JP3476476B2 - 抗寄生虫剤の改良方法 - Google Patents
抗寄生虫剤の改良方法Info
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- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
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- A61P33/00—Antiparasitic agents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ドラメクチン（doramectin）から誘導され
た抗寄生虫剤の優れた製造方法、及びその製造ための中
間体に関する。
た抗寄生虫剤の優れた製造方法、及びその製造ための中
間体に関する。
ドラメクチンは、羊及び牛における、線虫（nematod
e）及び節足動物（arthropod）の広範な寄生虫に対して
活性を有し、広く用いられている発酵により誘導される
抗寄生虫剤である。本出願人の国際出願第WO94/15944号
の明細書で、本出願人はドラメクチンから誘導された化
合物25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロ−５−ヒド
ロキシイミノアベルメクチンB1単糖類（その出願では５
−オキシイミノ−22,23−ジヒドロ−25−シクロヘキシ
ルアベルメクチンB1単糖類として名付けられている）を
含む種々のアベルメクチン５−オキシム単糖類誘導体に
ついて記載し、そして権利を主張している。この化合物
は、ノミ（fleas）及び心糸状虫（heartworm）に対する
卓越した効能と、猫や犬などの家畜で使用するのに特に
有用である低い毒性とを兼備することが見出されてい
る。
e）及び節足動物（arthropod）の広範な寄生虫に対して
活性を有し、広く用いられている発酵により誘導される
抗寄生虫剤である。本出願人の国際出願第WO94/15944号
の明細書で、本出願人はドラメクチンから誘導された化
合物25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロ−５−ヒド
ロキシイミノアベルメクチンB1単糖類（その出願では５
−オキシイミノ−22,23−ジヒドロ−25−シクロヘキシ
ルアベルメクチンB1単糖類として名付けられている）を
含む種々のアベルメクチン５−オキシム単糖類誘導体に
ついて記載し、そして権利を主張している。この化合物
は、ノミ（fleas）及び心糸状虫（heartworm）に対する
卓越した効能と、猫や犬などの家畜で使用するのに特に
有用である低い毒性とを兼備することが見出されてい
る。
本出願人の初期の出願で記載したように、この化合物
は、最初に水素化して25−シクロヘキシル−22,23−ジ
ヒドロアベルメクチンB1とし、続いて弱酸で処理してＣ
−13α−オレアンドロシル基の一つを加水分解して、対
応する単糖類誘導体とすることを含む方法によりドラメ
クチンから製造される。次いでこの生成物を酸化し、５
−オキソ誘導体を得て、これを最終的にヒドロキシルア
ミン塩酸塩と反応させて５−オキシムを得る。
は、最初に水素化して25−シクロヘキシル−22,23−ジ
ヒドロアベルメクチンB1とし、続いて弱酸で処理してＣ
−13α−オレアンドロシル基の一つを加水分解して、対
応する単糖類誘導体とすることを含む方法によりドラメ
クチンから製造される。次いでこの生成物を酸化し、５
−オキソ誘導体を得て、これを最終的にヒドロキシルア
ミン塩酸塩と反応させて５−オキシムを得る。
しかしながら、ほとんどのアベルメクチン類と同様
に、この方法に含まれる中間体はすべて、ゴム質の固体
又はアモルファス固体として得られるので、クロマトグ
ラフィーによる精製が必要であり、規模を拡大するのに
は適していない。本出願人は、ここで、驚くべきこと
に、異なる順序で反応を実施すること、即ち最初に水素
化と酸化との段階を実施することにより、得られた新規
中間体（25S）−25−シクロヘキシル−５−デメトキシ
−25−デ（１−メチルプロピル）−22,23−ジヒドロ−
