DK158229B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a eller alkanoyl-derivater deraf eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og n,n'-dioxidet deraf til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a eller alkanoyl-derivater deraf eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og n,n'-dioxidet deraf til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden Download PDF

Info

Publication number
DK158229B
DK158229B DK332583A DK332583A DK158229B DK 158229 B DK158229 B DK 158229B DK 332583 A DK332583 A DK 332583A DK 332583 A DK332583 A DK 332583A DK 158229 B DK158229 B DK 158229B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
aza
deoxo
methyl
homoerythromycin
formula
Prior art date
Application number
DK332583A
Other languages
English (en)
Other versions
DK158229C (da
DK332583A (da
DK332583D0 (da
Inventor
Gene Michael Bright
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK332583D0 publication Critical patent/DK332583D0/da
Publication of DK332583A publication Critical patent/DK332583A/da
Publication of DK158229B publication Critical patent/DK158229B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK158229C publication Critical patent/DK158229C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

x DK 158229 B
Denne opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A eller visse alkanoylderivater deraf med den nedenfor angivne formel (I) eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf der er anvendelige som antibakterielle midler, samt N,N'-dioxidet deraf til ® anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden.
Erythromycin A er et makrolid-antibioticum, der fremstilles ved gæring, og som er omtalt i US patentskrift nr.
2 653 899. Man har fremstillet talrige derivater af ery-^ thromycin A under forsøg på at modificere dets biologiske og/eller farmakodynamiske egenskaber. I Antibiotics Annual, 1953-1954, Proc. Symposium Antibiotics (Washington, D.C.) henholdsvis siderne 500-513 og 514-521 omtales estere mellem erythromycin A og mono- og di-15 carboxylsyrer. I US patentskrift nr. 3 417 077 omtales den cycliske carbonatester af erythromycin A, reaktionsproduktet mellem erythromycin A og ethylencarbonat, som værende et aktivt antibakterielt middel.
23 I US patentskrift nr. 4 328 334, udstedt 4. maj 1982, omtales ll-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A, visse N-acyl- og N-(4-substitueret-benzensulfonyl)-derivater deraf, som har antibakterielle egenskaber, og endvidere omtales en fremgangsmåde til fremstilling deraf.
25
Alkyleringen af primære og/eller sekundære amingrupper i forbindelser, som inkluderer en tertiær amingruppe, er i almindelighed kompliceret. Det er imidlertid en almindelig fremgangsmåde at beskytte tertiære aminogrupper i så-30 danne forbindelser véd forud for alkyleringen at omdanne dem til N-oxider (Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., N.Y., 1981, side 281).
35
DK 158229 B
2
Man har nu konstateret, at N-methyl-derivatet af 11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A samt dettes 2',4"-og/eller 2',4"-acetyl-, propionyl- og 3-carbethoxypropio-nyl-derivater er effektivt antibakterielle over for Gram-5 positive og Gram-negative bakterier. De omhandlede forbindelser har formlen (I) / R2 1j(CH3)2 ”’··Λ Λ,.. „ΛΑ
Η0'”ίΐ3 HO- 6 J
H0 / o i 'χ a-Γ is 1 V Sr:,0*3 o 7 0CH3 hvori R2 og hver for sig er hydrogen, alkanoyl med 2 eller 3 carbonatomer eller 3-carbethoxypropionyl.
20
De farmaceutisk acceptable salte af forbindelserne med formlen (I) er ligeledes værdifulde i forbindelse med samme formål. Blandt sådanne salte kan nævnes: hy- drochlorider, hydrobromider, sulfater, phosphater, for-25 miater, acetater, propionater, butyrater, citrater, gly-colater, lactater, tartrater, malater, maleater, fumara-ter, gluconater, stearater, mandelater, pamoater, benzo-ater, succinater, p-toluensulfonater og aspartater.
30 De omhandlede forbindelser fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
Opfindelsen angår ligeledes det nedenstående mellempro-35 dukt med formlen (III):
DK 158229B
3
O
t o / H07 j^CH3J2 V Yi 5 HO'·. f /S'"(TO'^
HO J III
HO//I {·.. Q
i'Y" V··- 10 0 ' OCH3 til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
15
Forbindelserne med formlen (I) kan betegnes som N-methyl- 1l-aza-4-0-(L-cladinosyl)-6-0-(D-desosaminyl)-15-ethyl-7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyloxacyclopenta-decan-2-oner. For nemheds skyld vil de imidlertid i denne 20 beskrivelse med krav blive betegnet som 9-deoxo-9a-methy1-9a-aza-9a-homoerythromycin-A-forbindelser ifølge IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Edition, Pergamon Press.
25 Den nedenfor omtalte forbindelse med formlen (II) (R2 =
Rg = H) betegnes på tilsvarende måde som 9-deoxo-9a-hy-droxy-9a-aza-9a-homoerythromycin-A-N,-oxid, idet man ved udtrykket "N-oxid" henviser til oxid-dannelsen ved dime-thylaminogruppen i desosaminyl-delen. Den alkylerede 30 struktur med formlen (III) (R2=^=11) betegnes som 9-de-oxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A-N,N'-dioxid.
De stereokemiske forhold ved 9a-aza-atomet i formlen (III) er endnu ikke kendte. Formlen (III) skal imidlertid forstås som omfattende de diastereomere.
35
Udgangsforbindelsen med den i det følgende viste formel (IV) betegnes som 9-deoxo-9a-aza-9a-erythromycin A.
