NO160261B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse n-metyl-11-aza-10-deokso-10-dihydroerytromycin a. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse n-metyl-11-aza-10-deokso-10-dihydroerytromycin a. Download PDF

Info

Publication number
NO160261B
NO160261B NO832616A NO832616A NO160261B NO 160261 B NO160261 B NO 160261B NO 832616 A NO832616 A NO 832616A NO 832616 A NO832616 A NO 832616A NO 160261 B NO160261 B NO 160261B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
aza
methyl
deoxo
reaction
dihydroerythromycin
Prior art date
Application number
NO832616A
Other languages
English (en)
Other versions
NO160261C (no
NO832616L (no
Inventor
Gene Michael Bright
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO832616L publication Critical patent/NO832616L/no
Priority to NO873836A priority Critical patent/NO161120C/no
Publication of NO160261B publication Critical patent/NO160261B/no
Publication of NO160261C publication Critical patent/NO160261C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et nytt derivat av 11-aza-lO-deokso-lO-dihydroerytromycin A, som er et antibakterielt middel. Spesielt angår oppfinnelsen fremstilling av N-metyl-derivatet av 11-aza-lO-deokso-lO-dihydroerytromycin A.
Erytromycin A er et makrolid antibiotikum som fremstilles ved fermentering og er beskrevet i US-patent 2.653.899. Tallrike derivater av erytromycin A er fremstilt for å forsøke å modifi-sere dets biologiske og/eller farmakodynamiske egenskaper. Erytromycin-A-estere med mono- og dikarboksylsyrer er beskrevet i Antibiotics Annual, 1953-1954, Proe. Symposium Antibiotics (Washington, DC), side 500-513 og 514-521. US-patent 3.417.077 beskriver den cykliske karbonat-ester av erytromycin A, reaksjonsproduktet av erytromycin A og etylenkarbonat, som et aktivt, antibakterielt middel.
US-patent 4.328.334, utstedt 4. mai 1982, beskriver 11-aza-10-deokso-lO-dihydroerytromycin A, og visse N-acyl- og N-(4-substituert benzensulfonyl)-derivater derav med antibakterielle egenskaper, og en fremgangsmåte for fremstilling derav.
Alkyleringen av primære og/eller sekundære amingrupper i forbindelser som inneholder en tertiær amingruppe, er vanligvis komplisert. Det er imidlertid vanlig praksis å beskytte tertiære amingrupper i slike forbindelser ved å omdanne dem til N-oksyder før alkyleringen (Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., N.Y., 1981, s. 281).
Det er nu funnet at N-metyl-derivatet av ll-aza-10-deokso-"" 10-dihydroerytromycin A er et effektivt antibakterielt middel mot gram-positive og gram-negative bakterier. Forbindelsen har formel I
Også verdifulle for samme formål som forbindelsene med formel I er de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav. Blant disse salter kan som eksempler nevnes: hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, formiat, acetat, propionat, butyrat, citrat, glykolat, laktat, tartrat, malat, maleat, fumarat, glukonat, stearat, mandelat, pamoat, benzoat, succinat, p-toluensulfonat og aspartat.
Ved fremstillingen anvendes de nye mellomprodukter med formlene II, III og III-A:
Forbindelsen med formel I kan betegnes som N-metyl-ll-aza-4-0-(L-kladinosyl)-6-0-(D-desosaminyl)-15-etyl-7,13,14-tri-hydroksy-3,5,7,9,12,14-heksametyloksacyklopentadekan-2-on. Av enkelhetsgrunner betegnes den imidlertid her som N-metyl-derivatet av 11-aza-lO-deokso-lO-dihydroerytromycin A, ifølge den nomenklatur som er anvendt i US-patent 4.328.334.
Forbindelsen med formel II betegnes på lignende måte som N-hydroksy-ll-aza-10-deokso-10-dihydroerytromycin A-N<1->oksyd, idet betegnelsen "N<1->oksyd" refererer til oksyd-dannelse på dimetylaminogruppen i desosaminyl-delen. Den alkylerte forbindelse med formel III betegnes som N-metyl-ll-aza-10-deokso-10-dihydroerytromycin-bis-N-oksyd. Stereokjemien ved 11-aza-atomet i formel III er ennu ikke kjent. Formel III skal imidlertid forstås å omfatte diastereomerene.
Som et alternativ til den ovenfor anvendte nomenklatur kan utgangsforbindelsen med formel IV nedenfor betegnes som 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A. Under anvendelse av dette system betegnes forbindelsen med formel I som 9-deokso-9a-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A.
Forbindelsen med formel I og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav er effektive antibakterielle midler mot gram-positive mikroorganismer, f.eks. Staphylococcus aureus og Streptococcus pyogenes, og mot gram-negative mikroorganismer, f.eks. Pasturella multocida og Neisseria sicca. Dessuten oppviser de betydelig aktivitet mot Haemophilus in vitro. N-metyl-derivatet (formel I) er bedre enn erytromycin A og ll-aza-10-deokso-10-dihydroerytromycin A med hensyn til in vitro-aktivitet mot Haemophilus.
N-metyl-derivatet (formel I) oppviser overraskende oral aktivitet mot gram-positive og gram-negative mikroorganismer. N-metyl-derivatet med formel I oppviser betydelig oral aktivitet in vivo, mens ingen praktisk oral in vivo aktivitet oppvises av 11-aza-lO-deokso-lO-dihydroerytromycin A.
N-metyl-derivatet av 11-aza-lO-deokso-10-dihydroerytromycin A (formel I) fremstilles fra 11-aza-lO-deokso-lO-dihydroerytromycin A (formel IV) ved det følgende reaksjons-forløp:
Oksydasjonen av 11-aza-lO-deokso-lO-dihydroerytromycin A utføres i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, dvs. et som ikke reagerer med reaksjonskomponenter eller produkter for å danne uønskede stoffer, under reaksjonsbetingelsene, idet det som oksydasjonsmiddel anvendes hydrogenperoksyd eller en persyre så som pereddiksyre, perbenzoesyre, m-klor-perbenzoesyre, permaleinsyre og perftalsyre.
Valg av oppløsningsmiddel vil delvis være avhengig av anvendt oksydasjonsmiddel. Når det anvendes et vannoppløselig oksydasjonsmiddel så som hydrogenperoksyd eller pereddiksyre, bør det anvendes et vannblandbart oppløsningsmiddel. Når det anvendes oksydasjonsmidler med lav vannoppløselighet, f.eks. perbenzoesyre eller m-klor-perbenzoesyre, unngås vanligvis en vandig reaksjonsblanding for å opprettholde en reaksjonsblanding med en enkelt fase.
Egnede oppløsningsmidler for anvendelse med de sistnevnte oksydasjonsmidler er metylenklorid, kloroform, etere, f.eks. dioksan, tetrahydrofuran.