５−オキソアベルメクチンA1a（25−シクロヘキシル−2
2,23−ジヒドロ−５−オキソアベルメクチンB1）を水性
低級アルカノール（例えば、メタノール又はイソプロパ
ノール）から結晶化させることができること、そしてこ
れによってこの中間体の単離及び精製が非常に実施しや
すくなることを見出した。さらに本出願人は、５−オキ
シムを得るためのこの中間体とヒドロキシルアミン塩酸
塩との反応、及び単糖類誘導体を得るための加水分解段
階を一つの同時反応として実施することができること、
さらにこの改良により製造工程での多くの個々の段階の
数を減らすことができ、このことは取扱の段階及び単離
の段階を減じ、最終生成物の全収率及び品質を改善しう
ることを見出した。さらに本出願人は、最終生成物それ
自体がある範囲の有機溶媒（詳細にはトルエン又はメタ
ノールが含まれる）から再結晶されうることを予期せず
見出した。これは本発明の別の態様を形成する。
に、この方法に含まれる中間体はすべて、ゴム質の固体
又はアモルファス固体として得られるので、クロマトグ
ラフィーによる精製が必要であり、規模を拡大するのに
は適していない。本出願人は、ここで、驚くべきこと
に、異なる順序で反応を実施すること、即ち最初に水素
化と酸化との段階を実施することにより、得られた新規
中間体（25S）−25−シクロヘキシル−５−デメトキシ
−25−デ（１−メチルプロピル）−22,23−ジヒドロ−
５−オキソアベルメクチンA1a（25−シクロヘキシル−2
2,23−ジヒドロ−５−オキソアベルメクチンB1）を水性
低級アルカノール（例えば、メタノール又はイソプロパ
ノール）から結晶化させることができること、そしてこ
れによってこの中間体の単離及び精製が非常に実施しや
すくなることを見出した。さらに本出願人は、５−オキ
シムを得るためのこの中間体とヒドロキシルアミン塩酸
塩との反応、及び単糖類誘導体を得るための加水分解段
階を一つの同時反応として実施することができること、
さらにこの改良により製造工程での多くの個々の段階の
数を減らすことができ、このことは取扱の段階及び単離
の段階を減じ、最終生成物の全収率及び品質を改善しう
ることを見出した。さらに本出願人は、最終生成物それ
自体がある範囲の有機溶媒（詳細にはトルエン又はメタ
ノールが含まれる）から再結晶されうることを予期せず
見出した。これは本発明の別の態様を形成する。
本発明で使用する用語は、アベルメクチン類に関して
使用される用語と適合する。したがって記号Ａ及びＢは
それぞれ５−位置のメトキシ又はヒドロキシ基を表し；
数字１はＣ−22,23位置の二重結合を指し、数字２は該
二重結合がなくＣ−23ヒドロキシ基があることを示し；
記号ａ及びｂはそれぞれＣ−25位置のsec−ブチル又はi
so−プロピル基を示すものとする。ドラメクチンは先の
公報で一般的に25−シクロヘキシルアベルメクチンB1と
して記載されているが、その化学名は、25（Ｒ）−25−
シクロヘキシル−５−Ｏ−デメチル−25−デ（１−メチ
ルプロピル）アベルメクチンA1aである。同様に化合物
−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロ−５−ヒドロ
キシイミノアベルメクチンB1単糖類は、より正確には、
（5Z,25S）−25−シクロヘキシル−４′−Ｏ−デ（2,6
−ジデオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−アラビノ（ar
abino）−ヘキソピラノシル）−５−デメトキシ−25−
デ（１−メチルプロピル）−22,23−ジヒドロ−５−ヒ
ドロキシイミノアベルメクチンA1aという。簡略にする
ために、本明細書では短い形の用語を使用するが、いず
れの名前も実施例部分で使用する。
使用される用語と適合する。したがって記号Ａ及びＢは
それぞれ５−位置のメトキシ又はヒドロキシ基を表し；
数字１はＣ−22,23位置の二重結合を指し、数字２は該
二重結合がなくＣ−23ヒドロキシ基があることを示し；
記号ａ及びｂはそれぞれＣ−25位置のsec−ブチル又はi
so−プロピル基を示すものとする。ドラメクチンは先の
