CN104926890A - 一种1,2-o-二乙酰基-3,5-o-二苯甲酰基核糖的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种1,2-O-二乙酰基-3,5-O-二苯甲酰基核糖的合成方法。1,2-O-二乙酰基-3,5-O-二苯甲酰基核糖可以应用于多种核苷类药物的合成，属于化学与医药化学领域。该方法以1,3,5-O-三苯甲酰基核糖为原料，以醋酸酐为溶剂同时为乙酰化试剂，以路易斯酸为催化剂，在加热条件下反应一定时间后，减压除去多余的醋酸酐和反应生成的醋酸，剩余的糖浆加入乙醇共沸，以除去残留的醋酸酐和醋酸，加入水，加热溶解，静置结晶，过滤分离，烘干，得到目标产物1,2-O-二乙酰基-3,5-O-二苯甲酰基核糖。本方法仅需要一步，路线短，原料易得，不需要柱层析分离，操作简便，收率达90％以上，易于规模化生产和工业化应用。

Description

一种1,2-O-二乙酰基-3,5-O-二苯甲酰基核糖的合成方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备，属于化学与医药化学领域，更具体涉及一种1,2-O-二乙酰基-3,5-O-二苯甲酰基核糖的合成方法，这种中间体可以应用于多种核苷类药物的合成。
技术背景
1,2-O-二乙酰基-3,5-O-二苯甲酰基核糖是合成核苷类药物的重要中间体。它和碱基缩合以后形成的中间体产物，很容易选择性地脱除2′位置的乙酰基，得到2′羟基裸露的核苷类化合物，从而可以对2′羟基进行脱除或化学修饰，最终得到脱氧核苷、阿糖核苷、氟代核苷等，应用前景广阔。
目前1,2-O-二乙酰基-3,5-O-二苯甲酰基核糖的合成方法有：
1、以D-葡萄糖为原料，经过异丙叉保护、羟基氧化、脱除异丙叉保护基团、苯甲酰化和乙酰化等5步反应，得到目标产物，总收率50.3％。该路线步骤多，羟基氧化不容易控制。
参考文献：Y.Saito et al.Tetrahedron,2002,58,9593-9603；Tetrahedron,2014,70,2343–2350.
2、以1,2-O-异丙叉基-3,5-O-二苯甲酰基核糖为原料，其原料的合成操作复杂，试剂繁多，条件苛刻，收率低，不易大规模合成.
参考文献：Gosselin,Gilles；Imbach,Jean-Louis；Journal of Heterocyclic Chemistry,1982，19,597-602。
所以，开发步骤短、原料易得的合成1,2-O-二乙酰基-3,5-O-二苯甲酰基核糖的方法具有重要意义。
发明内容
本发明提供一种1,2-O-二乙酰基-3,5-O-二苯甲酰基核糖的合成方法，反应仅需要一步，路线短，收率高，不需要柱层析分离，操作简便，易于产业化。
本发明的方法，使用现有的1,3,5-O-三苯甲酰基核糖为原料，而1,3,5-O-三苯甲酰基核糖是合成氯法拉滨中的一种中间体，工艺成熟，成本低廉。1,3,5-O-三苯甲酰基核糖在催化剂作用下和醋酸酐反应，一步在核糖的1位和2位同时引入乙酰氧基，得到目标产物1,2-O-二乙酰基-3,5-O-二苯甲酰基核糖。这一反应过程的合成路线为：
本发明的具体技术方案为：
一种1,2-O-二乙酰基-3,5-O-二苯甲酰基核糖的合成方法，包括目标产物的制备、分离，包括以下步骤：
以1,3,5-O-三苯甲酰基核糖为原料，以醋酸酐为溶剂同时为乙酰化试剂，以路易斯酸为催化剂，在加热条件下反应后，减压除去多余的醋酸酐和反应生成的醋酸，剩余的糖浆加入乙醇共沸，以除去残留的醋酸酐和醋酸，加入水，加热溶解，静置结晶，过滤分离，烘干，得到白色固体，即目标产物1,2-O-二乙酰基-3,5-O-二苯甲酰基核糖。
本发明的进一步改进包括：
