CZ200095A3 - Zlepšený způsob přípravy antiparazitického prostředku - Google Patents
Zlepšený způsob přípravy antiparazitického prostředku Download PDFInfo
- Publication number
- CZ200095A3 CZ200095A3 CZ200095A CZ20000095A CZ200095A3 CZ 200095 A3 CZ200095 A3 CZ 200095A3 CZ 200095 A CZ200095 A CZ 200095A CZ 20000095 A CZ20000095 A CZ 20000095A CZ 200095 A3 CZ200095 A3 CZ 200095A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cyclohexyl
- dihydro
- monosaccharide
- hydroxyiminoavermectin
- toluene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu přípravy antiparazitického prostředku odvozeného od doramektinu a jeho meziprodukty.
Dosavadní stav techniky
Doramektin je široce používaným fermentací odvozeným antiparazitickým prostředkem, který je aktivní vůči různým nematodům a členovcovým parazitům u ovcí a dobytka. Podle popisu mezinárodní patentové přihlášky WO 94/15944 jsou popsány a nárokovány různé avermektin-5-oximmonosacharidové deriváty včetně sloučeniny 25-cyklohexyl-22, 23-dihydro-5-hydroxyiminoaverraektin Bl monosacharidu (nazývaného v této přihlášce jako 5-oximino-22,23-dihydro-25-cyklohexylavermektin-Bl-monosacharid) odvozený od doramektinu. Tato sloučenina, jak bylo nalezeno, má výjimečnou aktivitu vůči blechám a červům ve spojení s nízkou toxicitou, což je zvlášt hodnotné pro použití u domácích zvířat jako jsou kočky a psi.
Jak je popsáno v dřívější přihlášce, tato sloučenina se připraví z doramektinu způsobem, který zahrnuje nejdříve hydrogenaci, čímž se získá 25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektin Bl, načež následuje mírná kyselá hydrolýza jedné z C-13 -oleandrosylových skupin, čímž se získá odpovídající mono sacharidový derivát. Tento produkt se pak oxiduje, čímž se získá 5-oxoderivát, který se nakonec nechá zreagovat s hydroxylaminhydrochloridem, čímž se získá 5-oxim.
Avšak jako většina avermektinů, všechny meziprodukty zahrnuté v tomto postupu se získají jako gumy nebo amorfní tuhé látky, které vyžadují čištění chromatografií a způsob nelze
- 2 tak snadno zprovoznit.
Podstata vynálezu
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že prováděním reakční sekvence v rozdílném pořadí, s hydrogenačními a oxidačními stupni prováděnými nejdříve, výsledný nový meziprodukt (25S)-25cyklohexyl-5-demethoxy-25-de(1-methylpropyl)-22,23-dihydro-5oxoavermektin Ala (25-cyklohexyl-22,23-dihydro-5-oxoavermektin Bl) může být vykrystalizován z vodného nižšího alkanolu jako je methanol nebo isopropanol, a to značně usnadňuje izolaci a vyčištění tohoto meziproduktu.
Dále bylo zjištěno, že reakce tohoto meziproduktu s hydroxylaminhydrochloridem poskytující 5-oxim a hydrolýzní stupeň poskytující monosacharidový derivát mohou být provedeny jako jediná souběžná reakce a toto další zlepšení snižuje počet jednotlivých stupňů v postupu, což snižuje manipulační a izolační stupně, což vede ke zvýšení celkového výtěžku a kvality finálního produktu. Navíc bylo neočekávaně objeveno, že konečný produkt může být jako takový rekrystalizován z řady organických rozpouštědel včetně a zejména z toluenu a methanolu a to tvoří další aspekt předloženého vynálezu.
Použitá nomenklatura v této přihlášce je adaptována z nomenklatury použité pro avermektiny. Tak symboly A a B jsou použity k označení methoxy nebo hydroxyskupiny v poloze 5, číslo 1 je použito k označení dvojné vazby v poloze C-22, 23 a 2 k označení nepřítomnosti dvojné vazby a přítomnosti C-23 hydroxyskupiny, a symboly a a b indikují sek.butyl nebo isopropylovou skupinu příslušné v poloze C-25.