公報で一般的に25−シクロヘキシルアベルメクチンB1と
して記載されているが、その化学名は、25（Ｒ）−25−
シクロヘキシル−５−Ｏ−デメチル−25−デ（１−メチ
ルプロピル）アベルメクチンA1aである。同様に化合物
−25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロ−５−ヒドロ
キシイミノアベルメクチンB1単糖類は、より正確には、
（5Z,25S）−25−シクロヘキシル−４′−Ｏ−デ（2,6
−ジデオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−アラビノ（ar
abino）−ヘキソピラノシル）−５−デメトキシ−25−
デ（１−メチルプロピル）−22,23−ジヒドロ−５−ヒ
ドロキシイミノアベルメクチンA1aという。簡略にする
ために、本明細書では短い形の用語を使用するが、いず
れの名前も実施例部分で使用する。
本発明により、25−シクロヘキシル−22,23−ジヒド
ロ−５−ヒドロキシイミノアベルメクチンB1単糖類を製
造する全体の方法は： （ｉ）ドラメクチンを有機溶媒中で触媒的に水素化して
25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB
1を生成し； （ii）上記生成物を有機溶媒中、二酸化マンガンで酸化
して25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロ−５−オキ
ソアベルメクチンB1を生成し、望ましければ生成物を結
晶化し； （iii）上記生成物を水性有機溶媒中、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩と反応させ； （iv）所望により生成物をトルエン及び／又はメタノー
ルから結晶化させる； 各段階を含む。
ロ−５−ヒドロキシイミノアベルメクチンB1単糖類を製
造する全体の方法は： （ｉ）ドラメクチンを有機溶媒中で触媒的に水素化して
25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロアベルメクチンB
1を生成し； （ii）上記生成物を有機溶媒中、二酸化マンガンで酸化
して25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロ−５−オキ
ソアベルメクチンB1を生成し、望ましければ生成物を結
晶化し； （iii）上記生成物を水性有機溶媒中、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩と反応させ； （iv）所望により生成物をトルエン及び／又はメタノー
ルから結晶化させる； 各段階を含む。
新規中間体25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロ−
５−オキソアベルメクチンB1はそれ自体で抗寄生虫剤と
して活性であるだけでなく、本発明の方法で重要な中間
体でもある。
５−オキソアベルメクチンB1はそれ自体で抗寄生虫剤と
して活性であるだけでなく、本発明の方法で重要な中間
体でもある。
本方法を以下の反応スキームに示す。
上記方法の第１段階は、通常溶媒としてアセトンを使
用し、ウィルキンソン触媒（トリス（トリフェニルホス
フィン）ロジウム（１）クロリド）を使用して実施す
る。水素化は圧力３〜4barで実施し、通常20〜30℃で６
〜10時間で完了する。生成物（II）は、ろ過して溶媒を
除去することにより単離する。
用し、ウィルキンソン触媒（トリス（トリフェニルホス
フィン）ロジウム（１）クロリド）を使用して実施す
る。水素化は圧力３〜4barで実施し、通常20〜30℃で６
〜10時間で完了する。生成物（II）は、ろ過して溶媒を
除去することにより単離する。
酸化段階は室温で二酸化マンガンの存在下、アセトン
中で通常実施するが、他の有機溶媒も使用しうる。反応
は通常１〜３時間後に完了し、反応混合物をろ過し、溶
媒を還流下でイソプロパノール又はメタノールで置換
し、水を添加する。冷却すると、25−シクロヘキシル−
22,23−ジヒドロ−５−オキソアベルメクチンB1（III）
