CN112538067B - 一种四乙酰葡萄糖烯的制备方法 - Google Patents
一种四乙酰葡萄糖烯的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112538067B CN112538067B CN202011497579.9A CN202011497579A CN112538067B CN 112538067 B CN112538067 B CN 112538067B CN 202011497579 A CN202011497579 A CN 202011497579A CN 112538067 B CN112538067 B CN 112538067B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- bromotetraacetylglucose
- organic solvent
- preparation
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种四乙酰葡萄糖烯的制备方法。本发明提供一种四乙酰葡萄糖烯的制备方法，其以溴代四乙酰葡萄糖为反应底物，以有机溶剂为反应溶剂，在复合无机碱和相转移催化剂存在条件下，反应生成四乙酰葡萄糖烯；所述复合无机碱由碳酸铯和其他无机碱组成，所述其他无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、次氯酸钾、次氯酸钠、醋酸钠、醋酸钾中的任意一种或多种。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种四乙酰葡萄糖烯的制备方法。
背景技术
上世纪七十年代末周俊等人从中药天麻中分离到一个新的化合物，经结构鉴定为4-羟甲基苯基-β-D-吡喃葡萄糖甙[4-(hydroxymethyl)phenyl-β-D-Glucopyranoside]，药理学研究表明该化合物具有镇静、安眠作用，被认为是中药天麻的有效成分，命名为天麻素(gastrodin)。
1980年，周俊等人完成了天麻素的化学合成，随后研究人员在其合成路线的基础上进行了工艺改进，特别是针对其中的关键中间体：4-甲酰苯基-2,3,4,6-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷(2-Formylphenyl2,3,4,6-tetra-O-acetyl-b-D-glucopyranoside)。此步反应通常采用溴代四乙酰葡萄糖和对羟基苯甲醛进行反应，还用到乙腈、氯仿、丙酮、碘化钾、氢氧化钠、相转移催化剂等试剂，但其收率仅可达到30％左右。
专利申请CN1428345A公开了一种制备天麻素及其类似酚性糖甙式(I)的化学合成工艺，以溴代四乙酰葡萄糖计，产物的收率为46.5％。专利申请CN102516329A公开了一种天麻素的合成方法，以溴代四乙酰葡萄糖计，其产物收率为45.3％。专利申请CN111518148A公开了一种天麻素中间体的合成方法，以溴代四乙酰葡萄糖计，其产物收率为48.1％。此外，杨聪高等还对天麻素中间体的合成工艺进行了改进，其公开了现有合成方法得到的天麻素中间体的收率一般仅为20～30％，而其改进的合成方法最高可达到47.2％的收率(杨聪高，天麻素中间体4-甲酰苯基四乙酰吡喃葡萄糖苷合成研究[D]，昆明理工大学，2010)。目前，现有技术报道的天麻素或其合成中间体4-甲酰苯基-2,3,4,6-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷的收率一般在30％左右，虽然有文献报道其合成方法可达到81％的收率(PremanandRamraoPatil et al.,Journal of Carbohydrate Chemistry,2008,27(7/9):411-419.)，但是，其采用无溶剂的全固相反应，无法进行工业化生产。
在天麻素中间体4-甲酰苯基-2,3,4,6-四乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷的合成过程中，可能会产生杂质四乙酰葡萄糖烯(2,3,4,6-四-O-乙酰-D-葡萄烯糖，3,4,6-Tri-O-acetyl-2-acetoxy-D-glucal，CAS：3366-47-0)。四乙酰葡萄糖烯的化学结构式如式(I)：
四乙酰葡萄糖烯的高效合成对于天麻素合成反应过程中的杂质控制以及产品分析中的杂质限定检测具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种四乙酰葡萄糖烯的制备方法，该方法能够高效制备四乙酰葡萄糖烯。
为实现上述目的，本发明提供一种四乙酰葡萄糖烯的制备方法，该方法以溴代四乙酰葡萄糖为反应底物，以有机溶剂为反应溶剂，在无机碱和相转移催化剂存在条件下，反应生成四乙酰葡萄糖烯，其中，所述复合无机碱由碳酸铯和其他无机碱组成，所述其他无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、次氯酸钾、次氯酸钠、醋酸钠、醋酸钾中的任意一种或多种。本发明发现，在常用无机碱的基础上引入碳酸铯，能够很好地促进反应向四乙酰葡萄糖生成的方向进行，可显著提高四乙酰葡萄糖烯的收率和纯度。