Tak chemický název pro doramektin je 25(R)-25-cyklohexyl-5-O-demethyl-25-de(1-methylpropyl)avermektin Ala, ačkoli je obvykleji popisován v dřívějších publikacích jako
25-cyklohexylavermektin Bl. Podobně sloučenina 25-cyklohexyl22,23-dihydro-5-hydroxyiminoavermektin Bl monosacharid je přesněji označen jako (5Z,25S)-25-cyklohexyl-4'-0-de(2,6-dideoxy-3-0-methyl- ^-L-arabinohexopyranosyl)-5-demethoxy-25-de(1-methylpropy1)-22,23-dihydro-5-hydroxyiminoavermektin Ala.
Z hlediska jasnosti a stručnosti bude krátká nomenklaturní forma dále používána v tomto popisu, ačkoli oba názvy jsou zahrnuty v experimentální sekci.
Podle předloženého vynálezu celkový způsob přípravy 25-cyklohexyl-22,23-dihydro-5-hydroxyiminoavermektin-Bl-monosacharidu zahrnuje stupně (i) katalytickou hydrogenaci doramektinu v organickém rozpouštěd le k získání 25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektinu Bl, (ii) oxidaci výše uvedeného produktu oxidem manganičitým v organickém rozpouštědle k získání 25-cyklohexyl-22,23-dihydro5-oxoavermektinu Bl a když je třeba krystalizací tohoto produktu, (iii) reakci výše uvedeného produktu s hydroxylaminhydrochloridem ve vodném organickém rozpouštědle, (iv) případnou krystalizací produktu z toluenu a/nebo methanolu.
Nový meziprodukt 25-cyklohexyl-22,23-dihydro-5-oxoavermektin Bl je také aktivní přímo jako antiparazitický prostředek stejně, jako je klíčovým meziproduktem v předloženém postupu.
Způsob je znázorněn v následujícím reakčním schématu.
OH
katalyzátor
OH
První stupeň ve výše uvedeném postupu se obecně provádí za použití acetonu jako rozpouštědla a za použití Wilkinsonova katalyzátoru (tris(trifenylfosfin)rhodium(l)chlorid). Hydrogenace se provádí při tlaku 300kPa až 400 kPa a je obvykle dokončena po době 6 až 10 hodin při 20 až 30 °C. Produkt II se izoluje filtrací a odstraněním rozpouštědla.
Oxidační stupeň se znovu obecně provádí v acetonu v přítomnosti oxidu manganičitého při teplotě místnosti, ale mohou být také použita jiná rozpouštědla. Reakce je obvykle dokončena po 1 až 3 hodinách a reakční směs se zfiltruje, rozpouštědlo se nahradí isopropanolem nebo methanolem pod refluxem a přidá se voda. Při ochlazování 25-cyklohexyl-22,23-dihydro-5-oxoavermektin Bl vzorce III vykrystalizuje z roztoku a jímá se a vysuší.
Konečný stupeň tohoto postupu se provádí zpracováním výše uvedeného 5-oxo meziproduktu s hydroxylaminhydrochloridem. Reakce se obecně provádí ve vodném isopropanolu při teplotě od 30 °C k refluxní teplotě, výhdně při 40 až 50 °C.
Tvorba 5-oximu a hydrolýza terminální C-13 sacharidové skupiny probíhá souběžně a reakce se monitoruje například pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie až je dokončena. S vodou nemísitelná organická rozpouštědla, například toluen a t-butylmethylether se přidají, organická vrstva se promyje, typicky zředěným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, když je třeba vysuší se a rozpouštědlo se odstraní.
Surový produkt může být dále vyčištěn krystalizací z toluenu a získá se jako variabilní solvat, který zkolabuje na amorfní prášek při sušení za vakua. Alternativně se produkt vzorce IV vykrystalizuje nebo rekrystalizuje z methanolu a získá se jako bílá krystalická tuhá látka, znovu jako variabilní metha nol/voda solvat.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady provedení znázorňují způsob předloženého vynálezu, přípravu meziproduktu 25-cyklohexyl-22,23dihydro-5-oxoavermektinu Bl a jeho použití při přípravě 25-cyklohexyl-22,23-dihydro-5-hydroxyiminoavermektinu Bl monosacharidu. Výtěžky jsou uváděny ve vztahu k aktivitě doramektinového výchozího materiálu a produktu.
Příklad 1 (25S)-25-Cyklohexyl-5-0-demethyl-25-de(1-methylpropyl)-22,23dihydroavermektin Ala, [25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektin Bl] (25R)-25-Cyklohexyl-5-0-demethyl-25-de(1-methylpropyl)avermektin Ala (doramektin) (500 g) byl rozpuštěn v acetonu (2 500 ml). Roztok byl naplněn do 51itrového nerezového Buchi hydrogenátoru a pročištěn dusíkem. Byl přidán Wilkinsonův katalyzátor (tris(trifenyltrifosfin)rhodium(I)chlorid) (9,5 g) a reakce hydrogenována při 345 kPa tlaku vodíku při teplotě místnosti. Po 8 hodinách byla reakce dokončena a reakční směs byla zfiltrována k odstranění nerozpustných látek. Výsledná kapalina byla koncentrována do sucha za vakua a výsledná hnědá pěna byla promyta acetonitrilem a v sušárně vysušena při 50 °C za vakua, čímž se získala nadepsaná sloučenina jako krémová tuhá látka (416 g, 90 %).
Příklad 2 (25S)-25-cyklohexyl-5-demethoxy-25-de(1-methylpropyl)-22,23dihydro-5-oxoavermektin Ala, [25-cyklohexyl-22,23-dihydro-5oxoavermektin Bl] (25S)-25-Cyklohexyl-5-0-demethyl-25-de(1-methylpropyl)22,23-dihydroavermektin Ala (200 g) byl rozpuštěn v acetonu (1 600 ml).
• ·
Byl přidán oxid manganičitý (483 g) a výsledná suspenze byla míchána při teplotě místnosti. Po 1 až 2 hodinách byla reakce dokončena a směs byla zfiltrována přes klarcelovou vložku o odstranění oxidu manganičitého.
Výsledná filtrační kapalina byla oddestilována na nízký objem, pak byl přidán isopropylalkohol a destilace pokračovala (za přidání více isopropylalkoholu, když to bylo nutné) až refluxní teplota dosáhla 82 °C (ekvivalent teploty varu isopropylalkoholu) . Reakční objem byl pak upraven na 700 ml další destilací nebo přidáním dalšího isopropylalkoholu a reflux zastaven. Byla přidána voda (7 ml) a reakční směs ponechána ochladit na teplotu místnosti, načež produkt vykrystalizoval z rotoku. Ten byl granulován přes noc při teplotě místnosti, produkt získán filtrací, promyt isopropylalkoholem a vysušen v sušárně při 50 °C za vakua, čímž se získal nadepsaný produkt jako bleděžlutá tuhá látka (152,5 g, 81,3 %).
HPLC: Novapak (ochranná známka) C18, 150 mm-3,9 mm kolona, mobilní fáze acetonitril, voda (80:20 obj/obj), průtoková rychlost 1,0 ml/min, doba zdržení 19 minut.
MS: (kladný iontový elektrosprej) MNa+ = 923,3.
NMR: spektrum plně konzistentní s přiřazenou strukturou.
Příklad 3 (5Z,25S)-25-Cyklohexyl-4’-O-de(2,6-dideoxy-3-0-methyl-oC-Larabinohexopyranosyl)-5-demethoxy-25-de(1-methylpropyl)-22,23dihydro-5-hydroxyiminoavermektin Ala, [25-cyklohexyl-22,23didhydro-5-hydroxyiminoavermektin Bl monosacharid] (25S)-25-cyklohexyl-5-demethoxy-25-de(1-methylpropyl)22,23-dihydro-5-oxoavermektin Ala (15 g) byl míchán s isopropylalkoholem (120 ml) a vodou (15 ml), čímž se získala bleděžlutá suspenze.
• ·
- 8 Byl přidán hydroxylaminhydrochlorid (4,67 g) a reakční směs byla zahřáta na 40 až 45 °C, čímž se vytvořil roztok. Po 14h byla reakce dokončena a byla ponechána ochladit na teplotu místnosti, byl přidán terč.butylmethylether (60 ml), toluen (60 ml) a voda (30 ml) a reakční směs dobře promíchána.
Vrstvy pak byly ponechány oddělit a výsledná organická vrstva byla promyta 5%ním hm/obj vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (60 ml) a pak 20%ním hm/obj solným roztokem (60 ml). Konečná organická vrstva byla oddestilována na nízký objem a byl přidán toluen. Destilace pokračovala (jak bylo nutné a kdy to bylo nutné za přídavku toluenu) až refluxní teplota dosáhla 111 °C (teplota varu toluenu). Reakční objem pak byl nastaven na 120 ml další destilací nebo přídavkem dalšího toluenu a reakce pak byla ponechána ochladit na teplotu místnosti a požadovaný produkt vykrystalizoval z roztoku. Produkt byl granulován přes noc při teplotě místnosti a získán filtrací a promyt toluenem, čímž se získal finální produkt, krystalická tuhá látka jako toluenový solvat různé stechiometrie.
Produkt byl vysušen za vakua při 50 °C, čímž se získal nadepsaný produkt jako bílý amorfní prášek (9,9 g, 77 %).
Alternativní rekrystalizace (5Z,25S)-25-cyklohexyl-4'-0-de(2,6-dideoxy-3-0-methyl-00-L-arabinohexopyranosyl)-5-demethoxy25-de(1-methylpropyl)-22,23-dihydro-5-hydroxyiminoavermektinu Ala
Způsob je stejný jako výše uvedený pokud jde o izolaci krystalizovaného materiálu z toluenu. V alternativním postupu se tato tuhá látka nevysuší v sušárně, ale rozpustí se v methanolu .
Z toluenu vykrystalizovaná tuhá látka (121 g) byla rozpuštěna v methanolu a zahřáta k refluxu.
- 9 Rozpouštědlo bylo odstraněno destilací, dokud nezačal produkt krystalizovat z roztoku. Reakční směs byla ponechána zchladnout pod refluxní teplotu a byla přidána voda (31 ml).
Roztok pak byl ponechán ochladit na teplotu místnosti k umožnění krystalizace a ponechán granulovat přes noc. Produkt byl získán filtrací, promyt methanolem a vysušen v sušárně při 50 °C za vakua, čímž se získal · nadepsaný produkt jako bílá krystalická tuhá látka (88,15 g, 68,6 %). Produkt byl získán jako solvat methanol/voda různé stechiometrie.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy 25-cyklohexyl-22,23-dihydro-5-hydroximinoavermektin Bl monosacharidu vyznačený tím, že se nechá reagovat 25-cyklohexyl-22,23-dihydro-5-oxoavermektin Bl s hydroxylaminhydrochloridem ve vodném organickém rozpouštědle.
- 2. Způsob podle nároku 1 vyznačený tím, že rozpouštědlem je vodný isopropylalkohol.
- 3. Způsob podle nároku 2 vyznačený tím, že se provádí hpři teplotě od 40 do 50 °C.
- 4. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 vyznačený tím, že se produkt vykrystalizuje z toluenu a/nebo methanolu.
- 5. 25-Cyklohexyl-22,23-dihydro-5-oxoavermektin Bl.
- 6. Způsob přípravy 25-cyklohexyl-22,23-dihydro-5-oxoavermektinu Bl vyznačený tím, že se oxiduje 25-cyklohexyl-22,23dihydroavermektin Bl.
- 7. Způsob podle nároku 6 vyznačený tím, že se provádí s oxidem manganičitým v organickém rozpouštědle.
- 8. Způsob podle nároku 7 vyznačený tím, že rozpouštědlem je aceton.
- 9. Způsob přípravy 25-cyklohexyl-22,23-dihydro-5-hydroxyiminoavermektin Bl monosacharidu z doramektinu, vyznačený tím, že zahrnuje stupně (i) katalytické hydrogenace v organickém rozpouštědle, (ii) oxidaci oxidem manganičitým v organickém rozpoutědle a, když je třeba, krystalizaci produktu, (iii) reakci s hydroxylaminhydrochloridem ve vodném organickém rozpouštědle, (iv) případnou rekrystalizaci produktu z toluenu nebo methanolu
- 10. Krystalický 25-cyklohexyl-22,23-dihydro-5-hydroxyiminoavermektin Bl monosacharid toluenový solvat získaný rekrystalizací 25-cyklohexyl-22,23-dihydro-5-hydroxyiminoavermektinBl monosacharidu z toluenu.