Oksydasjonen utføres ved omgivelsestemperatur, dvs. fra ca. 18-25°C, i reaksjonsperioder på opptil 24 timer. Overskudd av oksydasjonsmiddel anvendes for å sikre maksimal omdannelse av 11-aza-lO-deokso-lO-dihydroerytromycin A, den begrensende reaksjonskomponent. Vanligvis anvendes fra ca. 1,0 mol til ca. 35 mol oksydasjonsmiddel pr. mol av nevnte begrensende reaksjonskomponent. I praksis anvendes av økonomiske grunner fra ca. 5 til ca. 15 mol oksydasjonsmiddel pr. mol av den begrensende reaksjonskomponent. Hydrogenperoksyd foretrekkes som oksydasjonsmiddel på grunn av sin tilgjengelighet. Amin-oksydet med formel II isoleres ved ekstraksjon, fulgt av fjernelse eller ødeleggelse av overskudd av oksydasjonsmiddel.
Det således fremstilte aminoksyd med formel II alkyleres derefter ved omsetning med et passende alkyleringsmiddel så som metyljodid eller -bromid i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel og i nærvær av en syreakseptor. Representative reaksjonsinerte oppløsningsmidler som er egnet for dette trinn, er metylenklorid, kloroform, tetrahydrofuran og toluen. Egnede syreakseptorer er uorganiske baser så som alkalimetallhydroksyder og -karbonater, og organiske aminer så som hindrede amin-baser, f.eks. 2,6-lutidin, idet nevnte stoffer anvendes i minst støkiometrisk mengde basert på det anvendte alkyleringsmiddel.
Alkyleringsmidlene anvendes vanligvis i mengder basert på aminqksyd-reaksjonskomponenten fra ekvimolar til opptil 100% overskudd.
Når metyljodid anvendes som alkyleringsmiddel, utføres alkyleringsreaksjonen hensiktsmessig ved omgivelsestemperatur. Alkylering ved hjelp av metylbromid er langsom ved omgivelsestemperatur og krever lengere reaksjonsperioder på flere dager. Når metylbromid anvendes, foretrekkes forhøyede temperaturer, f.eks. opptil 120°C, for å fremskynde reaksjonen.
En alternativ alkyleringsmetode omfatter anvendelse av dimetylsulfat i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel i nærvær av en uorganisk base så som de som er nevnt ovenfor. Reaksjonsbetingelsene når dimetylsulfat anvendes, svarer til de som er nevnt ovenfor for metylhalogenidene.
Mellomproduktene dannet ved alkylering av forbindelsene med formel II isoleres eventuelt ved standardmetoder så som avdampning av reaksjonsblandingen fulgt av vasking med vann for å fjerne uorganiske salter. Reduksjonproduktet (formel I) fra disse mellomprodukter isoleres også ved standard metoder så som ekstraksjon.
Det er funnet at alkylering av råproduktet fra oksydasjonen av IV fører til to produkter, nemlig forbindelsen med formel III som her er identifisert som N-metyl-ll-aza-10-deokso-10-dihydroerytromycin A-bis-N-oksyd (III), og mono-oksydet (III-A) hvor oksyd-dannelsen er på desosaminyl-nitrogenet. Nevnte forbindelse betegnes her som N-metyl-ll-aza-lO-deokso-10-dihydroerytromycin A-desosaminyl-N-oksyd.
Det er ikke nødvendig å rense de ovenfor beskrevne mellomprodukter før de anvendes i de påfølgende trinn ved fremgangsmåten. De kan anvendes i urenset form, dvs. som de er efter separering fra de respektive reaksjonsblandinger. Av praktiske og økonomiske grunner renses vanligvis mellomproduktene ikke før de anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Det tredje og siste trinn av reaksjonsforløpet, reduksjonstrinnet, utføres enten katalytisk eller.kjemisk på råproduktet fra alkyleringsreaksjonen, eller på de individuelle, rene alkylerte mono- og bis-oksyder (HIA og III). Katalytisk reduksjon utføres ved omgivelsestemperatur (f.eks. 18-25°C),
ved hydrogentrykk fra ca. 1 til ca. 70 atmosfærer i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel. Høyere temperaturer og trykk kan anvendes, men byr ikke på noen fordeler.
Egnede katalysatorer er edelmetall-katalysatorer, fortrinnsvis på en bærer, og visse salter derav så som oksydene. Representative katalysatorer er Pd/C, Rh/C, Pt02 og Raney-nikkel. Forholdet mellom katalysator og substrat er ikke kritisk, men er vanligvis i området fra 1:1 til 1:2.
Typiske oppløsningsmidler for reduksjonstrinnet er C^_^-alkoholer, særlig etanol, etylacetat og etere, f.eks. tetrahydrofuran og dioksan.
I tillegg til den ovennevnte heterogene katalytiske reduksjon, kan homogen katalyse anvendes ved at man f.eks.
benytter tris(trifenylfosfin)klorrhodium (I), kjent som Wilkinson-katalysatoren. Egnede oppløsningsmidler for denne reaksjon, er de som er nevnt ovenfor i tilknytning til den heterogene katalyseprosess, og i hvilke den homogene katalysator er oppløselig. Konsentrasjonen av homogen katalysator er ikke kritisk, men holdes av økonomiske grunner vanligvis på mengder fra ca. 0,01 mol% til ca. 10 mol% basert på substratet.
Hydrogentrykket er ikke kritisk, men av praktiske grunner er det vanligvis i området fra ca. 1 til ca. 70 atmosfærer.
Selv om katalysatormengdene som anvendes, generelt ikke ansees som "katalytiske" i ordets normale betydning, ansees de i de ovenståénde omtaler av heterogen og homogen katalyse som katalytiske eftersom liten eller ingen reaksjon ville finne sted hvis de var fraværende.
Temperaturen ved de katalytiske reduksjoner, heterogen eller homogen, er ikke kritisk, men kan variere fra ca. 20 til ca.1 100°C. Det foretrukne temperaturområde er fra 20 til 80°C.
Kjemisk reduksjon av de alkylerte aminoksyder (III-A og III) oppnås ved hjelp av metallhydrider så som natriumborhydrid, natriumcyanborhydrid, pyridin-S03/kaliumjodid eller sink/iseddik.
Syreaddisjonssalter av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen fremstilles lett ved å behandle forbindelser med formel I med minst en ekvimolar mengde av den passende syre i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel, eller når det gjelder hydrokloridsaltene, med pyridiniumhydroklorid. Eftersom mer enn én basisk gruppe er tilstede i forbindelsen med formel I, vil tilsetning av tilstrekkelig syre til å tilfredsstille hver basisk gruppe tillate dannelse av polysyreaddisjonssalter. Syreaddisjons-saltene utvinnes ved filtrering hvis de er uoppløselige i det reaksjonsinerte oppløsningsmiddel, ved utfeining ved tilsetning av et ikke-oppløsende middel for syreaddisjonssaltet, eller ved avdampning av oppløsningsmidlet.
