CN101628927B - 以1,3,5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖为原料立体选择性制备β-二氟胞苷盐酸盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种立体选择性制备2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-胞苷或其药用盐的方法，其特征在于以1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖为原料，经氧化、氟化得到中间体1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-脱氧-二氟-α-D-呋喃核糖，然后与胞嘧啶进行偶合糖基化反应，得到2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-胞苷或其药用盐。该方法步骤简单，原料来源丰富方便，可有效用于规模化生产2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-胞苷盐酸。
Description
技术领域
本发明涉及β-二氟胞苷盐酸盐药用活性物制备方法，α端基异构体1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-脱氧-二氟-α-D-呋喃核糖关键性中间体及其制备方法。
背景知识
吉西他滨盐酸盐是二氟核苷类抗肿瘤、抗病毒剂。用于胰腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌和抗天花病毒临床前，广泛地受到了业内人士极大的重视。其化学结构式如下：
化学名为：2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-胞苷盐酸盐或亦称β-1-(2’-脱氧-2’，2’-二氟-D-呋喃核糖基)-4-氨基-嘧啶-2-酮盐酸盐。
β-二氟胞苷盐酸盐的制备方法很多。如《有机化学杂志》Hertel，L.W.J.Org.Chem.1988，53，2406)和《合成》(Chou，T.S.Synthesis 1992，565)已有详细报道，其相关专利也近百个，如US4,965,374，WO2009/061894等等。但这些文献中，绝大数是以手性化合物D-甘油醛为起始原料与二氟溴乙酸酯发生Reformasty反应，制备出关键性中间体2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖内酯，再通过还原得到2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖并经过一系列反应得到目标产物。
2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖内酯是关键性手性中间体(参见Synthesis1992，565)，是经过Reformasty反应来制备，而Reformasty反应是非选择性立体反应。因此，在制备过程中，难以很好地控制2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖内酯的光学纯，因在其过程中，会有30％以上的异构体2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃木糖内酯(又称：8b；文献Synthesis 1992，565的命名)伴随产生，而呋喃木糖内酯难以与所需要的2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖内酯得到完全分离。结果是：一方面最终产物β-二氟胞苷的纯度会受到影响，杂质含量超标；另一方面在溶剂结晶拆分，为完全去除呋喃木糖内酯同时，会导致2-脱氧-2，2-二氟-D-呋喃核糖内酯的收率下降，最终产品的成本也随之增加，这非常不利于规模化重复生产。
为此，陈功，在2003年CN1442420和2007年US7,214,791专利中，提出了以1，6-脱水-β-D-葡萄糖(左旋葡萄糖苷)为原料，可很好地通过选择性立体化反应的控制，直接得到2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-胞苷盐酸盐药用盐，克服了以上的缺点。但以1，6-脱水-β-D-葡萄糖为原料合成目标物，路线长(11步)，成本高，且1，6-脱水-β-D-葡萄糖百公斤级原料不易得到，因而规模化生产β-二氟胞苷盐酸盐药用盐，难以实现。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-胞苷盐酸盐(G5)的方法。这种方法是以手性化合物1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖(G1)为原料，通过选择立体化制备出2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-胞苷药用盐，其合成步骤短(4步)，原料来源丰富方便，可百公斤级工业生产，价格便宜，可有效用于规模化生产2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-胞苷盐酸。
本发明另一个目的是提供一种α端基异构体高光学纯1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-脱氧-二氟-α-D-呋喃核糖(G3)新型关键性中间体及其规模化制备方法。