优选地，所述复合无机碱中，碳酸铯与其他无机碱的摩尔比为(0.3～10)：100。
优选地，所述其他无机碱为碳酸钠和/或碳酸钾，所述复合无机碱中，碳酸铯与其他无机碱的摩尔比为(0.5-5)：100。
以上所述的方法中，所述无机碱与所述溴代四乙酰葡萄糖的用量的摩尔比为(1-5)：1；优选为(3-4.5)：1。
以上所述的方法中，所述有机溶剂为选自乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜中的任意一种或多种，所述反应溶剂为无水溶剂。
优选地，所述有机溶剂为乙腈或丙酮，所述溴代四乙酰葡萄糖与所述有机溶剂的用量的质量体积比为1：(1-10)。本发明发现，采用无水溶剂体系，并以乙腈或丙酮为反应溶剂，能够更好地与上述无机碱体系配合，促进反应向四乙酰葡萄糖生成的方向进行，可进一步提高四乙酰葡萄糖烯的产量和收率。
进一步优选地，所述溴代四乙酰葡萄糖与所述有机溶剂的用量的质量体积比为1：(3-6)。
以上所述的方法中，所述相转移催化剂为选自四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵、聚乙二醇400和聚乙二醇600中的任意一种或多种。
优选地，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵中的一种或两种，所述相转移催化剂与所述溴代四乙酰葡萄糖的用量的质量比为(0.05-0.25)：1。更优选为(0.1-0.2)：1。
以上所述的方法中，所述反应为在10-60℃条件下控温反应。
优选地，所述反应的温度为15-30℃。
所述反应通过监控溴代四乙酰葡萄糖的含量确定反应终点。
优选地，所述反应中，各原料的投料顺序为：先投入无机碱和有机溶剂并混匀，再投入相转移催化剂和溴代四乙酰葡萄糖并混匀。
优选地，在反应结束后，加入水和乙酸乙酯分层，收集有机层，将所述有机层依次经水和饱和氯化钠洗涤后，干燥，脱去有机溶剂，用体积比为1：(2-5)的乙酸乙酯和石油醚结晶。
优选地，所述分层使用的水和乙酸乙酯的体积比为1:1。
具体地，所述干燥为采用无水硫酸钠干燥。所述脱去有机溶剂为在40℃下真空脱去溶剂。
具体地，本发明所述的制备方法包括如下步骤：
(1)在反应容器中加入复合无机碱和有机溶剂，搅拌均匀；其中，复合无机碱由碳酸铯和其他无机碱组成，其他无机碱为碳酸钠和/或碳酸钾，所述复合无机碱中，碳酸铯与其他无机碱的摩尔比为0.01：(0.15-2)；复合无机碱与溴代四乙酰葡萄糖的用量的摩尔比为(3-4.5)：1；有机溶剂为无水溶剂，具体为乙腈或丙酮，溴代四乙酰葡萄糖与有机溶剂的用量的质量体积比为1：(3-6)；
(2)在反应容器中加入相转移催化剂和溴代四乙酰葡萄糖，搅拌均匀；其中，相转移催化剂为四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵或四丁基氯化铵，相转移催化剂与溴代四乙酰葡萄糖的用量的质量比为(0.1-0.2)：1；
(3)在15-30℃条件下控温反应，至溴代四乙酰葡萄糖反应结束；
(4)反应结束后，加入水和乙酸乙酯分层，取有机层依次经水和饱和氯化钠洗涤后，干燥，脱去有机溶剂，用体积比为1：(2-5)的乙酸乙酯和石油醚结晶，即得。
本发明的有益效果在于：本发明提供一种四乙酰葡萄糖烯的制备方法，该方法能够以溴代四乙酰葡萄糖为底物合成四乙酰葡萄糖烯，产物收率和纯度较高，且具有制备工艺简单易行、反应条件温和等优势，可在实践中用于制备四乙酰葡萄糖烯，可用于天麻素及其中间体的合成过程中的杂质检测和产品质量分析等用途。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本实施例提供一种四乙酰葡萄糖烯的制备方法，具体如下：
将26.86g碳酸钾、0.32g碳酸铯和100ml乙腈加入到反应容器中，搅拌均匀，再加入2.0g苄基三乙基氯化铵和20g溴代四乙酰葡萄糖，搅拌，室温反应4小时，用TLC监控(环己烷：乙酸乙酯＝4：2)至溴代四乙酰葡萄糖反应结束，加入100ml水和100ml乙酸乙脂，分层，有机层用100ml水洗两次，再用50ml饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，在40℃下，真空脱去溶剂，用5ml乙酸乙脂和20ml石油醚结晶，得产品9.45g，含量97.5％。
实施例2
本实施例提供一种四乙酰葡萄糖烯的制备方法，具体如下：
将20.67g碳酸钠、1.91g碳酸铯和100ml丙酮加入到反应容器中，搅拌均匀，再加入2.0g苄基三乙基氯化铵和20g溴代四乙酰葡萄糖，搅拌，室温反应3.5小时，用TLC监控(环己烷：乙酸乙酯＝4：2)至溴代四乙酰葡萄糖反应结束，加入100ml水和100ml乙酸乙脂，分层，有机层用100ml水洗两次，再用50ml饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，在40℃下，真空脱去溶剂，用5ml乙酸乙脂和20ml石油醚结晶，得产品13.62g，含量98.8％。
实施例3
本实施例提供一种四乙酰葡萄糖烯的制备方法，具体如下：