En rekke gram-positive mikroorganismer og visse gram-negative mikroorganismer, så som de som har kuleform eller ellipseform (cocci), er følsomme overfor forbindelsen med formel I. Den in vitro aktivitet påvises best ved in vitro forsøk mot forskjellige mikroorganismer i et hjerne-hjerte-infusjonsmedium med den vanlige dobbelte seriefortynningsmetode. Den in vitro aktivitet gjør den nyttig for lokal administrering i form av salver, kremer o.l., for steriliseringsformål.
For in vitro bruk, f.eks. for lokal administrering, vil det ofte være hensiktsmessig å blande den valgte forbindelse med et farmasøytisk godtagbart bære-middel så som en vegetabilsk olje eller en mineralolje eller bløtgjørende krem. Likeledes kan den oppløses eller dispergeres i flytende bæremidler eller oppløsningsmidler så som vann, alkoholer, glykoler eller blandinger derav eller andre farmasøytisk godtagbare inerte medier, dvs. medier som ikke har noen skadelig innvirkning på den aktive bestanddel. For slike formål vil det vanligvis godtas å anvende konsentrasjoner av den aktive bestanddel på fra ca. 0,01% opptil ca. 10%, basert på vekten av det samlede preparat.
Dessuten er forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen aktiv mot gram-positive og visse gram-negative mikroorganismer in vivo ved oral og/eller parenteral administrering til dyr, innbefattet mennesker. Den in vitro aktivitet er mer begrenset med hensyn til organismer som påvirkes, og bestemmes ved den vanlige metode som omfatter at mus med tilnærmet jevn vekt smittes med prøveorganismen og derefter behandles oralt eller subkutant med prøveforbindelsen. I praksis får musene, f.eks. 10, en intraperitoneal innpodning av passende fortynnede kulturer inneholdende ca. 1 til 10 ganger LD10Q (den laveste konsentrasjon av organismene som kreves for å frembringe 100% dødsfall). Kontrollprøver kjøres samtidig hvor musene får podestoff med lavere fortynninger som en kontroll med mulig variasjon med hensyn til styrken av prøveorganismen. Prøveforbindelsen administreres 0,5 time efter smitten og gjentas 4, 24 og 48 timer senere. Overlevende mus holdes i 4 dager efter den siste behandling, og antall overlevende nedtegnes.
Når den anvendes in vivo, kan denne nye forbindelse administreres oralt eller parenteralt, f.eks. ved subkutan eller intramuskulær injeksjon, i en dose på fra ca. 1 mg/kg til ca. 200 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Det foretrukne doseområde er fra ca. 5 mg/kg til ca. 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag, og det særlig foretrukne område er fra ca. 5 mg/kg til ca. 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Bæremidler som er egnet for parenteral injeksjon kan være enten vandige så som vann, isotonisk saltvann, isotonisk dekstrose, Ringers oppløsning, eller ikke-vandige så som fete oljer av vegetabilsk opprinnelse (bomullsfrø, jordnøttolje, mais, sesam), tiimetylsulfoksyd og andre ikke-vandige bæremidler som ikke vil påvirke preparatets terapeutiske effekt og er ugiftige i den volummengde eller den andel som benyttes (glycerol, propylenglykol, sorbitol). Dessuten kan man fremstille preparater som er egnet for fremstilling av oppløsninger umiddelbart før administreringen. Slike preparater kan omfatte flytende fortynningsmidler, f.eks. propylenglykol, dietylkarbonat, glycerol, sorbitol, osv., buffermidler, hyaluronidase, lokal-bedøvelsesmidler og uorganiske salter for å oppnå ønskede farmakologiske egenskaper.
Forbindelsen kan også blandes med forskjellige farmasøytisk godtagbare inerte bæremidler, innbefattet faste fortynningsmidler, vandige bæremidler, ikke-giftige organiske oppløsningsmidler i form av kapsler, tabletter, pastiller, piller, tørre blandinger, suspensjoner, oppløsninger, eliksirer og parenterale oppløsninger eller suspensjoner. Vanligvis anvendes forbindelsen i forskjellige doseformer ved konsentrasjoner som varierer fra ca. 0,5% til ca. 90% basert på preparatets totale vekt.
I de følgende eksempler er det ikke gjort noe forsøk på å utvinne den maksimale mengde av det fremstilte produkt eller å optimalisere utbyttet av et gitt produkt. Eksemplene tjener bare til å illustrere fremgangsmåten og de produkter som kan oppnås med denne.
Eksempel 1 (Mellomprodukt)
N- hydroksy- ll- aza- lO- deokso- lO- dihydroerytromycin A- N'- oksyd ( Formel II)
Til en oppløsning av ll-aza-10-deokso-lO-dihydroerytromycin A (10,0 g) i 40 ml metanol ble totalt 50 ml 30% vandig hydrogenperoksyd satt dråpevis under omrøring i løpet av en periode på 5-10 minutter. Efter omrøring natten over ved omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen hellet på en oppslemning av is (200 g), etylacetat (200 ml) og vann (100 ml). Overskudd av hydrogenperoksyd ble eliminert ved forsiktig,
dråpevis tilsetning av mettet, vandig natriumsulfitt inntil negativ stivelse-jod-test ble påvist. Lagene ble adskilt, og det vandige lag ble vasket to ganger med 200 ml porsjoner etylacetat. De tre organiske ekstrakter ble samlet, tørret over vannfritt natriumsulfat og inndampet for å gi rått N-hydroksy-11-aza-lO-deokso-lO-dihydroerytromycin A-N"-oksyd som et farve-løst skum (8,6 g) .
Råproduktét viste seg å være"tilfredsstillende for anvendelse ved den preparative metode beskrevet nedenfor, men rensning kunne lett utføres ved silikagelkromatografi med eluering med et metylenklorid:metanol:konsentrert ammoniumhydroksyd-system (12:1:0,1). Utviklingen av kolonnen ble fulgt ved tynnsiktkromatografi på silikagelplater under anvendelse av systemet metylenklorid: metanol:konsentrert ammoniumhydroksyd (9:1:0,1). Platene ble fremkalt med en vanillin-spray [etanol (50 ml): 85% H3P04 (50 ml): vanillin (1,0 g)] indikator med varme.
<X>H NMR (CDC13) 6: 3,21 [6H, s, (CH3)2N->0], 3,39 (3H, S, cladinose CH30-).
MS: hovedtopper ved m/e 576 (ion fra desosamin-avspaltning), 418 (aglykon ion minus begge sukkere). Begge topper viser -N-OH del i aglykon.
På samme måte, men ved å erstatte hydrogenperoksyd med en ekvivalent mengde pereddiksyre, ble samme forbindelse fremstilt.
Eksempel 2 (Mellomprodukt)
N- metyl- ll- aza- 10- deokso- 10- dihydroerytromycin A- bis- N- oksyd
( Formel III)
Til en omrørt blanding av N-hydroksy-ll-aza-lO-deokso-10-dihydroerytromycin A-N'-oksyd (4,83 g), metylenklorid (100 ml) og fast, vannfritt kaliumkarbonat (69,7 g) ble dråpevis satt 15,7 ml (35,8 g) jodmetan under nitrogen i løpet av 2 minutter. Blandingen ble omrørt under nitrogen ved omgivelsestemperatur i 3,5 timer, og det faste stoff som ble dannet ble erholdt ved filtrering. Filterkaken ble vasket med metylenklorid (250 ml), filtratet og vaskeoppløsningene ble samlet, vann (300 ml) ble tilsatt, og pH i den kraftig omrørte blandingen,ble regulert til 11. Den organiske fasen ble fraskilt, tørket med vannfritt natriumsulfat og konsentrert for å gi råproduktet som et farveløst skum (4,36 g).
Råproduktet viste seg å være tilfredsstillende for anvendelse ved reduksjonsreaksjonen beskrevet nedenfor, men rensning kunne lett utføres ved teknikken som er velkjent som "flash" silikagelkromatografi [W. Clark Still, et al, J. Org. Chem. 4_3, 2923 (1978)] under anvendelse av 230-400 mesh silikagel (silikagel/råmateriale ca. 45/1 efter vekt), idet eluering ble foretatt ved "flash"-teknikk med aceton/metanol = 4/1 efter volum. De 10 ml oppsamlede fraksjoner som ble vist å være rent bis-N-oksyd ved tynnskiktkromatografi (TLC elueringssystem: metylenklorid: metanol:konsentrert ammoniumhydroksyd = 6:1:0,1; vanillin:85% H3P04: etanol-sprayindikator anvendt med varme på silikagelplater) ble samlet. Fra 1 gram råprodukt ble 128 mg rent bis-oksyd oppnådd. •""H NMR (CDC13) 6: 3,20 [9H, bred s, aglykon CH3~N->0 og (CH3) 2"N->0] , 3,39 (3H, s, cladinose CH30-); MS: m/e 461 og 431, 415 (disse to topper viser aglykon-N-oksyd), 159 (cladinos-avledet fragment), 115 (desosamin-N-oksyd-avledet fragment).
Den ovenfor beskrevne kromatografiske metode ga også et andre, mindre polart produkt fra råproduktet: N-metyl-ll-aza-10-deokso-10-dihydroerytromycin A-desosaminyl-N-oksyd (246 mg). <1>H NMR (CDC13) 6: 2,30 (3H, s, aglykon CH-j-N-) , 3,18 [6H, s, (CH3)2-N->0], 3,37 (3H, s, cladinos CH30-); MS: hovedtopper ved m/e 461, 156, 115.
Eksempel 3
N- metyl- ll- aza- 10- deokso- l0- dihydroerytromycin A
En oppløsning av råproduktet fra eksempel 2, omfattende N-metyl-ll-aza-10-deokso-l0-dihydroerytromycin A-desosaminyl-N-oksyd og N-metyl-ll-aza-10-deokso-10-dihydroerytromycin A-bis-N-oksyd (4,36 g) i 150 ml absolutt etanol ble hydrogenert på et Parr-apparat (3,52 kg/m 2, 8,0 g 10% palladium-på-kull-katalysator; omgivelsestemperatur) i 1 1/4 time. Katalysatoren ble frafiltrert, og det resulterende filtrat ble inndampet til tørrhet for å gi et farveløst skum (4,3 g). Råproduktet ble tatt opp i metylenklorid (100 ml) og ble derefter omrørt med vann (100 ml) mens pH i blandingen ble regulert til 8,8. De organiske og vandige lag ble adskilt. Det vandige lag ble derefter ekstrahert to ganger med 50 ml porsjoner av metylenklorid. De tre organiske ekstrakter ble samlet, tørret over vannfritt natrium-sulf at og inndampet for å gi et farveløst skum (3,0 g). Hele prøven ble oppløst i 11 ml varm etanol, og vann ble tilsatt inntil oppløsningen ble svakt uklar. Efter henstand natten over krystalliserte 1,6 g av tittelproduktet fra oppløsningen;
sm.p. 136°C, dekomponering. Omkrystallisering ved samme metode hevet smeltepunktet til 142°C, dek.
<1>H NMR (CDC13) 6 2,31 [6H, s, (CH3)2N-], 2,34 (3H, s, aglykon CH^-N-);
±JC NMR [CDC13, (CH3)4Si indre standard] ppm: 178,3 (lakton, C=0), 102,9 og 94,8 (C-3, C-5), 41,6 (aglykon CH3-N-), 40,3 [(CH3)2-N-];
MS: m/e 590, 432, 158.
Eksempel 4
N- metyl- ll- aza- lO- deokso- 10- dihydroerytromycin A
Det rene N-metyl-ll-aza-10-deokso-l0-dihydroerytromycin-A-bis-N-oksyd fra eksempel 2 (20 mg) ble hydrogenert som beskrevet i eksempel 3. Tynnskiktkromatografi med systemet metylenklorid: metanol:konsentrert ammoniumhydroksyd (9:1:0,1) og anvendelse av vanillin-spray som indikator (se eksempel 2) med varme på silikagelplater viste et enkelt, ensartet produkt. Dets <1>H NMR-og TLC Rf-verdier var identiske med de som er angitt for produktet ifølge eksempel 3. Utbytte: 60%.
Eksempel 5
N- metyl- ll- aza- lO- deokso- lO- dihydroerytromycin A
En oppløsning av råproduktet fra eksempel 2 omfattende N-metyl-ll-aza-10-deokso-10-dihydroerytromycin A-desosaminyl-N-oksyd og N-metyl-ll-aza-10-deokso-10-dihydroerytromycin A-bis-N-oksyd (10,0 g) i 150 ml absolutt etanol ble hydrogenert
på et Parr apparat [3,52 kg/m<2>; 15 g Raney-nikkel-katalysator (vannholdig oppslemning); omgivelsestemperatur] i 1 1/2 time. Opparbeidelse som beskrevet i eksempel 3 ga 8,5 g av tittel-forbindelsen, med TLC R^-verdier identiske med de i eksempel 3.
Eksempel 6
N- metyl- ll- aza- l0- deokso- 10- dihydroerytromycin A
En oppløsning av N-metyl-ll-aza-10-deokso-10-dihydroerytromycin A-desosaminyl-N-oksyd (15 mg) i etanol (5 ml) ble hydrogenert ved 0,14 kg/cm <2>under anvendelse av 5 mg 5% Pd-C-katalysator i 3 timer. Frafiltrering av katalysatoren og fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum ga tittelforbindeIsen (98% utbytte) som et farveløst skum. Dens <1>H NMR- og TLC Rf-verdier var identiske med de som er angitt for produktet ifølge eksempel 3.
