CZ296906B6 - 25-Cyklohexyl-22,23-dihydro-5-oxoavermektin B1 a zpusob prípravy 25-cyklohexyl-22,23-dihydro-5-hydroxyiminoavermektin B1 monosacharidu - Google Patents
25-Cyklohexyl-22,23-dihydro-5-oxoavermektin B1 a zpusob prípravy 25-cyklohexyl-22,23-dihydro-5-hydroxyiminoavermektin B1 monosacharidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296906B6 CZ296906B6 CZ20000095A CZ20000095A CZ296906B6 CZ 296906 B6 CZ296906 B6 CZ 296906B6 CZ 20000095 A CZ20000095 A CZ 20000095A CZ 20000095 A CZ20000095 A CZ 20000095A CZ 296906 B6 CZ296906 B6 CZ 296906B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cyclohexyl
- dihydro
- oxoavermectin
- product
- monosaccharide
- Prior art date
Links
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QLFZZSKTJWDQOS-YDBLARSUSA-N doramectin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C3CCCCC3)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C QLFZZSKTJWDQOS-YDBLARSUSA-N 0.000 description 8
- 229960003997 doramectin Drugs 0.000 description 8
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 5
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 150000002771 monosaccharide derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011995 wilkinson's catalyst Substances 0.000 description 2
- -1 (1-methylpropyl) - Chemical class 0.000 description 1
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- XJUCCGJZENLZSA-UHFFFAOYSA-M [Rh]Cl Chemical compound [Rh]Cl XJUCCGJZENLZSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy 25-cyklohexyl-22,23-dihydro-5-hydroxyiminoavermektin B1 monosacharidu, charakteristický tím, ze se 25-cyklohexyl-22,23-dihydro-5-oxoavermektin B1 uvede do reakce s hydroxylaminhydrochloridem ve vodném roztoku organického rozpoustedla. Vynález se rovnez týká 25-cyklohexyl-22,23-dihydro-5-oxoavermektin B1 jako klícového výchozího produktu výse uvedeného zpusobu a jako antiparazitického cinidla.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká zlepšeného způsobu přípravy antiparazitického prostředku odvozeného od doramektinu a jeho výchozího produktu.
Dosavadní stav techniky
Doramektin je široce používaným fermentací odvozeným antiparazitickým prostředkem, který je aktivní vůči různých nematodům a členovcovým parazitům u ovcí a dobytka. V mezinárodní patentové přihlášce WO 94/15944 jsou popsány a nárokovány různé avermektin-5-oxim monosacharidové deriváty včetně 25-cyklohexyl-22,23-dihydro-5-hydroxyiminoavermektin B1 monosacharidu (označovaného v této přihlášce jako 5-oximino-22,23-dihydro-25-cyklohexylavermektin-Bl-monosacharid) odvozené od doramektinu. Zjistilo se, že tato sloučenina vykazuje výjimečnou aktivitu vůči blechám a červům a současně nízkou toxicitu, což je zvlášť hodnotné pro použití u domácích zvířat, jako jsou kočky a psi.
Jak je popsáno v dřívější přihlášce, tato sloučenina se připraví z doramektinu způsobem, který zahrnuje nejprve hydrogenaci, kterou se získá 25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektin Bl, načež následuje mírně kyselá hydrolýza jedné z C-13 cc-oleandrosylových skupin, čímž se získá odpovídající monosacharidový derivát. Tento produkt se pak oxiduje na 5-oxoderivát, který se nakonec nechá zreagovat s hydroxylaminhydrochloridem, čímž se získá 5-oxim.
Avšak jako většina avermektinů, všechny meziprodukty, které se podílejí na tomto postupu, se získají ve formě gumy nebo amorfní tuhé látky, které vyžadují čištění chromatografií a tento způsob tedy nelze snadno převést do průmyslového měřítka.