- 11. Krystalický 25-cyklohexyl-22,23-dihydro-5-hydroxyiminoavermektin Bl monosacharid, solvat methanol/voda, získaný krystalizací 25-cyklohexyl-22,23-dihydro-5-hydroxyiminoavermektin Bl monosacharidu z vodného methanolu.Zastupuje: JUDr. Ing. Milan Hořejš
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9716567.4A GB9716567D0 (en) | 1997-08-05 | 1997-08-05 | Process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200095A3 true CZ200095A3 (cs) | 2000-05-17 |
| CZ296906B6 CZ296906B6 (cs) | 2006-07-12 |
Family
ID=10817038
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20000095A CZ296906B6 (cs) | 1997-08-05 | 1998-07-23 | 25-Cyklohexyl-22,23-dihydro-5-oxoavermektin B1 a zpusob prípravy 25-cyklohexyl-22,23-dihydro-5-hydroxyiminoavermektin B1 monosacharidu |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6906184B1 (cs) |
| EP (1) | EP1003764B1 (cs) |
| JP (1) | JP3476476B2 (cs) |
| KR (1) | KR100336060B1 (cs) |
| CN (2) | CN1161369C (cs) |
| AP (1) | AP1217A (cs) |
| AR (1) | AR016388A1 (cs) |
| AT (1) | ATE238333T1 (cs) |
| AU (1) | AU731854B2 (cs) |
| BR (1) | BRPI9811826B8 (cs) |
| CA (1) | CA2296109C (cs) |
| CZ (1) | CZ296906B6 (cs) |
| DE (1) | DE69813830T2 (cs) |
| DK (1) | DK1003764T3 (cs) |
| EA (1) | EA002103B1 (cs) |
| ES (1) | ES2192334T3 (cs) |
| GB (1) | GB9716567D0 (cs) |
| HR (1) | HRP20000054B1 (cs) |
| HU (1) | HU228202B1 (cs) |
| ID (1) | ID24505A (cs) |
| IL (2) | IL133628A0 (cs) |
| MA (1) | MA24628A1 (cs) |
| MY (1) | MY116766A (cs) |
| NO (1) | NO996521L (cs) |
| NZ (1) | NZ501969A (cs) |
| OA (1) | OA11278A (cs) |
| PL (1) | PL191259B1 (cs) |
| PT (1) | PT1003764E (cs) |
| SK (1) | SK283899B6 (cs) |
| TW (2) | TW530059B (cs) |
| UA (1) | UA56244C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999007721A1 (cs) |
| YU (1) | YU72399A (cs) |
| ZA (1) | ZA986970B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2513666C (en) | 2003-01-20 | 2012-08-07 | Lg Electronics Inc. | Recording medium having data structure for managing reproduction of still pictures recorded thereon and recording and reproducing methods and apparatuses |
| CN103360444B (zh) * | 2012-04-03 | 2016-05-11 | 浙江海正药业股份有限公司 | 抗寄生虫药赛拉菌素的合成新工艺 |
| CN105061457B (zh) * | 2015-08-20 | 2016-06-22 | 湖北宏中药业股份有限公司 | 一种米尔贝肟的合成方法 |
| EP3150618A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-05 | Virbac | Process for the preparation of selamectin |
| EP3595441B1 (en) | 2017-03-17 | 2023-08-02 | KRKA, d.d., Novo mesto | Stable topical veterinary composition |
| CN107118247B (zh) * | 2017-06-14 | 2019-07-26 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 塞拉菌素的制备方法 |
| CN107021990B (zh) * | 2017-06-14 | 2019-07-12 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 高纯度塞拉菌素的制备方法 |
| CN109734760A (zh) * | 2018-11-01 | 2019-05-10 | 丽珠集团新北江制药股份有限公司 | 一种多拉菌素杂质的制备方法 |
| CN112830945B (zh) * | 2019-11-22 | 2024-07-09 | 东莞市东阳光动物保健药品有限公司 | 一种大环内酯类化合物的制备方法 |
| CN111116692A (zh) * | 2020-01-14 | 2020-05-08 | 北大方正集团有限公司 | 一种高纯度塞拉菌素的合成方法 |
| CN114106071A (zh) * | 2021-11-11 | 2022-03-01 | 浙江荣耀生物科技股份有限公司 | 一种塞拉菌素的合成方法 |
| WO2023203038A1 (en) | 2022-04-19 | 2023-10-26 | Syngenta Crop Protection Ag | Insect, acarina and nematode pest control |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS262673B2 (cs) * | 1985-07-27 | 1989-03-14 | Pfizer | Způsob výroby nových derivátů avermectinu |
| ES2058244T3 (es) * | 1987-01-23 | 1994-11-01 | Pfizer | Procedimiento para produccion de avermectinas y cultivos para el mismo. |
| US5015630A (en) * | 1989-01-19 | 1991-05-14 | Merck & Co., Inc. | 5-oxime avermectin derivatives |
| NZ233680A (en) * | 1989-05-17 | 1995-02-24 | Beecham Group Plc | Avermectins and milbemycins and compositions thereof |
| GB9300883D0 (en) * | 1993-01-18 | 1993-03-10 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
| US5380838A (en) * | 1993-10-08 | 1995-01-10 | Merck & Co. Inc. | Stable solvates of avermectin compounds |
| US5587362A (en) * | 1994-01-28 | 1996-12-24 | Univ. Of Ga Research Foundation | L-nucleosides |