が溶液から結晶化し、これを集めて乾燥する。
中で通常実施するが、他の有機溶媒も使用しうる。反応
は通常１〜３時間後に完了し、反応混合物をろ過し、溶
媒を還流下でイソプロパノール又はメタノールで置換
し、水を添加する。冷却すると、25−シクロヘキシル−
22,23−ジヒドロ−５−オキソアベルメクチンB1（III）
が溶液から結晶化し、これを集めて乾燥する。
本方法の最終段階は、上記５−オキソ中間体をヒドロ
キシルアミン塩酸塩で処理することにより実施する。こ
の反応は通常、30℃〜還流温度、好ましくは40〜50℃の
温度で水性イソプロパノール中で実施する。５−オキシ
ムの形成及び末端Ｃ−13糖基の加水分解が同時に起き
る。この反応を高圧液体クロマトグラフィーによりモニ
ターし、完了させる。水と非混和性の有機溶媒、例え
ば、トルエン及びｔ−ブチルメチルエーテルを添加し、
有機層を通常、希重炭酸ナトリウム及び塩水で洗浄し、
必要により乾燥し、次いで溶媒を除去する。粗製の生成
物をトルエンから結晶化させることによってさらに精製
し、種々の溶媒和物として得ることができるが、これは
減圧下で乾燥するとアモルファス粉末に崩壊する。代わ
りに生成物（IV）をメタノールから結晶化又は再結晶化
させ、再び種々のメタノール／水溶媒和物として白色結
晶固体として得る。
キシルアミン塩酸塩で処理することにより実施する。こ
の反応は通常、30℃〜還流温度、好ましくは40〜50℃の
温度で水性イソプロパノール中で実施する。５−オキシ
ムの形成及び末端Ｃ−13糖基の加水分解が同時に起き
る。この反応を高圧液体クロマトグラフィーによりモニ
ターし、完了させる。水と非混和性の有機溶媒、例え
ば、トルエン及びｔ−ブチルメチルエーテルを添加し、
有機層を通常、希重炭酸ナトリウム及び塩水で洗浄し、
必要により乾燥し、次いで溶媒を除去する。粗製の生成
物をトルエンから結晶化させることによってさらに精製
し、種々の溶媒和物として得ることができるが、これは
減圧下で乾燥するとアモルファス粉末に崩壊する。代わ
りに生成物（IV）をメタノールから結晶化又は再結晶化
させ、再び種々のメタノール／水溶媒和物として白色結
晶固体として得る。
以下の実施例は、本発明の方法、中間体25−シクロヘ
キシル−22,23−ジヒドロ−５−オキソアベルメクチンB
1の製造及び25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロ−５
−ヒドロキシイミノ−アベルメクチンB1単糖類の製造に
おけるその使用について説明する。収率はドラメクチン
出発物質の活性及び生成物の活性をベースとして計算さ
れている。
キシル−22,23−ジヒドロ−５−オキソアベルメクチンB
1の製造及び25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロ−５
−ヒドロキシイミノ−アベルメクチンB1単糖類の製造に
おけるその使用について説明する。収率はドラメクチン
出発物質の活性及び生成物の活性をベースとして計算さ
れている。
実施例１
（25S）−25−シクロヘキシル−５−Ｏ−デメチル−25
−デ（１−メチルプロピル）−22,23−ジヒドロアベル
メクチンA1a:［25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロ
アベルメクチンB1］ （25R）−25−シクロヘキシル−５−Ｏ−デメチル−2
5−デ（１−メチルプロピル）アベルメクチンA1a（ドラ
メクチン）（500g）をアセトン（2500ml）に溶解した。
この溶液を５リットルステンレススチールビュッキ（Bu
chi）ハイドロジェネーターに装填し、窒素パージし
た。ウィルキンソン触媒（トリス（トリフェニルホスフ
ィン）ロジウム（Ｉ）クロリド）（9.5g）を添加し、反
応物を室温で3.45bar（50psi）水素圧で水素化した。８
時間後、反応が完了し、反応混合物をろ過して不溶物を
除去した。得られた液体を減圧下で濃縮乾涸し、得られ
た茶色の泡状物をアセトニトリルで洗浄し、減圧下50℃
でオーブン乾燥するとクリーム色の固体（416g,90％）
として標題生成物が得られた。