4
DK 158229 B
Forbindelserne med formlen (I) og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf er effektive antibakterielle midler over for Gram-positive mikroorganismer, f.eks. Staphylococcus aureus og Streptococcus pyogenes, samt 5 over for Gram-negative mikroorganismer, f.eks. Pasteurel-la multocida og Neisseria sicca. De udviser yderligere signifikant aktivitet over for Haemophilus in vitro. N-methyl-derivatet (formlen I, R2=R3=H^ ©r overlegent i forhold til erythromycin A og ll-aza-10-deoxo-10-dihydro-10 erythromycin A (9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A) i dets aktivitet in vitro over for Haemophilus.
N-methyl-derivaterne (formlen I) udviser overraskende og på ikke forventet måde peroral aktivitet over for Gram-15 positive og Gram-negative mikroorganismer. N-methyl-derivatet med formlen (I) (R2=Rg=H) udviser signifikant peroral aktivitet in vivo, medens der ikke udvises en praktisk peroral aktivitet in vivo af forbindelsen 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A.
20 N-methyl-derivatet af 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (formlen I) fremstilles ud fra 9-deoxo-9a-aza-9a-homo-erythromycin A (formlen IV) ved følgende reaktionssekvens : 25 30 35
DK 158229 B
5 ,·' HO, -««3>2 xTV χ i H0S / .,. ο ^ Η0 ELO,· I L· -=-=-> ιι <Γ, CH-OH 5 /.1.( *Ό,, Q 3 ,/°κΛ "fj ! I! yi'"m 0 OCH-. Methyle- rings- ^ middel 10
Reduktion τττ I -—-—-——-- 15 Oxidationen af 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A gennemføres i reaktionsinert opløsningsmiddel, dvs. et opløsningsmiddel, som ikke reagerer med reaktanter eller produkter til dannelse af uønskede stoffer under reaktionsbetingelserne, idet der som oxidationsmiddel an-20 vendes hydrogenperoxid eller en persyre, såsom pereddikesyre, perbenzoesyre, m-chlorperbenzoesyre, per-maleinsyre og perphthalsyre.
Valget af opløsningsmidlet afhænger delvis af det 25 anvendte oxidationsmiddel. Når man anvender et vandopløseligt oxidationsmiddel, såsom hydrogenperoxid eller pereddikesyre, bør man anvende et med vand blandbart opløsningsmiddel. Når man anvender oxidationsmidlet med lav opløselighed i vand, f.eks. perbenzoesyre eller m-30 chlorperbenzoesyre, undgår man i almindelighed en vandig reaktionsblanding for at opretholde en enkeltfaset reaktionsblanding.
Egnede opløsningsmidler til anvendelse med sidstnævnte 35 oxidationsmidler er methylenchlorid, chloroform, ethere, f.eks. dioxan, tetrahydrofuran.
DK 158229 B
6
Oxidationen gennemføres ved omgivelsernes temperatur, dvs. fra ca. 18 til ca. 25 °C, i reaktionsperioder på op til 24 timer. Man anvender et overskud af oxidationsmiddel for at sikre den maximale omdannelse af 9-deoxo-5 9a-aza-9a-homoerythromycin A, som er den begrænsende reaktant. Man anvender i almindelighed fra ca. 1,0 mol til ca. 35 mol oxidationsmiddel pr. mol af nævnte begrænsende reaktionskomponent. I praksis anvender man af økonomiske grunde ca. 5 til ca. 15 mol oxidationsmiddel 10 pr. mol af den begrænsende reaktionskomponent. Man foretrækker hydrogenperoxid som oxidationsmiddel på grund af dettes tilgængelighed. Amin-oxidet med den anførte formel (II) isoleres ved ekstration efterfulgt af fjernelse af eller ødelæggelse af den overskydende mængde oxida-15 tionsmiddel.
Det således fremstillede aminoxid med formlen (II) me-thyleres derpå ved omsætning med et passende methyle-ringsmiddel, såsom methyliodid eller methylbromid i et 20 reaktionsinert opløsningsmiddel og i nærvær af en syreacceptor. Repræsentative eksempler på reaktionsinerte opløsningsmidlet, der er anvendelige i dette trin, er methylenchlorid, chloroform, tetrahydrofuran og toluen.
Egnede syreacceptorer er uorganiske baser, såsom alka-25 limetalhydroxider og -carbonater, samt organiske aminer såsom hindrede aminobaser, f.eks. 2,6-lutidin, idet disse forbindelser, anvendes i det mindste i støkiometriske mængder beregnet på det anvendte methyleringsmiddel.
30 Methyleringsmidleme anvendes i almindelighed i mængder strækkende sig fra ækvimolære mængder op til 100 % overskud beregnet på aminoxid-reaktionskomponenten.
Methyleringsreaktionen gennemføres bekvemt ved omgivel-35 sernes temperatur, når man anvender methyliodid som methyleringsmiddel. Methylering ved hjælp af methylbromid er træg ved omgivelsernes temperatur, idet der kræves
DK 158229 B
7 forlængede reaktionstider på op til adskillige dage. Når der anvendes methylbromid, foretrækkes derfor forhøjede temperaturer, f.eks. op til 120 °C, for at fremskynde reaktionen.
5
Ved en alternativ methyleringsfremgangsmåde anvender man dimethylsulfat i et reaktionsinert opløsningsmiddel i nærvær af en uorganisk base såsom dem, der er omtalt ovenfor. Reaktionsbetingelsernen, når man anvender di-10 methylsulfat, er analoge med dem, der er nævnt ovenfor i forbindelse med methylhalogeniderne.