将20.15g碳酸钾、2.38g碳酸铯和60ml乙腈加入到反应容器中，搅拌均匀，再加入3.5g四丁基溴化铵和20g溴代四乙酰葡萄糖，搅拌，加热至30℃，反应2.5小时，用TLC监控(环己烷：乙酸乙酯＝4：2)至溴代四乙酰葡萄糖反应结束，加入100ml水和100ml乙酸乙脂，分层，有机层用100ml水洗两次，再用50ml饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，在40℃下，真空脱去溶剂，用5ml乙酸乙脂和20ml石油醚结晶，得产品14.36g，含量99.2％。
实施例4
本实施例提供一种四乙酰葡萄糖烯的制备方法，具体如下：
将10.35g碳酸钠、6.72g碳酸钾、0.40g碳酸铯和80ml丙酮加入到反应容器中，搅拌均匀，再加入2.5g四丁基溴化铵和20g溴代四乙酰葡萄糖，搅拌，室温25℃反应3.5小时，用TLC监控(环己烷：乙酸乙酯＝4：2)至溴代四乙酰葡萄糖反应结束，加入100ml水和100ml乙酸乙脂，分层，有机层用100ml水洗两次，再用50ml饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，在40℃下，真空脱去溶剂，用5ml乙酸乙脂和20ml石油醚结晶，得产品12.55g，含量98.3％。
对比例1
将26.86g碳酸钾和100ml乙腈加入到反应容器中，搅拌均匀，再加入2.0g苄基三乙基氯化铵和20g溴代四乙酰葡萄糖，搅拌，室温反应10小时，用TLC监控(环己烷：乙酸乙酯＝4：2)至溴代四乙酰葡萄糖反应结束，加入100ml水和100ml乙酸乙脂，分层，有机层用100ml水洗两次，再用50ml饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，在40℃下，真空脱去溶剂，用5ml乙酸乙脂和20ml石油醚处理，得产品9.75g，含量52.5％。液质分析显示，该产物中有大量的比四乙酰葡萄糖烯的相对分子量小42的物质。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (9)
1.一种四乙酰葡萄糖烯的制备方法，其特征在于，以溴代四乙酰葡萄糖为反应底物，以有机溶剂为反应溶剂，在复合无机碱和相转移催化剂存在条件下，反应生成四乙酰葡萄糖烯；
所述复合无机碱由碳酸铯和其他无机碱组成，所述其他无机碱为碳酸钠和/或碳酸钾；
所述复合无机碱中，所述碳酸铯与所述其他无机碱的摩尔比为(0.3-10)：100；
所述复合无机碱与所述溴代四乙酰葡萄糖的用量的摩尔比为(1-5)：1；
所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基氯化铵中的一种或两种，所述相转移催化剂与所述溴代四乙酰葡萄糖的用量的质量比为(0 .05-0 .25)：1；
所述反应为在10-60℃条件下控温反应。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述复合无机碱中，所述碳酸铯与所述其他无机碱的摩尔比为(0.5-5)：100。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述复合无机碱与所述溴代四乙酰葡萄糖的用量的摩尔比为(3-4.5)：1。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为选自乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜中的任意一种或多种，所述反应溶剂为无水溶剂。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙腈或丙酮，所述溴代四乙酰葡萄糖与所述有机溶剂的用量的质量体积比为1：(1-10)。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述溴代四乙酰葡萄糖与所述有机溶剂的用量的质量体积比为1：(3-6)。
7.根据权利要求1-3、5、6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂与所述溴代四乙酰葡萄糖的用量的质量比为(0.1-0.2)：1。
8.根据权利要求1-3、5、6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为15-30℃。
9.根据权利要求1-3、5、6、任一项所述的方法，其特征在于，反应结束后，加入水和乙酸乙酯分层，收集有机层，将所述有机层依次经水和饱和氯化钠洗涤后，干燥，脱去有机溶剂，用体积比为1：(2-5)的乙酸乙酯和石油醚结晶。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011497579.9A CN112538067B (zh) | 2020-12-17 | 2020-12-17 | 一种四乙酰葡萄糖烯的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202011497579.9A CN112538067B (zh) | 2020-12-17 | 2020-12-17 | 一种四乙酰葡萄糖烯的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112538067A CN112538067A (zh) | 2021-03-23 |