Podstata vynálezu
Vynález se tedy týká způsobu přípravy 25-cyklohexyl-22,23-dihydro-5-hydroxyiminoavermektin Bl monosacharidu, který je charakteristický tím, že se 25-cyklohexyl-22,23-dihydro-5oxoavermektin Bl uvede do reakce s hydroxylaminhydrochloridem ve vodném roztoku organického rozpouštědla. Výhodným rozpouštědlem je vodný roztok izopropylalkoholu a reakce se výhodně provádí při teplotě 40 °C až 50 °C. Výsledný produkt se může případně vykrystalizovat z toluenu a/nebo methanolu.
Vynález se rovněž týká výchozího produktu, kterým je 25-cyklohexyl-22,23-dihydro-5-oxoavermektin Bl. Samotný 25-cyklohexyl-22,23-dihydro-5-oxoavermektin Bl je kromě toho, že je klíčovým výchozím produktem způsobu podle vynálezu, rovněž účinný jako antiparazitický prostředek.
Nový výchozí produkt, kterým je (25S)-25-cyklohexyl-5-demethoxy-25-de(l-methylpropyl)-
22.23- dihydro-5-oxoavermektin Ala (25-cyklohexyl-22,23-dihydro-5-oxoavermektin Bl), který lze připravit způsobem zahrnujícím (i) katalytickou hydrogenaci doramektinu vorganickém rozpouštědle, která poskytne 25-cyklohexyl-22,23-dihydroavermektin Bl, a (ii) oxidaci výše uvedeného produktu oxidem manganičitým v organickém rozpouštědle, která poskytne 25-cyklohexyl-22,23-dihydro-5-oxoavermektinu Bl, lze vykrystalizovat z vodného roztoku nižšího alkanolu, jakým je například methanol nebo izopropanol, což značně usnadňuje izolaci a čištění tohoto produktu.
-1 CZ 296906 B6
Zjistilo se, že reakci 25-cyklohexyl-22,23-dihydro-5-oxoavermektinu Bl s hydroxylaminhydrochloridem, která poskytuje 5-oxim, a hydrolýzu, která poskytuje monosacharidový derivát, lze provádět jako jedinou souběžnou reakci, což umožňuje snížit počet jednotlivých provozních stupňů, a tedy i počet nutných manipulačních a izolačních stupňů, a zvýšit tak celkový výtěžek a kvalitu finálního produktu.
Názvosloví použité v této přihlášce je přizpůsobeno názvosloví používanému pro avermektiny. Symboly A a B jsou tedy použity pro označení methoxyskupiny nebo hydroxyskupiny v poloze 5, číslo 1 je použito pro označení dvojné vazby v poloze C-22, 23 a 2 pro označení nepřítomnosti dvojné vazby a přítomnosti C-23 hydroxyskupiny; a symboly a a b označují sek. butylovou, respektive izopropylovou skupinu v poloze C-25. Chemický název pro doramektin je tedy 25(7?)-25-cyklohexyl-5-<9-demethyl-25-de(l-methylpropyl)avermektin Ala, ačkoli je obvykleji popisován v dřívějších publikacích jako 25-cyklohexyl-avermektin Bl. Podobně je sloučenina 25-cyklohexyl-22,23-dihydro-5-hydroxyiminoavermektin Bl monosacharid přesněji označena jako (5Z,256)-25-cyklohexyl-4'-O-de(2,6-dideoxy-3-O-meťhyl-a-L-araůmo-hexopyranosyl)-5-demethoxy-25-de(l-methyl-propyl)-22,23-dihydro-5-hydroxyimmoavermektin Ala. Z hlediska jasnosti a stručnosti bude krátká nomenklaturní forma nadále používána i v tomto popisu, ačkoliv v experimentální sekci jsou zahrnuty oba názvy.
Následující reakční schéma znázorňuje způsob výroby 25-cyklohexyl-22,23-dihydro-5hydroxyiminoavermektin Bl monosacharidu podle vynálezu včetně způsobu výroby 25-cyklohexyl-22,23-dihydro-5-oxoavermektinu B1.
-2CZ 296906 B6
doramektin
O
První stupeň ve výše uvedeném postupu se obecně provádí za použití acetonu jako rozpouštědla a za použití Wilkinsonova katalyzátoru (tris(trifenylfosfín)rhodium(I)chlorid). Hydrogenace se provádí při tlaku 300 kPa až 400 kPa a zpravidla je kompletní po 6 h až 10 h při 20 °C až 30 °C.
Produkt II se izoluje filtrací a odstraněním rozpouštědla.
Oxidační stupeň se provádí opět zpravidla v acetonu v přítomnosti oxidu manganičitého při teplotě místnosti, ale mohou být použita i jiná rozpouštědla. Reakce je obvykle kompletní po 1 h až 3 h, kdy se reakční směs přefiltruje, rozpouštědlo se nahradí izopropanolem nebo methanolem pod refluxem a přidá se voda. Po ochlazení se 25-cyklohexyl-22,23-dihydro-5-oxoavermektin BI vzorce Π vykrystalizuje z roztoku, jímá se a suší.
Konečný stupeň tohoto postupu, tj. způsob podle vynálezu, se provádí tak, že se působí hydroxylamin hydrochloridem na výše připravený 5-oxo-meziprodukt. Reakce se obecně provádí v vodném roztoku izopropanolu při teplotě pohybující se v rozmezí od 30 °C do refluxu, výhodně při 40 °C až 50 °C.
Příprava 5-oxidu a hydrolýza koncové C-l3 sacharidové skupiny probíhá souběžně a průběh reakce se až do ukončení monitoruje například pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie. Přidají se s vodou nemísitelná organická rozpouštědla, například toluen a terc-butylmethylether, organická vrstva se promyje, zpravidla zředěným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, v případě potřeby vysuší a rozpouštědlo se odstraní.
Surový produkt lze dále čistit krystalizací z toluenu a získá se ve formě nestálého solvátu, který se po vysušení za vakua bortí na amorfní prášek. Alternativně se produkt vzorce IV vykrystalizuje nebo rekrystalizuje z methanolu a získá se ve formě bílé krystalické tuhé látky, opět jako nestálý methanol/vodný solvát.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady provedení znázorňují způsob podle vynálezu, způsob přípravy 25-cyklohexyl-22,23-dihydro-5-oxoavermektinu BI a jeho použití při přípravě 25-cyklohexyl-22,23dihydro-5-hydroxyiminoavermektinu BI monosacharidu. Výtěžky jsou uváděny ve vztahu k aktivitě deramaktinového výchozího materiálu aproduktu.
Příklad 1 (255)-25-Cyklohexyl-5-<9-demethyl-25-de(l-methylpropyl)-22,23-dihydroavermektin Ala, [25-Cyklohexyl-22,23-dihydroavermektin B1 ] (25R)-25-Cyklohexyl-5-O-demethyl-25-de(l-methylpropyl)avermektin Ala (doramektin) (500 g) se rozpustil v acetonu (2500 ml). Roztok se umístil do 51itrového nerezového hydrogenátoru Buchi a promýval dusíkem. Přidal se Wilkinsonům katalyzátor (tris(trifenyltrifosfin)rhodium(I)chlorid) (9,5 g) a reakční směs se hydrogenovala při tlaku vodíku 345 kPa a při teplotě místnosti. Po 8 h byla reakce dokončena a reakční směs se přefiltrovala s cílem odstranit nerozpustné látky. Výsledná kapalina se zahustila za vakua do sucha a výsledná hnědá pěna se promyla acetonitrilem a v sušárně sušila při 50 °C za vakua, čímž se získala titulní sloučenina ve formě krémové tuhé látky (416 g, 90 %).
