CN1442420A - 以1,6-脱水-β-D-葡萄糖为原料制备2'-脱氧-2',2'-二氟-β-核胞苷或其药用盐的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种2’-脱氧-2’,2’-二氟-β-核胞苷盐酸盐的制备方法,其中以1,6-脱水-β-D-葡萄糖为原料,经氧化、氟化得到中间体2’-脱氧-2’,2’-二氟-D-呋喃核糖,再由2’-脱氧-2’,2’-二氟-D-呋喃核糖制备2’-脱氧-2’,2’-二氟-β-核胞苷盐酸盐。该方法步骤简单,产率高,适合于规模化工业生产。

Description

以1,6-脱水-β-D-葡萄糖为原料制备 2’-脱氧-2’,2’-二氟-β-核胞苷或其药用盐的方法
技术领域
本发明涉及2’-脱氧-2’,2’-二氟-β-核胞苷或其药用盐及其中间体2’-脱氧-2’,2’-二氟-D-呋喃核糖的制备方法。
背景技术
2’-脱氧核苷及同系化合物作为药物,对治疗病毒性疾病和癌症有较好的作用。目前对这一类化合物的研究,受到相关人员极大重视。其中较为知名的是2’-脱氧-2’,2’-二氟-β-核胞苷盐酸盐(吉西他滨盐酸盐)即:β-1-(2’-脱氧-2’,2’-二氟-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮盐酸盐。其结构式如下:
合成β-1-(2’-脱氧-2’,2’-二氟-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮盐酸盐的方法很多,但主要方法是以D-甘油醛为原料,以二氟溴乙酸酯为氟化剂来合成的。其具有代表性的文献如:Hertel,L.W等在《有机合成杂志》(J.Org.Chem)1988,53,2406和Chou,T.S等在《合成》(Synthesis)1992,565已经较为详细报道过。β-1-(2’-脱氧-2’,2’-二氟-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮是手性化合物,在以D-甘油醛为原料这种方法合成过程中,要涉及到Reformasty反应,Reformasty反应是非立体选择反应,在制备关键性中间体手性化合物2’-脱氧-2’,2’-二氟-D-呋喃核糖,不能很好地控制立体选择性反应。与此同时在合成过程中,要采用低沸点无水无氧乙醚等作反应溶剂,经过溶剂结晶拆分异构体等过程,反应中间过程可控性差,收率低,不利于重复和规模化制备。
发明内容
因此,本发明的目的在于提供一种2’-脱氧-2’,2’-二氟-β-核胞苷或其药用盐以及中间体2’-脱氧-2’,2’-二氟-D-呋喃核糖的制备方法。这种方法是以1,6-脱水-β-D-葡萄糖即左旋葡萄糖酐为原料,能在合成过程中能很好通过立体选择反应,方便地得到手性化合物2’-脱氧-2’,2’-二氟-β-核胞苷或其药用盐以及关键性中间体2’-脱氧-2’,2’-二氟-D-呋喃核糖手性化合物,可以有效用于规模化生产。
按照本发明的一个方面,提供了经过中间体2’-脱氧-2’,2’-二氟-D-呋喃核糖制备2’-脱氧-2’,2’-二氟-β-核胞苷或其药用盐的方法,其特征在于以1,6-脱水-β-D-葡萄糖为原料,经氧化、氟化得到中间体2’-脱氧-2’,2’-二氟-D-呋喃核糖。
根据本发明的方法,包括以下步骤:
1)氧化1,6-脱水-β-D-葡萄糖,得到3-羰基-1,6-脱水-β-D-葡萄糖;
2)氟化、水解3-羰基-1,6-脱水-β-D-葡萄糖,得到3-脱氧-3,3-二氟-D-葡萄糖;