本发明提供了一种立体选择性制备2’-脱氧-2’，2’二氟-β-胞苷或其药用盐的方法，其特征在于以1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖为原料，经氧化、氟化得到中间体1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-脱氧-二氟-α-D-呋喃核糖，然后与胞嘧啶进行偶合糖基化反应，经脱保护后，得到2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-胞苷或其药用盐。
本发明的方法包括以下步骤：
1)氧化1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖，得到1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-酮-α-D-呋喃核糖；
2)氟化1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-酮-α-D-呋喃核糖，得到1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-脱氧-二氟-α-D-呋喃核糖；
3)将1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-脱氧-二氟-α-D-呋喃核糖与双三甲基硅烷胞嘧啶进行偶合糖基化反应，得到3’，5’-二-O-苯甲酰基-2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-胞苷；
4)3’，5’-二-O-苯甲酰基-2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-胞苷经脱保护，得到2’脱氧-2’，2’-二氟-β-胞苷或其药用盐。
在步骤1)中使用的氧化剂选自沙瑞特氧化试剂PCC(氯铬酸吡啶)、PDC(重铬酸吡啶盐)、DMSO(二甲基亚砜)/DCC(二环己基碳二亚胺)、DMSO(二甲基亚砜)/(COCl)2(草酰氯)、二甲基亚砜/2-碘酰基苯甲酸和戴斯-马丁试剂，优选为二甲基亚砜/草酰氯或戴斯-马丁试剂。
在步骤2)氟化中使用的氟化剂为(二乙氨基)三氟化硫和Et3N-HF(三乙胺-氟化氢)的复合物。
在步骤3)中使用的催化剂选自无水四氯化锡、四氯化钛和三氯化铝。在步骤3)中1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-脱氧-二氟-α-D-呋喃核糖溶解在选自下组的非质子溶剂中：乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、苯甲醚、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醚、正丁醚、异丙醚、二氧六环，四氢呋喃、硝基甲烷、硝基乙烷和硝基丙烷。在步骤3)中加入的1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-脱氧-二氟-α-D-呋喃核糖与双三甲基硅烷胞嘧啶的摩尔比为1∶4-10。
本发明还提供了一种新的中间体1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-脱氧-二氟-α-D-呋喃核糖。
本发明还提供了一种制备1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-脱氧-二氟-α-D-呋喃核糖的方法，其特征在于以1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-脱氧-二氟-α-D-呋喃核糖为原料，经氧化、氟化得到1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-脱氧-二氟-α-D-呋喃核糖。
发明详述
本发明是以手性化合物G1为原料，可立体选择性制备目标物G5，同时第一次合成出α端基异构体高光学纯1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-脱氧-二氟-α-D-呋喃核糖(G3)新型关键性中间体。G1制备方便，其详细制备方法已有多篇文献报道，如：Henry G.Howell等在J.Org.Chem.1988，53，85-88，已较为详细报道过。本发明所提出的方法合成路线如下：
G1是手性化合物，熔点为139～142℃，具有立体结构，对很多试剂的作用较为稳定，来源丰富方便，可百公斤级工业生产，在制备目标物G5过程中，通过立体选择性反应，经氧化、氟化后，得到关键性手性中间体G3，并通过2步简单反应就可得到目标物G5。
G1为起始原料，其2位羟基被氧化为酮，得到1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-酮-α-D-呋喃核糖(G2)。氧化剂可用PCC、PDC、DMSO/DCC、DMSO/(COCl)2、DMSO/IBX(2-碘酰基苯甲酸)和Dess-Martin试剂(戴斯-马丁)等，其中较为理想的是将等摩尔或过量的二甲基亚砜/草酰氯(也称Swern试剂)或Dess-Martin试剂与起始原料，在适宜溶剂(二氯甲烷)中混合，-20℃～80℃温度下，1～24h内完成，按照操作步骤分离和纯化，得产物G2。