Příklad 2 (25>S)-25-Cyklohexyl-5-demethoxy-25-de(l-methylpropyl)-22,23-dihydro-5-oxoavermektin Ala, [25-cyklohexyl-22,23-dihydro-5-oxoavermetin Bl]
-4CZ 296906 B6 (255)-25-Cyklohexyl-5-CJ-demethyl-25-de( 1 -methylpropyl)-22,23-dihydroavermektin A1 a (200 g) se rozpustil v acetonu (1600 ml). Přidal se oxid manganičitý (483 g) a výsledná suspenze se míchala při teplotě místnosti. Po 1 až 2 hodinách byla reakce dokončena a směs se přefiltrovala přes klarcelovou vložku ve snaze odstranit oxid manganičitý.
Výsledný filtrační roztok se oddestiloval na nízký objem, načež se přidal izopropylalkohol a destilace pokračovala (v případě potřeby za přidání dalšího izopropylalkoholu) až do okamžiku, kdy reflexní teplota dosáhla 82 °C (ekvivalent teploty varu izopropylalkoholu). Reakční objem se potom upravil na 700 ml další destilací nebo přidáním dalšího izopropylalkoholu a reflux se zastavil. Přidala se voda (7 ml) a reakční směs se nechala vystydnou na teplotu místnosti, načež produkt vykrystalizoval z roztoku. Tento produkt se přes noc granuloval při teplotě místnosti, a produkt jímaný filtrací se promyl izopropylalkoholem a sušil v sušárně při 50 °C za vakua, čímž se získal titulní produkt ve formě bleděžluté tuhé látky (152,5 g, 81,3 %).
HPLC: Novapak (ochranná známka) Cl 8, 150 mm x 3,9 mm kolona, mobilní fáze acetonitril, voda (80:20 obj/obj), průtoková rychlost 1,0 ml/min, retenční doba 19minut.
MS (kladný iontový elektrosprej) MNa+ = 923,3.
NMR: spektrum plně konzistentní s přiřazenou strukturou.
Příklad 3 (5Z,25>S)-25-Cyklohexyl-4'-(?-de(2,6-dideoxy-3-C)-methyl-a-L-arabinohexopyranosyl)-5demethoxy-25-de(l-methylpropyl)-22,23-dihydro-5-hydroxyiminoavermektin Ala [25-cyklohexyl-22,23-dihydro-5-hydroxyiminoavermektin B1 monosacharid] (25»S)-25-cyklohexyl-5-demethoxy-25-de(l-methylpropyl)22,23-dihydro-5-oxoavermektin Ala (15 g) se smísil s izopropylalkoholem (120 ml) a vodou (15 ml), čímž se získala bleděžlutá suspenze. Přidal se hydroxylaminhydrochlorid (4,67 g) a reakční směs se ohřála na 40 °C až 45 °C, čímž se vytvořil roztok. Po 14 h byla reakce dokončena a nechala se vystydnout na teplotu místnosti, načež se přidal terc.butylmethylether (60 ml), toluen (60 ml) a voda (30 ml) a reakční směs se dobře promíchala. Vrstvy se potom nechaly oddělit a výsledná organická vrstva se promyla 5% hmotn./obj. vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (60 ml) a potom 20% hmotn./obj. roztokem solanky (60 ml). Konečná organická vrstva se oddestilovala na nízký objem a přidal se toluen. Destilace pokračovala (podle potřeby za přídavku toluenu) až do okamžiku, kdy refluxní teplota dosáhla 111 °C (teplota varu toluenu). Reakční objem se potom nastavil na 120 ml další destilací nebo přídavkem dalšího toluenu, načež se reakční směs nechala ochladit na teplotu místnosti a požadovaný produkt vykrystalizoval z roztoku. Produkt se granuloval před noc při teplotě místnosti a jímal filtrací a po promytí toluenem se získal finální produkt, krystalická tuhá látka ve formě toluenového solvátu nestabilní stechiometrie. Produkt se vysušil ve vakuu při 50 °C, čímž se získal titulní produkt ve formě bílého amorfního prášku (9,9 g, 77 %).
