CN1442420A

CN1442420A - 以1，6－脱水－β－D－葡萄糖为原料制备2'－脱氧－2'，2'－二氟－β－核胞苷或其药用盐的方法

Info

Publication number: CN1442420A
Application number: CN 03110317
Authority: CN
Inventors: 陈功
Original assignee: SHENZHEN HANDEPHARM TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: Suzhou Hande Pharma Technology Co., Ltd.
Priority date: 2003-04-08
Filing date: 2003-04-08
Publication date: 2003-09-17
Anticipated expiration: 2023-04-08
Also published as: CN1228342C

Abstract

本发明提供了一种2’－脱氧－2’，2’－二氟－β－核胞苷盐酸盐的制备方法，其中以1，6－脱水－β－D－葡萄糖为原料，经氧化、氟化得到中间体2’－脱氧－2’，2’－二氟－D－呋喃核糖，再由2’－脱氧－2’，2’－二氟－D－呋喃核糖制备2’－脱氧－2’，2’－二氟－β－核胞苷盐酸盐。该方法步骤简单，产率高，适合于规模化工业生产。

Description

以1，6-脱水-β-D-葡萄糖为原料制备 2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-核胞苷或其药用盐的方法

技术领域

本发明涉及2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-核胞苷或其药用盐及其中间体2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖的制备方法。

背景技术

2’-脱氧核苷及同系化合物作为药物，对治疗病毒性疾病和癌症有较好的作用。目前对这一类化合物的研究，受到相关人员极大重视。其中较为知名的是2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-核胞苷盐酸盐(吉西他滨盐酸盐)即：β-1-(2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮盐酸盐。其结构式如下：

合成β-1-(2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮盐酸盐的方法很多，但主要方法是以D-甘油醛为原料，以二氟溴乙酸酯为氟化剂来合成的。其具有代表性的文献如：Hertel，L.W等在《有机合成杂志》(J.Org.Chem)1988，53，2406和Chou，T.S等在《合成》(Synthesis)1992，565已经较为详细报道过。β-1-(2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮是手性化合物，在以D-甘油醛为原料这种方法合成过程中，要涉及到Reformasty反应，Reformasty反应是非立体选择反应，在制备关键性中间体手性化合物2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖，不能很好地控制立体选择性反应。与此同时在合成过程中，要采用低沸点无水无氧乙醚等作反应溶剂，经过溶剂结晶拆分异构体等过程，反应中间过程可控性差，收率低，不利于重复和规模化制备。

发明内容

因此，本发明的目的在于提供一种2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-核胞苷或其药用盐以及中间体2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖的制备方法。这种方法是以1，6-脱水-β-D-葡萄糖即左旋葡萄糖酐为原料，能在合成过程中能很好通过立体选择反应，方便地得到手性化合物2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-核胞苷或其药用盐以及关键性中间体2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖手性化合物，可以有效用于规模化生产。

按照本发明的一个方面，提供了经过中间体2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖制备2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-核胞苷或其药用盐的方法，其特征在于以1，6-脱水-β-D-葡萄糖为原料，经氧化、氟化得到中间体2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖。

根据本发明的方法，包括以下步骤：

1)氧化1，6-脱水-β-D-葡萄糖，得到3-羰基-1，6-脱水-β-D-葡萄糖；

2)氟化、水解3-羰基-1，6-脱水-β-D-葡萄糖，得到3-脱氧-3，3-二氟-D-葡萄糖；

3)将3-脱氧-3，3-二氟-D-葡萄糖缩合脱水，得到2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖；

4)从2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖制备2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-核胞苷或其药用盐。

在本发明的步骤1)中包括对1，6-脱水-β-D-葡萄糖的2，4位羟基保护和去保护的步骤。其中所述羟基保护基为三甲基硅烷基保护基团。所述羟基保护在一种或多种选自下组的无水非质子溶剂中进行：二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，1-二氯乙烷，1，1，1-三氯乙烷，1，1，2-三氯乙烷，乙酸乙酯，乙酸丙酯，苯甲醚，1，2-甲氧基乙烷，二甘醚，乙醚，正丁醚，异丙醚，二氧六环，乙腈，四氢呋喃，硝基甲烷，硝基乙烷，硝基丙烷，其中优选无水二氯甲烷或三氯甲烷。在上述羟基保护中，二乙胺、三乙胺、正丙胺、二异丙胺、正丁胺、异丁胺、1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一烯-7(DBU)、2，6-二氯苯腈(DBN)、N，N-二甲基丙烯脲(DMPU)、或六甲基磷酰胺(HMPA)被用作缚酸剂。在上述羟基保护中，使用4，4-二甲氨基吡啶为催化剂，其用量为1，6-脱水-β-D-葡萄糖投料量的0.01～5％摩尔，优选0.1～1％摩尔。在上述羟基保护中，1，6-脱水-β-D-葡萄糖与三甲基氯硅烷的投料摩尔比为1∶2.0～3.2之间，优选1∶2.0～2.2，反应温度在-10～40℃，优选-5～25℃，反应时间为5分钟～24小时，优选10分钟～10小时。

在步骤1)氧化中的氧化剂选自PtO₂、Pt、CrO₃、Na₂CrO₇、PCC、PDC、KMnO4、NaBrO3、：二甲基亚砜(DMSO)/二环己基碳二亚胺(DCC)、DMSO/SOCl₂、DMSO/(CF₃COO)₂O、DMSO/TsCl(对甲基苯磺酰氯)、ClO₂、或德丝-马丁(Dess-Martin)试剂，优选：1，2-二氯丙烯(PDC)氯铭酸吡啶(PCC)、或Dess-Martin(德丝·马丁试剂，化学名为1，1，1-三乙酰氧-1，1-二氢-1，2-苯碘氧醇基-3(1H)-酮(1，1，1-triacetoxy-1，1-dihydro-1，2-benziodoxol-3(1H)-one))试剂，最优选德丝·马丁试剂(Dess-Martin)试剂。

在本发明的步骤2)中包括对3-羰基-1，6-脱水-β-D-葡萄糖的2，4位羟基保护和去保护的步骤。

在本发明的步骤2)中脱保护在在强酸下进行，所述强酸为盐酸、硫酸或三氟乙酸。

在本发明的步骤2)氟化中的氟化剂为DAST[(二乙氨基)三氟化硫]和DMPU-HF(N，N-二甲基丙烯脲-氟化氢)的复合物。

在本发明的步骤3)中，应用氧化剂高碘酸钠氧化3-脱氧-3，3-二氟-D-葡萄糖的邻羟基，缩合脱水形成2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖。

在本发明的步骤4)中包括对2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖的羟基保护和去保护的步骤，其中优选先保护1位羟基，在保护3、5位羟基，其中1位羟基的保护基团为甲磺酰基或乙酰基，3、5位羟基保护基为苯甲酰基，乙酰基。

在本发明的步骤4)中，2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖与N’-顺式-(2-氰基乙烯基)-N，N-双三甲硅基脲缩合，并在甲醇中强碱作用缩合成环，然后纯化、成盐得到2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-核胞苷或其药用盐。

在本发明中，所述2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-核胞苷的药用盐是2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-核胞苷与任何常规的无机酸或有机酸形成的药用盐，只要其不相反地影响2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-核胞苷的治疗效果，其中优选盐酸盐。发明详述

下面，对本发明方法中的各个步骤进行详细描述。

本发明是以1，6-脱水-β-D-葡萄糖即左旋葡萄糖酐为原料，有效地制备2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-核胞苷或其药用盐以及关键性中间体2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖。1，6-脱水-β-D-葡萄糖，由淀粉热解得，其详细的制备方法已由Zemplen G(Chem.Ber.1931，64，1545)、Ward R.B.(Methods Carbohydr.Chem.1963，2，394)和Cemy M.(Carbohydro.Chem.BioChem.1977，34，23)等人在各自的研究论文做了详细的报道。1，6-脱水-β-D-葡萄糖，具有较好的结晶能力，熔点为182-184℃，[α]¹⁸-66°(c＝1，H₂O)，其立体刚性结构，对许多试剂的作用较为稳定。因此，利用它作为起始原料，在合成过程中能很好地控制立体选择性反应，方便地得到关键性手性中间体2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖和β-1-(2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮盐酸盐。本发明所提供的方法其合成步骤如下。

以1，6-脱水-β-D-葡萄糖为原料，制备β-1-(2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮盐酸盐以及关键性中间体2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖，分多步进行，有9～10个中间体。在本发明提供的合成路线中有些步骤只需经过简单处理，便可以进行下一步反应，有利于重复和扩大规模制备。

由1，6-脱水-β-D-葡萄糖(化合物1)，经选择性硅烷化1，6-脱水-β-D-葡萄糖的2，4位羟基，得到2，4-二-三甲硅氧基-1，6-脱水-β-D-葡萄糖(化合物2)。也可以用其他保护2，4位羟基的基团，有关羟基的保护，Theodora W.Greene《Protective Groups in OrganicSynthesis》(John Wiley & Sons，INC 1991)做了详细的说明。除用三甲基硅作保护基之外，还可以用三乙基硅、二甲基叔丁基硅，苯甲酰基，对甲苯磺酰基，苯甲基，甲基。但最好是三甲基硅，因为按照本发明所提出的方法，形成三甲基硅保护基转化率不仅高，保护基易于脱去，而且其空间位阻相对来说比较小，有利于下一步β-D-葡萄糖3位的氧化反应，而采用其他保护基团，则不具备或同时不具备高转化率，较小的空间位阻。对于化合物2，1961年Cerny，M.等人(Collection Czech.Chem.Communs.1961，26，2542)提出用无水吡啶为溶剂，虽然转化率和选择性都较高，但后处理复杂，吡啶不易除去，而且需要0.1mmHg汞柱蒸馏得到成品。本发明采用无水溶剂非质子溶剂如，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，1-二氯乙烷，1，1，1-三氯乙烷，1，1，2-三氯乙烷，乙酸乙酯，乙酸丙酯，苯甲醚，1，2-甲氧基乙烷，二甘醚，乙醚，正丁醚，异丙醚，二氧六环，乙腈，四氢呋喃，硝基甲烷，硝基乙烷，硝基丙烷等溶剂，用二乙胺、三乙胺、正丙胺、二异丙胺、正丁胺、异丁胺、DBU、DBN、DMPU、HMPA等为缚酸剂，以4，4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，其用量为1，6-脱水-β-D-葡萄糖投料量的0.01～5％摩尔。1，6-脱水-β-D-葡萄糖与三甲基氯硅烷的投料摩尔比为1∶2.0～3.2之间，反应温度在-10～40℃，反应时间为5分钟～24小时，可得到化合物2。制备化合物的其最佳投料比为1∶2.0～2.2，反应温度在-5～25℃，反应时间为10分钟～10小时，催化剂用量为1，6-脱水-β-D-葡萄糖投料量的0.1～1％摩尔，采用无水二氯甲烷或三氯甲烷作为反应介质。

3-羰基-1，6-脱水-β-D-葡萄糖(化合物3)，是由化合物2氧化后，再脱去保护基三甲硅基得到的。化合物2的3位羟基，被氧化为酮，其氧化剂可采用PtO₂、Pt、CrO₃、Na₂CrO₇、PCC、PDC、KMnO4、NaBrO3、DMSO/DCC、DMSO/SOCl₂、DMSO/(CF₃COO)₂O、DMSO/TsCl、ClO₂、Dess-Martin试剂等，在这之中，PCC，PDC以及Dess-Martin试剂是在无水二氯甲烷中进行，条件温和，转化率高。尤其Dess-Martin试剂，不仅条件温和，转化率高，而且后处理简单，随后在二氯甲烷和甲醇混合溶剂中在碳酸钾或BuN⁺F^-作用下很容易脱去三甲基硅烷保护基而得到化合物3。

2，4-二甲基-3-羰基-1，6-脱水-β-D-葡萄糖(化合物4)，是由化合物3在无水有机胺碱性和乙腈溶剂中在强碱催化剂的作用下，与碘甲烷作用可高效率转化形成2，4-二甲基-3-羰基-1，6-脱水-β-D-葡萄糖，可利用二氯甲烷做萃取2，4-二甲基-3-羰基-1，6-脱水-β-D-葡萄糖溶剂，净化处理后直接氟代得到化合物5。