−デ（１−メチルプロピル）−22,23−ジヒドロアベル
メクチンA1a:［25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロ
アベルメクチンB1］ （25R）−25−シクロヘキシル−５−Ｏ−デメチル−2
5−デ（１−メチルプロピル）アベルメクチンA1a（ドラ
メクチン）（500g）をアセトン（2500ml）に溶解した。
この溶液を５リットルステンレススチールビュッキ（Bu
chi）ハイドロジェネーターに装填し、窒素パージし
た。ウィルキンソン触媒（トリス（トリフェニルホスフ
ィン）ロジウム（Ｉ）クロリド）（9.5g）を添加し、反
応物を室温で3.45bar（50psi）水素圧で水素化した。８
時間後、反応が完了し、反応混合物をろ過して不溶物を
除去した。得られた液体を減圧下で濃縮乾涸し、得られ
た茶色の泡状物をアセトニトリルで洗浄し、減圧下50℃
でオーブン乾燥するとクリーム色の固体（416g,90％）
として標題生成物が得られた。
実施例２
（25S）−25−シクロヘキシル−５−デメトキシ−25−
デ（１−メチルプロピル）−22,23−ジヒドロ−５−オ
キソ−アベルメクチンA1a:［25−シクロヘキシル−22,2
3−ジヒドロ−５−オキソアベルメクチンB1］ （25S）−25−シクロヘキシル−５−Ｏ−デメチル−2
5−デ（１−メチルプロピル）−22,23−ジヒドロアベル
メクチンA1a（200g）をアセトン（1600ml）に溶解し
た。活性二酸化マンガン（483g）を添加し、得られたス
ラリーを室温で撹拌した。１〜２時間後、反応が完了
し、混合物をクラーセル（clarcel）床を通してろ過し
て二酸化マンガンを除去した。得られたろ液を容量が少
なくなるまで蒸留し、次いでイソプロピルアルコールを
添加し、還流温度が82℃（イソプロピルアルコールの沸
点に等しい）となるまで蒸留を（必要な時だけもっとイ
ソプロピルアルコールを添加して）継続した。さらに蒸
留するか、追加のイソプロピルアルコールを添加するこ
とによって、反応容積を700mlに調節し、還流を停止し
た。水（7ml）を添加し、反応物を放置して室温に冷却
し、このとき生成物が溶液から結晶化した。これを室温
で一晩粒状化し、生成物をろ過により集め、イソプロピ
ルアルコールで洗浄し、減圧下、50℃でオーブン乾燥す
ると薄黄色固体の標題生成物（152.5g,81.3％）が得ら
れた。H.P.L.C:Novapak（商標）C18,150mm−3.9mmカラ
ム，移動相 アセトニトリル、水（80:20 v/v）、流速
1.0ml/分、滞留時間19分。
デ（１−メチルプロピル）−22,23−ジヒドロ−５−オ
キソ−アベルメクチンA1a:［25−シクロヘキシル−22,2
3−ジヒドロ−５−オキソアベルメクチンB1］ （25S）−25−シクロヘキシル−５−Ｏ−デメチル−2
5−デ（１−メチルプロピル）−22,23−ジヒドロアベル
メクチンA1a（200g）をアセトン（1600ml）に溶解し
た。活性二酸化マンガン（483g）を添加し、得られたス
ラリーを室温で撹拌した。１〜２時間後、反応が完了
し、混合物をクラーセル（clarcel）床を通してろ過し
て二酸化マンガンを除去した。得られたろ液を容量が少
なくなるまで蒸留し、次いでイソプロピルアルコールを
添加し、還流温度が82℃（イソプロピルアルコールの沸
点に等しい）となるまで蒸留を（必要な時だけもっとイ
ソプロピルアルコールを添加して）継続した。さらに蒸
留するか、追加のイソプロピルアルコールを添加するこ
とによって、反応容積を700mlに調節し、還流を停止し
た。水（7ml）を添加し、反応物を放置して室温に冷却
し、このとき生成物が溶液から結晶化した。これを室温
で一晩粒状化し、生成物をろ過により集め、イソプロピ
ルアルコールで洗浄し、減圧下、50℃でオーブン乾燥す
ると薄黄色固体の標題生成物（152.5g,81.3％）が得ら
れた。H.P.L.C:Novapak（商標）C18,150mm−3.9mmカラ
ム，移動相 アセトニトリル、水（80:20 v/v）、流速
1.0ml/分、滞留時間19分。
M.S:（正イオンエレクトロスプレー）MNa+＝923.3.