| CN112538067B true CN112538067B (zh) | 2022-09-09 |
Family
ID=75019016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202011497579.9A Active CN112538067B (zh) | 2020-12-17 | 2020-12-17 | 一种四乙酰葡萄糖烯的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112538067B (zh) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101671375B (zh) * | 2009-09-23 | 2011-09-21 | 华宝食用香精香料（上海）有限公司 | 一种溴代四乙酰葡萄糖及其合成方法与它的用途 |
| CN102516329B (zh) * | 2011-11-25 | 2014-03-26 | 上海现代哈森（商丘）药业有限公司 | 天麻素合成方法 |
| US11191273B2 (en) * | 2018-09-24 | 2021-12-07 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture | Methods of making pyranopyrans such as pyranopyran nitrile and methods of using pyranopyrans such as pyranopyran nitrile |
-
2020
- 2020-12-17 CN CN202011497579.9A patent/CN112538067B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112538067A (zh) | 2021-03-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111153838B (zh) | 一种氟苯尼考的合成方法 | |
| CN1583776A (zh) | 一种阿糖胞苷的制备方法 | |
| CN108675976A (zh) | 一种6-卤代葡萄糖碳苷及其制备方法和应用 | |
| CN110981930A (zh) | 一种替勃龙的合成方法 | |
| WO2011113228A1 (zh) | 一种制备愈创木酚缩水甘油醚的方法 | |
| CN112538067B (zh) | 一种四乙酰葡萄糖烯的制备方法 | |
| CN108409602B (zh) | 一种制备α-芳基腈化合物的方法 | |
| CN112047883A (zh) | 顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法 | |
| CN103304550A (zh) | 一种奥美沙坦酯的制备方法 | |
| CN114671859B (zh) | 一种瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法 | |
| CN111018928B (zh) | 一种天麻素半水合物的合成方法及其应用 | |
| CN112608355B (zh) | 一种四乙酰葡萄糖的制备方法 | |
| CN114717280A (zh) | 一种莫诺匹拉韦的合成方法 | |
| CN111892541A (zh) | 一种咪唑苯脲的回收提纯方法 | |
| CN108707163B (zh) | 一种甜菊醇甙元的制备方法 | |
| CN1228342C (zh) | 以1，6－脱水－β－D－葡萄糖为原料制备2'－脱氧－2'，2'－二氟－β－核胞苷或其药用盐的方法 | |
| CN111320664B (zh) | 一种24-胆烯烯酸乙酯的制备方法 | |
| CN108558974B (zh) | 一种糖衍生吡啶三氮唑镍催化剂的制备及应用 | |
| CN113149973A (zh) | 一种恩格列净的合成方法 | |
| CN110698529A (zh) | 一种依普利酮中间体△9,11烯酯的制备方法 | |
| CN115057898A (zh) | 一种磺达肝癸钠中间体的制备方法 | |
| CN116283798B (zh) | 一种乌拉地尔的制备新方法 | |
| CN110627683A (zh) | 一种茚满酮中间体的制备方法 | |
| CN110746471B (zh) | 一种磺达肝癸钠双糖中间体的制备方法 | |
| CN112159441B (zh) | 一种天麻素中间体的合成方法及应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |