CN114106071A - 一种塞拉菌素的合成方法 - Google Patents

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钟秀文
黄友纯
张蕾
陈文腾
俞永平
陈仁尔
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Abstract

本发明提供一种塞拉菌素的合成方法，具体为：多拉菌素经二氧化锰氧化，盐酸羟胺水溶液一步法肟化和脱糖，最后在Wilkinson催化剂和氢气作用下选择性还原，得到塞拉菌素。本发明先将原料多拉菌素C‑5位羟基氧化成羰基，减少后续反应过程中杂质的产生，使用位阻较大的叔丁醇作为溶剂，避免了甲醇或异丙醇作为溶剂时产生的酯交换杂质，将氢化反应放在最后一步，且先将粗品纯化后再投入氢化反应，节省催化剂的用量，大大降低成本。本发明方法收率较高，总收率达57％。对塞拉菌素纯品进行HPLC质量分析，纯度97.11％，各已知杂质和未知杂质均符合药典要求。本发明是一种更加简捷、经济、高效的合成方法，适用于工业化生产。

Description

一种塞拉菌素的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及阿维菌素类药物的合成方法，具体地说涉及一种塞拉菌素的合成方法。
背景技术
阿维菌素类药物是由链霉菌发酵产生的一组大环内酯类药物，是目前使用最广的一类高效广谱抗寄生虫药，其中已商品化的药物包括阿维菌素(AVM)、伊维菌素(IVM)、多拉菌素(DRM)、埃谱利诺菌素(EPR)及塞拉菌素(SEI)等。
塞拉菌素(也称为西拉菌素)是由基因重组的阿维链霉菌(Streptomyce savermitilis)新菌株发酵而成的一种阿维菌素类抗生素，由美国辉瑞制药开发，通过对多拉菌素进行化学合成结构修饰而得到，1999年7月首次在英国上市，商品名为Revolution。塞拉菌素对很多寄生虫都有广泛的抑制和杀灭作用，包括蚤类、疥螨、蜱、钩虫、虱、线虫和犬恶丝虫等，在治疗犬和猫的蚤(猫栉首蚤和犬栉头蚤)、螨、蜱及一些体内线虫(蛔虫和钩虫)感染优于其他阿维菌素类药物，是一种值得推广应用的宠物抗寄生虫药物。
塞拉菌素的化学名为25-环已烷基-25-去(1-甲丙基)-5-脱氧-22,23-二氢-5-(肟基)-阿维菌素B1单糖，它与其他阿维菌素类抗生素的最大区别是在C5位置上的取代基为肟基。其分子量为769.44，是白色或淡黄色结晶粉末，结构式如下：
Figure BDA0003348584820000011
塞拉菌素的合成工艺在过去的二十年中不断改进提高，国内多数厂商使用的路线是美国辉瑞公司申请的专利US5981500，整体路线由多拉菌素依次经过氢化、脱糖、氧化、肟化四步反应得到塞拉菌素。
Figure BDA0003348584820000012
Figure BDA0003348584820000021
该专利以多拉菌素为起始原料，第一步在威尔金森催化剂催化下，将C-22,23位上的双键还原为单键。第二步在硫酸异丙醇溶液中进行脱糖反应，水解脱去一分子糖。第三步使用活性二氧化锰作为氧化剂，将脱糖中间体C-5位羟基氧化成酮。第四步使用盐酸羟胺，将C-5位羰基肟化，得到塞拉菌素。该专利第一步氢化反应使用的威尔金斯催化剂用量高达93％w/w，近年来贵金属催化剂价格攀升，导致工艺成本昂贵，且每个中间体都需要硅胶色谱分离，后处理操作繁琐。整条路线制得的塞拉菌素纯度低、收率低、成本高，不利于工业化生产。
US6906184是美国辉瑞公司改进的塞拉菌素合成工艺，新工艺经过氢化、氧化、脱糖和肟化，其中脱糖和肟化一步完成。
Figure BDA0003348584820000022
首先多拉菌素的C-22,23位上的双键被还原为单键，接着将C-5位羟基氧化成酮，再与盐酸羟胺反应同时进行脱糖水解和肟化反应。此专利虽然简化了工艺步骤，减少后处理操作和分离步骤，但仍未能解决收率低的问题，整条路线收率只有35％。
WO 2017055502公开的合成路线，由多拉菌素经脱糖、氧化、氢化、肟化四步反应制得塞拉菌素。
Figure BDA0003348584820000023
Figure BDA0003348584820000031
多拉菌素先在乙腈和水的混合溶剂中经硫酸作用脱去一分子糖。第二步使用DMP作为氧化剂，将脱糖中间体C-5位羟基氧化成酮。第三步在威尔金森催化剂催化下，将C-22，23位上的双键还原为单键。最后经盐酸羟胺将C-5位羰基肟化得到塞拉菌素。此工艺使用DMP作为氧化剂，反应液需用硫代硫酸钠、盐酸、氢氧化钠和饱和食盐水依次洗涤，后处理较为复杂，耗时长，生产效率低。反应体系使用的溶剂也较多，包括沸点高的溶剂，如1， 4-二氧六环。
综上现有的专利技术存在许多不足：如收率低、成本高、后处理操作和分离步骤繁琐等。
发明内容
本发明的目的是提供一种塞拉菌素的合成方法，合成路线如下：
Figure BDA0003348584820000032
具体通过以下步骤实现：
(1)多拉菌素A在二氧化锰(MnO2)存在的条件下，于室温(20-30℃)下反应7-14 小时，反应后抽滤除去二氧化锰，减压除去溶剂，得到氧化中间体B；
(2)中间体B溶于质子溶剂中，滴加盐酸羟胺水溶液，于26-35℃下进行脱糖肟化反应35-48小时，反应后用碳酸钠或碳酸氢钠中和，减压除去溶剂得到黄色固体，加入水溶解体系中的盐，经过乙腈和水混合溶剂重结晶，一步法得到肟化和脱糖的中间体C；
(3)中间体C在4-8％w/w的Wilkinson催化剂(Wilkinson’s catalyst)存在的条件下，通入3-4bar氢气，于30℃下反应8小时，经过甲苯重结晶后得到塞拉菌素D。
其中，步骤(2)中，质子溶剂可以为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等溶剂，或上述溶剂的任意混合溶剂的溶液，优选叔丁醇。
步骤(2)中，脱糖肟化反应温度为26-35℃，优选30-32℃。
步骤(2)中，中间体C和混合溶剂的重量比为1:2～1:4，优选1:3，其中，混合溶剂中水和乙腈的重量比为1:2～1:4，优选1:2。
步骤(2)的重结晶纯化方法为：往粗品C中加入乙腈和水的混合溶剂，保温40～80℃搅拌2小时，冷却析出，抽滤，固体用混合溶剂洗涤至白色，滤饼烘干。
步骤(3)中，粗品D和甲苯的重量比为1:2～1:5，优选1:4。
步骤(3)的重结晶纯化方法为：粗品塞拉菌素D中加入甲苯，升温溶解，保温40～80℃搅拌2小时，冷却析出，抽滤，固体用甲苯洗涤至白色，滤饼烘干。
本发明在原有技术基础上进行了路线和工艺创新，提供了一种更加简捷、经济、高效的合成方法。本发明提供的塞拉菌素的合成方法更加简捷、经济、高效，原料利用率高、收率高，缩短生产周期，也节省了溶剂成本，适用于工业化生产。本发明与现有技术相比，主要创新在于：
(1)先将原料多拉菌素C-5位羟基氧化成羰基，减少后续反应过程中杂质的产生。
(2)氧化中间体B的脱糖肟化反应使用位阻较大的叔丁醇作为溶剂，避免了甲醇或异丙醇作为溶剂时产生的酯交换杂质。
(3)近年来贵金属价格不断攀升，氢化反应放在最后一步，且先将粗品纯化后再投入氢化反应，节省催化剂的用量(4-8％w/w)，大大降低成本。
(4)新工艺收率较高，总收率达57％。对塞拉菌素纯品进行HPLC质量分析，纯度97.11％，各已知杂质和未知杂质均符合药典要求。
附图说明
图1：塞拉菌素纯品LC-MS图。
图2：塞拉菌素纯品HPLC图。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对发明内容作进一步解释和说明，但是它们并不构成对本发明范围的限制或限定。
实施例1氧化反应
Figure BDA0003348584820000041
往三颈瓶中加入500mL二氯甲烷，称取100g多拉菌素A，经加料漏斗一次性加入三颈瓶中，搅拌溶解后，再加入200g二氧化锰，于室温下(20-30℃)反应8h，LC-MS监控反应，原料反应完即可处理反应，产物LC-MS纯度97.65％。反应后抽滤除去二氧化锰，滤液在45℃水浴下减压除去溶剂得到淡黄色固体，置于45℃烘箱烘干至恒重，得到98.96g 中间体B，收率99％。