Eksempel 7
N- metyl- ll- aza- 10- deokso- 10- dihydroerytromycin- A- hydroklorid
Til en oppløsning av N-metyl-ll-aza-10-deokso-10-dihydroerytromycin A (0,2 g, 0,27 mmol) i 50 ml etanol (absolutt) ble satt en ekvimolar mengde hydrogenklorid, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Fjernelse av oppløsnings-midlet ved avdampning under redusert trykk ga mono-hydroklorid-saltet.
På samme måte fremstilles hydrobromid-, acetat-, sulfat-, butyrat-, citrat-, glykolat-, stearat-, pamoat-, p-toluensulfonat-, benzoat- og aspartat-saltene av N-metyl-ll-aza-lO-deokso-10-dihydroerytromycin A.
Gjentagelse av denne metode, men anvendelse av den dobbelte mengde av syren gir di-syresaltene av nevnte N-metyl-derivat.
Eksempel 8
N- metyl- ll- aza- 10- deokso- 10- dihydroerytromycin A- bis- hydroklorid
Til en oppløsning av 2,00 g N-metyl-ll-aza-lO-deokso-10-dihydroerytromycin A i 50 ml metylenklorid ble dråpevis satt en oppløsning av 308 mg pyridinium-hydroklorid i 25 ml metylenklorid i løpet av noen minutter. Blandingen ble konsentrert til et skjørt skum (2,35 g) og ble grundig pulverisert i nærvær av 125 ml vann. Den klare, vandige oppløsningen ble dekantert fra det vann-uoppløselige residuum og lyofilisert for å gi bis-hydrokloridsaltet av N-metyl-ll-aza-10-deokso-10-dihydroerytromycin A som et farveløst, amorft skum (1,21 g).
Analyse:
Beregnet for C3g<H>72<0>12<N>2.<2>HCl: 8,65% Cl
Funnet: 8,89% Cl.
Behandling av en liten mengde av det vannoppløselige produkt med vandig natriumbikarbonat ga et vann-uoppløselig produkt som hadde identiske TLC Rf-karakteristika som de som er angitt for N-metyl-ll-aza-10-deokso-10-dihydroerytromycin A-fri base.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse N-metyl-ll-aza-10-deokso-10-dihydroerytromycin A (I)
karakterisert vedA. omsetning av en forbindelse med formelen:
hvor n er 0 eller 1, med hydrogen i et reaksjonsinert opp-løsningsmiddel , eller B. (a) oksydasjon av en forbindelse med formelen:
med hydrogenperoksyd i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel; (b) alkylering av produktet fra trinn (a) med metyljodid i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel i nærvær av en syreakseptor; og (c) reduksjon av produktet fra trinn (b) i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel med hydrogen i nærvær av en edelmetallkatalysator, særlig palladium-på-kull eller Raney-nikkel.
NO832616A 1982-07-19 1983-07-19 Analogifremgangsmaate for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse n-metyl-11-aza-10-deokso-10-dihydroerytromycin a. NO160261C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO873836A NO161120C (no) 1982-07-19 1987-09-14 Mellomprodukt egnet for fremstilling av et antibakterieltdihydroerytromycin-derivat.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39940182A 1982-07-19 1982-07-19
US06/441,981 US4474768A (en) 1982-07-19 1982-11-15 N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO832616L NO832616L (no) 1984-01-20
NO160261B true NO160261B (no) 1988-12-19
NO160261C NO160261C (no) 1989-03-29

Family

ID=27016614

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO832616A NO160261C (no) 1982-07-19 1983-07-19 Analogifremgangsmaate for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse n-metyl-11-aza-10-deokso-10-dihydroerytromycin a.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4474768A (no)
EP (1) EP0101186B1 (no)
JP (1) JPH01193292A (no)
AU (1) AU540056B2 (no)
CA (1) CA1202963A (no)
DE (1) DE3367395D1 (no)
DK (1) DK158229C (no)
FI (1) FI832606A (no)
HU (1) HU196426B (no)
IE (1) IE55365B1 (no)
IL (1) IL69265A (no)
NO (1) NO160261C (no)
NZ (1) NZ204938A (no)
PH (1) PH18054A (no)
PT (1) PT77062B (no)

Families Citing this family (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0132026B1 (en) * 1983-05-23 1986-12-30 Pfizer Inc. Antibacterial cyclic ethers of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a and intermediates therefor
US4464527A (en) * 1983-06-30 1984-08-07 Pfizer Inc. Antibacterial 9-deoxo-9a-alkyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A derivatives and intermediates therefore
ATE38519T1 (de) * 1983-09-06 1988-11-15 Pfizer Azahomoerythromycin-b-derivate und zwischenprodukte.
US4465674A (en) * 1983-09-06 1984-08-14 Pfizer Inc. Azahomoerythromycin D derivative and intermediates therefor
US4518590A (en) * 1984-04-13 1985-05-21 Pfizer Inc. 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical compositions and therapeutic method
SI8611592A8 (en) * 1986-09-12 1995-04-30 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparing complexes of N-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromicine A and 11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromicine A with metals
RU2066324C1 (ru) * 1987-07-09 1996-09-10 Пфайзер Инк. Кристаллический дигидрат азитромицина и способ его получения
WO1989002271A1 (en) * 1987-09-10 1989-03-23 Pfizer Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents
MX13723A (es) * 1987-11-10 1993-05-01 Pfizer Procedimiento para preparar derivados de 9-desoxo-9a-alil- y propargil-9a-aza-9a-homoeritromicina a
US5837691A (en) * 1988-08-03 1998-11-17 Schering Corporation Actinomadura vulgaris subsp vulgaris and antimicrobial complex and antimicrobial
SI9011409A (en) * 1990-07-18 1995-10-31 Pliva Pharm & Chem Works O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them
US5912331A (en) * 1991-03-15 1999-06-15 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A
US5985844A (en) * 1992-03-26 1999-11-16 Merck & Co., Inc. Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions
CA2064634C (en) 1991-04-04 1998-08-04 James V. Heck 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a derivatives modified at the 4"- and8a-positions
US5189159A (en) * 1992-04-02 1993-02-23 Merck & Co., Inc. 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers
US5215980A (en) * 1992-01-17 1993-06-01 Merck & Co., Inc. 10-AZA-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin A and derivatives thereof
TW271400B (no) * 1992-07-30 1996-03-01 Pfizer
US5210235A (en) * 1992-08-26 1993-05-11 Merck & Co., Inc. Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics
HRP930014A2 (en) * 1993-01-08 1994-08-31 Pliva Pharm & Chem Works 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates
US5332807A (en) * 1993-04-14 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics
WO1994026758A1 (en) * 1993-05-19 1994-11-24 Pfizer Inc. Intermediate for azithromycin
US5441939A (en) * 1994-03-04 1995-08-15 Pfizer Inc. 3"-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin
HRP940251B1 (en) * 1994-04-15 1998-12-31 Stjepan Mutak Process for the preparation of azithromycin dihydrochloride
US5605889A (en) * 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin
ES2163504T5 (es) 1994-05-06 2008-05-16 Pfizer Inc. Formas de dosificacion de liberacion controlada de azitromicina.