在无水二氯甲烷溶剂中，利用常用DAST氟化试剂对2，4-二甲基-3-羰基-1，6-脱水-β-D-葡萄糖进行氟化，得到3-脱氧-3，3-二氟-2，4-二甲基-1，6-脱水-β-D-葡萄糖(化合物5)。但氟化效果，不太理想。使用DMPU-HF氟化剂，氟化效果也不理想。当将DAST(二乙氨基)三氟化硫和DMPU-HF(N，N-二甲基丙烯脲-氟化氢)的复合物同时使用时，不仅氟化转化率高，而且反应时间也大大缩短，协同作用尤为明显，因而本发明提供另一种氟化方法，很方便得到化合物5。

3-脱氧-3，3-二氟-2，4-二甲基-1，6-脱水-β-D-葡萄糖(化合物5)。在酸性条件可脱去2，4位的羟基保护基团，同时在强酸性介质中，1，6-脱水水解形成羟基。因此，选用合适的无机酸或有机酸，能很方便得到3-脱氧-3，3-二氟-D-葡萄糖(化合物6)，合适的无机酸是盐酸，硫酸，有机酸是三氟乙酸。

3-脱氧-3，3-二氟-D-葡萄糖(化合物6)，在强氧化剂作用下，很容易邻羟基氧化，缩合脱水形成呋喃核糖，氧化裂解邻羟基的氧化剂常采用高碘酸钠和四乙酸铅，后者在无水条件下作用，副产品污染大，后处理困难，因此最好采用高碘酸钠，氧化裂解邻羟基，3-脱氧-3，3-二氟-D-葡萄糖(化合物5)转化为2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖(化合物7)。

化合物8能与双三甲基硅烷胞嘧啶反应，可得到终产物，首先必须对化合物7：2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖的羟基进行保护，羟基的保护方法很多，Stephen Hanessian在《Preparative CarbohydrateChemistry》(Marcel Dekker，Inc，1997)和Theodora W.Greene《ProtectiveGroups in Organic Synthesis》(John Wiley & Sons，INC 1991)做了详细的说明，由于化合物6中，1位羟基的活性高于3，5位羟基的活性。因此，可以利用一锅法可以优先保护在1位上羟基，之后再保护3，5位上的羟基。由于核糖与碱基胞嘧啶的缩合反应是在核糖1位上，发生SN2取代反应。因此，对于1位的保护基要容易离去，这类保护基有甲基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基和乙酰基等，一般采用甲磺酰基或乙酰基为保护，这样可以也增加1位基团的离去效应，与胞嘧啶容易发生取代反应。而3，5位的保护基团，必须在后续反应中稳定，而且也较为容易脱离下来。3，5位的保护基可以是苯甲酰基，乙酰基等。然而这种方法由于双三甲基硅烷胞嘧啶的1位氨基空间位阻较大，加之呋喃核糖2位上的两个氟元素的影响，影响生成β-1-(2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮的转化率。本发明提出用直链脂肪烃N’-顺式-(2-氰基乙烯基)-N，N-双三甲硅基脲，与呋喃核糖化合物8再缩合生成化合物9，蒸馏溶剂分离产物，再在强碱甲醇溶液中作用，加成缩合成环得到化合物10，其产率以化合物8计，达到30～60％。化合物10经硅胶柱分离得到β型化合物11，在乙醇溶液中成盐可得到β-1-(2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮，即2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-核胞苷或其药用盐。

本发明通过下面的具体实施例进行描述。通过这些具体实施例可以更好地理解本发明，但是本发明的范围不受这些实施例的限制。

实施例12，4-二-三甲硅氧基-1，6-脱水-β-D-葡萄糖，化合物(2)的合成

将81克(0.5mol)化合物1、100ml无水三乙胺和2克N，N-二甲氨基吡啶溶于400ml无水二氯甲烷，降温至-10℃，慢慢加入120克三氯甲基硅烷，控制反应混合液温度在-10～-5℃之间、滴加完毕后在-10～-5℃搅拌2～3小时，然后在室温下继续反应5～8小时，用TLC检测反应进程，待原料完全转化后，将反应液倒入2000ml水中，搅拌15分钟，分出有机相，水相用2000ml二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用适量1NHCl洗涤有机相，水，饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，加入活性炭脱色过滤，用HPLC测定化合物2的含量约为150克(产率为98％)，溶剂不必蒸去，直接进行下一步反应。取小量溶液浓缩，在200～230℃，真空蒸馏(0.1mmHg)得到略带淡黄色液体，沸点280-5℃，[α]²⁰ _D-32°(c1.44，CHC1₃).¹HNMR(300Hz，CDCl₃)，(2)、(4)Si-上的甲基氢质子的0.08ppm(-CH₃s峰)，1.9ppm(-OHs峰)，MS：307(M⁺)。