Det mellemprodukt, der dannes ved methyleringen af forbindelsen med formlen (II), isoleres, om ønsket, ved 15 standardfremgangsmåder, såsom inddampning af reaktions blandingen efterfulgt af vaskning af denne med vand til fjernelse af uorganiske salte. Reduktionsprodukterne (formlen I) ud fra dette mellemprodukt isoleres ligeledes ved standardfremgangsmåder, såsom ekstraktion.
20
Man har fundet, at methylering af råproduktet, således som det opstår ved oxidationen af (IV) fører til to reaktionsprodukter; forbindelsen med formlen (III), der her skal betegnes som N-methyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homo-25 erythromycin A-bis-N-oxid (III); og monooxidet (III-A), hvori oxid-dannelsen er sket ved desosaminylnitrogen-atomet. Denne forbindelse betegnes her, som N-methyl-9-depxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A-desosamin-1-N-oxid.
30 Det ovenfor omtalte mellemprodukt behøver ikke at blive renset forud for dets anvendelse i påfølgende trin i ovennævnte reaktionssekvens. Det kan anvendes i den rå form, dvs. som det foreligger, efter dets fraseparering fra reaktionsblandingen. Af bekvemmelighedsgrunde og 35 Økonomiske hensyn renser man i almindelighed ikke mellemproduktet forud for dets anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
DK 158229 B
8
Det tredie og afsluttende trin i reaktionssekvensen, reduktionstrinnet, gennemføres enten katalytisk eller kemisk på råproduktet fra methyleringsreaktionen, eller på det rene, methylerede bis-oxid (III). Katalytisk 5 reduktion gennemføres ved omgivelsernes temperatur (f.eks. 18-25 °C) ved hydrogentryk på fra ca. 1 til 70 atm i et reaktionsinert opløsningsmiddel. Man kan, om ønsket, anvende højere temperaturer og tryk, men dette frembyder ingen fordele.
10
Egnende katalysatorer er ædelmetalkatalysatorer, som fortrinsvis befinder sig på bærestof, samt visse salte deraf, såsom oxiderne. Repræsentative katalysatorer er Pd/C, Rh/C, pt°2 sanrt Raney-nikkel. Forholdet mellem 15 katalysatorer og substrat er ikke kritisk; men det er i almindelighed i området fra 1:1 til 1:2.
Typiske opløsningsmidlet for reduktionstrinnet er (C^-)alkoholer, især ethanol, ethylacetat og ethere, f.eks.
20 tetrahydrofuran og dioxan.
Foruden den ovennævnte heterogene katalytiske reduktion kan man anvende homogen katalyse under anvendelse af f.eks. tris(triphenylphosphin)chlorrhodium (I), kendt som 25 Wilkinson-katalysatoren. Egnede opløsningsmidlet for den reaktion er dem, der er omtalt ovenfor i forbindelse med proceduren under anvendelse af heterogen katalysator, og hvori den homogene katalysator er opløselig. Koncentrationen af den homogene katalysator er ikke kritisk, 30 men af økonomiske grunde holdes den i almindelighed på niveauer fra ca. 0,01 mol-% til ca. 10 mol-% beregnet efter vægt og baseret på substratet.
Hydrogentrykket er ikke kritisk; men af bekvemmeligheds-35 grunde er det i almindelighed inden for området fra ca. 1 til ca. 70 atm.
DK 158229 B
9
Skønt de mængder af katalysator, som vil blive anvendt, således som det er beskrevet ovenfor i forbindelse med heterogen og homogen katalyse, under normale omstændigheder ikke ville blive betragtet som værende "kataly-5 tiske" i dette , ords almindelige betydning, betragtes de her som værende katalytiske, eftersom der ikke ville foregå nogen reaktion eller kun ganske beskeden reaktion, dersom de ikke var til stede.
10 Temperaturen for de katalytiske reduktioner, det være sig heterogene eller homogene, er ikke kritisk, men kan variere fra ca. 20 °C til ca. 100 °C. Det foretrukne temperaturområde er 20-80 °C.
15 Kemisk reduktion af det methylerede aminooxid (III) gennemføres ved hjælp af metalhydrider, såsom natrium-borhydrid, natriumcyanborhydrid, pyridin-SO^/kaliumiodid eller zink/iseddikesyre.
20 De forbindelser med formlen (I), hvori R2 og/eller er alkanoyl, således som det her er defineret, eller 3-carbethoxypropionyl fremstilles bekvemt ved standard-acyleringsfremgangsmåder, såsom dem, der er beskrevet af Jones et al., J. Med. Chem. 15, 631 (1972), og af Banazek 25 et al., Rocy. Chem. 43, 763 (1969). 2' og 4"-hydroxy-grupperne acyleres ved hjælp af det passende syreanhydrid [f.eks. (R2C0)2)] i pyridin. Solvolyse af 2',4"-esteren med methanol fører til 4"-esteren.
30 Dannelsen af blandede estere, f.eks. 2'-acetyl-4"-pro-pionyl-, gennemføres ved acylering af 4"-esteren (Rg=propionyl) med eddikesyreanhydrid i et reaktionsinert opløsningsmiddel i nærvær af kaliumcarbonat i overensstemmelse med fremgangsmåden for blandede estere, således 35 som den er beskrevet af Jones et al., (ovenfor citerede værk).
DK 158229 B
10
Syreadditionssaltene af forbindelserne fremstilles ifølge opfindelsen let ved behandling af forbindelserne med formlen (I) med i det mindste én ækvimolær mængde af den passende syre i et reaktionsinert opløsningsmiddel eller, 5 dersom det drejer sig om hydrogenchloridsaltene, med pyridiniumhydrochlorid. Eftersom der foreligger mere end én basisk gruppe i en forbindelse med formlen (I), vil tilsætning af tilstrækkeligt meget syre til at tilfredsstille hver af de basiske grupper muliggør dannelsen 10 af et polysyreadditionssalt. Når man fremstiller syreadditionssalte med forbindelser med formlen (I), hvori 1*2 er alkanoyl, anvender man 2-propanol som opløsningsmiddel for at undgå solvolyse af alkanoylgruppen. Syreadditions-saltene udvindes ved filtrering, dersom de er uopløselige 15 i det reaktionsinerte opløsningsmiddel, eller ved ud fældning ved tilsætning af et ikke-opløsningsmiddel for syreadditionssaltet, eller også ved afdampning af opløsningsmidlet .
20 En række forskellige Gram-positive mikroorganismer og visse Gram-negative mikroorganismer, såsom de, der har en sfærisk eller ellipseagtig facon (cocci), er modtagelige for forbindelserne med formlen (I). Aktiviteten af forbindelserne in vitro påvises ved in vitro-afprøvninger 25 over for forskellige mikroorganismer i et hjerne-hjerte-infusionssubstrat ved hjælp af den sædvanlige dobbelte seriefortyndingsteknik. Forbindelsernes aktivitet in vitro gør dem nyttige til topisk påføring i form af salver, cremer og lignende.
30
Det vil ved anvendelsen in vitro, f.eks. til lokal påføring ofte være bekvemt at sammensætte det udvalgte produkt med et farmaceutisk acceptabelt bærestof, såsom vegetabilisk eller mineralsk olie eller en blødgørende 35 creme. Forbindelserne kan på tilsvarende måde opløses i eller dispergeres i flydende bærestoffer eller opløsningsmidler, som vand, alkohol, glyceroler eller bian-
DK 158229 B
11 dinger deraf eller andre farmaceutisk acceptable inerte substrater, dvs. substrater, der ikke har nogen skadelig indvirking på aktivbestanddelen. Det vil i almindelighed til sådanne formål være acceptabelt at anvende 5 koncentrationer af den aktive bestanddel på fra ca. 0,01 vægt-% op til 10 vægt-% baseret på det samlede præparat.
Forbindelserne ifølge opfindelsen er yderligere aktive in vivo over for Gram-positive og visse Gram-negative 10 mikroorgnaismer ad den perorale og/eller parenterale indgiftsvej hos dyr, herunder hos mennesker. Aktiviteten in vivo er mere begrænset med hensyn til følsomme organismer, og den bestemmes ved den sædvanlige procedure, som består af, at man inficerer mus med stort set ens-15 artet vægt med den organisme, der skal afprøves imod, og at man derpå behandler peroralt eller subkutant med den forbindelse, der skal afprøves. I praksis giver man musene, f.eks. 10, en intraperitoneal inoculation af passende fortyndede kulturer indeholdende ca. 1 til ca.
20 10 gange LD^qq (den laveste koncentration af organismer, som er nødvendig til at fremkalde 100 % dødsfald). Man gennemfører samtidig kontrolprøvninger, hvorved mus modtager inoculationer med lavere koncentrationer som kontrol af mulig variation i den til afprøvningen anvend-25 te organismes virulens. Den forbindelse, der skal afprøves, indgives 0,5 time efter inoculationen, og dette gentages 4, 24 og 48 timer senere. Overlevende mus holdes i 4 dage efter den sidste behandling, og man opnoterer antallet af overlevende individer.
30
De hidtil ukendte forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen kan, når de anvendes in vivo, indgives peroralt eller parenteralt, dvs. ved subkutan eller intramuskulær indsprøjtning, i en dosering på fra ca. 1 mg/kg til ca.
35 200 mg/kg legemsvægt pr. dag. Det foretrukne dose ringsområde er fra ca. 5 mg/kg til ca. 100 mg/kg legemsvægt pr. dag, og det særligt foretrukne område er fra ca.
DK 158229 B
12 5 mg/kg til ca. 50 mg/kg legemsvægt pr. dag. Bæresystemer, der er egnede til parenteral indsprøjtning kan enten være vandige, såsom vand, isotonisk saltopløsning, isotonisk dextroseopløsning, Ringer’s opløsning, 5 eller ikke-vandige, såsom fede olier af vegetabilsk oprindelse (bomuldsfrøolie, jordnøddeolie, majsolie eller sesamolie), dimethylsulfoxid og andre ikke-vandige bæresystemer, som ikke vil skade præparatets terapeutiske effektivitet, og som er ikke-toxiske i det anvendte rum-10 fang eller mængdeforhold (glycerol, propylenglycol eller sorbitol). Desuden kan der med fordel fremstilles præparater, som er egnede til færdiggørelse af opløsninger umiddelbart før indgift. Sådanne præparater kan inkludere flydende fortyndingsmidler, f.eks. propylenglycol, di-15 ethylcarbonat, glycerol, sorbitol etc., puffermidler, hyaluronidase, lokalbedøvelsesmidler og uorganiske salte, hvorved man kan tilvejebringe ønskværdige farmakologiske egenskaber. Disse forbindelser kan ligeledes kombineres med forskellige farmaceutisk acceptable inerte bærestof-20 fer, herunder faste fortyndingsmidler, vandige bærer systemer, ikke-toxiske organiske opløsningsmidler, i form af kapsler, tabletter, sugetabletter, bolcher, tørre blandinger, suspensioner, opløsninger, eliksirer og pa-renterale opløsninger eller suspensioner. Forbindelserne 25 anvendes i almindelighed i forskellige doseringsformer i koncentrationsområder, der strækker sig fra ca. 0,5 vægt-% til ca. 90 vægt-% af det samlede præparat.
De efterfølgende eksempler belyser opfindelsen og frem-30 gangsmåden nærmere.
35
DK 158229 B
EKSEMPEL 1 13 N-hydroxy-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A-N *-oxid 5 (formel II)
Til en opløsning af 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (10,0 g) i 40 ml methanol satte man dråbevis en samlet mængde på 50 ml 30 % vandig hydrogenperoxidopløsning un-10 der omrøring i løbet af 10 minutter. Reaktionsblandingen blev efter omrøring natten over ved omgivelsernes temperatur hældt ud i en omrørt opslæmning af is (200 g), ethylacetat (200 ml) og vand (100 ml). Overskydende hydrogenperoxid blev udslukket ved forsigtig dråbevis 15 tilsætning af mættet, vandig natriumsulfitopløsning, indtil man opnåede en negativ iod-stivelsesprøve. Lagene blev adskilt, og det vandige lag blev vasket to gange med 200 ml portioner ethylacetat. De tre organiske ekstrakter blev forenet, tørret over vandfrit natriumsulfat og 20 inddampet til dannelse af råt N-hydroxy-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A-Ν’-oxid i form af et farveløst skum (8,6 g).
Medens råproduktet viste sig tilfredsstillende til 25 anvendelse ved den i det følgende beskrevne præparative fremgangsmåde, kunne man let opnå oprensning ved hjælp af silicagelchromatografi, idet man eluerede med et system af methylenchlorid/methanol/koncentreret ammoniumhydro-xidopløsning (12:1:0,1). Udviklingen i søjlen blev fulgt 30 ved tyndtlagschromatografi over silicagelplader under anvendelse af elueringssystemet methylenchlorid/me-thanol/koncentreret ammoniumhydroxid (9:1:0,1). Pladerne blev fremkaldt med spray af vanilin [ethanol(50 ml): 85 % H3P04 ml): vanilin (1,0 g)] som indikator i for- 35 bindelse med varme.
DK 158229 B
14 .jH-NMR (CDClg) δ 3,21 [6H, s, (CH3)2 -» 0], 3,39 (3H, s, cladinose CHgO-). MS: Hovedtoppe ved m/e 576 (ion fra desosaminfragmentering), 418 (aglycon-ion minus begge sukkerarter). Begge toppene er diagnostiske for -N-OH 5 delen i aglyconet.
På lignende måde, men idet man erstatter hydrogenperoxid med en ækvivalent mængde pereddikesyre, fremstilles den samme forbindelse.
10 EKSEMPEL 2 N-methyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A-bis-N-oxid (formel III) 15
Til en omrørt blanding af N-hydroxy-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A-N-oxid (4,83 g), methylenchlorid (100 ml) og fast vandfrit kaliumcarbonat (64,7 g) sattes under nitrogendække i løbet af 2 minutter dråbevis 15,7 ml 20 (35,7 g) iodmethan. Blandingen blev omrørt under nitrogen ved omgivelsernes temperatur i 3,5 timer, og det dannede faste stof udvundet ved filtrering. Filterkagen blev vasket med methylenchlorid (250 ml), filtratet og vaskeopløsningerne blev kombineret, der tilsattes vand (300 25 ml), og pH-værdien af den kraftigt omrørte blanding blev indstillet til 11. Den organiske fase blev skilt fra, tørret med vandfrit natriumsulfat og koncentreret, hvilket gav råt produkt i form af et farveløst skum (4,36 g).
30 Skønt det rå produkt viste sig at være tilfredsstillende til anvendelse ved den nedenfor beskrevne reduktionsprocedure, kunne man let opnå rensning ved den teknik, der almindeligvis kaldes ,,flash"-silicagelchromatografi [Clark Still, et al., J. org. Chem. 43, 2923 (1978)], 35 idet man anvender 230-400 mesh silicagel (silica-gel/råmateriale efter vægt ca. 45/1), og idet man elue-rede med den såkaldte "flash"-teknik med acetone/ethanol
DK 158229 B
15 4:1 efter rumfang. Man forenede de opsamlede fraktioner på 10 ml, der viste sig at være rent bis-N-oxid ved tyndtlagschromatografi (TLC elueringssystem: methylen- chlorid/methanol/koncentreret ammoniumhydroxid 6:1:0,1; 5 vanilin/85 % H^PO^/ethanol-sprayindikator anvendt med varme på silicagelplader). Ud fra 1 g af råproduktet opnåede man 128 mg af det rene bis-oxid.
1H-NMR (CDC13) δ 3,20 [9H, bred s, aglycon CH3~N -»
10 I
0 og (CH3)2~N -* ], 3,39 (3H, s, cladinose CHgO-); MS: m/e 461 og 431, 415 (disse to toppe er diagnostiske for aglycon-N-oxidet), 159 (cladinose-afledt fragment), 115 (desosamin-N-oxid-afledt fragment).
15
Den ovenfor beskrevne chromatografiske fremgangsmåde førte ligeledes til et andet og mindre polært reaktionsprodukt fra den rå blanding: N-methyl-9-oxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A desosaminyl-N-oxid (246 mg).
20 1H NMR (CDC13) δ 2,30 (3 H, s, aglycon CHgN-), 31,8 [6H, s, (CH32~N -» 0], 3,37 (3H, s, cladinose CHgO-); MS: hovedtoppe ved m/e 461, 156, 115.
25 EKSEMPEL 3
N-methyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A
En opløsning af det rå produkt fra eksempel 2, som bestod 30 af N-methyl-9-oxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A-desosami- nyl-N-oxid og N-methyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A-bis-N-oxid (4,36 g) i 150 ml absolut ethanol blev hy-drogeneret i et Parr-apparat (3,52 kg/m ; 0,8 g 10 % palladium på carbon som katalysator ved omgivelsernes 35 temperatur) i 1 1/4 time. Katalysatoren blev frafiltre ret, og det resulterende filtrat blev inddampet til tørhed, hvilket gav et farveløst skum (4,3 g). Det rå
DK 158229 B
16 produkt blev opløst i methylenchlorid (100 ml) og derpå omrørt med vand (100 ml), medens blandingens pH blev reguleret til 8,8. Det organiske og det vandige lag blev adskilt. Det vandige lag blev derpå ekstraheret to gange 5 med 50 ml portioner methylenchlorid. Tre organiske ekstrakter blev forenet, tørret over vandfrit natriumsulfat og inddampet til et farveløst skum (3,0 g). Den samlede prøve blev opløst i 11 ml varmt ethanol, og der blev tilsat vand, indtil opløsningen blev svagt uklar.
10 Efter henstand natten over udkrystalliserede 1,6 g af den i overskriften nævnte forbindelse fra opløsningen; smeltepunkt 136 °C, dekomponering. En omkrystallisation ved samme procedure hævede smeltepunktet til 142 eC, dekomponering.
15 NMR (CDClg) δ 2,31 [6H, s, (CH3)2>N-], 2,34 (3H, s, aglycon CH3-N-); 13NMR [CDClg, (CH3)4Si intern standard] ppm 178,3 (lacton, C = 0), 102,9 og 94,8 (C-3, C-5), 41,6 (aglycon CHg-N-), 40,3 [(CH3)2-N-]; MS m/e 590, 432, 158.
20 EKSEMPEL 4
N-methy1-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromcyin A
25 Det rene N-methyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A-bis-N-oxid fra eksempel 2 (20 mg) blev hydrogeneret ifølge proceduren fra eksempel 3. Tyndtlagschromatografi med systemet methylenchlorid/methanol/koncentreret ammoniumhydroxid (9:1:0,1) og anvendelse af en anilinspray 30 som indikator (se eksempel 2) med varme på silicagel-plader viste et enkelt ensartet produkt. Værdierne for *H-NMR og TLC-Rf var identiske med dem hos slutproduktet i eksempel 3. Udbytte: 60 %.
35
DK 158229 B
EKSEMPEL 5 17 N-methyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a 5 En opløsning af det rå produkt fra eksempel 2, der indeholdt N-methyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythroinycin A- desosaminyl-N-oxid og N-methyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoery- thromycin A-bis-N-oxid '(10,0 g) i 150 ml absolut ethanol 2 blev hydrogeneret på et Parr-apparat [3,52 kg/m ; 15 g 10 Raney-nikkel-katalysator (vandbefugtet slam), omgivel sernes temperatur] i 1 1/12 time. Oparbejdning som i eksempel 3 gav 0,5 g af den i overskriften nævnte forbindelse med TLC-R^-værdier, der var identiske med værdierne i eksempel 3.
15 EKSEMPEL 6 N-methyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A, hydrochlo-rid 20
Til en opløsning af N-methyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoery-thromycin A (0,2 g, 0,27 mmol) i 50 ml ethanol (absolut) sattes en ækvimolær mængde hydrochlorid, og reaktions-> · blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time. Fjer- 25 nelse af opløsningsmidlet ved inddampning under reduceret tryk gav mono-hydrochloridsaltet.
På tilsvarende måde fremstilles hydrogenbromidet, acetatet, sulfatet, butyratet, citratet, glycolatet, steara-30 tet, pamoatet, p-toluensulfonatet, benzoatet og aspar- tatet af N-methyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A.
Gentagelse af denne fremgangsmåde, men under anvendelse af den dobbelte mængde syre, giver di-syresaltene af N-35 methyl-derivatet.
EKSEMPEL 7
DK 158229 B
18 N-methyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A-bis-hydro-chlorid 5 I løbet af nogle minutter sattes en opløsning af 308 mg pyridiniumhydrochlorid i 25 ml methylenchlorid dråbevis til en opløsning af 2,00 g N-methyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A i 50 ml methylenchlorid. Blandingen 10 blev koncentreret til sprødt skum (2,35 g), som blev grundigt pulveriseret i nærvær af 125 ml vand. Den klare vandige opløsning blev dekanteret fra det i vand uopløselige bundfald og frysetørret, hvilket gav bis-hy-drochloridsaltet af N-methyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoery-15 thromycin A i form af et farveløst, amorft skum (1,21 g).
Grundstof analyse beregnet for C33H72°i2N2' 2HCL: 8,65 % Cl.
20 Fundet: 8,89 Cl.
Behandlingen af en lille mængde af det vandopløselige produkt med vandig natriumhydrogencarbonatopløsning førte til et i vand uopløseligt produkt med TLC karak-25 teristika identiske med dem, der er beskrevet ovenfor i forbindelse med N-methyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythro-mycin A som den frie base.