PT102006B (pt) * 1997-05-19 2000-06-30 Hovione Sociedade Quimica S A Novo processo de preparacao de azitromicina
HN1998000074A (es) * 1997-06-11 1999-01-08 Pfizer Prod Inc Derivados de macrolidos c-4 sustituidos
HN1998000086A (es) * 1997-06-11 1999-03-08 Pfizer Prod Inc Derivados de 9 - desofo - 9 aza - 9a - homoeritromicina a - c - 4 sustituidos.
JP2003512290A (ja) * 1997-09-10 2003-04-02 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 家畜抗菌剤としての８ａ−アザライド
DK1036083T5 (da) * 1997-10-16 2005-04-04 Pliva Istrazivacki Inst D O O Nye 9A-azalider
DE69825128T3 (de) * 1997-12-02 2010-05-06 Pfizer Products Inc., Groton Verwendung von azithromycin zur topischen behandlung von augeninfektionen
US6861411B1 (en) * 1997-12-02 2005-03-01 Pfizer, Inc. Method of treating eye infections with azithromycin
AP9801420A0 (en) * 1998-01-02 1998-12-31 Pfizer Prod Inc Novel macrolides.
AP1060A (en) 1998-01-02 2002-04-23 Pfizer Prod Inc Novel erythromycin derivatives.
TW546302B (en) 1998-05-08 2003-08-11 Biochemie Sa Improvements in macrolide production
CA2245398C (en) * 1998-08-21 2002-01-29 Apotex Inc. Azithromycin monohydrate isopropanol clathrate and methods for the manufacture thereof
EP1115732B1 (en) 1998-09-22 2005-06-29 Pfizer Products Inc. Carbamate and carbazate ketolide antibiotics
PL348114A1 (en) * 1998-11-03 2002-05-06 Pfizer Prod Inc Novel macrolide antibiotics
UA70972C2 (uk) * 1998-11-20 2004-11-15 Пфайзер Продактс Інк. 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків
CZ20011886A3 (cs) * 1998-11-30 2001-10-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Etanolát azitromycinu, postup přípravy a jeho farmaceutické preparáty
ATE344269T1 (de) 1998-12-10 2006-11-15 Pfizer Prod Inc Carbamat und carbazat ketolid antibiotika
OA11753A (en) * 1999-01-27 2005-07-19 Pfizer Prod Inc Ketolide antibiotics.
US7056893B2 (en) * 1999-03-31 2006-06-06 Insite Vision, Inc. Topical treatment for prevention of ocular infections
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
US6939861B2 (en) * 1999-04-16 2005-09-06 Kosan Biosciences, Inc. Amido macrolides
OA11945A (en) * 1999-05-24 2006-04-13 Pfizer Prod Inc 13-Methyl erythromycin derivatives.
US6465437B1 (en) * 1999-06-30 2002-10-15 Pfizer Inc. Diphosphate salt of a 4″-substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A- homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition
US6764996B1 (en) 1999-08-24 2004-07-20 Abbott Laboratories 9a-azalides with antibacterial activity
BR0009101A (pt) * 1999-08-24 2002-02-05 Abbott Lab 9a-azalidas com atividade antibacteriana
EP1101769A3 (en) 1999-11-18 2001-10-24 Pfizer Products Inc. Nitrogen containing erythromycin derivatives
ES2177373B1 (es) 1999-11-26 2003-11-01 Astur Pharma Sa Preparacion de azitromicina en su forma no cristalina
CA2396426A1 (en) 2000-01-04 2001-07-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation method of azithromycin dihydrate
IL141438A0 (en) * 2000-02-23 2002-03-10 Pfizer Prod Inc Method of increasing the bioavailability and tissue penetration of azithromycin
US6565882B2 (en) 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US20030213724A1 (en) * 2000-03-20 2003-11-20 Sven Dobler Fragrance sampler insert
US6403776B1 (en) 2000-07-05 2002-06-11 Pfizer Inc. Synthesis of carbamate ketolide antibiotics
WO2002010144A1 (es) 2000-07-25 2002-02-07 Laboratorio Silanes, S.A. De C.V. PROCESO PARA LA PREPARACION EN UN SOLO PASO DE 7,16-DIOXA-2-AZA-10-O-CLADINOSIL-12-O-DESOSAMINIL-4,5-DIHIDROXI-6-ETIL-3,5,9,11,13,15-HEXAMETILBICICLO[11.2.1]HEXADECA-1(2)-EN-8-ONA Y OBTENCION DE UNA FORMA NUEVA DE 9-DESOXO-9a-AZA-9a-METIL-9a-HOMOERITROMICINA A
US20020115621A1 (en) * 2000-08-07 2002-08-22 Wei-Gu Su Macrolide antibiotics
EP1313749B1 (en) * 2000-08-23 2005-10-12 Wockhardt Limited Process for preparation of anhydrous azithromycin
US6541014B2 (en) 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US20020068078A1 (en) 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
HU229488B1 (hu) 2000-11-27 2014-01-28 Sandoz Ag Eljárás makrolid hidrátok elõállítására
CN100413879C (zh) 2001-04-27 2008-08-27 辉瑞产品公司 4″-取代-9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A衍生物的制备方法
ATE404575T1 (de) * 2001-05-22 2008-08-15 Pfizer Prod Inc Neue kristallforme von azithromycin
SI1390377T1 (sl) 2001-05-22 2006-06-30 Pfizer Prod Inc Nova kristalna oblika azitromicina
US6861413B2 (en) * 2001-05-22 2005-03-01 Pfizer Inc. Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions
OA12845A (en) * 2001-08-21 2006-09-15 Pfizer Prod Inc Single dose azithromycin for treating respiratory infections.
US20080149521A9 (en) * 2001-10-18 2008-06-26 Michael Pesachovich Methods of stabilizing azithromycin
ES2324527T3 (es) * 2001-10-18 2009-08-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Composiciones de azitromicina estabilizadas.