3)将3-脱氧-3,3-二氟-D-葡萄糖缩合脱水,得到2’-脱氧-2’,2’-二氟-D-呋喃核糖;
4)从2’-脱氧-2’,2’-二氟-D-呋喃核糖制备2’-脱氧-2’,2’-二氟-β-核胞苷或其药用盐。
在本发明的步骤1)中包括对1,6-脱水-β-D-葡萄糖的2,4位羟基保护和去保护的步骤。其中所述羟基保护基为三甲基硅烷基保护基团。所述羟基保护在一种或多种选自下组的无水非质子溶剂中进行:二氯甲烷,三氯甲烷,四氯甲烷,1,2-二氯乙烷,1,1-二氯乙烷,1,1,1-三氯乙烷,1,1,2-三氯乙烷,乙酸乙酯,乙酸丙酯,苯甲醚,1,2-甲氧基乙烷,二甘醚,乙醚,正丁醚,异丙醚,二氧六环,乙腈,四氢呋喃,硝基甲烷,硝基乙烷,硝基丙烷,其中优选无水二氯甲烷或三氯甲烷。在上述羟基保护中,二乙胺、三乙胺、正丙胺、二异丙胺、正丁胺、异丁胺、1,8-二氮杂二环(5.4.0)十一烯-7(DBU)、2,6-二氯苯腈(DBN)、N,N-二甲基丙烯脲(DMPU)、或六甲基磷酰胺(HMPA)被用作缚酸剂。在上述羟基保护中,使用4,4-二甲氨基吡啶为催化剂,其用量为1,6-脱水-β-D-葡萄糖投料量的0.01~5%摩尔,优选0.1~1%摩尔。在上述羟基保护中,1,6-脱水-β-D-葡萄糖与三甲基氯硅烷的投料摩尔比为1∶2.0~3.2之间,优选1∶2.0~2.2,反应温度在-10~40℃,优选-5~25℃,反应时间为5分钟~24小时,优选10分钟~10小时。
在步骤1)氧化中的氧化剂选自PtO2、Pt、CrO3、Na2CrO7、PCC、PDC、KMnO4、NaBrO3、:二甲基亚砜(DMSO)/二环己基碳二亚胺(DCC)、DMSO/SOCl2、DMSO/(CF3COO)2O、DMSO/TsCl(对甲基苯磺酰氯)、ClO2、或德丝-马丁(Dess-Martin)试剂,优选:1,2-二氯丙烯(PDC)氯铭酸吡啶(PCC)、或Dess-Martin(德丝·马丁试剂,化学名为1,1,1-三乙酰氧-1,1-二氢-1,2-苯碘氧醇基-3(1H)-酮(1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-one))试剂,最优选德丝·马丁试剂(Dess-Martin)试剂。
在本发明的步骤2)中包括对3-羰基-1,6-脱水-β-D-葡萄糖的2,4位羟基保护和去保护的步骤。
在本发明的步骤2)中脱保护在在强酸下进行,所述强酸为盐酸、硫酸或三氟乙酸。
在本发明的步骤2)氟化中的氟化剂为DAST[(二乙氨基)三氟化硫]和DMPU-HF(N,N-二甲基丙烯脲-氟化氢)的复合物。
在本发明的步骤3)中,应用氧化剂高碘酸钠氧化3-脱氧-3,3-二氟-D-葡萄糖的邻羟基,缩合脱水形成2’-脱氧-2’,2’-二氟-D-呋喃核糖。
在本发明的步骤4)中包括对2’-脱氧-2’,2’-二氟-D-呋喃核糖的羟基保护和去保护的步骤,其中优选先保护1位羟基,在保护3、5位羟基,其中1位羟基的保护基团为甲磺酰基或乙酰基,3、5位羟基保护基为苯甲酰基,乙酰基。
在本发明的步骤4)中,2’-脱氧-2’,2’-二氟-D-呋喃核糖与N’-顺式-(2-氰基乙烯基)-N,N-双三甲硅基脲缩合,并在甲醇中强碱作用缩合成环,然后纯化、成盐得到2’-脱氧-2’,2’-二氟-β-核胞苷或其药用盐。
在本发明中,所述2’-脱氧-2’,2’-二氟-β-核胞苷的药用盐是2’-脱氧-2’,2’-二氟-β-核胞苷与任何常规的无机酸或有机酸形成的药用盐,只要其不相反地影响2’-脱氧-2’,2’-二氟-β-核胞苷的治疗效果,其中优选盐酸盐。发明详述