N.M.R:スペクトルは帰属構造と完全に一致した。
実施例３
（5Z,25S）−25−シクロヘキシル−４′−Ｏ−デ（2,6
−ジデオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−アラビノ−ヘ
キソピラノシル）−５−デメトキシ−25−デ（１−メチ
ルプロピル）−22,23−ジヒドロ−５−ヒドロキシイミ
ノ−アベルメクチンA1a:［25−シクロヘキシル−22,23
−ジヒドロ−５−ヒドロキシイミノ−アベルメクチンB1
単糖類］ （25S）−25−シクロヘキシル−５−デメトキシ−25
−デ（１−メチルプロピル）−22,23−ジヒドロ−５−
オキソ−アベルメクチンA1a（15g）をイソプロピルアル
コール（120ml）及び水（15ml）と撹拌すると、薄黄色
スラリーが得られた。ヒドロキシルアミン塩酸塩（4.67
g）を添加し、反応物を40〜45℃に加熱すると、溶液が
形成した。14時間後、反応が完了し、これを放置して室
温にまで冷却し、tert−ブチルメチルエーテル（60m
l）、トルエン（60ml）及び水（30ml）を添加し、反応
物を充分に撹拌した。次いで層を放置して分離し、得ら
れた有機層を５％w/v重炭酸ナトリウム水溶液（60m
l）、続いて20％w/v塩水溶液（60ml）で洗浄した。最終
有機層を低容積となるまで蒸留し、トルエンを添加し
た。還流温度が111℃（トルエンの沸点）となるまで
（必要な時だけもっとトルエンを添加して）蒸留を継続
した。次いでさらに蒸留するか、追加のトルエンを添加
することにより反応容積を調節して120mlとし、反応物
を放置して室温にまで冷却し、所望の生成物を溶液から
結晶化させた。これを室温で一晩粒状化し、生成物をろ
過により集め、トルエンで洗浄して種々の化学量論のト
ルエン溶媒和物として最終生成物の結晶質固体を得た。
この生成物を50℃で減圧下で乾燥すると、白色アモルフ
ァス粉末状の標題生成物（9.9g,77％）が得られた。
−ジデオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−アラビノ−ヘ
キソピラノシル）−５−デメトキシ−25−デ（１−メチ
ルプロピル）−22,23−ジヒドロ−５−ヒドロキシイミ
ノ−アベルメクチンA1a:［25−シクロヘキシル−22,23
−ジヒドロ−５−ヒドロキシイミノ−アベルメクチンB1
単糖類］ （25S）−25−シクロヘキシル−５−デメトキシ−25
−デ（１−メチルプロピル）−22,23−ジヒドロ−５−
オキソ−アベルメクチンA1a（15g）をイソプロピルアル
コール（120ml）及び水（15ml）と撹拌すると、薄黄色
スラリーが得られた。ヒドロキシルアミン塩酸塩（4.67
g）を添加し、反応物を40〜45℃に加熱すると、溶液が
形成した。14時間後、反応が完了し、これを放置して室
温にまで冷却し、tert−ブチルメチルエーテル（60m
l）、トルエン（60ml）及び水（30ml）を添加し、反応
物を充分に撹拌した。次いで層を放置して分離し、得ら
れた有機層を５％w/v重炭酸ナトリウム水溶液（60m
l）、続いて20％w/v塩水溶液（60ml）で洗浄した。最終
有機層を低容積となるまで蒸留し、トルエンを添加し
た。還流温度が111℃（トルエンの沸点）となるまで
（必要な時だけもっとトルエンを添加して）蒸留を継続
した。次いでさらに蒸留するか、追加のトルエンを添加
することにより反応容積を調節して120mlとし、反応物
を放置して室温にまで冷却し、所望の生成物を溶液から
結晶化させた。これを室温で一晩粒状化し、生成物をろ
過により集め、トルエンで洗浄して種々の化学量論のト
ルエン溶媒和物として最終生成物の結晶質固体を得た。
この生成物を50℃で減圧下で乾燥すると、白色アモルフ
ァス粉末状の標題生成物（9.9g,77％）が得られた。
他の再結晶（5Z.25S）−25−シクロヘキシルー４′−Ｏ
−デ（2,6−ジデオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−ア
ラビノ−ヘキソピラノシル）−５−デメトキシ−25−デ
（１−メチルプロピル）−22,23−ジヒドロ−５−ヒド
ロキシイミノアベルメクチンA1a この方法はトルエンで結晶化させた物質を単離するま
では上記と同じ方法である。代替の方法においては、こ
の固体をオーブン乾燥せずにメタノールに溶解させる。
−デ（2,6−ジデオキシ−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−ア
ラビノ−ヘキソピラノシル）−５−デメトキシ−25−デ
（１−メチルプロピル）−22,23−ジヒドロ−５−ヒド