EKSEMPEL 8 30
2r,4”-diacetyl-N-methyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A
En opløsning af N-methyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythro-35 mycin A (1,5 g, 2 mmol) i pyridin (50 ml) og eddike-syreanhydrid (30 ml) fik lov at stå ved stuetemperatur i 3 dage. Den blev derpå hældt ud over is, og pH-værdien
DK 158229 B
19 blev indstillet til 9 med 20 vægt-% NaOH-opløsning. Ekstration af blandingen med chloroform (3 x 50 ml) efterfulgt af tørring af de kombinerede ekstrakter (over K2CU3^ °9 afdampning af opløsningsmidlet under reduceret 5 tryk førte til den i overskriften nævnte forbindelse.
Gentagelse af denne fremgangsmåde, men under anvendelse af propionsyreanhydrid eller 3-carbethoxypropionsyrean-hydrid som acyleringsmiddel giver de tilsvarende 2', 4 " -10 diacylderivater.
EKSEMPEL 9 411 ~acetyl-N-methyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A 15 2',4"-diacetyl-N-methyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromy-cin A (1,0 g) opløses i 100 ml methanol, og opløsningen får lov at stå i 3 dage ved stuetemperatur. Afdampning af methanolet under reduceret tryk giver den i overskriften 20 nævnte forbindelse.
Solvolyse af 2',4"-dipropionyl- og 2',4"-(3-carbethoxy-propionyl)-derivaterne fra eksempel 8 giver de tilsvarende 4”-propionyl- og 4”-(3-carbethoxypropionyl)-deriva-25 ter.
30 35

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 9-deoxo-9a-5 methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A eller alkanoylderi-vater deraf med formlen 10 R20 N ( Cr3 ) CH\ / \ ^ X XX
15 E°,<(/ /^v-0 0 (I) I H0 1 HO/^j y,, q Γ) ' li 3
20. OCH^ 25 hvori og Rg hver for sig er hydrogen, alkanoyl med 2 eller 3 carbonatomer eller 3-carbethoxypropionyl, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen 30 35 DK 158229 B O °- /CK3,·' hq ^(CH3}2 \//~\ ' ''-Λ, 5 o .··· C 1 ko,. X ^A*' * ‘ (A KO Λ (III) h0/Vl Γ* ,0"'"Α°Ύ* ίο I X'·*0Η ο ' beκ3 i et reaktionsinert opløsningsmiddel omsættes med hydro-15 gen, og den dannede forbindelse med formlen I, hvori R2 og Rg er hydrogen, om ønsket omdannes til en tilsvarende forbindelse, hvori R2 og/eller Rg er alkanoyl som defineret ovenfor, hvorpå den dannede forbindelse, om ønsket, overføres i et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt 20 deraf. 2. 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin-A-N,N’-dioxid til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det 25 har formlen 0 A . N{CH_)9 CH3 HO, i 3 2 30. x 'ή καΑ 1 κ0 1 ho/ A X *'/i Γ"γγ 35 1 Π A "κ ; ο och3
DK332583A 1982-07-19 1983-07-19 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a eller alkanoyl-derivater deraf eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og n,n'-dioxidet deraf til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden DK158229C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39940182A 1982-07-19 1982-07-19
US39940182 1982-07-19
US44198182 1982-11-15
US06/441,981 US4474768A (en) 1982-07-19 1982-11-15 N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK332583D0 DK332583D0 (da) 1983-07-19
DK332583A DK332583A (da) 1984-01-20
DK158229B true DK158229B (da) 1990-04-16
DK158229C DK158229C (da) 1990-09-24

Family

ID=27016614

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK332583A DK158229C (da) 1982-07-19 1983-07-19 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a eller alkanoyl-derivater deraf eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og n,n'-dioxidet deraf til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4474768A (da)
EP (1) EP0101186B1 (da)
JP (1) JPH01193292A (da)
AU (1) AU540056B2 (da)
CA (1) CA1202963A (da)
DE (1) DE3367395D1 (da)
DK (1) DK158229C (da)
FI (1) FI832606A (da)
HU (1) HU196426B (da)
IE (1) IE55365B1 (da)
IL (1) IL69265A (da)
NO (1) NO160261C (da)
NZ (1) NZ204938A (da)
PH (1) PH18054A (da)
PT (1) PT77062B (da)

Families Citing this family (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3461803D1 (en) * 1983-05-23 1987-02-05 Pfizer Antibacterial cyclic ethers of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a and intermediates therefor
US4464527A (en) * 1983-06-30 1984-08-07 Pfizer Inc. Antibacterial 9-deoxo-9a-alkyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A derivatives and intermediates therefore
US4465674A (en) * 1983-09-06 1984-08-14 Pfizer Inc. Azahomoerythromycin D derivative and intermediates therefor
GR80277B (en) * 1983-09-06 1985-01-04 Pfizer Azahomoerythromycin b derivatives and intermediates therefor
US4518590A (en) * 1984-04-13 1985-05-21 Pfizer Inc. 9α-Aza-9α-homoerythromycin compounds, pharmaceutical compositions and therapeutic method
YU44599B (en) * 1986-09-12 1990-10-31 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparing complex of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromicine a and 11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromicine a with metals
RO107257B1 (ro) * 1987-07-09 1993-10-30 Pfizer Procedeu de obtinere a unui dihidrat de azitromicina, cristalin