所述的路易斯酸为三氯化铁、硫酸铜、四氯化锡、三氯化铝和氯化锌中的至少一种。
催化剂的添加量为5mol％-30mol％。
所述的加热温度为50-100℃。
所述的反应时间为3-20小时。
本发明所述方法具体包括以下步骤：1,3,5-O-三苯甲酰基核糖(1g，2.16mmol)，加入到10mL醋酸酐中，加入三氯化铁(0.035g，0.2mol)，油浴加热到80℃，并在此温度下反应6小时，降至室温；将反应液转移到茄形瓶中，在旋转薄膜蒸发器上除去多余的醋酸酐和反应生成的醋酸，加入5mL乙醇，在旋转薄膜蒸发器上蒸发至干，再加入5mL乙醇，在旋转薄膜蒸发器上蒸发至干，加入10mL水，加热到60℃，缓慢溶解至清澈，加入0.1g活性炭脱色，趁热抽滤，母液静置结晶，过滤分离，烘干，得到白色固体0.88g，即目标产物1,2-O-二乙酰基-3,5-O-二苯甲酰基核糖
本方法仅需要一步，路线短，原料易得，不需要柱层析分离，操作简便，收率达90％以上，易于规模化生产和工业化应用。
具体实施方式
实施例1：
1,3,5-O-三苯甲酰基核糖(1g，2.16mmol)，加入到醋酸酐(10mL)中，加入三氯化铁(0.035g，0.2mol)，油浴加热到80℃，并在此温度下反应6小时，降至室温。将反应液转移到茄形瓶中，在旋转薄膜蒸发器上除去多余的醋酸酐和反应生成的醋酸，加入乙醇(5mL)，在旋转薄膜蒸发器上蒸发至干，再加入乙醇(5mL)，在旋转薄膜蒸发器上蒸发至干，加入水(10mL)，加热到60℃，缓慢溶解至清澈，加入活性炭(0.1g)脱色，趁热抽滤，母液静置结晶，过滤分离，烘干，得到白色固体0.88g，即目标产物1,2-O-二乙酰基-3,5-O-二苯甲酰基核糖，收率92％。
熔点：126-128℃，Rf＝0.52(洗脱剂：hexanes/EtOAc 75/25)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.07(s,3H),2.11(s,3H),2.13(s,3H),4.46(dd,J1＝12.2Hz,J2＝4.8Hz,2H),4.82-4.92(m,1H),5.51-5.58(m,1H),5.89(t,J＝6.6Hz,1H),6.54(d,J＝4.5Hz,1H),7.28-8.09(m,10H,)；13C NMR(CDCl3,100MHz)δ20.2,20.2,20.7,61.2,72.8,75.0,75.1,92.3,128.1,128.3,128.6,129.2,129.4,132.95,133.5,165.4,165.7,168.9,169.1,169.4.
实施例2：
1,3,5-O-三苯甲酰基核糖(100g，216mmol)，加入到醋酸酐(500mL)中，加入三氯化铁(3.5g，20mol)，油浴加热到50℃，并在此温度下反应20小时，降至室温。将反应液转移到茄形瓶中，在旋转薄膜蒸发器上除去多余的醋酸酐和反应生成的醋酸，加入乙醇(50mL)，在旋转薄膜蒸发器上蒸发至干，再加入乙醇(50mL)，在旋转薄膜蒸发器上蒸发至干，加入水(1L)，加热到60℃，缓慢溶解至清澈，加入活性炭(10g)脱色，趁热抽滤，母液静置结晶，过滤分离，烘干，得到白色固体86g，即目标产物1,2-O-二乙酰基-3,5-O-二苯甲酰基核糖，收率90％。
实施例3：
1,3,5-O-三苯甲酰基核糖(1g，2.16mmol)，加入到醋酸酐(10mL)中，加入无水硫酸铜(0.030g，0.2mol)，油浴加热到100℃，并在此温度下反应3小时，降至室温。将反应液转移到茄形瓶中，在旋转薄膜蒸发器上除去多余的醋酸酐和反应生成的醋酸，加入乙醇(5mL)，在旋转薄膜蒸发器上蒸发至干，再加入乙醇(5mL)，在旋转薄膜蒸发器上蒸发至干，加入水(10mL)，加热到60℃，缓慢溶解至清澈，加入活性炭(0.1g)脱色，趁热抽滤，母液静置结晶，过滤分离，烘干，得到白色固体0.84g，即目标产物1,2-O-二乙酰基-3,5-O-二苯甲酰基核糖，收率88％。