实施例23-羰基-1，6-脱水-β-D-葡萄糖，化合物(3)的合成

在通氮状态下，慢慢将上述含有140克(0.46mol)化合物2的无水二氯甲烷溶液，加入到冰浴，含有300克德丝-马丁(Dess-Martin)试剂2000ml无水二氯甲烷中，滴加速度以保持反应混合物温度不超过0℃，加料完毕保温60min、在室温下继续搅拌14h。将上述反应混合物倒入含有1100克五水硫代硫酸钠9000ml饱和NaHCO₃溶液中，搅拌30min，分出有机层相，有机相分别用饱和NaHCO₃溶液，水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤蒸干溶剂，得到油状物，用800ml无水甲醇溶解，加入无水碳酸钾20克，在室温下搅拌，TLC检测反应，待反应完毕，浓缩至干加入乙醚，用稀硫酸、水和饱和NaHCO₃溶液洗涤，用无水碳酸钾干燥，过滤得到71克糖浆状的化合物3，直接用于下一步反应。¹HNMR(300Hz，CDCl₃)，2.0ppm(-OHs峰)，MS：161(M⁺)。

实施例32，4-二甲基-3-羰基-1，6-脱水-β-D-葡萄糖，化合物(4)的合成

在通氮状况下，将71克化合物3和50ml无水三乙胺溶入500ml无水乙腈溶液中，加入36克60％NaH，搅拌60min后，点滴加入130克MeI和150ml无水乙腈溶液，在45～50℃保温5～6小时，TLC检测反应。反应完毕降温，加入1000ml二氯甲烷，用5％NaHCO₃、水和饱和食盐水洗涤。用无水碳酸钾干燥，过滤得到含有80克化合物4的无水二氯甲烷溶液，直接用于下一步反应。¹HNMR(300Hz，CDCl3)3.3ppm(-CH₃，s峰)。MS：189(M⁺)

实施例43-脱氧-3，3-二氟-2，4-二甲基-1，6-脱水-β-D-葡萄糖，化合物(5)的合成

将上述所得到的含有80克(0.43mol)化合物(4)500ml无水二氯甲烷溶液，在室温下搅拌，通入氮气，加入280ml(2.13mol)DAST和3mlDMPU-20HF，在室温下继续搅拌30～60min。在冰浴下慢慢加入饱和NaHCO₃溶液，用水、饱和食盐水洗涤有机相至中性，蒸干二氯甲烷，得到82克化合物5，不用提纯直接用于下一步反应。取小量残留物用硅胶柱可提纯化合物(5)，¹HNMR(300Hz，CDCl3)3.3ppm(-CH₃，s峰)。MS：211(M⁺)

实施例52’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖，化合物(7)的合成

将上述反应得到的82克(0.39mol)化合物(5)溶于600ml二氧六环，加入4M，200mlHCl和4克活性炭，通氮加热回流5～8小时，TLC检测，裂解完全后，冷却到40～50℃后再加入4克活性炭，搅拌到室温，过滤，加入1000ml二氧六环和400ml水，用4NKOH溶液调节反应混合物pH至5～6，边搅拌边加入520克高碘酸钠。通氮，在30～40℃搅拌10小时，再回流5～6小时，蒸去溶剂，用二氯甲烷稀释，过滤除去固体，并用二氯甲烷淋洗，合并有机相，用无水硫酸钠干燥得到45克糖浆即化合物(7)，取少量用TLC提纯，得到α/β-化合物(7)。α-化合物(7)：¹HNMR(300Hz，CDCl3)5.50ppm(m，1H _H1)，5.53ppm(m，1H，_H3)，4.79ppm(m，1H，_H4)，4.70～4.61ppm(m，2H，_H5)；β-化合物(7)：5.76ppm(m，1H，_H1)，5.41ppm(m，1H，_H3)，4.47ppm(m，1H，_H4)，4.65ppm(m，2H，_H5)MS：171(M⁺)，氟含量，理论值：22.34％，测定值：22.29％

实施例62-脱氧-2，2-二氟-1，3，5-三乙酰基-D-呋喃核糖，化合物(8)的合成

将45克(约0.265mol)化合物(7)糖浆，溶于300ml无水二氯甲烷，加入150ml三乙胺和5克DMAP，在常温下慢慢加入70克乙酰氯和200ml无水二氯甲烷溶液，在室温搅拌过夜，用饱和NaHCO₃、水、饱和盐水洗涤至中性，用无水硫酸钠干燥，过滤得到含有75克糖浆化合物(8)无水二氯甲烷溶液，直接用于下一步反应。

实施例7α/β-1-(2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮化合物(10)的合成

将83克(顺式-2-氰基乙烯基)脲，溶于200ml六甲基二硅氮烷，加入5ml三甲基氯硅烷和1克氯化锂，通氮回流至溶液澄清，减压蒸干六甲基二硅氮烷，得到N，N-双三甲硅基(顺式-2-氰基乙烯基)脲，用无水二氯甲烷200ml溶解，加入1克CdCl₂，在常温下通氮搅拌，备用。

将实施例6得到的化合物(8)无水二氯甲烷溶液，补加无水二氯甲烷到总体积700ml，降温到0℃，滴加100ml无水SnCl₄和100ml无水二氯甲烷混合溶液，保持溶液温度小于5℃，搅拌20小时，加入上述制备的N，N-双三甲硅基(顺式-2-氰基乙烯基)脲CdCl₂无水二氯甲烷溶液，在室温下搅拌2～3小时，回流过夜。冷却后，倾倒入800ml饱和NaHCO₃溶液，过滤除去不溶性物，用无水硫酸镁干燥有机相，过滤，蒸干溶剂，用500ml异丙醇溶解，加入乙醇钠18克，搅拌均匀后，加热回流1～6小时，减压蒸干溶剂，用500ml二氯甲烷溶解，分别用H₂O，1NHCl，饱和NaCl溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩得到用5cm×25cm硅胶柱，以三氯甲烷/甲醇为淋洗剂，洗脱得到，结晶化合物(11)，β-1-(2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮，8.4克。其旋光度，光谱数据与Chou，T.S等在《合成》(Synthesis)1992，565中所报道的数据一致。[α]_D(c＝0.98，MeOH)+69.85°；[α]₃₆₅+410.40°元素分析：C₉H₁₁F₂N₃O₄：理论值：C41.07 H4.21 F14.44 N15.97实际值C41.11 H4.28 F14.50 N15.60。IR(KBr)：v＝3486，3340，1656，1621，1033cm^-1，¹³CNMR(D₂O)δ＝59.86(C-5’)，69.20(C-3’)，80.70(C-4’)，84.50(C-1’)，95.24(C-5)，123.63(C-2’)，141.83(C-6)，153.81(C-2)，166.20(C-4).

实施例8β-1-(2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮盐酸盐，化合物(12)的合成

将8.4克化合物(11)即β-1-(2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖基)-4-氨基嘧啶-2-酮与20ml去离子水混合，在0℃，慢慢滴加4NHCl直到化合物(11)完全溶解，然后加入50～100倍无水乙醇，降温到-5℃，保持这一温度搅拌，过滤，用冷无水乙醇淋洗，在真空干燥得到化合物(12)6.2克。测定其旋光度，各种光谱数据，与Chou，T.S等在《合成》(Synthesis)1992，565中所报道的数据一致。[α]_D(c＝1.0，D2O)+47.56°；[α]₃₆₅+255.7°元素分析：C₉H₁₁ClF₂N₃O₄：理论值：C，36.07；H，4.04；Cl，11.83；F，12.68；N，14.02；实际值C，36.13；H，4.10；Cl，11.90，F，12.63；N，13.89。IR(KBr)：v＝3490，3345，1660，1623，1036cm^-1，¹³CNMR(D₂O)δ＝61.01(C-5’)，70.12(C-3’)，82.16(C-4’)，85.50(C-1’)，97.40(C-5)，124.03(C-2’)，145.16(C-6)，150.56(C-2)，164.23(C-4).

Claims

1、经过中间体2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖制备2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-核胞苷或其药用盐的方法，其特征在于以1，6-脱水-β-D-葡萄糖为原料，经氧化、氟化得到中间体2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖。

2、根据权利要求1的方法，包括以下步骤：

3、根据权利要求2的方法，在步骤1)中包括对1，6-脱水-β-D-葡萄糖的2，4位羟基保护和去保护的步骤。

4、根据权利要求3的方法，所述羟基保护基为三甲基硅烷基保护基团。

5、根据权利要求3-4中任何一项的的方法，其中步骤1)的羟基保护在一种或多种选自下组的无水非质子溶剂中进行：二氯甲烷，三氯甲烷，四氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，1-二氯乙烷，1，1，1-三氯乙烷，1，1，2-三氯乙烷，乙酸乙酯，乙酸丙酯，苯甲醚，1，2-甲氧基乙烷，二甘醚，乙醚，正丁醚，异丙醚，二氧六环，乙腈，四氢呋喃，硝基甲烷，硝基乙烷，硝基丙烷，其中优选无水二氯甲烷或三氯甲烷。

6、根据权利要求3-4中任何一项的的方法，其中在步骤1)的羟基保护使用二乙胺、三乙胺、正丙胺、二异丙胺、正丁胺、异丁胺、DBU、DBN、DMPU、或HMPA为缚酸剂。

7、根据权利要求3-4中任何一项的的方法，其中在步骤1)的羟基保护中使用4，4-二甲氨基吡啶为催化剂，其用量为1，6-脱水-β-D-葡萄糖投料量的0.01～5％摩尔，优选0.1～1％摩尔。

8、根据权利要求3-4中任何一项的的方法，其中在步骤1)的羟基保护中1，6-脱水-β-D-葡萄糖与三甲基氯硅烷的投料摩尔比为1∶2.0～3.2之间，优选1∶2.0～2.2，反应温度在-10～40℃，优选-5～25℃，反应时间为5分钟～24小时，优选10分钟～10小时。

9、根据权利要求2的方法，在步骤1)氧化中的氧化剂选自PtO₂、Pt、CrO₃、Na₂CrO₇、PCC、PDC、KMnO₄、NaBrO₃、DMSO/DCC、DMSO/SOCl₂、DMSO/(CF₃COO)₂O、DMSO/TsCl、ClO₂、或Dess-Martin试剂，优选PCC、PDC或Dess-Martin试剂，最优选Dess-Martin试剂。

10、根据权利要求2的方法，在步骤2)中包括对3-羰基-1，6-脱水-β-D-葡萄糖的2，4位羟基保护和去保护的步骤。

11、根据权利要求10的方法，步骤2)中脱保护在在强酸下进行，所述强酸为盐酸、硫酸或三氟乙酸。

12、根据权利要求2的方法，在步骤2)氟化中的氟化剂为(二乙氨基)三氟化硫和N，N-二甲基丙烯脲一氟化氢的复合物。

13、根据权利要求2的方法，在步骤3)中，应用氧化剂高碘酸钠氧化3-脱氧-3，3-二氟-D-葡萄糖的邻羟基，缩合脱水形成2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖。

14、根据权利要求2的方法，在步骤4)中包括对2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖的羟基保护和去保护的步骤，其中优选先保护1位羟基，在保护3、5位羟基，其中1位羟基的保护基团为甲磺酰基或乙基磺酰基，3、5位羟基保护基为苯甲酰基，乙酰基。

15、根据权利要求2的方法，在步骤4)中，2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖与N’-顺式-(2-氰基乙烯基)-N，N-双三甲硅基脲缩合，并在甲醇中强碱作用缩合成环，然后纯化、成盐得到2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-核胞苷或其药用盐。

16、根据权利要求1-9中任何一项的方法，其中所述2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-核胞苷的药用盐为2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-核胞苷盐酸盐。