CN115785179A - 一种高纯度赛拉菌素制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，本发明公开了一种高纯度赛拉菌素制备方法；本发明使用价格廉价的氧化体系，使用成本较低的次氯酸钠‑TEMPO体系对反应原料进行氧化，避免昂贵氧化剂使用，且反应温和，可操作性强，与环境更友好。同时本发明还对氧化产物进行重结晶处理，提高纯度，为获得高纯度赛拉菌素打下坚实基础。在赛拉菌素粗品纯化时，使用甲苯与甲醇混合溶剂重结晶，避免了制备液相或柱层析，降低了成本，且赛拉菌素纯度高，可达99.5％以上。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体为一种高纯度赛拉菌素制备方法。
背景技术
赛拉菌素由基因重组的阿维链霉菌(Streptanycesavemitilis)新菌株发酵而成，属于阿维菌素类药物较新化合物。它由美国辉瑞制药开发，以多拉菌素为起始物料，经氢化、氧化、脱糖、肟化反应得到。赛拉菌素抗菌谱广，基本上满足驱杀动物全身各主要虫种的要求，滴剂、注射、口服均有良好效果。是一种主要针对宠物猫狗的体内外杀虫剂。
然而目前赛拉菌素的制备工艺存在三个弊端。其一，制备工艺中有柱层析或制备液相，虽然提高了纯度，但成本也随之提高。其二，用多次重结晶代替柱层析，但纯度偏低。其三，制备过程中需使用氧化剂，如今使用的如：活性二氧化锰、Dess-Martin等昂贵的氧化剂，增加了成本。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高纯度赛拉菌素制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为了解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：一种高纯度赛拉菌素的制备方法，包括以下步骤：
S1.将多拉菌素(Ⅰ)在威尔金森催化剂的作用下，进行氢化反应，重结晶提纯，得到氢化多拉菌素(Ⅱ)；
S2.将氢化多拉菌素(Ⅱ)溶于有机溶剂A，加入氧化剂与催化剂，进行氧化反应并萃取后，重结晶提纯，得到氧化多拉菌素(Ⅲ)；
S3.将氧化多拉菌素(Ⅲ)分散至有机溶剂B与纯水的混合溶剂，加入盐酸羟胺反应，萃取后，重结晶提纯，得到塞拉菌素(Ⅳ)。
进一步的，所述高纯度赛拉菌素的制备方法，具体包括以下步骤：
S1.将多拉菌素(Ⅰ)溶于丙酮中，加入威尔金森催化剂混合，填充氮气，排进空气后，切换为氢气氛围，升温至25-35℃，反应15-20h后，旋蒸去除多余溶剂，重结晶提纯，得到氢化多拉菌素(Ⅱ)；
S2.将氢化多拉菌素(Ⅱ)溶于有机溶剂A中，加入饱和碳酸氢钠溶液，维持温度为0-10℃，加入氧化剂与催化剂，反应2-4h后，使用二氯甲烷萃取有机相2-3次后，使用亚硫酸钠洗涤2-3次后，加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸去除多余溶剂，重结晶提纯，得到氧化多拉菌素(Ⅲ)；
S3.将氧化多拉菌素(Ⅲ)分散至有机溶剂B与纯水的混合溶剂中，加入盐酸羟胺，反应4-8h后，滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取有机相，并使用无水硫酸钠干燥并过滤，旋蒸去除多余溶剂，对其进行重结晶提纯，得到塞拉菌素粗产品，对其再次重结晶提纯，得到塞拉菌素(Ⅳ)。
进一步的，所述多拉菌素(Ⅰ)，化学结构式如下：
所述氢化多拉菌素(Ⅱ)，化学结构式如下：
所述氧化多拉菌素(Ⅲ)，化学结构式如下：
所述塞拉菌素(Ⅳ)，化学结构式如下：
进一步的，所述多拉菌素(Ⅰ)与威尔金森催化剂的质量比为1：(0.02-0.05)。
进一步的，步骤S1中，氢气氛围气压为0.2-0.3MPa。
进一步的，步骤S1中，重结晶提纯时，重结晶溶剂为甲醇或乙腈中的任意一种，优选重结晶为乙腈。
进一步的，步骤S2中，所述有机溶剂A为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈中的任意一种或多种；所述催化剂为TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)；所述氧化剂为次氯酸钠。
进一步的，按摩尔份数计，步骤S2中，所述氢化多拉菌素(Ⅱ)、碳酸氢钠、氧化剂与催化剂的摩尔比为1：(2-3)：(1.5-3)：(0.2-0.5)。
进一步的，步骤S2中，重结晶提纯时，重结晶溶剂为溶剂A与溶剂B的体积比为(3-5)：(0.5-5)的混合液体；
其中，所述溶剂A为甲苯或甲基叔丁基醚中的任意一种；所述溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的任意一种或多种。
本发明优选的，所述重结晶溶剂包括甲苯和甲醇。
所述甲苯和甲醇体积比优选为3：(0.5-4)，更优选的为3：(1-2)。
本发明优选的，所述重结晶溶剂包括甲基叔丁基醚和乙醇。
所述甲基叔丁基醚和乙醇体积比优选为3：(0-6)，更优选的为3：(0-1)。
进一步的，步骤S3中，所述氧化多拉菌素(Ⅲ)与盐酸羟胺的摩尔比为(3-6)：1。
进一步的，步骤S3中，所述有机溶剂B为异丙醇、甲醇、二氧六环中的任意一种或多种；所述有机溶剂B与纯水的体积比为(6-10)：1。
进一步的，步骤S3中，重结晶提纯时，重结晶溶剂为甲苯与甲醇的混合溶液；
其中第一次重结晶时，甲苯与甲醇的体积比为3：(0-1)；再次重结晶时，甲苯与甲醇的体积比为3：(4-5)。
与现有技术相比，本发明所达到的有益效果是：本发明使用价格廉价的氧化体系，使用成本较低的次氯酸钠-TEMPO体系对反应原料进行氧化，避免昂贵氧化剂使用，且反应温和，可操作性强，与环境更友好。同时本发明还对氧化产物进行重结晶处理，提高纯度，为获得高纯度赛拉菌素打下坚实基础。在赛拉菌素粗品纯化时，使用甲苯与甲醇混合溶剂重结晶，避免了制备液相或柱层析，降低了成本，且赛拉菌素纯度高，可达99.5％以上。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1是本发明实施例1制备的氢化产物HPLC图；
图2是本发明实施例3制备的氧化产物HPLC图；
图3是本发明实施例4制备的氧化产物HPLC图；
图4是本发明实施例6制备的赛拉菌素HPLC图；
图5是本发明对比例1制备的赛拉菌素HPLC图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1.
本实施例投料配比如下表1：
表1氢化产物各投料配比
按表1的投料配比，将多拉菌素(湖北威德利化学科技有限公司，工业级，纯度>98％)、威尔金森催化剂(陕西瑞科新材料股份有限公司，Rh含量>11％)、丙酮加入500mL氢化反应釜中。打开氮气阀门，充氮气，使釜内压力达到0.2MPa，置换3次后关闭氮气阀门。打开氢气阀门，充氢气，使釜内压力达到0.2MPa，置换3次后，将釜内压力升至0.2-0.3MPa，保持内温25-35℃，保压反应15-16h。HPLC检测反应，多拉菌素≤1％，视为反应终点。反应结束后，打开放气阀门。
将料液在外浴40℃下减压浓缩，得黄色发泡状固体，加入30mL乙腈，于20-30℃下搅拌析晶3小时。抽滤，收集类白色固体，移入60℃真空干燥箱中3小时，得17.8g固体，即氢化产物，对其进行HPLC检测，收率88.74％。纯度97.63％。检测结果见表2、图1所示。
表2.氢化产物HPLC
实施例2.
本实施例投料配比如下表3：
表3氧化产物各投料配比
按表2的投料配比，将氢化产物、二氯甲烷、TEMPO(上海阿拉丁试剂有限公司，AR，98％)加入500mL反应瓶中，在加入碳酸氢钠的饱和水溶液。冰水浴下搅拌，保持内温0-10℃。缓慢加入10％次氯酸钠溶液，约30min加完，保持内温0-10℃。TLC(DCM：MeOH＝20：1)检测反应，约2.5h反应完毕。
静置分层，收集有机层，水层用二氯甲烷60mL×3萃取，合并有机相，用饱和亚硫酸钠溶液60mL×2洗涤，20g无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于外浴35℃下减压浓缩，得淡黄色油状物约20.3g。
实施例3.
