钠溶液调节至中性，分液，有机相无水硫酸镁干燥，干燥旋蒸，柱层析得11.4克产品，甲基-3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核苷；
第6步 制备3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核糖乙酸酯
36.4克(100mmol)甲基-3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核苷溶于500ml四氢呋喃中，加入200ml的0.04M的硫酸，加热到50℃，保持3小时，冷却至室温，加入固体碳酸钠调至中性，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸，残留物溶于300ml二氯甲烷，15ml的三乙胺，22ml乙酰氯，室温下搅拌3.5小时，加入饱和碳酸氢钠洗涤，分液，有机相无水硫酸钠干燥，得38.6克产品，3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核糖乙酸酯；
第7步 制备3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-胞苷
39.2克(100mmol)3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核糖乙酸酯溶于300ml无水乙腈中，滴加至硅化胞嘧啶(13.3克胞嘧啶溶于50ml乙腈，10mlHMDS，催化量硫酸铵，加热回流)冰浴至0℃，慢慢滴加14ml无水四氯化锡，室温下搅拌4小时，加入40克碳酸氢钠，慢慢滴入50ml水，搅拌，抽滤，母液分液，有机相干燥旋蒸，得固体，重结晶得33.2克产品，3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-胞苷；
第8步 得产物，2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷
2.215克(5mmol)3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-胞苷溶于50ml甲醇∶乙醇＝1∶1(V/V)，通入干燥的氨气24小时，旋蒸柱层析得1.13克产物，2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷。
以下是本发明的方法合成的2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷的测试数据：
[a]22 D＝+71°(c，0.96，甲醇)，其数据与文献报道一致，1HNMR(500MHz，D2O)：δ：3.9(d，2H)，4.06(m，1H)，4.4(dt，1H)，5.9(d，1H)，6.17(t，1H)，7.8(d，1H)。
Claims (6)
1、一种2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷合成的方法，其特征在于，以D-核糖为原料，合成路线如下：
第1步 制备化合物1
在酸催化下，D-核糖与无水甲醇反应，得到化合物1，化合物1是甲基-β-D-核苷，催化剂为干燥氯化氢，浓硫酸，氯化亚锡；
第2步制备甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-核苷
硅保护甲基-β-D-核苷的羟基得到甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-核苷，羟基的保护基为1，3-二氯-1，1，3，3-四烷基二硅氧烷，其中烷基为C1-C5的低级烷基，上述的羟基保护在一种或多种选自下组的无水非质子溶剂中进行：二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，1-二氯乙烷，1，1，1-三氯乙烷，1，1，2-三氯乙烷，乙酸乙酯，乙酸丙酯，苯甲醚，1，2-甲氧基乙烷，二甘醚，乙醚，正丁醚，异丙醚，二氧六环，乙氰，四氢呋喃，硝基甲烷，硝基乙烷，硝基丙烷，在上述羟基保护中，二乙胺、三乙胺、二异丙胺、异丁胺、正丙胺、正丁胺、1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一烯-、N，N-二甲基丙烯脲、2，6-二氯苯腈、六甲基磷酰胺、吡啶为缚酸剂，甲基-β-D-核苷与1，3-二氯-1，1，3，3-四烷基-二硅氧烷的摩尔比为1∶1.1～2，反应温度-10℃～25℃，反应时间2～7h；
第3步制备甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-2-氧代-β-D-核苷
氧化甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-核苷得甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-2-氧代-β-D-核苷，氧化剂选自CrO3、Na2CrO7、PCC、PDC、KMnO4、MnO2、DMSO/DCC、DMSO/SOCl2、IBX、Dess-Martin，反应在-5℃～35℃下进行，反应溶剂选用常用溶剂如无水二氯甲烷，三氯甲烷；
第4步制备甲基-3，5-O-二苄基-2-氧代-β-D-核苷