Alternativní rekrystalizace (5Z,25ó')-25-cyklohexyM'-O-de-(2,6-dideoxy-3-O-methyl-a-Larahzz2o-hexopyranosyl)-5-demethoxy-25-de(l-methylpropyl)-22,23-dihydro-5-hydroxyiminoavermektinu Ala
Způsob je stejný jako výše uvedený, pokud jde o izolaci krystalizovaného materiálu z toluenu. V alternativním postupu se tato tuhá látka nevysuší v sušárně, ale rozpustí se v methanolu. Z toluenu vykrystalizovaná tuhá látka (121 g) se rozpustila v methanolu a zahřála krefluxu. Rozpouštědlo se odstraňovalo destilací, pokud se produkt nezačal krystalizovat z roztoku. Reakční směs se nechala ochladit na teplotu nižší, než je refluxní teplota, a přidala se voda (31 ml).
-5 CZ 296906 B6
Roztok se potom nechal ochladit na teplotu místnosti, čímž se umožnila krystalizace a produkt se nechal přes noc granulovat. Produkt se jímal filtrací, promyl methanolem a sušil v sušárně při °C za vakua. Tímto způsobem se získal titulní produkt ve formě bílé krystalické tuhé látky (88,15 g, 68,6 %). Produkt se získal ve formě methanol/vodného solvátu nestabilní stechiometrie.
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy 25-cyklohexyl-22,23-dihydro-5-hydroxyiminoavermektin B1 monosacharidu, vyznačující se tím, že se 25-cyklohexyl-22,23-dihydro-5-oxoavermektin B1 uvede do reakce s hydroxylaminhydrochloridem ve vodném roztoku organického rozpouštědla.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že rozpouštědlem je vodný roztok izopropylalkoholu.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se provádí při teplotě 40 °C až 50 °C.
- 4. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3,vyznačující se tím, že se produkt vykrystalizuje z toluenu a/nebo methanolu.
- 5. 25-cyklohexyl-22,23-dihydro-5-oxoavermektin Β1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9716567.4A GB9716567D0 (en) | 1997-08-05 | 1997-08-05 | Process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200095A3 CZ200095A3 (cs) | 2000-05-17 |
| CZ296906B6 true CZ296906B6 (cs) | 2006-07-12 |
Family
ID=10817038
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20000095A CZ296906B6 (cs) | 1997-08-05 | 1998-07-23 | 25-Cyklohexyl-22,23-dihydro-5-oxoavermektin B1 a zpusob prípravy 25-cyklohexyl-22,23-dihydro-5-hydroxyiminoavermektin B1 monosacharidu |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6906184B1 (cs) |
| EP (1) | EP1003764B1 (cs) |
| JP (1) | JP3476476B2 (cs) |
| KR (1) | KR100336060B1 (cs) |
| CN (2) | CN1161369C (cs) |
| AP (1) | AP1217A (cs) |
| AR (1) | AR016388A1 (cs) |
| AT (1) | ATE238333T1 (cs) |
| AU (1) | AU731854B2 (cs) |
| BR (1) | BRPI9811826B8 (cs) |
| CA (1) | CA2296109C (cs) |
| CZ (1) | CZ296906B6 (cs) |
| DE (1) | DE69813830T2 (cs) |
| DK (1) | DK1003764T3 (cs) |
| EA (1) | EA002103B1 (cs) |
| ES (1) | ES2192334T3 (cs) |
| GB (1) | GB9716567D0 (cs) |
| HR (1) | HRP20000054B1 (cs) |
| HU (1) | HU228202B1 (cs) |
| ID (1) | ID24505A (cs) |
| IL (2) | IL133628A0 (cs) |
| MA (1) | MA24628A1 (cs) |
| MY (1) | MY116766A (cs) |
| NO (1) | NO996521L (cs) |
| NZ (1) | NZ501969A (cs) |
| OA (1) | OA11278A (cs) |
| PL (1) | PL191259B1 (cs) |
| PT (1) | PT1003764E (cs) |
| SK (1) | SK283899B6 (cs) |
| TW (2) | TW530059B (cs) |
| UA (1) | UA56244C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999007721A1 (cs) |
| YU (1) | YU72399A (cs) |