-
1997
- 1997-08-05 GB GBGB9716567.4A patent/GB9716567D0/en active Pending
-
1998
- 1998-06-09 TW TW087109164A patent/TW530059B/zh active
- 1998-06-09 TW TW092102562A patent/TW200300762A/zh unknown
- 1998-07-23 HU HU0003399A patent/HU228202B1/hu unknown
- 1998-07-23 KR KR1020007001184A patent/KR100336060B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 BR BRPI9811826A patent/BRPI9811826B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-23 ID IDW20000020A patent/ID24505A/id unknown
- 1998-07-23 IL IL13362898A patent/IL133628A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-23 CA CA002296109A patent/CA2296109C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 HR HR970350A patent/HRP20000054B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-23 CN CNB988081067A patent/CN1161369C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 CZ CZ20000095A patent/CZ296906B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-23 UA UA99127066A patent/UA56244C2/uk unknown
- 1998-07-23 YU YU72399A patent/YU72399A/xx unknown
- 1998-07-23 US US10/203,869 patent/US6906184B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 DK DK98946289T patent/DK1003764T3/da active
- 1998-07-23 CN CNB2004100082258A patent/CN1303094C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 SK SK137-2000A patent/SK283899B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-23 EP EP98946289A patent/EP1003764B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 ES ES98946289T patent/ES2192334T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 PL PL338557A patent/PL191259B1/pl unknown
- 1998-07-23 AU AU93396/98A patent/AU731854B2/en not_active Expired
- 1998-07-23 NZ NZ501969A patent/NZ501969A/en unknown
- 1998-07-23 EA EA199901056A patent/EA002103B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-23 JP JP51168199A patent/JP3476476B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 WO PCT/EP1998/004931 patent/WO1999007721A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-23 AT AT98946289T patent/ATE238333T1/de active
- 1998-07-23 DE DE69813830T patent/DE69813830T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 PT PT98946289T patent/PT1003764E/pt unknown
- 1998-07-30 AP APAP/P/1998/001311A patent/AP1217A/en active
- 1998-08-03 AR ARP980103834A patent/AR016388A1/es active IP Right Grant
- 1998-08-04 ZA ZA9806970A patent/ZA986970B/xx unknown
- 1998-08-04 MA MA25202A patent/MA24628A1/fr unknown
- 1998-08-04 MY MYPI98003563A patent/MY116766A/en unknown
-
1999
- 1999-12-28 NO NO996521A patent/NO996521L/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-01-18 OA OA1200000011A patent/OA11278A/en unknown
-
2003
- 2003-06-16 IL IL156463A patent/IL156463A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6084680B2 (ja) | 抗寄生虫薬セラメクチンの新規合成方法 | |
| CZ200095A3 (cs) | Zlepšený způsob přípravy antiparazitického prostředku | |
| CA2009370A1 (en) | Ring-contracted macrolides | |
| AU2006100658C4 (en) | Process | |
| MXPA00001315A (en) | Improved process for antiparasitic agent | |
| NZ516327A (en) | 25-Cyclohexyl-22,23-dihydro-5-oxoavermectin B1 | |
| WO2004007518A1 (en) | Erythromycin a 9-o-pseudosaccharinyloxime derivatives and process for the preparation of clarithromycin using the same | |
| CA2521462A1 (en) | Derivatives of azithromycin | |
| HK1068634A1 (en) | Improved process for antiparasitic agent | |
| HK1068634B (en) | Improved process for antiparasitic agent | |
| EP0490311B1 (en) | Derivatives of 10,11,12,13-tetra-hydrodesmycosin, processes for preparation, and use thereof in obtaining pharmaceuticals | |
| HK1030610B (en) | Improved process for antiparasitic agent | |
| IL156464A (en) | Crystalline solvate of 25-cyclohexyl-22, 23-dihydro-5-hydroxyiminoavermectin b1 monosaccharide | |
| CA1250284A (en) | Antibacterial epimeric azahomoerythromycin a derivative and production thereof | |
| AU2008201898A1 (en) | Process |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180723 |