CA2469246A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-03 Pfizer Products Inc. Directly compressible formulations of azithromycin
PL371125A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-13 Pfizer Products Inc. Methods for wet granulating azithromycin
US8063021B2 (en) * 2002-01-17 2011-11-22 Kosan Biosciences Incorporated Ketolide anti-infective compounds
EP1478347A1 (en) * 2002-02-01 2004-11-24 Pfizer Products Inc. Dry granulated formulations of azithromycin
US20040186063A1 (en) * 2002-02-15 2004-09-23 Hans-Jurgen Gutke Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
US20060069047A1 (en) * 2002-02-15 2006-03-30 Michael Burnet Antibiotic conjugates
CA2476423A1 (en) 2002-02-15 2003-08-28 Sympore Gmbh Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
WO2003070173A2 (en) * 2002-02-15 2003-08-28 Sympore Gmbh Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
US20050209446A1 (en) * 2002-02-26 2005-09-22 Meiji Seika Kaisha Ltd. Novel 15-membered cyclic azalide, novel 16-membered cyclic diazalide derivative, and process for producing these
ITMI20021209A1 (it) * 2002-06-04 2003-12-04 Chemi Spa Processo di preparazione di azitromicina ad elevata purezza
WO2003105810A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-24 Andrx Corporation Pharmaceutical compositions for drugs having ph-dependentsolubility
BR0312634A (pt) * 2002-07-08 2005-05-10 Pliva Istrazivacki Inst D O O Novos compostos, composições e métodos para tratamento de doenças e condições inflamatórias
EP1551865B1 (en) * 2002-07-08 2009-04-22 GlaxoSmithKline istrazivacki centar Zagreb d.o.o. Hybrid molecules of macrolides with steroidal/non-steroidal anti-inflammatory molecules
AU2003255849A1 (en) * 2002-07-08 2004-01-23 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. Novel nonsteroidal anti-inflammatory substances, compositions and methods for their use
HRP20020885B1 (en) * 2002-11-11 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A
HRP20020991A2 (en) * 2002-12-12 2005-02-28 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. N"-Substituted 9a-N-(N'-carbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'? -thiocarbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'-((Beta-cyanoethyl)-N'-carbamoyl-Gamma? -aminopropyl) and 9a-N-(N'-(Beta-cyanoethyl)-N'-thiocarbamoyl-Gamma? -aminopropyl) derivatives of 9-de
US7601695B2 (en) 2003-03-10 2009-10-13 Optimer Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial agents
EP1606299A1 (en) * 2003-03-25 2005-12-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Degradation products of azithromycin, and methods for their identification
ES2220229B1 (es) * 2003-05-29 2005-10-16 Quimica Sintetica, S.A. Sales de adicion de azitromicina y acido citrico y procedimiento para su obtencion.
EP2529730A1 (en) * 2003-06-16 2012-12-05 ANDRX Pharmaceuticals LLC. Oral sustained-release composition
US20050013835A1 (en) * 2003-07-15 2005-01-20 Pfizer Inc. Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions
WO2005009364A2 (en) 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
CA2533292C (en) 2003-07-21 2013-12-31 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
CA2533178C (en) 2003-07-21 2014-03-11 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005016311A1 (en) 2003-08-11 2005-02-24 Advancis Pharmaceutical Corporation Robust pellet
AU2004264356B2 (en) 2003-08-12 2011-01-27 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
EP1661904A1 (en) * 2003-08-22 2006-05-31 Meiji Seika Kaisha Ltd. Novel azalide and azalactam derivatives and process for the production of the same
JP5686494B2 (ja) * 2003-08-29 2015-03-18 シオノギ インコーポレイテッド 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
CN1313476C (zh) * 2003-09-09 2007-05-02 上海新先锋药业有限公司 阿奇霉素的水溶性磷酸盐的注射剂型及其制备方法
EP1663169A4 (en) 2003-09-15 2010-11-24 Middlebrook Pharmaceuticals In ANTIBIOTICS, ITS USE AND FORMULATION
WO2005030227A1 (en) * 2003-09-23 2005-04-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9a, 11-3C-BICYCLIC 9a-AZALIDE DERIVATIVES
US20050101547A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Sadatrezaei Mohsen Stabilized azithromycin composition
WO2005053639A2 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers
US6984403B2 (en) * 2003-12-04 2006-01-10 Pfizer Inc. Azithromycin dosage forms with reduced side effects
WO2005053640A2 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Azithromycin multiparticulate dosage forms by liquid-based processes
WO2005053652A1 (en) 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride
BRPI0416535A (pt) * 2003-12-04 2007-01-09 Pfizer Prod Inc processo de congelamento por vaporização empregando um extrusor para preparar composições de azitromicina de multiparticulado contendo preferivelmente um poloxámero e um glicerìdeo
JP2007513139A (ja) * 2003-12-04 2007-05-24 ファイザー・プロダクツ・インク 安定性の改善した多粒子組成物
ES2600577T3 (es) 2003-12-04 2017-02-09 Bend Research, Inc. Procedimiento de pulverización-solidificación que usa un extrusor para preparar composiciones en multipartículas de fármacos cristalinos
CA2547774A1 (en) 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Method for making pharmaceutical multiparticulates
US7943585B2 (en) 2003-12-22 2011-05-17 Sandoz, Inc. Extended release antibiotic composition
US7468428B2 (en) 2004-03-17 2008-12-23 App Pharmaceuticals, Llc Lyophilized azithromycin formulation
JP2008505124A (ja) 2004-07-02 2008-02-21 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション パルス送達用錠剤
WO2006004085A1 (ja) * 2004-07-02 2006-01-12 Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. アジスロマイシン含有水性医薬組成物及びその調製方法
EP1778292A2 (en) * 2004-08-12 2007-05-02 GlaxoSmithKline istrazivacki centar Zagreb d.o.o. Use of cell-specific conjugates for treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US20060183696A1 (en) * 2004-08-12 2006-08-17 Pliva-Istrazivacki Institut D.O.O. Use of immune cell specific conjugates for treatment of inflammatory diseases of gastrointestinal tract
US7683162B2 (en) * 2004-08-30 2010-03-23 Taro Pharmaceutical Industries Limited Process of preparing a crystalline azithromycin monohydrate
US20060046970A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-02 Insite Vision Incorporated Topical otic compositions and methods of topical treatment of prevention of otic infections
US20100048498A1 (en) * 2004-12-21 2010-02-25 Johnson Barbara A Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions
EP1836211B1 (en) * 2004-12-21 2010-03-03 Pfizer Products Inc. Macrolides
US20090318375A1 (en) 2005-06-08 2009-12-24 Hanmi Pharm Co., Ltd Crystalline Azithromycin L-Malate Monohydrate and Pharmaceutical Composition Containing Same
JP2009502838A (ja) * 2005-07-26 2009-01-29 メルクレ，ゲーエムベーハー ピロリジンおよびインドリジン化合物のマクロライド接合体
US8778924B2 (en) 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