下面,对本发明方法中的各个步骤进行详细描述。
本发明是以1,6-脱水-β-D-葡萄糖即左旋葡萄糖酐为原料,有效地制备2’-脱氧-2’,2’-二氟-β-核胞苷或其药用盐以及关键性中间体2’-脱氧-2’,2’-二氟-D-呋喃核糖。1,6-脱水-β-D-葡萄糖,由淀粉热解得,其详细的制备方法已由Zemplen G(Chem.Ber.1931,64,1545)、Ward R.B.(Methods Carbohydr.Chem.1963,2,394)和Cemy M.(Carbohydro.Chem.BioChem.1977,34,23)等人在各自的研究论文做了详细的报道。1,6-脱水-β-D-葡萄糖,具有较好的结晶能力,熔点为182-184℃,[α]18-66°(c=1,H2O),其立体刚性结构,对许多试剂的作用较为稳定。因此,利用它作为起始原料,在合成过程中能很好地控制立体选择性反应,方便地得到关键性手性中间体2’-脱氧-2’,2’-二氟-D-呋喃核糖和β-1-(2’-脱氧-2’,2’-二氟-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮盐酸盐。本发明所提供的方法其合成步骤如下。
Figure A0311031700091
以1,6-脱水-β-D-葡萄糖为原料,制备β-1-(2’-脱氧-2’,2’-二氟-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮盐酸盐以及关键性中间体2’-脱氧-2’,2’-二氟-D-呋喃核糖,分多步进行,有9~10个中间体。在本发明提供的合成路线中有些步骤只需经过简单处理,便可以进行下一步反应,有利于重复和扩大规模制备。
由1,6-脱水-β-D-葡萄糖(化合物1),经选择性硅烷化1,6-脱水-β-D-葡萄糖的2,4位羟基,得到2,4-二-三甲硅氧基-1,6-脱水-β-D-葡萄糖(化合物2)。也可以用其他保护2,4位羟基的基团,有关羟基的保护,Theodora W.Greene《Protective Groups in OrganicSynthesis》(John Wiley & Sons,INC 1991)做了详细的说明。除用三甲基硅作保护基之外,还可以用三乙基硅、二甲基叔丁基硅,苯甲酰基,对甲苯磺酰基,苯甲基,甲基。但最好是三甲基硅,因为按照本发明所提出的方法,形成三甲基硅保护基转化率不仅高,保护基易于脱去,而且其空间位阻相对来说比较小,有利于下一步β-D-葡萄糖3位的氧化反应,而采用其他保护基团,则不具备或同时不具备高转化率,较小的空间位阻。对于化合物2,1961年Cerny,M.等人(Collection Czech.Chem.Communs.1961,26,2542)提出用无水吡啶为溶剂,虽然转化率和选择性都较高,但后处理复杂,吡啶不易除去,而且需要0.1mmHg汞柱蒸馏得到成品。本发明采用无水溶剂非质子溶剂如,二氯甲烷,三氯甲烷,四氯甲烷,1,2-二氯乙烷,1,1-二氯乙烷,1,1,1-三氯乙烷,1,1,2-三氯乙烷,乙酸乙酯,乙酸丙酯,苯甲醚,1,2-甲氧基乙烷,二甘醚,乙醚,正丁醚,异丙醚,二氧六环,乙腈,四氢呋喃,硝基甲烷,硝基乙烷,硝基丙烷等溶剂,用二乙胺、三乙胺、正丙胺、二异丙胺、正丁胺、异丁胺、DBU、DBN、DMPU、HMPA等为缚酸剂,以4,4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂,其用量为1,6-脱水-β-D-葡萄糖投料量的0.01~5%摩尔。1,6-脱水-β-D-葡萄糖与三甲基氯硅烷的投料摩尔比为1∶2.0~3.2之间,反应温度在-10~40℃,反应时间为5分钟~24小时,可得到化合物2。制备化合物的其最佳投料比为1∶2.0~2.2,反应温度在-5~25℃,反应时间为10分钟~10小时,催化剂用量为1,6-脱水-β-D-葡萄糖投料量的0.1~1%摩尔,采用无水二氯甲烷或三氯甲烷作为反应介质。