G2须严格干燥处理，否则会影响氟化反应。用DAST((二乙氨基)三氟化硫，已知氟化剂)将G2上2位酮基转化为二氟取代基，但氟化效果，不太理想。使用Et3N-HF(三乙胺-氟化氢)氟化剂，氟化效果也不理想。当将DAST(二乙氨基)三氟化硫和Et3N-HF(三乙胺-氟化氢)复合物同时使用时，不仅氟化转化率高，而且，反应时间也大大缩短，协同作用尤为明显。其方法是：将等摩尔或过量DAST/Et3N-HF复合氟化剂加入到溶解G2的互溶溶剂中(如二氯甲烷)，在-10℃～80℃温度下，1～12h内完成氟化反应，按相应的操作步骤分离和纯化。本发明中采用的氟化方法转化率高，反应时间短，因此，本发明提供了另一种氟化方法得到了中间体G3 (α型)。
由于G3(1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-脱氧-二氟-α-D-呋喃核糖)与碱基(胞嘧啶)偶合糖基化反应时是SN2取代反应，G3的α端基异构体含量越高有利于高含量的β端基异构体G4生成。即可通过富含α端基异构体G3碳水糖基化合物与至少一摩尔当量胞苷碱基发生立体选择性糖基化反应来制备富含β端基异构体G4。G3这一α端基异构体，是制备G4(β端基异构体)极其重要的手性新型关键性前体。
因此，本发明从原料开始着手，根据反应机理，先将α端基异构体G3溶解在非质子溶剂中如：乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、苯甲醚、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醚、正丁醚、异丙醚、二氧六环，四氢呋喃、硝基甲烷、硝基乙烷、硝基丙烷溶剂中，与4～10当量的双三甲基硅烷胞嘧啶混合，在催化剂如：无水四氯化锡、四氯化钛，三氯化铝等作用下，-5℃～100℃温度范围内，1～48h内完成反应。按照需要的步骤分离和纯化，得化合物3’，5’-二-O-苯甲酰基-2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-胞苷(G4)。
羟基的保护基的去除苯甲酰基的方法很多，Theodora W.Greene《Protective Groups in Organic Synthesis》(John Wiley&Sons，INC 1991)和Stephen Hanessian在《Preparative Carbohydrate Chemistry》(MarcelDekker，Inc，1997)做了较为详细的说明，按其方法，G4经过去保护基(苯甲酰基)可在室温下G4于甲醇饱和氨溶液中，搅拌1～24h，按照步骤分离和纯化，可得到目标物G5盐酸盐。
本发明合成路线，步骤短、操作简单、收率高和后处理容易，有利于重复和扩大规模制备。
本发明通过下面的具体实施例子进行描述。通过实施例可以更好地理解本发明，但本发明的范围不受这些实施例的限制。
实施例1
1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-酮-α-D-呋喃核糖(G2)的制备
将0.25Kg戴斯-马丁(Dess-Martin)试剂溶于1.5L无水二氯甲烷，降温到0℃，慢慢滴加0.16Kg(0.346mol)G1/0.5L无水二氯甲烷，在室温下搅拌24h，减压蒸发溶剂，加入3L无水乙酸乙酯，搅拌萃取30～40min，通过无水硅胶粉末过滤，在有机相中加入硫代硫酸钠和碳酸钠饱和溶液，混合搅拌30min，分去水相，再用食盐水洗至中性，用无水硫酸镁干燥过夜，滤液浓缩，加入一定量石油醚，得到0.15Kg(0.33mol)白色松软固体，熔点：50～55℃。1HNMR(CDCl3)7.20-8.20(m，15H，ArH)，6.20(s，1H，C1)，5.83(s，1H，C3)，4.60-5.02(m，3H，C4，5)，MS：461(M+)。
实施例2
1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-脱氧-2，2-二氟-α-D-呋喃核糖(G3)
将0.12Kg(0.26mol)G2，溶于0.5L无水二氯甲烷，N2保护下于-5℃慢慢滴下0.18L(1.5mol)DAST/Et3N-HF，此温度下搅拌12h，加入饱和碳酸氢钠继续搅拌30mins，分出有机相，用饱和氯化铵溶液洗至中性，用无水硫酸镁干燥，加入活性碳搅拌，过滤，浓缩，加入一定量正己烷，在0～5℃搅拌结晶，得到81克(0.17mol)白色固体G3。[α]20 D+95.7°(c1.2，CHCl3)；1HNMR(CDCl3)7.4-8.2(m，15H，ArH)，6.12(s，1H，C1)，5.78(s，1H，C3)，4.70-5.02(m，3H，C4，5)，MS：483(M+)
实施例3
3’，5’-二-O-苯甲酰基-2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-胞苷(G4)
将0.1Kg(1mol)胞嘧啶(4-氨基-2-羟基嘧啶)，分散在0.5L六甲基二硅氮烷，加入1g硫酸铵、20ml三甲基氯硅烷和1g碘化锂，通氮回流至溶液澄清，继续保温1h，减压蒸干无馏分，通氮加入0.5L无水乙腈溶解降温到0℃，将上述反应液加入到含有60g(0.12mol)G3无水乙腈(0.5L)溶液中，完全混合降温到0℃，滴加50ml无水四氯化锡，搅拌3h，慢慢加热至回流并保持12h。反应液冷却到室温，倾入到2L乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠和食盐水洗涤，无水硫酸干燥，过滤，在50℃以下浓缩到一定体积析出晶体，用少量乙酸乙酯淋洗，干燥得到类白色固体47gG4(β/a)，(β/α＝99/1，HPLC)，MS：472(M+)。