用TBAF对甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-2-氧代-β-D-核苷脱硅保护，得到甲基-2-氧代-β-D-核苷，再苄基保护得甲基-3，5-O-二苄基-2-氧代-β-D-核苷，脱硅保护的试剂为含氟试剂，如四丁基氟化铵，氟化氢，羟基的再保护选酰氯、酸酐、苄卤，优选苄基保护，所用碱为常用的无机有机碱；
第5步制备甲基-3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核苷
氟化甲基-3，5-O-二苄基-2-氧代-β-D-核苷得甲基-3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核苷，氟化剂选用DAST、DMPU-HF、或DAST-DMPU-HF的复合物，氟化反应在无水二氯甲烷或无水三氯甲烷中进行；
第6步制备3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核糖乙酸酯
水解甲基-3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核苷，随后酯化，得3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核糖乙酸酯，水解所用的酸为常见的有机、无机酸，如盐酸，硫酸，磷酸，对甲苯磺酸，C1-C5的有机酸，水解得到的醇直接投入下步反应，生成酯，酯化剂为C2-C6的酸酐或C2-C6的酰氯碱为常用的有机碱，如三乙胺，二乙胺，吡啶，咪唑，DMAP；
第7步制备3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-胞苷
用硅化胞嘧啶与3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核糖乙酸酯在无水二氯甲烷中，以四氯化锡为路易斯酸进行硅化偶联反应，得3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-胞苷；
第8步得产物，2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷
在极性溶剂如甲醇、乙醇、四氢呋喃中，优选甲醇，将3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-胞苷氢化去苄基保护，得产物，2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷，催化剂Pd(5％)/C，氢气压力1～5atm，优选1atm，反应温度0℃～25℃，优选25℃，反应时间2-7h，优选3h。
2、根据权利要求1所述的2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷合成的方法，其特征在于，第1步中，催化剂为干燥氯化氢，化合物1除了制成甲苷外，还可以制成其他的苷键如乙苷，丙苷，异丙苷C1-C6的糖苷，优选成甲苷键；第2步中，羟基的保护基中烷基为异丙基，上述羟基保护在无水二氯甲烷或三氯甲烷的无水非质子溶剂中进行，在上述羟基保护中，吡啶为缚酸剂，甲基-β-D-核苷与1，3-二氯-1，1，3，3-四烷基-二硅氧烷的摩尔比为1∶1.1～1.2，反应温度-5℃～0℃，反应时间3h；第3步中，氧化剂选Dess-Martin，反应在室温下进行；第4步中，脱硅保护的试剂为含氟试剂，四丁基氟化铵，羟基的再保护选苄基保护，所用碱为氢化钠；第6步中，水解所用的酸为盐酸或硫酸，酯化剂为醋酸酐；第8步中，极性溶剂为甲醇，氢气压力1atm，反应温度25℃，反应时间3h。
3、根据权利要求1或2所述的2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷合成的方法，其特征在于，
第1步制备甲基-β-D-核苷
500ml的三颈瓶中加入300ml甲醇，50克(0.332mol)D-核糖，65克(0.332mol)干燥HCl(0.25％)，搅拌升温至40℃，保持20小时，反应结束，旋蒸溶剂，干燥得到54.4克固体，甲基-β-D-核苷；
第2步制备甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-核苷
50克(0.305mol)甲基-β-D-核苷溶于500ml二氯甲烷和100ml吡啶中，冰盐浴冷至0℃，慢慢滴加97.5ml(0.305mol)TIPDSCl，两小时滴完，然后在室温下搅拌3小时，减压除去溶剂，残留物溶于500ml二氯甲烷中，依次用水，2M HCl，饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，旋蒸得93克产品，甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-核苷；
第3步制备甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-2-氧代-β-D-核苷
氮气保护下，将40.6克(100mmol)甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-核苷溶于400ml无水二氯甲烷溶液，加入到含有65克的Dess-Martin试剂的400ml二氯甲烷溶液中，室温搅拌2小时，将反应混合物倒入到含有250克的硫代硫酸钠的2000ml的饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌30分钟，分出有机相，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋蒸，得30.78克产品，甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-2-氧代-β-D-核苷；
第4步制备甲基-3，5-O-二苄基-2-氧代-β-D-核苷
20.25克(50mmol)的甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-2-氧代-β-D-核苷溶于200ml的四氢呋喃中，冰浴至0℃，加入1M的TBAF的四氢呋喃溶液100ml，室温搅拌5小时，加入100ml饱和食盐水和300ml乙酸乙酯，分出有机层，无水硫酸镁干燥，旋蒸，残留物溶于200ml的无水四氢呋喃，加入2.52克(105mmol)的氢化钠，冷至0℃，慢慢滴加12ml的苄溴，室温搅拌3小时，将上述溶液缓慢倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋蒸，残留物柱层析得13克产品，甲基-3，5-O-二苄基-2-氧代-β-D-核苷；
第5步制备甲基-3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核苷
17.1克(50mmol)甲基-3，5-O-二苄基-2-氧代-β-D-核苷溶于300ml无水二氯甲烷中，氮气保护，滴加25ml(193mmol)DAST，室温搅拌3小时，加入饱和碳酸氢钠溶液调节至中性，分液，有机相无水硫酸镁干燥，干燥旋蒸，柱层析得10.8克产品，甲基-3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核苷；
第6步制备3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核糖乙酸酯
36.4克(100mmol)甲基-3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核苷溶于500ml四氢呋喃中，加入200ml的0.04M的硫酸，加热到50℃，保持3小时，冷却至室温，加入固体碳酸钠调至中性，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸，残留物溶于300ml二氯甲烷、20ml的吡啶和22ml醋酸酐的混合溶液，室温搅拌3小时，加入饱和碳酸氢钠洗涤，分液，有机相无水硫酸钠干燥，得40克产品，3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核糖乙酸酯；
第7步 制备3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-胞苷
39.2克(100mmol)3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核糖乙酸酯溶于300ml无水二氯甲烷中，滴加至硅化胞嘧啶(13.3克胞嘧啶溶于50ml氯仿，10mlHMDS，催化量硫酸铵，加热回流)冰浴至0℃，慢慢滴加14ml无水四氯化锡，室温搅拌4小时，加入40克碳酸氢钠，慢慢滴入50ml水，搅拌，抽滤，母液分液，有机相干燥旋蒸，得固体，重结晶得35克产品，3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-胞苷；
第8步得产物，2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷
2.215克(5mmol)3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-胞苷溶于50ml甲醇，加入5％Pd/C，氢氛下(1atm)反应3小时，过滤旋蒸，得1.2克产物，2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷。
4、一种2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷合成的方法，其特征在于，以D-核糖为原料，合成路线如下：
第1步制备化合物2
在酸催化下，D-核糖与丙酮和甲醇的混合溶剂反应，得到化合物2，化合物2是甲基-2，3-氧-异亚丙基-β-D-核苷，催化剂为路易斯酸二水合氯化亚锡；
第2步制备甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-核苷
硅保护甲基-2，3-氧-异亚丙基-β-D-核苷的羟基得到甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-核苷，羟基的保护基为1，3-二氯-1，1，3，3-四烷基二硅氧烷，其中烷基为C1-C5的低级烷基，上述的羟基保护在一种或多种选自下组的无水非质子溶剂中进行：二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，1-二氯乙烷，1，1，1-三氯乙烷，1，1，2-三氯乙烷，乙酸乙酯，乙酸丙酯，苯甲醚，1，2-甲氧基乙烷，二甘醚，乙醚，正丁醚，异丙醚，二氧六环，乙氰，四氢呋喃，硝基甲烷，硝基乙烷，硝基丙烷，在上述羟基保护中，二乙胺、三乙胺、二异丙胺、异丁胺、正丙胺、正丁胺、1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一烯-、N，N-二甲基丙烯脲、2，6-二氯苯腈、六甲基磷酰胺、吡啶为缚酸剂，甲基-2，3-氧-亚异丙基-β-D-核苷与1，3-二氯-1，1，3，3-四烷基-二硅氧烷的摩尔比为1∶1.1～2，反应温度-10℃～25℃，反应时间2～7h；
第3步制备甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-2-氧代-β-D-核苷
氧化甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-核苷得甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-2-氧代-β-D-核苷，氧化剂选自CrO3、Na2CrO7、PCC、PDC、KMnO4、MnO2、DMSO/DCC、DMSO/SOCl2、IBX、Dess-Martin，反应在-5℃～35℃下进行，反应溶剂选用常用溶剂如无水二氯甲烷，三氯甲烷；
第4步 制备甲基-3，5-O-二苄基-2-氧代-β-D-核苷
用TBAF对甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-2-氧代-β-D-核苷脱硅保护，得到甲基-2-氧代-β-D-核苷，再苄基保护得甲基-3，5-O-二苄基-2-氧代-β-D-核苷，脱硅保护的试剂为含氟试剂，如四丁基氟化铵，氟化氢，羟基的再保护选酰氯、酸酐、苄卤，优选苄基保护，所用碱为常用的无机有机碱；
第5步制备甲基-3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核苷
氟化甲基-3，5-O-二苄基-2-氧代-β-D-核苷得甲基-3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核苷，氟化剂选用DAST、DMPU-HF、或DAST-DMPU-HF的复合物，氟化反应在无水二氯甲烷或无水三氯甲烷中进行；
第6步制备3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核糖乙酸酯
水解甲基-3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核苷，随后酯化，得3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核糖乙酸酯，水解所用的酸为常见的有机、无机酸，如盐酸，硫酸，磷酸，对甲苯磺酸，C1-C5的有机酸，优选盐酸或硫酸，水解得到的醇直接投入下步反应，生成酯，酯化剂为C2-C6的酸酐或C2-C6的酰氯，碱为常用的有机碱，如三乙胺，二乙胺，吡啶，咪唑，DMAP；
第7步制备3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-胞苷
用硅化胞嘧啶与3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核糖乙酸酯在无水二氯甲烷中，以四氯化锡为路易斯酸进行硅化偶联反应，得3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-胞苷；
第8步得产物，2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷
在极性溶剂如甲醇、乙醇、四氢呋喃中，将3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-胞苷氢化去苄基保护，得产物，2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷，催化剂Pd(5％)/C，氢气压力1～5atm，反应温度0℃～25℃，反应时间2～7h。
5、根据权利要求4所述的2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷合成的方法，其特征在于，第2步中，羟基的保护基中烷基为异丙基，上述羟基保护在无水二氯甲烷或三氯甲烷的无水非质子溶剂中进行，在上述羟基保护中，吡啶为缚酸剂，甲基-2，3-氧-亚异丙基-β-D-核苷与1，3-二氯-1，1，3，3-四烷基-二硅氧烷的摩尔比为1∶1.1～1.2，反应温度-5℃～0℃，反应时间3h；第3步中，氧化剂选Dess-Martin，反应在室温下进行；第4步中，脱硅保护的试剂为含氟试剂，四丁基氟化铵，羟基的再保护选苄基保护，所用碱为氢化钠；第6步中，水解所用的酸为盐酸或硫酸，酯化剂为醋酸酐；第8步中，极性溶剂为甲醇，氢气压力1atm，反应温度25℃，反应时间3h。
6、根据权利要求4或5所述的2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷合成的方法，其特征在于，
第1步制备甲基-2，3-氧-异亚丙基-β-D-核苷
1000ml的三颈瓶中加入500ml的丙酮，130ml甲醇，25克(0.166mol)D-核糖，37.5克(0.166mol)二水合氯化亚锡，搅拌，再加入1ml浓硫酸，升温至40℃，保持20小时，反应结束，固体抽滤，滤液用饱和碳酸氢钠洗至中性，溶液变浑浊，用硅藻土过滤，滤液旋蒸，残留物用乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋蒸，得到30克产品，甲基-2，3-氧-异亚丙基-β-D-核苷；
第2步 制备甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-核苷
50克(0.245mol)甲基-2，3-氧-异亚丙基-β-D-核苷溶于500ml80％醋酸水溶液中，室温搅拌4小时，然后用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，残留物溶于二氯甲烷中，冰盐浴冷至0℃，慢慢滴加78ml(0.245mol)TIPDSCl，两小时滴完，然后在室温下搅拌3小时，减压除去溶剂，残留物溶于500ml二氯甲烷中，依次用水、2M HCl和饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，旋蒸得66.7克产品，甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-核苷；
第3步 制备甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-2-氧代-β-D-核苷
氮气保护下，40.6克(100mmol)甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-β-D-核苷溶于400ml无水二氯甲烷，加入47.15克PDC(128mmol)，室温搅拌24小时，过滤，旋蒸，残留物快速柱层析得28.35克产品，甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-2-氧代-β-D-核苷；
第4步制备甲基-3，5-O-二苄基-2-氧代-β-D-核苷
20.25克(50mmol)甲基-3，5-O-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷-1，3-二基)-2-氧代-β-D-核苷溶于200ml的四氢呋喃中，加入1M的TBAF的四氢呋喃溶液100ml，室温搅拌4小时，加入100ml饱和食盐水和300ml乙酸乙酯，分出有机层，无水硫酸镁干燥，旋蒸，残留物溶于200ml的无水乙醚，冷却至0℃，加入2-52克(105mmol)的氢化钠，缓慢升至室温，搅拌30分钟，再冰浴下慢慢滴加12ml的苄溴，滴加完毕室温搅拌3小时，将上述溶液缓慢倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋蒸，残留物柱层析得11.9克产品，甲基-3，5-O-二苄基-2-氧代-β-D-核苷；
第5步 制备甲基-3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核苷
17.1克(50mmol)甲基-3，5-O-二苄基-2-氧代-β-D-核苷溶于300ml无水二氯甲烷中，氮气保护，滴加20ml(154mmol)DAST和0.22mlDMPU-20HF，室温搅拌3小时，冰浴下加入饱和碳酸氢钠溶液调节至中性，分液，有机相无水硫酸镁干燥，干燥旋蒸，柱层析得11.4克产品，甲基-3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核苷；
第6步制备3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核糖乙酸酯
36.4克(100mmol)甲基-3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核苷溶于500ml四氢呋喃中，加入200ml的0.04M的硫酸，加热到50℃，保持3小时，冷却至室温，加入固体碳酸钠调至中性，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋蒸，残留物溶于300ml二氯甲烷，15ml的三乙胺，22ml乙酰氯，室温下搅拌3.5小时，加入饱和碳酸氢钠洗涤，分液，有机相无水硫酸钠干燥，得38.6克产品，3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核糖乙酸酯；
第7步 制备3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-胞苷
39.2克(100mmol)3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-核糖乙酸酯溶于300ml无水乙腈中，滴加至硅化胞嘧啶(13.3克胞嘧啶溶于50ml乙腈，10mlHMDS，催化量硫酸铵，加热回流)冰浴至0℃，慢慢滴加14ml无水四氯化锡，室温下搅拌4小时，加入40克碳酸氢钠，慢慢滴入50ml水，搅拌，抽滤，母液分液，有机相干燥旋蒸，得固体，重结晶得33.2克产品，3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-胞苷；
第8步得产物，2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷
2.215克(5mmol)3，5-O-二苄基-2，2-二氟-β-D-胞苷溶于50ml甲醇∶乙醇＝1∶1(V/V)，通入干燥的氨气24小时，旋蒸柱层析得1.13克产物，2’-脱氧-2’，2’-二氟-胞苷。
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