ロキシイミノアベルメクチンA1a この方法はトルエンで結晶化させた物質を単離するま
では上記と同じ方法である。代替の方法においては、こ
の固体をオーブン乾燥せずにメタノールに溶解させる。
トルエン−結晶化固体（121g）をメタノール（525m
l）に溶解し、加熱して還流した。生成物が溶液から結
晶化し始めるまで蒸留により溶媒を除去した。反応混合
物を放冷して還流温度未満にし、水（31ml）を添加し
た。次いで溶液を放冷した室温とし、結晶化させ、一晩
粒状化した。生成物をろ過により集め、メタノールで洗
浄し、減圧下50℃で乾燥すると、白色結晶質固体の標題
生成物（88.15g,68.6％）が得られた。この生成物は種
々の化学量論のメタノール／水溶媒物として得られた。
l）に溶解し、加熱して還流した。生成物が溶液から結
晶化し始めるまで蒸留により溶媒を除去した。反応混合
物を放冷して還流温度未満にし、水（31ml）を添加し
た。次いで溶液を放冷した室温とし、結晶化させ、一晩
粒状化した。生成物をろ過により集め、メタノールで洗
浄し、減圧下50℃で乾燥すると、白色結晶質固体の標題
生成物（88.15g,68.6％）が得られた。この生成物は種
々の化学量論のメタノール／水溶媒物として得られた。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 キャンバーズ，セレーナ・ジェイン
イギリス国 ケント シーティー13・９
エヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲ
ート・ロード，ファイザー・セントラ
ル・リサーチ
(56)参考文献 特表 平８−500842（ＪＰ，Ａ)
特表 平９−503521（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07H 17/08
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロ−
５−オキソアベルメクチンB1を水性有機溶媒中、ヒドロ
キシルアミン塩酸塩と反応させることを含む、25−シク
ロヘキシル−22,23−ジヒドロ−５−ヒドロキシイミノ
−アベルメクチンB1単糖類の製造方法。 - 【請求項２】溶媒が水性イソプロピルアルコールであ
る、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】温度40〜50℃で実施される、請求項２に記
載の方法。 - 【請求項４】生成物がトルエン及び／又はメタノールか
ら結晶化される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の
方法。 - 【請求項５】25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロ−
５−オキソアベルメクチンB1。 - 【請求項６】25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロア
ベルメクチンB1を酸化することを含む、25−シクロヘキ
シル−22,23−ジヒドロ−５−オキソアベルメクチンB1
の製造方法。 - 【請求項７】有機溶媒中、二酸化マンガンで実施され
る、請求項６に記載の方法。 - 【請求項８】溶媒がアセトンである、請求項７に記載の
方法。 - 【請求項９】ドラメクチンからの25−シクロヘキシル−
22,23−ジヒドロ−５−ヒドロキシイミノアベルメクチ
ンB1単糖類の製造方法であって： （ｉ）有機溶媒中、触媒的水素化すること； （ii）有機溶媒中、二酸化マンガンで酸化する、及び望
ましければ生成物を結晶化すること； （iii）水性有機溶媒中、ヒドロキシルアミン塩酸塩と
反応すること； （iv）所望によりトルエン又はメタノールから生成物を
再結晶化すること； の各段階を含む、前記方法。 - 【請求項１０】25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロ
−５−ヒドロキシイミノアベルメクチンB1単糖類をトル
エンから再結晶することにより得た結晶質25−シクロヘ
キシル−22,23−ジヒドロ−５−ヒドロキシイミノアベ
ルメクチンB1単糖類トルエン溶媒和物。 - 【請求項１１】25−シクロヘキシル−22,23−ジヒドロ
−５−ヒドロキシイミノアベルメクチンB1単糖類を水性
メタノールから結晶化することにより得た、結晶質25−
シクロヘキシル−22,23−ジヒドロ−５−ヒドロキシイ
ミノアベルメクチンB1単糖類メタノール／水溶媒和物。
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