实施例4
2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-胞苷盐酸盐(G5)
将47g(0.1mol)G4(β/α)0.6L甲醇溶液冷却至5℃，通入氨气室温搅拌，减压浓缩得油状物；油状物溶于0.8L水中，用1L乙酸乙酯提取水中杂质，用0.2L水反萃乙酸乙酯，合并水相，活性碳脱色，滤液浓缩至干；加入一定量异丙醇和浓盐酸，加热到65～70℃，并保温1h，自然冷却，过滤干燥得到类白色粗品；用水加热溶解粗品，降至室温，加入丙酮，搅拌2h过滤得到白色粗品；将其溶于60℃热水趁热过滤，滤液冷却后用浓盐酸调至pH＝5.0左右，在0～5℃搅拌1h，析出晶体，滤饼用丙酮洗涤，真空干燥至恒重，得纯品26g G5(收率87％，纯度99.9％(HPLC)，[a]D 20+48.1，[a]365+258.1(c＝1.0，H2O))。元素分析：C9H11ClF2N3O4：理论值：C，36.07；H，4.04；Cl，11.83；F，12.68；N，14.02；实际值C，36.03；H，4.01；Cl，11.90，F，12.60；N，13.90。13CNMR(D2O)：61.3(C-5’)，70.2(C-3’)，82.2(C-4’)，85.5(C-1’)，97.5(C-5)，124.1(C-2’)，145.2(C-6)，150.6(C-2)，164.3(C-4)。
Claims (10)
1.一种立体选择性制备2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-胞苷或其药用盐的方法，其特征在于以1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖为原料，经氧化、氟化得到中间体1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-脱氧-二氟-α-D-呋喃核糖，然后与胞嘧啶进行偶合糖基化反应，经脱保护，得到2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-胞苷或其药用盐。
2.根据权利要求1的方法，包括以下步骤：
1)氧化1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖，得到1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-酮-α-D-呋喃核糖；
2)氟化1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-酮-α-D-呋喃核糖，得到1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-脱氧-二氟-α-D-呋喃核糖；
3)将1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-脱氧-二氟-α-D-呋喃核糖与双三甲基硅烷胞嘧啶进行偶合糖基化反应，得到3’，5’-二-O-苯甲酰基-2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-胞苷；
4)3’，5’-二-O-苯甲酰基-2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-胞苷经脱保护，得到2’-脱氧-2’，2’-二氟-β-胞苷或其药用盐。
3.根据权利要求2的方法，在步骤1)中使用的氧化剂选自氯铬酸吡啶、重铬酸吡啶盐、二甲基亚砜/二环己基碳二亚胺、二甲基亚砜/草酰氯、二甲基亚砜/2-碘酰基苯甲酸和戴斯-马丁试剂。
4.根据权利要求2的方法，在步骤1)氧化中使用的氧化剂为二甲基亚砜/草酰氯或戴斯-马丁试剂。
5.根据权利要求2的方法，在步骤2)氟化中使用的氟化剂为(二乙氨基)三氟化硫和三乙胺-氟化氢的复合物。
6.根据权利要求2的方法，在步骤3)中使用的催化剂选自无水四氯化锡、四氯化钛和三氯化铝。
7.根据权利要求2的方法，在步骤3)中1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-脱氧-二氟-α-D-呋喃核糖溶解在选自下组的非质子溶剂中：乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、苯甲醚、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醚、正丁醚、异丙醚、二氧六环，四氢呋喃、硝基甲烷、硝基乙烷和硝基丙烷。
8.根据权利要求2的方法，在步骤3)中加入的1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-脱氧-二氟-α-D-呋喃核糖与双三甲基硅烷胞嘧啶的摩尔比为1∶4-10。
9.1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-脱氧-二氟-α-D-呋喃核糖。
10.制备1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-脱氧-二氟-α-D-呋喃核糖的方法，其特征在于以1，3，5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖为原料，经氧化、氟化得到1，3，5-三-O-苯甲酰基-2-脱氧-二氟-α-D-呋喃核糖。
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