3-羰基-1,6-脱水-β-D-葡萄糖(化合物3),是由化合物2氧化后,再脱去保护基三甲硅基得到的。化合物2的3位羟基,被氧化为酮,其氧化剂可采用PtO2、Pt、CrO3、Na2CrO7、PCC、PDC、KMnO4、NaBrO3、DMSO/DCC、DMSO/SOCl2、DMSO/(CF3COO)2O、DMSO/TsCl、ClO2、Dess-Martin试剂等,在这之中,PCC,PDC以及Dess-Martin试剂是在无水二氯甲烷中进行,条件温和,转化率高。尤其Dess-Martin试剂,不仅条件温和,转化率高,而且后处理简单,随后在二氯甲烷和甲醇混合溶剂中在碳酸钾或BuN+F-作用下很容易脱去三甲基硅烷保护基而得到化合物3。
2,4-二甲基-3-羰基-1,6-脱水-β-D-葡萄糖(化合物4),是由化合物3在无水有机胺碱性和乙腈溶剂中在强碱催化剂的作用下,与碘甲烷作用可高效率转化形成2,4-二甲基-3-羰基-1,6-脱水-β-D-葡萄糖,可利用二氯甲烷做萃取2,4-二甲基-3-羰基-1,6-脱水-β-D-葡萄糖溶剂,净化处理后直接氟代得到化合物5。
在无水二氯甲烷溶剂中,利用常用DAST氟化试剂对2,4-二甲基-3-羰基-1,6-脱水-β-D-葡萄糖进行氟化,得到3-脱氧-3,3-二氟-2,4-二甲基-1,6-脱水-β-D-葡萄糖(化合物5)。但氟化效果,不太理想。使用DMPU-HF氟化剂,氟化效果也不理想。当将DAST(二乙氨基)三氟化硫和DMPU-HF(N,N-二甲基丙烯脲-氟化氢)的复合物同时使用时,不仅氟化转化率高,而且反应时间也大大缩短,协同作用尤为明显,因而本发明提供另一种氟化方法,很方便得到化合物5。
3-脱氧-3,3-二氟-2,4-二甲基-1,6-脱水-β-D-葡萄糖(化合物5)。在酸性条件可脱去2,4位的羟基保护基团,同时在强酸性介质中,1,6-脱水水解形成羟基。因此,选用合适的无机酸或有机酸,能很方便得到3-脱氧-3,3-二氟-D-葡萄糖(化合物6),合适的无机酸是盐酸,硫酸,有机酸是三氟乙酸。
3-脱氧-3,3-二氟-D-葡萄糖(化合物6),在强氧化剂作用下,很容易邻羟基氧化,缩合脱水形成呋喃核糖,氧化裂解邻羟基的氧化剂常采用高碘酸钠和四乙酸铅,后者在无水条件下作用,副产品污染大,后处理困难,因此最好采用高碘酸钠,氧化裂解邻羟基,3-脱氧-3,3-二氟-D-葡萄糖(化合物5)转化为2’-脱氧-2’,2’-二氟-D-呋喃核糖(化合物7)。
化合物8能与双三甲基硅烷胞嘧啶反应,可得到终产物,首先必须对化合物7:2-脱氧-2,2-二氟-D-呋喃核糖的羟基进行保护,羟基的保护方法很多,Stephen Hanessian在《Preparative CarbohydrateChemistry》(Marcel Dekker,Inc,1997)和Theodora W.Greene《ProtectiveGroups in Organic Synthesis》(John Wiley & Sons,INC 1991)做了详细的说明,由于化合物6中,1位羟基的活性高于3,5位羟基的活性。因此,可以利用一锅法可以优先保护在1位上羟基,之后再保护3,5位上的羟基。由于核糖与碱基胞嘧啶的缩合反应是在核糖1位上,发生SN2取代反应。因此,对于1位的保护基要容易离去,这类保护基有甲基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基和乙酰基等,一般采用甲磺酰基或乙酰基为保护,这样可以也增加1位基团的离去效应,与胞嘧啶容易发生取代反应。而3,5位的保护基团,必须在后续反应中稳定,而且也较为容易脱离下来。3,5位的保护基可以是苯甲酰基,乙酰基等。然而这种方法由于双三甲基硅烷胞嘧啶的1位氨基空间位阻较大,加之呋喃核糖2位上的两个氟元素的影响,影响生成β-1-(2’-脱氧-2’,2’-二氟-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮的转化率。本发明提出用直链脂肪烃N’-顺式-(2-氰基乙烯基)-N,N-双三甲硅基脲,与呋喃核糖化合物8再缩合生成化合物9,蒸馏溶剂分离产物,再在强碱甲醇溶液中作用,加成缩合成环得到化合物10,其产率以化合物8计,达到30~60%。化合物10经硅胶柱分离得到β型化合物11,在乙醇溶液中成盐可得到β-1-(2’-脱氧-2’,2’-二氟-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮,即2’-脱氧-2’,2’-二氟-β-核胞苷或其药用盐。
本发明通过下面的具体实施例进行描述。通过这些具体实施例可以更好地理解本发明,但是本发明的范围不受这些实施例的限制。
实施例12,4-二-三甲硅氧基-1,6-脱水-β-D-葡萄糖,化合物(2)的合成
将81克(0.5mol)化合物1、100ml无水三乙胺和2克N,N-二甲氨基吡啶溶于400ml无水二氯甲烷,降温至-10℃,慢慢加入120克三氯甲基硅烷,控制反应混合液温度在-10~-5℃之间、滴加完毕后在-10~-5℃搅拌2~3小时,然后在室温下继续反应5~8小时,用TLC检测反应进程,待原料完全转化后,将反应液倒入2000ml水中,搅拌15分钟,分出有机相,水相用2000ml二氯甲烷萃取三次,合并有机相,用适量1NHCl洗涤有机相,水,饱和盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥,加入活性炭脱色过滤,用HPLC测定化合物2的含量约为150克(产率为98%),溶剂不必蒸去,直接进行下一步反应。取小量溶液浓缩,在200~230℃,真空蒸馏(0.1mmHg)得到略带淡黄色液体,沸点280-5℃,[α]20 D-32°(c1.44,CHC13).1HNMR(300Hz,CDCl3),(2)、(4)Si-上的甲基氢质子的0.08ppm(-CH3s峰),1.9ppm(-OHs峰),MS:307(M+)。
实施例23-羰基-1,6-脱水-β-D-葡萄糖,化合物(3)的合成
在通氮状态下,慢慢将上述含有140克(0.46mol)化合物2的无水二氯甲烷溶液,加入到冰浴,含有300克德丝-马丁(Dess-Martin)试剂2000ml无水二氯甲烷中,滴加速度以保持反应混合物温度不超过0℃,加料完毕保温60min、在室温下继续搅拌14h。将上述反应混合物倒入含有1100克五水硫代硫酸钠9000ml饱和NaHCO3溶液中,搅拌30min,分出有机层相,有机相分别用饱和NaHCO3溶液,水和饱和食盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥。过滤蒸干溶剂,得到油状物,用800ml无水甲醇溶解,加入无水碳酸钾20克,在室温下搅拌,TLC检测反应,待反应完毕,浓缩至干加入乙醚,用稀硫酸、水和饱和NaHCO3溶液洗涤,用无水碳酸钾干燥,过滤得到71克糖浆状的化合物3,直接用于下一步反应。1HNMR(300Hz,CDCl3),2.0ppm(-OHs峰),MS:161(M+)。