取实施例2中得油状物20.3g，加入60mL甲苯与30mL甲醇，加热搅拌，于60℃溶清，保温0.5h。关闭加热，缓慢冷却析晶3h。析出大量淡黄色固体，抽滤，收集固体。将固体移入50℃真空干燥箱中4h，得13.6g。收率：78.94％，纯度：94.71％。检测结果见表4、图2所示。
表4.实施例3中氧化产物HPLC
实施例4.
按实施例1、2制备氧化产物粗品，得油状物19.2g，加入甲基叔丁基醚60mL与60mL乙醇，加热搅拌，于55℃溶清，保温0.5h。关闭加热，缓慢冷却析晶1h，用冰水浴继续降温析晶2h，保持内温0-10℃。析出大量淡黄色固体，抽滤，收集固体。将固体移入50℃真空干燥箱中4h，得15.1g。收率：88.39％，纯度：96.67。检测结果见表5、图3所示。
表5.实施例4中的氧化产物HPLC
实施例5.
本实施例投料配比如下表6：
表6.赛拉菌素粗品各投料配比
按表3的投料配比，将氧化产物、盐酸羟胺、水、异丙醇加入250mL的反应瓶中，升温至40-50℃，保温反应5h。HPLC检测反应，氧化产物≤0.6％，杂质C≤8％，加入饱和碳酸氢钠108mL淬灭反应，静置分层。收集有机层，水层用二氯甲烷20mL×3萃取，合并有机相，用20g无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液于外浴40℃下减压浓缩，得10.9g。
实施例6.
取实施例5得赛拉菌素粗品10.9g，加入30mL甲苯与10mL甲醇，加热搅拌，于70℃溶清，关闭加热，缓慢析晶3小时，析出大量白色固体。抽滤，收集固体，60℃真空干燥得8.4g固体。
取上述8.4g固体加入25mL甲苯和42mL甲醇，加热搅拌，于60℃溶清，关闭加热，缓慢析晶3小时，析出大量白色固体。抽滤，收集固体，60℃真空干燥得7.0g固体。赛拉菌素纯度99.7％，杂质C0.13％。收率60.6％。检测结果见表7、图4所示。
表7.赛拉菌素HPLC
由上可知：本发明所得赛拉菌素成品，纯度≥99.5％。其中，杂质C为药典规定的杂质，是工艺副产物，由赛拉菌素脱掉一分子糖产生，使用制备液相或柱层析主要去除该杂质。本发明用重结晶代替制备液相和柱层析，用甲苯与甲醇混合体系重结晶同样可有效降低该杂质，HPLC≤0.15％。
对比例1.
根据专利CN111116692A所公开方法制备赛拉菌素，经柱层析、活性炭吸附、80％甲醇重结晶后，得到赛拉菌素成品。经检测，其成品纯度为99.35％，HPLC检测检测结果见表8与5；
表7.对比例1的赛拉菌素HPLC
| 名称 | 保留时间 | 面积 | ％面积 | 高度 | |
| 1 | 7.188 | 21888 | 0.05 | 843 | |
| 2 | 杂质C | 7.33 | 24804 | 0.11 | 915 |
| 3 | 8.087 | 3852 | 0.01 | 194 | |
| 4 | 10.309 | 177443 | 0.42 | 2769 | |
| 5 | 11.627 | 4946 | 0.01 | 154 | |
| 6 | 13.877 | 20546 | 0.05 | 309 | |
| 7 | SL | 16.421 | 42324250 | 99.35 | 561953 |
相比于CN111116692A所公开的方法，本文用重结晶的方法代替柱层析、活性炭吸附等操作，更容易实现产业化，且大大降低了成本。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种高纯度赛拉菌素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.将多拉菌素(Ⅰ)在威尔金森催化剂的作用下，进行氢化反应，重结晶提纯，得到氢化多拉菌素(Ⅱ)；
S2.将氢化多拉菌素(Ⅱ)溶于有机溶剂A，加入氧化剂与催化剂，进行氧化反应并萃取后，重结晶提纯，得到氧化多拉菌素(Ⅲ)；
S3.将氧化多拉菌素(Ⅲ)分散至有机溶剂B与纯水的混合溶剂，加入盐酸羟胺反应，萃取后，重结晶提纯，得到塞拉菌素(Ⅳ)。
2.根据权利要求1所述的一种高纯度赛拉菌素的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
S1.将多拉菌素(Ⅰ)溶于丙酮中，加入威尔金森催化剂混合，填充氮气，排进空气后，切换为氢气氛围，升温至25-35℃，反应15-20h后，旋蒸去除多余溶剂，重结晶提纯，得到氢化多拉菌素(Ⅱ)；
S2.将氢化多拉菌素(Ⅱ)溶于有机溶剂A中，加入饱和碳酸氢钠溶液，维持温度为0-10℃，加入氧化剂与催化剂，反应2-4h后，使用二氯甲烷萃取有机相2-3次后，使用亚硫酸钠洗涤2-3次后，加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸去除多余溶剂，重结晶提纯，得到氧化多拉菌素(Ⅲ)；
S3.将氧化多拉菌素(Ⅲ)分散至有机溶剂B与纯水的混合溶剂中，加入盐酸羟胺，反应4-8h后，滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取有机相，并使用无水硫酸钠干燥并过滤，旋蒸去除多余溶剂，对其进行重结晶提纯，得到塞拉菌素粗产品，对其再次重结晶提纯，得到塞拉菌素(Ⅳ)。
3.根据权利要求1所述的一种高纯度赛拉菌素的制备方法，其特征在于：
所述多拉菌素(Ⅰ)，化学结构式如下：
所述氢化多拉菌素(Ⅱ)，化学结构式如下：
所述氧化多拉菌素(Ⅲ)，化学结构式如下：
所述塞拉菌素(Ⅳ)，化学结构式如下：
4.根据权利要求2所述的一种高纯度赛拉菌素的制备方法，其特征在于：步骤S1中，所述多拉菌素(Ⅰ)与威尔金森催化剂的质量比为1：(0.02-0.05)；重结晶提纯时，重结晶溶剂为甲醇或乙腈中的任意一种。
5.根据权利要求2所述的一种高纯度赛拉菌素的制备方法，其特征在于：步骤S2中，所述有机溶剂A为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈中的任意一种或多种；所述催化剂为TEMPO；所述氧化剂为次氯酸钠。
6.根据权利要求2所述的一种高纯度赛拉菌素的制备方法，其特征在于：按摩尔份数计，步骤S2中，所述氢化多拉菌素(Ⅱ)、碳酸氢钠、氧化剂与催化剂的摩尔比为1：(2-3)：(1.5-3)：(0.2-0.5)。
7.根据权利要求2所述的一种高纯度赛拉菌素的制备方法，其特征在于：步骤S2中，重结晶提纯时，重结晶溶剂为溶剂A与溶剂B的体积比为(3-5)：(0.5-5)的混合液体；
其中，所述溶剂A为甲苯或甲基叔丁基醚中的任意一种；所述溶剂B为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈中的任意一种或多种。
8.根据权利要求2所述的一种高纯度赛拉菌素的制备方法，其特征在于：步骤S3中，所述氧化多拉菌素(Ⅲ)与盐酸羟胺的摩尔比为(3-6)：1。
9.根据权利要求2所述的一种高纯度赛拉菌素的制备方法，其特征在于：步骤S3中，所述有机溶剂B为异丙醇、甲醇、二氧六环中的任意一种或多种；所述有机溶剂B与纯水的体积比为(6-10)：1。
10.根据权利要求2所述的一种高纯度赛拉菌素的制备方法，其特征在于：步骤S3中，重结晶提纯时，重结晶溶剂为甲苯与甲醇的混合溶液；
其中第一次重结晶时，甲苯与甲醇的体积比为3：(0-1)；再次重结晶时，甲苯与甲醇的体积比为3：(4-5)。
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