实施例2脱糖、肟化反应
Figure BDA0003348584820000051
在三颈瓶中加入600mL叔丁醇，加入100g中间体B，室温下搅拌溶清。将19g 盐酸羟胺溶于30mL水中，溶清后将盐酸羟胺水溶液缓慢滴加到体系中，于26-35℃反应35～48 小时，LC-MS监控反应，原料B剩余10～12％时停止反应，产物C的LC-MS纯度80％。
将15g碳酸钠溶于50mL水中，溶清后缓慢滴加至体系中。50℃水浴下减压除去溶剂得到黄色固体，加入500mL水，室温下搅拌2h，抽滤，滤饼置于50℃烘箱，烘干后称重得89.33g，收率104％。
实施例3脱糖、肟化反应
Figure BDA0003348584820000052
在三颈瓶中加入500mL异丙醇，加入100g中间体B，室温下搅拌溶清。将19g 盐酸羟胺溶于30mL水中，溶清后将盐酸羟胺水溶液缓慢滴加到体系中，于26-35℃反应35～48 小时，LC-MS监控反应，原料B剩余10～12％时停止反应，产物C的LC-MS纯度76％。
将15g碳酸钠溶于50mL水中，溶清后缓慢滴加至体系中。50℃水浴下减压除去溶剂得到黄色固体，加入500mL水，室温下搅拌2h，抽滤，滤饼置于50℃烘箱，烘干后称重得88.17g，收率103％。
实施例4脱糖、肟化反应
Figure BDA0003348584820000061
在三颈瓶中加入350mL甲醇，分批加入100g中间体B，室温下搅拌溶清。将19g 盐酸羟胺溶于30mL水中，溶清后将盐酸羟胺水溶液缓慢滴加到体系中，于室温(20-25℃)反应12-18小时，LC-MS监控反应，原料<5％时停止反应，产物C的LC-MS纯度75％。
将15g碳酸钠溶于50mL水中，溶清后缓慢滴加至体系中。50℃水浴下减压除去溶剂得到黄色固体，加入500mL水，室温下搅拌2h，抽滤，滤饼置于50℃烘箱，烘干后称重得86.88g，收率102％。
实施例5中间体C的精制
在三颈瓶中加入90mL乙腈，加热使溶剂内温达到60℃，加入45g粗品C搅拌溶解后，加入45mL水，固体析出，保温60℃搅拌2h，停止加热，冷却析晶。抽滤，用乙腈和水混合溶剂洗涤滤饼至白色，置于50℃烘箱，烘干后称重得26.17g，回收率61％，LC-MS 纯度95.51％。
实施例6氢化反应
Figure BDA0003348584820000062
在高压反应釜中加入35mL丙酮，称取7g精制的中间体C加入反应釜中，搅拌溶清后加入威尔金森催化剂0.42g。密封反应釜，通3-4bar氢气置换3次，设置30℃开始反应。反应8h后LC-MS监控反应，原料反应完全，产物D的LC-MS纯度96.88％。往反应液中加入0.35g活性炭(5％w/w)，于30℃继续搅拌1h，抽滤反应液，水浴温度50℃减压旋干滤液， 50℃烘干至恒重，得到棕色固体7g。
实施例7 D的精制
在三颈瓶中加入28mL甲苯，加热至体系内温60℃，将7g塞拉菌素粗品经加料漏斗加入瓶中，搅拌溶清，保温60℃搅拌2h后关闭加热，冷却析晶。抽滤，加28mL甲苯洗涤滤饼，50℃下将滤饼烘干至恒重，得到塞拉菌素白色固体6.28g，回收率90％，LC-MS纯度97.21％，结果见表1和图1。
表1
峰# 保留时间 峰面积 峰高 峰面积％
1 4.2 70.04 13.27 0.56
2 5.787 10.17 0 0.08
3 6.073 39.44 7.54 0.32
4 7.173 45.9 5.31 0.37
5 7.56 18.91 2.01 0.15
6 7.78 80.81 11.06 0.65
7 8.213 83.26 11.93 0.67
8 8.64 12121.31 1537.25 97.21
总计 12469.84 1588.37 100
本发明开发的新工艺收率较高，总收率达57％。对塞拉菌素纯品进行HPLC质量分析，纯度97.11％，结果见表2和图2，各已知杂质和未知杂质均符合药典要求。
表2
峰# 保留时间 峰面积 峰高 峰面积％