JP5015016B2 (ja) * 2006-02-07 2012-08-29 大正製薬株式会社 １０ａ−アザライド化合物
US8299052B2 (en) * 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
US7704959B2 (en) 2006-10-03 2010-04-27 Dow Pharmaceutical Sciences Azithromycin for the treatment of nodular acne
WO2009019868A1 (ja) 2007-08-06 2009-02-12 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. １０ａ、１２位架橋型１０ａ－アザライド化合物
US8124123B2 (en) * 2007-09-05 2012-02-28 Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. Controlled release azithromycin solid dosages forms
CN105732745A (zh) * 2007-10-25 2016-07-06 森普拉制药公司 大环内酯类抗菌剂的制备方法
US8299035B2 (en) 2008-05-15 2012-10-30 Taisho Pharmaceutucal Co., Ltd. 10a-azalide compound having 4-membered ring structure
AU2009308180B2 (en) 2008-10-24 2016-01-07 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating gastrointestinal diseases
US20170128481A9 (en) 2009-03-06 2017-05-11 Insite Vision Corporation Ocular treatment with reduced intraocular pressure
KR20120004448A (ko) 2009-03-13 2012-01-12 다 볼떼라 그람음성 박테리아 제거용 조성물 및 방법
US9937194B1 (en) 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
WO2011015219A1 (en) 2009-08-06 2011-02-10 Shifa Pharmed Industrial Group Co. Process for the purification of azithromycin by separation from its thermal degradation products and/or isomers
CN102724874B (zh) 2009-09-10 2018-06-01 森普拉制药公司 治疗疟疾、结核病和mac疾病的方法
ES2564097T3 (es) 2010-03-22 2016-03-17 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Formas cristalinas de un macrólido, y usos de las mismas
EP2571506B1 (en) 2010-05-20 2017-05-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing macrolides and ketolides and intermediates therefor
KR20180110181A (ko) 2010-09-10 2018-10-08 셈프라 파마슈티컬스, 인크. 질환을 치료하기 위한 수소결합 형성 플루오로 케토라이드
AR085286A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivado de macrolido sustituido en la posicion c-4
WO2013088274A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Wockhardt Limited Anhydrous amorphous azithromycin composition free of azithromycin dihydrate
JP6208742B2 (ja) 2012-03-27 2017-10-04 センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド マクロライド抗生物質を投与するための非経口製剤
AU2013368805A1 (en) 2012-12-24 2015-08-13 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Agents for treating genetic diseases resulting from nonsense mutations, and methods for identifying the same
CN105163785A (zh) 2013-03-14 2015-12-16 森普拉制药公司 用于治疗呼吸道疾病的方法及其制剂
US9044508B2 (en) 2013-03-15 2015-06-02 Insite Vision Corporation Concentrated aqueous azalide formulations
WO2014145210A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents
CN103965273B (zh) 2013-08-23 2016-05-25 普莱柯生物工程股份有限公司 一种大环内酯类化合物
US20150141328A1 (en) * 2013-11-18 2015-05-21 The Schepens Eye Research Institute Stimulation of human meibomian gland function
AR102810A1 (es) 2014-08-18 2017-03-29 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivado de macrólido sustituido en la posición c-4
EP3585793B1 (en) 2017-02-22 2021-01-06 ISR Immune System Regulation Holding AB (publ) Novel immune stimulating macrolide
EP3585794B1 (en) 2017-02-22 2020-12-23 ISR Immune System Regulation Holding AB (publ) Novel immune stimulating compound
JP2023543671A (ja) 2020-09-03 2023-10-18 アイエスアール イミューン システム レギュレイション ホールディング アクチエボラグ（パブル） 抗原及びｔｌｒ２アゴニストを含むワクチン

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3928387A (en) * 1974-02-04 1975-12-23 Hoffmann La Roche Antibiotic 1745A/X and methods for the production thereof
US4036853A (en) * 1976-08-06 1977-07-19 Pfizer Inc. Semi-synthetic oleandomycin derivatives-C8 modifications
YU43116B (en) * 1979-04-02 1989-04-30 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparing 11-aza-4-o-cladinosyl-6-o-desosaminyl-15-ethyl-7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl-oxacyclopentadecane-2-one(11-aza-10-deox
US4283527A (en) * 1980-04-01 1981-08-11 Pfizer Inc. Erythromycylamine 11,12-carbonate and derivatives thereof
SI8110592A8 (en) * 1981-03-06 1996-06-30 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU1692383A (en) 1984-01-26
PT77062B (en) 1986-04-09
JPH01193292A (ja) 1989-08-03
NO160261C (no) 1989-03-29
PH18054A (en) 1985-03-18
EP0101186B1 (en) 1986-11-05
IL69265A0 (en) 1983-11-30
FI832606A (fi) 1984-01-20
DK158229C (da) 1990-09-24
CA1202963A (en) 1986-04-08
AU540056B2 (en) 1984-11-01
IL69265A (en) 1986-08-31
NZ204938A (en) 1986-04-11
FI832606A0 (fi) 1983-07-18
IE831667L (en) 1984-01-19
DE3367395D1 (en) 1986-12-11
DK332583A (da) 1984-01-20
US4474768A (en) 1984-10-02
DK158229B (da) 1990-04-16
HU196426B (en) 1988-11-28
IE55365B1 (en) 1990-08-29
EP0101186A1 (en) 1984-02-22
NO832616L (no) 1984-01-20
DK332583D0 (da) 1983-07-19
PT77062A (en) 1983-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO160261B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse n-metyl-11-aza-10-deokso-10-dihydroerytromycin a.
EP1469008B1 (en) Method of preparing a non-pharmaceutical grade clarithromycin
DK172636B1 (en) 6-o-methylerythromycin a derivative
NO160262B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av epimert azahomoerytromycin a samt mellom-produkt for fremstilling av dette.
JP2001525331A (ja) ６−ｏ−アルキルエリスロマイシンｂオキシム
US4464527A (en) Antibacterial 9-deoxo-9a-alkyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A derivatives and intermediates therefore
DK157495B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4ae-epi-erythromycin a eller derivater deraf
CA1323026C (en) Antibacterial 9-deoxo-9a-allyl and propargyl-9a-aza- 9a-homoerythromycin a derivatives
IL156463A (en) Process for the preparation of 25-cyclohexyl-23,22-dihydro-5-oxoawermectin 1B
NO146472B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av erytromycin-derivater
NO161120B (no) Mellomprodukt egnet for fremstilling av et antibakterieltdihydroerytromycin-derivat.
HU196823B (en) Process for producing n-hydroxy-11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erythromycin-a-n&#39;-oxide
CA1202620A (en) Intermediates for the preparation of n-methyl 11-aza- 10-deoxo-10-dihydroerythromycin a
KR850000963B1 (ko) N-메틸 11-아자-10-데옥소-10-디하이드로 에리스로마이신 a 및 그 중간체의 제조방법
US4064143A (en) Oleandomycin derivatives
CA1250284A (en) Antibacterial epimeric azahomoerythromycin a derivative and production thereof
CA1128506A (en) Semi-synthetic 4&#34;-erythromycin a derivatives
FI76098C (fi) N-metyl-11-aza-10-deoxi-10 -dihydroerytromycin-n-oxidderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa, vid foerfarandet anvaend mellanprodukt samt deras anvaendning vid framstaellning av n-metylderivat av 11-aza-10-deoxi-10 -dihydroerytromycin-a.
NO146275B (no) Sammensatt lokk, samt fremgangsmaate for fremstilling av samme
MXPA00001315A (en) Improved process for antiparasitic agent

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired

Free format text: EXPIRED IN JULY 2003