| ZA (1) | ZA986970B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2513666C (en) | 2003-01-20 | 2012-08-07 | Lg Electronics Inc. | Recording medium having data structure for managing reproduction of still pictures recorded thereon and recording and reproducing methods and apparatuses |
| CN103360444B (zh) * | 2012-04-03 | 2016-05-11 | 浙江海正药业股份有限公司 | 抗寄生虫药赛拉菌素的合成新工艺 |
| CN105061457B (zh) * | 2015-08-20 | 2016-06-22 | 湖北宏中药业股份有限公司 | 一种米尔贝肟的合成方法 |
| EP3150618A1 (en) | 2015-09-29 | 2017-04-05 | Virbac | Process for the preparation of selamectin |
| EP3595441B1 (en) | 2017-03-17 | 2023-08-02 | KRKA, d.d., Novo mesto | Stable topical veterinary composition |
| CN107118247B (zh) * | 2017-06-14 | 2019-07-26 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 塞拉菌素的制备方法 |
| CN107021990B (zh) * | 2017-06-14 | 2019-07-12 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 高纯度塞拉菌素的制备方法 |
| CN109734760A (zh) * | 2018-11-01 | 2019-05-10 | 丽珠集团新北江制药股份有限公司 | 一种多拉菌素杂质的制备方法 |
| CN112830945B (zh) * | 2019-11-22 | 2024-07-09 | 东莞市东阳光动物保健药品有限公司 | 一种大环内酯类化合物的制备方法 |
| CN111116692A (zh) * | 2020-01-14 | 2020-05-08 | 北大方正集团有限公司 | 一种高纯度塞拉菌素的合成方法 |
| CN114106071A (zh) * | 2021-11-11 | 2022-03-01 | 浙江荣耀生物科技股份有限公司 | 一种塞拉菌素的合成方法 |
| WO2023203038A1 (en) | 2022-04-19 | 2023-10-26 | Syngenta Crop Protection Ag | Insect, acarina and nematode pest control |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS564686A2 (en) * | 1985-07-27 | 1988-08-16 | Pfizer | Process for preparing new derivatives of avermectine |
| CZ211496A3 (cs) * | 1994-01-28 | 1998-09-16 | University Of Georgia Research Foundation Inc. | L-nukleosidy pro léčení hepatitidy viru B a Epstain-Bar viru |
| CZ40888A3 (cs) * | 1987-01-23 | 2000-08-16 | Pfizer Inc., | Způsob výroby avermectinových derivátů |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5015630A (en) * | 1989-01-19 | 1991-05-14 | Merck & Co., Inc. | 5-oxime avermectin derivatives |
| NZ233680A (en) * | 1989-05-17 | 1995-02-24 | Beecham Group Plc | Avermectins and milbemycins and compositions thereof |
| GB9300883D0 (en) * | 1993-01-18 | 1993-03-10 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
| US5380838A (en) * | 1993-10-08 | 1995-01-10 | Merck & Co. Inc. | Stable solvates of avermectin compounds |
-
1997
- 1997-08-05 GB GBGB9716567.4A patent/GB9716567D0/en active Pending
-
1998
- 1998-06-09 TW TW087109164A patent/TW530059B/zh active
- 1998-06-09 TW TW092102562A patent/TW200300762A/zh unknown
- 1998-07-23 HU HU0003399A patent/HU228202B1/hu unknown
- 1998-07-23 KR KR1020007001184A patent/KR100336060B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 BR BRPI9811826A patent/BRPI9811826B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-23 ID IDW20000020A patent/ID24505A/id unknown
- 1998-07-23 IL IL13362898A patent/IL133628A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-23 CA CA002296109A patent/CA2296109C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 HR HR970350A patent/HRP20000054B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-23 CN CNB988081067A patent/CN1161369C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 CZ CZ20000095A patent/CZ296906B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-23 UA UA99127066A patent/UA56244C2/uk unknown
- 1998-07-23 YU YU72399A patent/YU72399A/xx unknown
- 1998-07-23 US US10/203,869 patent/US6906184B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 DK DK98946289T patent/DK1003764T3/da active
