CN108299523B - 一种二糖及制备方法以及一种多聚糖的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种二糖及制备方法以及一种多聚糖的制备方法。本发明提供了一种二糖III，及所述二糖的制备方法，包括以下步骤：在溶剂中，在酸的作用下，将化合物VIII进行水解反应，得到所述的二糖化合物。本发明还提供了一种多聚糖的制备方法，应用本发明所述的二糖制备得到。所述的多聚糖制备方法，步骤较短，产率较高，制备条件温和，提高了产率和效率。
Description
技术领域
本发明涉及一种二糖及制备方法以及一种多聚糖的制备方法。
背景技术
果聚糖是由果糖组成的多聚体，自然界的果聚糖包括呋喃型和吡喃型，但大部分都是呋喃果糖苷。吡喃型果糖苷表现有一定的药理活性，比如抗惊厥药物妥泰。但目前现有技术大部分都是关于呋喃型糖苷的合成，而吡喃型果糖苷的合成很少。
目前文献报道(Heterocycles，2005，66:453-468.)二糖合成用的是氟苷做给体，在Cp2ZrCl2-AgClO4(1-2eq)作用下，以57％收率得到吡喃型果聚二糖。二糖给体制备和糖苷化的最优结果产率也不高，在20-35％，总共需要10步才能得到吡喃型果聚三糖。而在CN201310227197.8中报道的一系列果聚糖的合成，其合成策略是堆砌式。在合成二糖时就使用2,2,2-三氟-N-苯基亚氨代乙酰氯，昂贵且不易得。而四糖则需从二糖开始以链式反应通过四步得到，收率为53.9％；从四糖化合物以链式反应也需要四步反应得到六糖化合物，收率为46％，路线较长，操作繁琐，收率低，需要进一步改进。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中二糖给体制备收率低、制备多聚糖时操作步骤过多，路线较长，收率不高，适用范围小等的缺陷，而提供了一种二糖III及其制备方法以及一种多聚糖的制备方法。应用本发明所述的二糖制备多聚糖，步骤较短，产率较高，制备条件温和，提高了产率和效率。
本发明提供了一种二糖III，其结构如下：
其中，R1可相同或不同，R1选自C1-C6烷基取代的羰基，苯甲酰基，或苯环上的4位上氢被羟基、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯甲酰基。R1优选苯甲酰基。
所述的二糖III可用于多聚糖的制备。多聚糖的制备方法具体见下面所述。
本发明还提供了一种二糖III的制备方法，包括以下步骤：在溶剂中，在酸的作用下，将化合物VIII进行水解反应，得到所述的化合物III即可，
其中，化合物VIII中的R1可相同或不同，R1选自C1-C6烷基取代的羰基，苯甲酰基，或苯环上的4位上氢被羟基、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯甲酰基，优选苯甲酰基。
在所述的水解反应中，所述的水解反应的溶剂可为本领域该类水解反应常规的溶剂，以用了不影响反应的进行即可，优选二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮和四氢呋喃中的一种或者多种。所述的溶剂用量为不影响反应即可，例如0.1mL/g～100mL/g化合物VIII，优选1mL/g～10mL/g化合物VIII。
在所述的水解反应中，所述的水解反应的酸可为本领域该类水解反应常规的酸，例如盐酸、醋酸或硫酸，优选盐酸。所述的酸与所述的化合物VIII的摩尔比值可为5～10，优选10。所述的酸较佳的以本领域常用的浓度溶解于所述的溶剂中的形式存在,例如在所述溶剂中的当量浓度为0.1N～3N，最佳的为1N的盐酸/甲醇。
在所述的水解反应中，所述的水解反应的温度可为本领域该类水解反应常规的温度，例如0～100℃，较佳地为0℃～25℃，更佳地为25℃。
在所述的水解反应中，所述的水解反应的进程可以采用本领域中的常规监测方法(例如TLC、HPLC或NMR)进行监测，一般以化合物VIII消失或不再反应时为反应终点，反应时间可为48～75h，优选72h。
所述二糖化合物III的制备方法，还可包括以下步骤：溶剂中，在路易斯酸的作用下，将化合物VII和化合物IX进行糖苷化反应，得到所述的化合物VIII即可，
其中，化合物VII中的R1可相同或不同，R1选自C1-C6烷基取代的羰基，苯甲酰基，或苯环上的4位上氢被羟基、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯甲酰基；
化合物IX中的R1可相同或不同，R1选自C1-C6烷基取代的羰基，苯甲酰基，或苯环上的4位上氢被羟基、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯甲酰基。
所述的路易斯酸可为三甲基硅基三氟甲磺酸酯和/或三乙基硅基三氟甲磺酸酯，优选三甲基硅基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)。
所述的路易斯酸与所述的化合物VII的摩尔比值可为0.02～0.5，优选0.1。
所述的化合物IX与所述的化合物VII的摩尔比值可为1～5，优选1.5。
所述的糖苷化反应中，所述的溶剂以用了不影响反应的进行即可，优选二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或多种；所述的溶剂用量为不影响反应即可，例如0.1mL/g～100mL/g化合物IX，优选1mL/g～10mL/g化合物IX。
所述的糖苷化反应中，所述的反应的温度可为-25℃～5℃，优选-20℃。
较佳的，本反应在无水无氧条件下进行。
所述无水可选自加入分子筛；所述的分子筛用量可为满足本领域该类糖苷化反应常规的无水要求即可，所述的分子筛与所述化合物IX质量比较佳的为0.5-2，最佳的为1。
所述二糖化合物III的制备方法，还可包括以下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，将化合物VII和乙酸酐进行酯化反应，得到所述的化合物IX即可，
其中，化合物VII中的R1可相同或不同，R1选自C1-C6烷基取代的羰基，苯甲酰基，或者苯环上的4位上被羟基、卤素、C1-C6烷基或者C1-C6烷氧基取代的苯甲酰基，优选苯甲酰基。
所述的酯化反应中，所述的溶剂以用了不影响反应的进行即可，优选二氯甲烷和/或四氢呋喃。所述的溶剂用量为不影响反应即可，例如1mL/g～100mL/g化合物VII，优选10mL/g化合物VII。
所述的碱可为三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶中的一种或者多种。
所述的碱与所述的化合物VII的摩尔比值可为5～7，优选5。
所述的乙酸酐与所述的化合物VII摩尔比值可为5～7，优选6。
在所述的酯化反应中，还可加入本领域该类反应常规的催化剂(例如4-二甲氨基吡啶(DMAP))；所述的催化剂为本领域该类反应常规的用量，例如所述的催化剂与所述的化合物VII的摩尔比值可为0.01～10，优选0.02～1，最优选0.1。
所述的酯化反应中，所述的反应的温度可为0℃～30℃，优选25℃。
所述的酯化反应中，所述的反应的时间可为3～10h，优选5h。
所述的化合物VII可由CN201310227197.8中通用方法制备得到。
本发明还提供了一种多聚糖的制备方法，包括以下步骤：溶剂中，在路易斯酸的作用下，将化合物III和化合物VI进行糖苷化反应，得到化合物V即可，
其中，n＝0～14；优选n＝0～9，更优选n＝1～3。
当n＝0时，反应式如下：
化合物VI中的R1可相同或不同，R1选自C1-C6烷基取代的羰基，苯甲酰基，或苯环上的4位上氢被羟基、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯甲酰基，R1优选苯甲酰基；
化合物VI中的R2选自C1-C6烷基取代的羰基，苯甲酰基，或苯环上的4位上氢被羟基、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯甲酰基，R2优选乙酰基。
化合物III中的R1的定义同权利要求1所述；
R3为2,2,2-三氟-N-苯基亚氨代乙酰基或者乙酰基。
当n＝0，且R3和R2均为乙酰基时，VI即为单糖IX。
所述的化合物VI与所述的化合物二糖III投料摩尔比值可为0.1～10，较佳的为0.5～1.5，最佳的为1.5。
所述的路易斯酸可为三甲基硅基三氟甲磺酸酯和/或三乙基硅基三氟甲磺酸酯，优选三甲基硅基三氟甲磺酸酯(TMSOTf)。所述的路易斯酸与所述的化合物VI投料摩尔比值可为0.1～0.5，优选0.1。
所述的溶剂以用了不影响反应的进行即可，优选二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或者多种，更优选二氯甲烷。所述的溶剂用量为不影响反应即可，例如0.1mL/g～100mL/g化合物VI，优选10mL/g～50mL/g化合物VI。
所述的反应的温度可为-18℃～5℃，优选0℃。
较佳的，本反应在无水无氧条件下进行。
所述无水可选自加入分子筛；所述的分子筛用量可为满足本领域该类糖苷化反应常规的无水要求即可，所述的分子筛用量与所述化合物IX质量比较佳的为0.5-2，最佳的为1。
一种多聚糖的制备方法，包括以下步骤：
(1)如上所述，由化合物VI和化合物III得到所述的化合物II即可；
(2)在溶剂中，在碱的作用下，将所述的化合物V进行脱保护基，得到化合物X即可，
其中，n＝0～14，优选n＝0～9，更优选n＝1～3；
化合物V中的R1可相同或者不同，R1选自C1-C6烷基取代的羰基，苯甲酰基，或苯环上的4位上氢被羟基、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯甲酰基，R1优选苯甲酰基；
化合物V中的R2选自C1-C6烷基取代的羰基，苯甲酰基，或苯环上的4位上氢被羟基、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯甲酰基，R2优选乙酰基。
所述的脱保护基反应为本领域常规的脱羟基保护基反应。
在所述的脱保护基反应中，所述的脱保护基反应的溶剂可为本领域该类脱保护基反应常规的溶剂，以用了不影响反应的进行即可，优选二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙醇和四氢呋喃中的一种或者多种。所述的溶剂用量为不影响反应即可，例如，0.1mL/g～100mL/g化合物VI，较佳的为10mL/g～50mL/g化合物VI，更佳的为20mL/g化合物V。
在所述的脱保护基反应中，所述的脱保护基反应的碱可为本领域该类脱保护基反应常规的碱，优选NaOH、KOH、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钠中的一种或者多种，所述的碱性试剂与所述的化合物V摩尔比值可为5～10，优选10。
在所述的脱保护基反应中，所述的脱保护基反应的温度可为本领域该类脱保护基反应常规的温度，例如0～100℃，优选10～30℃。
所述脱保护基反应进程还可以通过HPLC或者TLC进行监控，一般以化合物V消失为反应的终点。反应结束后，所述的化合物X还可以通过后处理步骤进一步纯化。所述的后处理步骤选经柱层析即可。所述的柱层析步骤和条件可按本领域常规进行选择。
所述的多聚糖的制备方法，还可包括以下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将化合物XI和酰氯进行反应，得到所述的化合物VI即可，
其中，n＝0～14，优选n＝0～9，更优选n＝1～3；
化合物XI中的R1可相同或者不同，R1选自C1-C6烷基取代的羰基，苯甲酰基，或苯环上的4位上氢被羟基、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯甲酰基，R1优选苯甲酰基；
R2选自C1-C6烷基取代的羰基，苯甲酰基，或苯环上的4位上氢被羟基、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯甲酰基，R2优选乙酰基；
R3为2,2,2-三氟-N-苯基亚氨代乙酰基或者乙酰基。
当n＝1，R2为乙酰基时，所述的化合物XI即为所述化合物VIII。
所述的与酰氯反应中，所述的溶剂一般为非质子溶剂，以用了不影响反应的进行即可，优选二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙酸乙酯、乙醇和四氢呋喃中的一种或者多种。所述的溶剂用量以不影响反应即可，例如0.1mL/g～100mL/g化合物XI，优选10-30ml/g化合物XI。
所述的酰氯可为2,2,2-三氟-N-苯基亚氨代乙酰氯或乙酰氯。所述的酰氯和所述的化合物XI的摩尔比值可为1～5，优选3。
所述的碱可选自醇钠、碱金属的碳酸盐和碱金属的碳酸氢盐中的一种或多种。所述的碱金属的碳酸盐优选碳酸钠和/或者碳酸钾；所述的醇钠优选甲醇钠和/或乙醇钠；所述的碱金属的碳酸氢盐优选碳酸氢钠和/或碳酸氢钾。所述的碱更优选碳酸钾。所述的碱与所述的化合物V的摩尔比值可为2～5，优选2.5～4.5，更优选3。
所述的与酰氯反应中，所述的反应的温度可为0℃～30℃，优选20℃。
所述反应进程还可以通过HPLC或者TLC进行监控，一般以化合物XI消失为反应的终点，反应结束后，所述的化合物VI还可以通过后处理步骤进一步纯化。所述的后处理步骤优选以下步骤：过滤，浓缩有机相，经柱层析即可。所述的柱层析步骤和条件可按本领域常规进行选择。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
(1)、本发明提供的所述的二糖III，制备简单、高效。
(2)、本发明提供的多聚糖的制备方法，采用本发明所述的二糖III，步骤较短，产率较高，制备条件温和，提高了产率和效率。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
7g(14mmol)VII、0.17g(1.4mmol)DMAP、10mL(70mmol)Et3N溶解于70mL DCM中，冰水浴下滴加8mL(84mmol)乙酸酐，RT反应5h。TLC(PE:EA＝2:1)监测，反应完毕。冰水浴下5mL甲醇淬灭反应，依次用1N盐酸洗涤，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤。无水Na2SO4干燥，过滤，旋干。经柱层析(PE:EA:DCM＝4:1:1)得白色固体IX 7.5g，收率92％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.11-7.25(m,15H),6.23(d,1H,J＝10Hz),5.81(m,2H),4.88(d,1H,J＝12Hz),4.65(d,1H,J＝12Hz),4.25(dd,1H,J＝1.6,1.2Hz),4.17(d,1H,J＝13.2Hz),2.28(s,3H),1.99(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ：169.56,167.90,165.65,165.48,165.36,133.46,133.43,133.26,129.80,129.72,129.69,129.57,129.07,128.90,128.55,128.49,128.44,128.28,102.58,69.28,69.22,67.67,63.44,63.38,21.52,20.34；ESI-MS(m/z)：[M+Na]+599.15。
实施例2
6g(12mmol)VII、0.15g(1.2mmol)DMAP、12mL(70mmol)Et3N溶解于70mL DCM中，冰水浴下滴加8mL(84mmol)乙酸酐，0℃反应7h。TLC(PE:EA＝2:1)监测，反应完毕。冰水浴下5mL甲醇淬灭反应，依次用1N盐酸洗涤，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤。无水Na2SO4干燥，过滤，旋干。经柱层析(PE:EA:DCM＝4:1:1)得白色固体IX6.3g，收率91％。
实施例3
无水无氧条件下，6.7g(13.6mmol)VII和9.4g(16.3mmol)IX溶于80mL重蒸过的DCM中，加入4.5g分子筛，-20℃下搅拌0.5h后滴入TMSOTf0.24mL(1.36mmol)，-20℃反应1.5h。TLC(PE:EA＝2:1)监测，反应完毕。加0.2mL Et3N淬灭反应，过滤，旋干有机相，经柱层析(PE:EA:DCM＝4:1:1)得VIII白色固体12.4g，收率91％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.21-7.08(m,30H),6.25-6.19(m,2H),5.97(dd,1H,J＝3.6,3.6Hz),5.82-5.76(m,2H),5.72(dd,1H,J＝3.2,3.2Hz),4.44(d,1H,J＝12.4Hz),4.34(d,1H,J＝12.4Hz),4.26(dd,2H,J＝4,4.8Hz),4.11(dd,1H,J＝1.6,1.6Hz),4.04(dd,1H,J＝1.6,1.6Hz),3.88(d,1H,J＝10.4Hz),3.80(s,1H),3.74(d,1H,J＝10Hz),1.81(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ：170.12,166.05,165.96,165.76,165.70,165.51,165.11,133.43,133.36,133.17,133.07,132.95,130.29,129.81,129.74,129.70,129.61,129.45,129.43,129.15,129.05,128.53,128.43,128.22,128.18,128.15,98.99,97.26,97.24,77.48,77.16,76.84,70.17,70.08,69.95,68.46,67.85,63.13,62.89,61.90,61.75,20.26；ESI-MS(m/z)：[M+Na]+1031.26。
实施例4
无水无氧条件下，6.g(12.2mmol)VII和7.1g(12.3mmol)IX溶于80mL重蒸过的DCM中，加入7g分子筛，-25℃下搅拌0.5h后滴入TMSOTf 0.21mL(12.2mmol)，-25℃反应2.5h。TLC(PE:EA＝2:1)监测，反应完毕。加0.2mL Et3N淬灭反应，过滤，旋干有机相，经柱层析(PE:EA:DCM＝4:1:1)得VIII白色固体10.4g，收率85％。
实施例5
4.9g(4.9mmol)VIII溶解于30mL DCM中，冰水浴下加入50mL 1N HCl/MeOH溶液，室温反应72h。TLC(PE:EA＝2:1)监测，反应完毕。旋干，残余物50mLDCM溶解，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤。无水Na2SO4干燥，过滤，旋干得III白色固体4.6g，收率98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.14-7.15(m,30H),6.18-6.12(m,2H),6.00(dd,1H,J＝3.6,3.6Hz),5.81-5.76(m,3H),4.43(d,1H,J＝12.8Hz),4.20(d,2H,J＝12.4Hz),4.07-4.02(m,2H),3.91(d,1H,J＝10.8Hz),3.85-3.72(m,3H),2.92(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):166.40,166.04,165.81,165.70,165.57,165.33,133.44,133.29,133.27,133.06,133.018,129.97,129.87,129.77,129.65,129.60,129.52,129.39,129.15,129.12,128.918,128.50,128.43,128.36,128.30,128.16,128.14,100.20,97.22,70.09,69.88,69.61,69.42,69.38,68.55,63.54,63.11,62.21,61.71；ESI-MS(m/z)：[M+Na]+989.21。
实施例6
2g(2mmol)VIII溶解于15mL DCM中，冰水浴下加入7mL 3N HCl/MeOH溶液，冰水浴中反应75h。TLC(PE:EA＝2:1)监测，反应完毕。旋干，残余物20mLDCM溶解，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，饱和食盐水洗涤。无水Na2SO4干燥，过滤，旋干得III白色固体1.8g，收率97％。
实施例7
1.46g(1.45mmol)VIII和0.93g(4.5mmol)2,2,2-三氟-N-苯基亚氨代乙酰氯溶于30mL丙酮中，分批量加入碳酸钾0.62g(4.5mmol)，室温反应过夜。TLC(PE:EA＝2:1)监测，反应完毕。0.2mL甲醇淬灭反应，过滤，滤液旋干，经柱层析(PE:EA＝4:1)得VI白色固体1.7g，收率99％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.46-6.65(m,35H),6.31-6.28(t,1H),6.01(s,1H),5.96(d,1H,J＝10.4Hz),5.78(s,1H),5.69(d,1H,J＝9.6Hz),4.98(d,1H,J＝8.8Hz),4.51-4.38(m,4H),4.20-3.94(m,4H),1.71(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):169.79,166.01,165.72,165.43,165.40,164.92,164.67,143.04,133.39,133.25,133.18,130.47,129.82,129.77,129.72,129.68,129.46,129.20,129.08,128.92,128.41,128.18,127.95,124.70,119.03,106.31,99.06,70.08,69.83,69.54,69.06,68.45,66.83,63.82,63.15,61.87,58.38,20.09；ESI-MS(m/z)：[M+Na]+1202.34
实施例8
0.5g(0.5mmol)VIII和0.51g(2.5mmol)2,2,2-三氟-N-苯基亚氨代乙酰氯溶于30mL丙酮中，分批量加入碳酸钾0.34g(2.5mmol)，0℃反应过夜。TLC(PE:EA＝2:1)监测，反应完毕。0.2mL甲醇淬灭反应，过滤，滤液旋干，经柱层析(PE:EA＝4:1)得VI白色固体0.58g，收率95％。
实施例9
无水无氧条件下，2.2g(2.2mmol)III和4g(3.4mmol)VI溶于70mL重蒸过的乙腈中，加入5g分子筛，冰水浴下搅拌0.5h后滴入TMSOTf 0.06mL(0.34mmol)，冰水浴下反应1.5h。TLC(PE:EA＝2:1)监测，反应完毕。加0.2mL Et3N淬灭反应，过滤，滤液旋干，经柱层析(PE:EA＝2:1)得V白色固体3.38g，收率79％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.38-6.56(m,60H),6.31(d,1H,J＝10Hz),6.14(d,1H,J＝10.4Hz),6.00(dd,1H,J＝2.4,2.4Hz),5.88-5.72(m,5H),5.53-5.49(t,2H),4.42(dd,2H,J＝6.8,6.8Hz),4.35-3.69(m,17H),2.02(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):169.64,166.01,165.87,165.85,165.75,165.60,165.53,165.47,165.31,165.11,164.92,164.88,133.59,133.28,133.24,133.21,133.06,132.91,132.80,132.66,132.62,130.47,130.37,130.11,129.86,129.78,129.75,129.69,129.66,129.61,129.53,129.48,129.41,129.36,129.33,129.26,129.15,129.04,128.58,128.48,128.44,128.39,128.30,128.26,128.19,128.05,127.98,127.94,100.53,100.37,98.99,97.12,70.38,70.19,70.15,70.03,69.73,68.52,68.49,67.72,67.42,64.09,63.06,62.58,62.48,61.79,61.62,60.64,60.29,59.71,19.93；ESI-MS(m/z)：[M+Na]+1980.57。
实施例10
无水无氧条件下，2.0g(2.0mmol)III和2.4g(2.02mmol)VI溶于53mL重蒸过的乙腈中，加入2.5g分子筛，-10℃下搅拌0.5h后滴入TMSOTf0.11mL(0.62mmol)，-10℃反应3h。TLC(PE:EA＝2:1)监测，反应完毕。加0.2mL Et3N淬灭反应，过滤，滤液旋干，经柱层析(PE:EA＝2:1)得V白色固体2.68g，收率69％。
实施例11
化合物V(3.00g,1.53mmol)和2,2,2-三氟-N-苯基亚氨代乙酰氯(0.95g,4.59mmol,3.0eq)溶于55mL丙酮中，分批量加入碳酸钾(0.634g,4.59mmol)，RT反应过夜。TLC(PE:EA＝2:1)监测，反应完毕。0.2mL甲醇淬灭反应，过滤，滤液旋干，经柱层析(PE:EA＝4:1)得IV白色固体3.16g,收率97％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57–6.52(m,65H),6.25(d,J＝10.5Hz,1H),6.12–6.03(m,2H),5.97(d,J＝2.9Hz,1H),5.89–5.68(m,4H),5.59(dd,J＝10.5,3.2Hz,1H),5.17(d,J＝9.1Hz,1H),4.61(dd,J＝12.4,6.2Hz,2H),4.48(d,J＝12.9Hz,1H),4.35(d,J＝12.3Hz,1H),4.31–4.01(m,8H),3.93(d,J＝9.6Hz,1H),3.88–3.65(m,5H),1.64(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.10-164.72(C,C＝O),143.07(C,N-C),133.94-128.01(C,Ar),124.97(C,C-F),119.21,117.63,114.77,106.28,100.66,100.63,98.82,70.56,70.23,69.92,69.78,69.56,69.14,68.56,67.44,67.23,66.90,63.82,63.36,62.57,61.51,60.39,60.10,59.19,58.77,21.04,20.05.ESI-MS(m/z):[M+Na]+:calcd for C118H96F3NO34Na+2150.5658,found2150.5673.
实施例12
化合物V(1.50g,0.76mmol)和2,2,2-三氟-N-苯基亚氨代乙酰氯(0.79g,3.82mmol,5.0eq)溶于25mL丙酮中，分批量加入碳酸钾(0.53g,3.82mmol)，0℃反应过夜。TLC(PE:EA＝2:1)监测，反应完毕。0.2mL甲醇淬灭反应，过滤，滤液旋干，经柱层析(PE:EA＝4:1)得IV白色固体1.48g,收率91％。
实施例13
无水无氧条件下，化合物IV(2.10g,0.987mmol)和III(0.637g,0.658mmol)溶于55mL重蒸过的乙腈中，加入3.5g分子筛，0℃下搅拌0.5h后滴入TMSOTf(0.016mL,0.0987mol)，在0℃反应1.5h。TLC(PE:EA＝2:1)监测，反应完毕。加0.5mL Et3N淬灭反应，过滤，滤液旋干，经柱层析(PE:EA＝2:1)得白色固体2.08g,收率80.1％。
实施例14
无水无氧条件下，化合物IV(1.00g,0.469mmol)和III(0.64g,0.445mmol)溶于25mL重蒸过的乙腈中，加入1.5g分子筛，-10℃下搅拌0.5h后滴入TMSOTf(0.01mL,0.0617mol)，在-10℃反应3h。TLC(PE:EA＝2:1)监测，反应完毕。加0.5mL Et3N淬灭反应，过滤，滤液旋干，经柱层析(PE:EA＝2:1)得白色固体0.87g,收率70.1％。
实施例15
化合物II(22.4mg,0.00771mmol)溶在0.5mL甲醇和四氢呋喃(1:3)溶剂中，加入甲醇钠(4mg,0.0771mmol)，室温搅拌6小时后，加入5mL水，用5mL乙酸乙酯洗涤一次后，水相浓缩，得到化合物I析晶(7mg，0.00677mmol)收率
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.14–3.84(m,22H),3.78-3.564(m,20 H)13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ100.93,100.91,100.78,100.97.100.68.97.87,80.58,75.94,74.18,69.42,69.34,69.25,69.19,69.14,69.02,68.99,68.42,67.94,67.86,67.82,67.69,67.62,67.60.64.18,63.44,63.23,61.18,61.00,60.92.ESI-MS(m/z):[M+Na]+:calcd for C36H62O31Na+1013.3167,found 1013.3169.
Claims (23)
1.一种二糖III，其结构如下：
其中，R1可相同或不同，R1选自C1-C6烷基羰基，苯甲酰基，或苯环上的4位上氢被羟基、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯甲酰基。
2.一种如权利要求1所述的二糖III的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在溶剂中，在酸的作用下，将化合物VIII进行水解反应，得到所述的化合物III即可，
其中，化合物VIII中的R1可相同或不同，R1选自C1-C6烷基羰基，苯甲酰基，或苯环上的4位上氢被羟基、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯甲酰基。
3.如权利要求2所述二糖III的制备方法，其特征在于，所述的R1为苯甲酰基；
和/或，所述的溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮和四氢呋喃中的一种或者多种；
和/或，所述溶剂的体积用量与所述化合物VIII的质量比为0.1mL/g～100mL/g；
和/或，所述的酸为盐酸、醋酸和硫酸中的一种或多种；
和/或，所述的酸为0.1N～3N溶解于所述的溶剂中的形式；
和/或，所述的酸与所述的化合物VIII的摩尔比值为5～10；
和/或，所述的水解反应的温度为0℃～25℃；
和/或，所述的水解反应的时间为48～75h。
4.如权利要求3所述二糖III的制备方法，其特征在于，所述溶剂的体积用量与所述化合物VIII的质量比为1mL/g～10mL/g；
和/或，所述的酸为1N的盐酸/甲醇；
和/或，所述的酸与所述的化合物VIII的摩尔比值为10；
和/或，所述的水解反应的温度为25℃；
和/或，所述的水解反应的时间为72h。
5.如权利要求2所述二糖III的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：溶剂中，在路易斯酸的作用下，将化合物VII和化合物IX进行糖苷化反应，得到所述的化合物VIII即可，
其中，化合物VII中的R1可相同或不同，R1选自C1-C6烷基羰基，苯甲酰基，或苯环上的4位上氢被羟基、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯甲酰基；
化合物IX中的R1可相同或不同，R1选自C1-C6烷基羰基，苯甲酰基，或苯环上的4位上氢被羟基、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯甲酰基。
6.如权利要求5所述二糖III的制备方法，其特征在于，所述的路易斯酸为三甲基硅基三氟甲磺酸酯和/或三乙基硅基三氟甲磺酸酯；
和/或，所述的路易斯酸与所述的化合物VII的摩尔比值为0.02～0.5；
和/或，所述的化合物IX与所述的化合物VII的摩尔比值为1～5；
和/或，所述的糖苷化反应中，所述的溶剂为二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或多种；
和/或，所述的糖苷化反应中，所述溶剂的体积用量与所述化合物IX的质量比为0.1mL/g～100mL/g；
和/或，所述的糖苷化反应中，所述的反应的温度为-25℃～5℃；
和/或，所述的糖苷化反应在无水无氧条件下进行。
7.如权利要求6所述二糖III的制备方法，其特征在于，所述的路易斯酸为三甲基硅基三氟甲磺酸酯；
和/或，所述的路易斯酸与所述的化合物VII的摩尔比值为0.1；
和/或，所述的化合物IX与所述的化合物VII的摩尔比值为1.5；
和/或，所述的糖苷化反应中，所述溶剂的体积用量与所述化合物IX的质量比为1mL/g～10mL/g；
和/或，所述的糖苷化反应中，所述的反应的温度为-20℃；
和/或，所述的糖苷化反应在无水无氧条件下进行；所述的无水条件为加入分子筛，所述的分子筛与所述的化合物IX的质量比为0.5～2。
8.如权利要求7所述二糖III的制备方法，其特征在于，所述的糖苷化反应在无水无氧条件下进行；所述的无水条件为加入分子筛，所述的分子筛与所述的化合物IX的质量比为1。
9.如权利要求5所述的二糖III的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：在溶剂中，在碱的作用下，将所述的化合物VII和乙酸酐进行酯化反应，得到所述的化合物IX即可，
其中，化合物VII中的R1可相同或不同，R1选自C1-C6烷基羰基，苯甲酰基，或苯环上的4位上氢被羟基、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯甲酰基。
10.如权利要求9所述二糖III的制备方法，其特征在于，所述R1为苯甲酰基；
和/或，所述的酯化反应中，所述的溶剂为二氯甲烷和/或四氢呋喃；
和/或，所述的酯化反应中，所述溶剂的体积用量与所述化合物VII的质量比为1mL/g～100mL/g；
和/或，所述的碱为三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶中的一种或者多种；
和/或，所述的碱与所述的化合物VII的摩尔比值为5～7；
和/或，所述的乙酸酐与所述的化合物VII摩尔比值为5～7；
和/或，所述的酯化反应中，还包括催化剂，且所述催化剂与所述的化合物VII的摩尔比值为0.02～1；
和/或，所述的酯化反应中，所述的反应温度为0℃～30℃；
和/或，所述的酯化反应中，所述的反应的时间为3～10h。
11.如权利要求10所述二糖III的制备方法，其特征在于，所述的酯化反应中，所述溶剂的体积用量与所述化合物VII的质量比为10mL/g；
和/或，所述的碱与所述的化合物VII的摩尔比值为5；
和/或，所述的乙酸酐与所述的化合物VII摩尔比值为6；
和/或，所述的酯化反应中，还包括催化剂，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶；
和/或，所述催化剂与所述的化合物VII的摩尔比值为0.1；
和/或，所述的酯化反应中，所述的反应温度为25℃；
和/或，所述的酯化反应中，所述的反应的时间为5h。
12.一种多聚糖的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：溶剂中，在路易斯酸的作用下，将化合物III和化合物VI进行糖苷化反应，得到化合物V即可，
其中，n＝0～14；
化合物VI中的R1可相同或不同，R1选自C1-C6烷基羰基，苯甲酰基，或苯环上的4位上氢被羟基、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯甲酰基；
化合物VI中的R2选自C1-C6烷基羰基，苯甲酰基，或苯环上的4位上氢被羟基、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯甲酰基；
化合物III中的R1的定义同权利要求1所述；
R3为2,2,2-三氟-N-苯基亚氨代乙酰基或乙酰基。
13.如权利要求12所述的多聚糖的制备方法，其特征在于，其中，所述的n＝0～9；
和/或，所述的化合物VI与所述的化合物二糖III投料摩尔比值为0.5～1.5；
和/或，所述的路易斯酸为三甲基硅基三氟甲磺酸酯和/或三乙基硅基三氟甲磺酸酯；
和/或，所述的路易斯酸与所述的化合物VI投料摩尔比值为0.1～0.5；
和/或，所述的溶剂为二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯和四氢呋喃中的一种或者多种；
和/或，所述溶剂的体积用量与所述化合物VI的质量比为0.1mL/g～100mL/g；
和/或，所述的反应的温度为-18℃～5℃；
和/或，所述的反应在无水无氧条件下进行。
14.如权利要求13所述的多聚糖的制备方法，其特征在于，其中，所述的n＝1～3；
和/或，所述的化合物VI与所述的化合物二糖III投料摩尔比值为1.5；
和/或，所述的路易斯酸为三甲基硅基三氟甲磺酸酯；
和/或，所述的路易斯酸与所述的化合物VI投料摩尔比值为0.1；
和/或，所述的溶剂为二氯甲烷；
和/或，所述溶剂的体积用量与所述化合物VI的质量比为10mL/g～50mL/g；
和/或，所述的反应的温度为0℃；
和/或，所述的反应在无水无氧条件下进行；所述的无水条件为加入分子筛，所述的分子筛与所述的化合物VI的质量比为0.5～2。
15.如权利要求14所述的多聚糖的制备方法，其特征在于，所述的反应在无水无氧条件下进行；所述的无水条件为加入分子筛，所述的分子筛与所述的化合物VI的质量比为1。
16.一种多聚糖的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)、如权利要求12-15中任一项所述的，由化合物VI和化合物III得到所述的化合物V；
(2)、在溶剂中，在碱的作用下，将所述的化合物V进行脱保护基，得到所述的化合物X即可，
其中，n＝0～14；
化合物V中的R1可相同或者不同，R1选自C1-C6烷基羰基，苯甲酰基，或苯环上的4位上氢被羟基、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯甲酰基；
化合物V中的R2选自C1-C6烷基羰基，苯甲酰基，或苯环上的4位上氢被羟基、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯甲酰基。
17.如权利要求16所述的多聚糖的制备方法，其特征在于，所述的n＝0～9；
和/或，所述的脱保护反应中，所述的溶剂为二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙醇和四氢呋喃中的一种或者多种；
和/或，所述的脱保护反应中，所述溶剂的体积用量与所述化合物V的质量比为10mL/g～50mL/g；
和/或，所述的碱为NaOH、KOH、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钠中的一种或者多种；
和/或，所述的碱与所述的化合物V摩尔比值为5～10；
和/或，所述的反应的温度为10～30℃。
18.如权利要求17所述的多聚糖的制备方法，其特征在于，所述的n＝1～3；
和/或，所述的脱保护反应中，所述溶剂的体积用量与所述化合物V的质量比为20mL/g；
和/或，所述的碱与所述的化合物V摩尔比值为10。
19.如权利要求12-15中任一项所述的多聚糖的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：溶剂中，在碱的作用下，将化合物XI和酰氯进行反应，得到所述的化合物VI即可，
其中，n值如权利要求12-15中任一项所定义；
化合物XI中的R1可相同或者不同，R1选自C1-C6烷基羰基，苯甲酰基，或苯环上的4位上氢被羟基、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯甲酰基；
R2选自C1-C6烷基羰基，苯甲酰基，或苯环上的4位上氢被羟基、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代的苯甲酰基；
R3为2,2,2-三氟-N-苯基亚氨代乙酰基或乙酰基。
20.如权利要求19所述的多聚糖的制备方法，其特征在于，所述的n＝0～9；
和/或，所述的化合物XI和酰氯的反应中，所述的溶剂为二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙酸乙酯、乙醇和四氢呋喃中的一种或者多种；
和/或，所述的化合物XI和酰氯的反应中，所述溶剂的体积用量与所述化合物XI的质量比为0.1mL/g～100mL/g；
和/或，所述的酰氯为2,2,2-三氟-N-苯基亚氨代乙酰氯或乙酰氯；
和/或，所述的酰氯和所述的化合物XI的摩尔比值为1～5；
和/或，所述的碱为醇钠、碱金属的碳酸盐和碱金属的碳酸氢盐中的一种或多种；
和/或，所述的碱与所述的化合物XI的摩尔比值为2～5；
和/或，所述的化合物XI和酰氯的反应中，所述的反应的温度为0℃～30℃。
21.如权利要求20所述的多聚糖的制备方法，其特征在于，所述的n＝1～3；
和/或，所述的化合物XI和酰氯的反应中，所述溶剂的体积用量与所述化合物XI的质量比为10mL/g-30mL/g；
和/或，所述的酰氯和所述的化合物XI的摩尔比值为3；
和/或，所述的化合物XI和酰氯的反应中，所述的反应的温度为20℃。
22.如权利要求20所述的多聚糖的制备方法，其特征在于，所述的碱金属的碳酸盐为碳酸钠和/或碳酸钾；所述的醇钠为甲醇钠和/或乙醇钠；所述的碱金属的碳酸氢盐为碳酸氢钠和/或碳酸氢钾；
和/或，所述的碱与所述的化合物XI的摩尔比值为2.5～4.5。
23.如权利要求22所述的多聚糖的制备方法，其特征在于，所述的碱为碳酸钾；
和/或，所述的碱与所述的化合物XI的摩尔比值为3。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104231009A (zh) * | 2013-06-08 | 2014-12-24 | 上海医药工业研究院 | 一种果聚糖、其中间体、制备方法及用途 |
-
2017
- 2017-01-13 CN CN201710026189.5A patent/CN108299523B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104231009A (zh) * | 2013-06-08 | 2014-12-24 | 上海医药工业研究院 | 一种果聚糖、其中间体、制备方法及用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Synthesis of Di and Trisaccharides Comprising D-fructopyranose with β2→1 Glycosidic Linkage Usingβ-D-fructopyranosyl Fluorides as the fructosyl donor;Eisuke Kaji et al.;《Heterocycles》;20051115;第66卷;第453-468页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108299523A (zh) | 2018-07-20 |
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