实施例32,4-二甲基-3-羰基-1,6-脱水-β-D-葡萄糖,化合物(4)的合成
在通氮状况下,将71克化合物3和50ml无水三乙胺溶入500ml无水乙腈溶液中,加入36克60%NaH,搅拌60min后,点滴加入130克MeI和150ml无水乙腈溶液,在45~50℃保温5~6小时,TLC检测反应。反应完毕降温,加入1000ml二氯甲烷,用5%NaHCO3、水和饱和食盐水洗涤。用无水碳酸钾干燥,过滤得到含有80克化合物4的无水二氯甲烷溶液,直接用于下一步反应。1HNMR(300Hz,CDCl3)3.3ppm(-CH3,s峰)。MS:189(M+)
实施例43-脱氧-3,3-二氟-2,4-二甲基-1,6-脱水-β-D-葡萄糖,化合物(5)的合成
将上述所得到的含有80克(0.43mol)化合物(4)500ml无水二氯甲烷溶液,在室温下搅拌,通入氮气,加入280ml(2.13mol)DAST和3mlDMPU-20HF,在室温下继续搅拌30~60min。在冰浴下慢慢加入饱和NaHCO3溶液,用水、饱和食盐水洗涤有机相至中性,蒸干二氯甲烷,得到82克化合物5,不用提纯直接用于下一步反应。取小量残留物用硅胶柱可提纯化合物(5),1HNMR(300Hz,CDCl3)3.3ppm(-CH3,s峰)。MS:211(M+)
实施例52’-脱氧-2’,2’-二氟-D-呋喃核糖,化合物(7)的合成
将上述反应得到的82克(0.39mol)化合物(5)溶于600ml二氧六环,加入4M,200mlHCl和4克活性炭,通氮加热回流5~8小时,TLC检测,裂解完全后,冷却到40~50℃后再加入4克活性炭,搅拌到室温,过滤,加入1000ml二氧六环和400ml水,用4NKOH溶液调节反应混合物pH至5~6,边搅拌边加入520克高碘酸钠。通氮,在30~40℃搅拌10小时,再回流5~6小时,蒸去溶剂,用二氯甲烷稀释,过滤除去固体,并用二氯甲烷淋洗,合并有机相,用无水硫酸钠干燥得到45克糖浆即化合物(7),取少量用TLC提纯,得到α/β-化合物(7)。α-化合物(7):1HNMR(300Hz,CDCl3)5.50ppm(m,1H H1),5.53ppm(m,1H,H3),4.79ppm(m,1H,H4),4.70~4.61ppm(m,2H,H5);β-化合物(7):5.76ppm(m,1H,H1),5.41ppm(m,1H,H3),4.47ppm(m,1H,H4),4.65ppm(m,2H,H5)MS:171(M+),氟含量,理论值:22.34%,测定值:22.29%
实施例62-脱氧-2,2-二氟-1,3,5-三乙酰基-D-呋喃核糖,化合物(8)的合成
将45克(约0.265mol)化合物(7)糖浆,溶于300ml无水二氯甲烷,加入150ml三乙胺和5克DMAP,在常温下慢慢加入70克乙酰氯和200ml无水二氯甲烷溶液,在室温搅拌过夜,用饱和NaHCO3、水、饱和盐水洗涤至中性,用无水硫酸钠干燥,过滤得到含有75克糖浆化合物(8)无水二氯甲烷溶液,直接用于下一步反应。
实施例7α/β-1-(2’-脱氧-2’,2’-二氟-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮化合物(10)的合成
将83克(顺式-2-氰基乙烯基)脲,溶于200ml六甲基二硅氮烷,加入5ml三甲基氯硅烷和1克氯化锂,通氮回流至溶液澄清,减压蒸干六甲基二硅氮烷,得到N,N-双三甲硅基(顺式-2-氰基乙烯基)脲,用无水二氯甲烷200ml溶解,加入1克CdCl2,在常温下通氮搅拌,备用。
将实施例6得到的化合物(8)无水二氯甲烷溶液,补加无水二氯甲烷到总体积700ml,降温到0℃,滴加100ml无水SnCl4和100ml无水二氯甲烷混合溶液,保持溶液温度小于5℃,搅拌20小时,加入上述制备的N,N-双三甲硅基(顺式-2-氰基乙烯基)脲CdCl2无水二氯甲烷溶液,在室温下搅拌2~3小时,回流过夜。冷却后,倾倒入800ml饱和NaHCO3溶液,过滤除去不溶性物,用无水硫酸镁干燥有机相,过滤,蒸干溶剂,用500ml异丙醇溶解,加入乙醇钠18克,搅拌均匀后,加热回流1~6小时,减压蒸干溶剂,用500ml二氯甲烷溶解,分别用H2O,1NHCl,饱和NaCl溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥,浓缩得到用5cm×25cm硅胶柱,以三氯甲烷/甲醇为淋洗剂,洗脱得到,结晶化合物(11),β-1-(2’-脱氧-2’,2’-二氟-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮,8.4克。其旋光度,光谱数据与Chou,T.S等在《合成》(Synthesis)1992,565中所报道的数据一致。[α]D(c=0.98,MeOH)+69.85°;[α]365+410.40°元素分析:C9H11F2N3O4:理论值:C41.07 H4.21 F14.44 N15.97实际值C41.11 H4.28 F14.50 N15.60。IR(KBr):v=3486,3340,1656,1621,1033cm-113CNMR(D2O)δ=59.86(C-5’),69.20(C-3’),80.70(C-4’),84.50(C-1’),95.24(C-5),123.63(C-2’),141.83(C-6),153.81(C-2),166.20(C-4).
实施例8β-1-(2’-脱氧-2’,2’-二氟-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮盐酸盐,化合物(12)的合成
将8.4克化合物(11)即β-1-(2’-脱氧-2’,2’-二氟-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮与20ml去离子水混合,在0℃,慢慢滴加4NHCl直到化合物(11)完全溶解,然后加入50~100倍无水乙醇,降温到-5℃,保持这一温度搅拌,过滤,用冷无水乙醇淋洗,在真空干燥得到化合物(12)6.2克。测定其旋光度,各种光谱数据,与Chou,T.S等在《合成》(Synthesis)1992,565中所报道的数据一致。[α]D(c=1.0,D2O)+47.56°;[α]365+255.7°元素分析:C9H11ClF2N3O4:理论值:C,36.07;H,4.04;Cl,11.83;F,12.68;N,14.02;实际值C,36.13;H,4.10;Cl,11.90,F,12.63;N,13.89。IR(KBr):v=3490,3345,1660,1623,1036cm-113CNMR(D2O)δ=61.01(C-5’),70.12(C-3’),82.16(C-4’),85.50(C-1’),97.40(C-5),124.03(C-2’),145.16(C-6),150.56(C-2),164.23(C-4).