1 0.750 17.08073 2.22989 0.0705
2 2.128 5.15401 6.24402e-1 0.0213
3 3.420 163.95235 20.79733 0.6770
4 4.776 3.18470 3.20375e-1 0.0132
5 5.927 4.46985 4.45214e-1 0.0185
6 7.287 42.12532 3.64840 0.1739
7 8.707 82.76653 5.01769 0.3418
8 14.444 10.56633 3.68682e-1 0.0436
9 18.609 34.40981 1.14684 0.1421
10 21.092 12.59899 3.94243 0.0520
11 22.347 22.86115 5.60881e-1 0.0944
12 26.537 25.81116 8.26434 0.1066
13 28.195 131.01105 3.50173 0.5410
14 33.236 31.93697 5.32464e-1 0.1319
15 34.171 124.82230 3.48557 0.3835
16 36.061 2.35185e4 841.05994 97.1138
17 41.259 18.13955 7.57931e-1 0.0749
总计 2.42174e4 885.71801 100

Claims (10)

1.一种塞拉菌素的合成方法，其特征在于，通过以下步骤实现
(1)多拉菌素A与二氧化锰在20-30℃下反应7-14小时，得到氧化中间体B；
(2)中间体B溶于质子溶剂中，往体系滴加盐酸羟胺水溶液，在26-35℃下反应35-48小时，反应后用碳酸钠或碳酸氢钠中和，减压除去溶剂得到黄色固体，加水溶解体系中的盐和多余的羟胺，滤饼经过乙腈和水混合溶剂重结晶，一步法得到肟化和脱糖的中间体C；
(3)中间体C在4-8％w/w的Wilkinson催化剂存在的条件下，通入3-4bar氢气，于30℃下反应8小时，经过甲苯重结晶后得到塞拉菌素D。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中的质子溶剂选用甲醇、异丙醇、叔丁醇。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，质子溶剂选用叔丁醇。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中脱糖肟化反应温度为30-32℃。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中的粗品中间体C和混合溶剂的重量比为1:2～1:4，混合溶剂中水和乙腈的重量比为1:2～1:4。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，中间体C和混合溶剂的重量比为1:3，混合溶剂中水和乙腈的重量比为1:2。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)的重结晶纯化方法为：往粗品C中加入乙腈和水的混合溶剂，保温40～80℃搅拌2小时，冷却析出，抽滤，固体用混合溶剂洗涤至白色，滤饼烘干。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，粗品塞拉菌素D和甲苯的重量比为1:2～1:5。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，粗品塞拉菌素D和甲苯的重量比为1:4。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)的重结晶纯化方法为：粗品塞拉菌素D中加入甲苯，升温溶解，保温40～80℃搅拌2小时，冷却析出，抽滤，固体用甲苯洗涤至白色，滤饼烘干。
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