- 1998-07-23 CN CNB2004100082258A patent/CN1303094C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 SK SK137-2000A patent/SK283899B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-23 EP EP98946289A patent/EP1003764B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 ES ES98946289T patent/ES2192334T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 PL PL338557A patent/PL191259B1/pl unknown
- 1998-07-23 AU AU93396/98A patent/AU731854B2/en not_active Expired
- 1998-07-23 NZ NZ501969A patent/NZ501969A/en unknown
- 1998-07-23 EA EA199901056A patent/EA002103B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-23 JP JP51168199A patent/JP3476476B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 WO PCT/EP1998/004931 patent/WO1999007721A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-23 AT AT98946289T patent/ATE238333T1/de active
- 1998-07-23 DE DE69813830T patent/DE69813830T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-23 PT PT98946289T patent/PT1003764E/pt unknown
- 1998-07-30 AP APAP/P/1998/001311A patent/AP1217A/en active
- 1998-08-03 AR ARP980103834A patent/AR016388A1/es active IP Right Grant
- 1998-08-04 ZA ZA9806970A patent/ZA986970B/xx unknown
- 1998-08-04 MA MA25202A patent/MA24628A1/fr unknown
- 1998-08-04 MY MYPI98003563A patent/MY116766A/en unknown
-
1999
- 1999-12-28 NO NO996521A patent/NO996521L/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-01-18 OA OA1200000011A patent/OA11278A/en unknown
-
2003
- 2003-06-16 IL IL156463A patent/IL156463A/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS564686A2 (en) * | 1985-07-27 | 1988-08-16 | Pfizer | Process for preparing new derivatives of avermectine |
| CZ40888A3 (cs) * | 1987-01-23 | 2000-08-16 | Pfizer Inc., | Způsob výroby avermectinových derivátů |
| CZ211496A3 (cs) * | 1994-01-28 | 1998-09-16 | University Of Georgia Research Foundation Inc. | L-nukleosidy pro léčení hepatitidy viru B a Epstain-Bar viru |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH01193292A (ja) | Ｎ−メチル１１−アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンａ製造用中間体 | |
| JP6084680B2 (ja) | 抗寄生虫薬セラメクチンの新規合成方法 | |
| CZ296906B6 (cs) | 25-Cyklohexyl-22,23-dihydro-5-oxoavermektin B1 a zpusob prípravy 25-cyklohexyl-22,23-dihydro-5-hydroxyiminoavermektin B1 monosacharidu | |
| JPS6360031B2 (cs) | ||
| AU2006100658C4 (en) | Process | |
| MXPA00001315A (en) | Improved process for antiparasitic agent | |
| US7410952B2 (en) | Derivatives of azithromycin | |
| NZ516327A (en) | 25-Cyclohexyl-22,23-dihydro-5-oxoavermectin B1 | |
| JPS5931794A (ja) | Ｎ―メチル１１―アザ―１０―デオキソ―１０―ジヒドロエリスロマイシンａ製造用中間体 | |
| IL156464A (en) | Crystalline solvate of 25-cyclohexyl-22, 23-dihydro-5-hydroxyiminoavermectin b1 monosaccharide | |
| HK1068634B (en) | Improved process for antiparasitic agent | |
| HK1068634A1 (en) | Improved process for antiparasitic agent | |
| WO2004007518A1 (en) | Erythromycin a 9-o-pseudosaccharinyloxime derivatives and process for the preparation of clarithromycin using the same | |
| HK1030610B (en) | Improved process for antiparasitic agent | |
| CA1250284A (en) | Antibacterial epimeric azahomoerythromycin a derivative and production thereof | |
| SK278717B6 (sk) | Deriváty 10, 11, 12, 13-tetrahydrodesmykozínu, spô |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180723 |