Claims (16)

1、经过中间体2’-脱氧-2’,2’-二氟-D-呋喃核糖制备2’-脱氧-2’,2’-二氟-β-核胞苷或其药用盐的方法,其特征在于以1,6-脱水-β-D-葡萄糖为原料,经氧化、氟化得到中间体2’-脱氧-2’,2’-二氟-D-呋喃核糖。
2、根据权利要求1的方法,包括以下步骤:
1)氧化1,6-脱水-β-D-葡萄糖,得到3-羰基-1,6-脱水-β-D-葡萄糖;
2)氟化、水解3-羰基-1,6-脱水-β-D-葡萄糖,得到3-脱氧-3,3-二氟-D-葡萄糖;
3)将3-脱氧-3,3-二氟-D-葡萄糖缩合脱水,得到2’-脱氧-2’,2’-二氟-D-呋喃核糖;
4)从2’-脱氧-2’,2’-二氟-D-呋喃核糖制备2’-脱氧-2’,2’-二氟-β-核胞苷或其药用盐。
3、根据权利要求2的方法,在步骤1)中包括对1,6-脱水-β-D-葡萄糖的2,4位羟基保护和去保护的步骤。
4、根据权利要求3的方法,所述羟基保护基为三甲基硅烷基保护基团。
5、根据权利要求3-4中任何一项的的方法,其中步骤1)的羟基保护在一种或多种选自下组的无水非质子溶剂中进行:二氯甲烷,三氯甲烷,四氯甲烷,1,2-二氯乙烷,1,1-二氯乙烷,1,1,1-三氯乙烷,1,1,2-三氯乙烷,乙酸乙酯,乙酸丙酯,苯甲醚,1,2-甲氧基乙烷,二甘醚,乙醚,正丁醚,异丙醚,二氧六环,乙腈,四氢呋喃,硝基甲烷,硝基乙烷,硝基丙烷,其中优选无水二氯甲烷或三氯甲烷。
6、根据权利要求3-4中任何一项的的方法,其中在步骤1)的羟基保护使用二乙胺、三乙胺、正丙胺、二异丙胺、正丁胺、异丁胺、DBU、DBN、DMPU、或HMPA为缚酸剂。
7、根据权利要求3-4中任何一项的的方法,其中在步骤1)的羟基保护中使用4,4-二甲氨基吡啶为催化剂,其用量为1,6-脱水-β-D-葡萄糖投料量的0.01~5%摩尔,优选0.1~1%摩尔。
8、根据权利要求3-4中任何一项的的方法,其中在步骤1)的羟基保护中1,6-脱水-β-D-葡萄糖与三甲基氯硅烷的投料摩尔比为1∶2.0~3.2之间,优选1∶2.0~2.2,反应温度在-10~40℃,优选-5~25℃,反应时间为5分钟~24小时,优选10分钟~10小时。
9、根据权利要求2的方法,在步骤1)氧化中的氧化剂选自PtO2、Pt、CrO3、Na2CrO7、PCC、PDC、KMnO4、NaBrO3、DMSO/DCC、DMSO/SOCl2、DMSO/(CF3COO)2O、DMSO/TsCl、ClO2、或Dess-Martin试剂,优选PCC、PDC或Dess-Martin试剂,最优选Dess-Martin试剂。
10、根据权利要求2的方法,在步骤2)中包括对3-羰基-1,6-脱水-β-D-葡萄糖的2,4位羟基保护和去保护的步骤。
11、根据权利要求10的方法,步骤2)中脱保护在在强酸下进行,所述强酸为盐酸、硫酸或三氟乙酸。
12、根据权利要求2的方法,在步骤2)氟化中的氟化剂为(二乙氨基)三氟化硫和N,N-二甲基丙烯脲一氟化氢的复合物。
13、根据权利要求2的方法,在步骤3)中,应用氧化剂高碘酸钠氧化3-脱氧-3,3-二氟-D-葡萄糖的邻羟基,缩合脱水形成2’-脱氧-2’,2’-二氟-D-呋喃核糖。
14、根据权利要求2的方法,在步骤4)中包括对2’-脱氧-2’,2’-二氟-D-呋喃核糖的羟基保护和去保护的步骤,其中优选先保护1位羟基,在保护3、5位羟基,其中1位羟基的保护基团为甲磺酰基或乙基磺酰基,3、5位羟基保护基为苯甲酰基,乙酰基。
15、根据权利要求2的方法,在步骤4)中,2’-脱氧-2’,2’-二氟-D-呋喃核糖与N’-顺式-(2-氰基乙烯基)-N,N-双三甲硅基脲缩合,并在甲醇中强碱作用缩合成环,然后纯化、成盐得到2’-脱氧-2’,2’-二氟-β-核胞苷或其药用盐。
16、根据权利要求1-9中任何一项的方法,其中所述2’-脱氧-2’,2’-二氟-β-核胞苷的药用盐为2’-脱氧-2’,2’-二氟-β-核胞苷盐酸盐。
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