实施例4：
1,3,5-O-三苯甲酰基核糖(1g，2.16mmol)，加入到醋酸酐(10mL)中，加入三氯化铁(0.018g，0.1mol)，油浴加热到80℃，并在此温度下反应6小时，降至室温。将反应液转移到茄形瓶中，在旋转薄膜蒸发器上除去多余的醋酸酐和反应生成的醋酸，加入乙醇(5mL)，在旋转薄膜蒸发器上蒸发至干，再加入乙醇(5mL)，在旋转薄膜蒸发器上蒸发至干，加入水(10mL)，加热到60℃，缓慢溶解至清澈，加入活性炭(0.1g)脱色，趁热抽滤，母液静置结晶，过滤分离，烘干，得到白色固体0.76g，即目标产物1,2-O-二乙酰基-3,5-O-二苯甲酰基核糖，收率79％。
实施例5：
1,3,5-O-三苯甲酰基核糖(1g，2.16mmol)，加入到醋酸酐(10mL)中，加入三氯化铁(0.035g，0.2mol)，油浴加热到60℃，并在此温度下反应7小时，降至室温。将反应液转移到茄形瓶中，在旋转薄膜蒸发器上除去多余的醋酸酐和反应生成的醋酸，加入乙醇(5mL)，在旋转薄膜蒸发器上蒸发至干，再加入乙醇(5mL)，在旋转薄膜蒸发器上蒸发至干，加入水(10mL)，加热到60℃，缓慢溶解至清澈，加入活性炭(0.1g)脱色，趁热抽滤，母液静置结晶，过滤分离，烘干，得到白色固体0.57g，即目标产物1,2-O-二乙酰基-3,5-O-二苯甲酰基核糖，收率60％。
实施例6：
1,3,5-O-三苯甲酰基核糖(1g，2.16mmol)，加入到醋酸酐(10mL)中，加入四氯化锡(0.023mL，0.2mol)，油浴加热到80℃，并在此温度下反应6小时，降至室温。将反应液转移到茄形瓶中，在旋转薄膜蒸发器上除去多余的醋酸酐和反应生成的醋酸，加入乙醇(5mL)，在旋转薄膜蒸发器上蒸发至干，再加入乙醇(5mL)，在旋转薄膜蒸发器上蒸发至干，加入水(10mL)，加热到60℃，缓慢溶解至清澈，加入活性炭(0.1g)脱色，趁热抽滤，母液静置结晶，过滤分离，烘干，得到白色固体0.87g，即目标产物1,2-O-二乙酰基-3,5-O-二苯甲酰基核糖，收率91％。
以上所述实施例是本发明的优选实施例，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种1,2-O-二乙酰基-3,5-O-二苯甲酰基核糖的合成方法，包括目标产物的制备、分离，其特征在于，包括以下步骤：
以1,3,5-O-三苯甲酰基核糖(I)为原料，以醋酸酐为溶剂同时为乙酰化试剂，以路易斯酸为催化剂，在加热条件下反应一定时间后，减压除去多余的醋酸酐和反应生成的醋酸，剩余的糖浆加入乙醇共沸，以除去残留的醋酸酐和醋酸，加入水，加热溶解，静置结晶，过滤分离，烘干，得到白色固体，即目标产物1,2-O-二乙酰基-3,5-O-二苯甲酰基核糖(II)。
2.根据权利要求1所述的一种1,2-O-二乙酰基-3,5-O-二苯甲酰基核糖的合成方法，其特征在于，所述的路易斯酸为三氯化铁、硫酸铜、四氯化锡、三氯化铝和氯化锌中的至少一种。
3.根据权利要求3所述的路易斯酸催化剂，其特征在于，催化剂的添加量为5mol％-30mol％。
4.根据权利要求1所述的一种1,2-O-二乙酰基-3,5-O-二苯甲酰基核糖的合成方法，其特征在于，所述的加热温度为50-100℃。
5.根据权利要求1所述的一种1,2-O-二乙酰基-3,5-O-二苯甲酰基核糖的合成方法，其特征在于，所述的反应时间为3-20小时。
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