WO1989002271A1 (en) * 1987-09-10 1989-03-23 Pfizer Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents
MX13723A (es) * 1987-11-10 1993-05-01 Pfizer Procedimiento para preparar derivados de 9-desoxo-9a-alil- y propargil-9a-aza-9a-homoeritromicina a
US5837691A (en) * 1988-08-03 1998-11-17 Schering Corporation Actinomadura vulgaris subsp vulgaris and antimicrobial complex and antimicrobial
SI9011409A (en) * 1990-07-18 1995-10-31 Pliva Pharm & Chem Works O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them
US5912331A (en) * 1991-03-15 1999-06-15 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A
US5985844A (en) * 1992-03-26 1999-11-16 Merck & Co., Inc. Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions
CA2064634C (en) 1991-04-04 1998-08-04 James V. Heck 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a derivatives modified at the 4"- and8a-positions
US5189159A (en) * 1992-04-02 1993-02-23 Merck & Co., Inc. 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers
US5215980A (en) * 1992-01-17 1993-06-01 Merck & Co., Inc. 10-AZA-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin A and derivatives thereof
TW271400B (da) * 1992-07-30 1996-03-01 Pfizer
US5210235A (en) * 1992-08-26 1993-05-11 Merck & Co., Inc. Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics
HRP930014A2 (en) * 1993-01-08 1994-08-31 Pliva Pharm & Chem Works 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates
US5332807A (en) * 1993-04-14 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics
DK0699207T3 (da) * 1993-05-19 1997-12-08 Pfizer Mellemprodukt til azithromycin
US5441939A (en) * 1994-03-04 1995-08-15 Pfizer Inc. 3"-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin
HRP940251B1 (en) * 1994-04-15 1998-12-31 Stjepan Mutak Process for the preparation of azithromycin dihydrochloride
US5605889A (en) * 1994-04-29 1997-02-25 Pfizer Inc. Method of administering azithromycin
WO1995030422A1 (en) * 1994-05-06 1995-11-16 Pfizer Inc. Controlled-release dosage forms of azithromycin
PT102006B (pt) * 1997-05-19 2000-06-30 Hovione Sociedade Quimica S A Novo processo de preparacao de azitromicina
HN1998000074A (es) * 1997-06-11 1999-01-08 Pfizer Prod Inc Derivados de macrolidos c-4 sustituidos
HN1998000086A (es) * 1997-06-11 1999-03-08 Pfizer Prod Inc Derivados de 9 - desofo - 9 aza - 9a - homoeritromicina a - c - 4 sustituidos.
JP2003512290A (ja) * 1997-09-10 2003-04-02 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 家畜抗菌剤としての８ａ−アザライド
SI1437359T1 (sl) * 1997-10-16 2007-06-30 Glaxosmithkline Zagreb Novi 3,6-hemiketali iz razreda 9a-azalidov
US6861411B1 (en) * 1997-12-02 2005-03-01 Pfizer, Inc. Method of treating eye infections with azithromycin
ATE271390T1 (de) * 1997-12-02 2004-08-15 Pfizer Prod Inc Verwendung von azithromycin zur topischen behandlung von augeninfektionen
AP9801420A0 (en) * 1998-01-02 1998-12-31 Pfizer Prod Inc Novel macrolides.
AP1060A (en) 1998-01-02 2002-04-23 Pfizer Prod Inc Novel erythromycin derivatives.
TW546302B (en) * 1998-05-08 2003-08-11 Biochemie Sa Improvements in macrolide production
CA2245398C (en) * 1998-08-21 2002-01-29 Apotex Inc. Azithromycin monohydrate isopropanol clathrate and methods for the manufacture thereof
WO2000017218A1 (en) 1998-09-22 2000-03-30 Pfizer Products Inc. Carbamate and carbazate ketolide antibiotics
HUP0104192A3 (en) * 1998-11-03 2003-12-29 Pfizer Prod Inc Novel macrolide antibiotics
UA70972C2 (uk) * 1998-11-20 2004-11-15 Пфайзер Продактс Інк. 13-членні азаліди і їх застосування як антибіотиків
HUP0104241A3 (en) * 1998-11-30 2003-12-29 Teva Pharma Ethanolate of azithromycin, process for manufacture, and pharmaceutical compositions
EP1137654A1 (en) 1998-12-10 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Carbamate and carbazate ketolide antibiotics
BR9916969A (pt) * 1999-01-27 2001-11-06 Pfizer Prod Inc Antibióticos cetólidos
US7056893B2 (en) * 1999-03-31 2006-06-06 Insite Vision, Inc. Topical treatment for prevention of ocular infections
US6239113B1 (en) * 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
US6939861B2 (en) * 1999-04-16 2005-09-06 Kosan Biosciences, Inc. Amido macrolides
IL145739A0 (en) * 1999-05-24 2002-07-25 Pfizer Prod Inc 13-methyl-erythromycin derivatives
US6465437B1 (en) * 1999-06-30 2002-10-15 Pfizer Inc. Diphosphate salt of a 4″-substituted-9-deoxo-9A-AZA-9A- homoerythromycin derivative and its pharmaceutical composition
DK1206476T3 (da) * 1999-08-24 2006-05-15 Abbott Lab 9a-azalider med antibakteriel virkning
US6764996B1 (en) 1999-08-24 2004-07-20 Abbott Laboratories 9a-azalides with antibacterial activity
EP1101769A3 (en) 1999-11-18 2001-10-24 Pfizer Products Inc. Nitrogen containing erythromycin derivatives
ES2177373B1 (es) 1999-11-26 2003-11-01 Astur Pharma Sa Preparacion de azitromicina en su forma no cristalina
US6586576B2 (en) 2000-01-04 2003-07-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Preparation method of azithromycin hydrates
IL141438A0 (en) * 2000-02-23 2002-03-10 Pfizer Prod Inc Method of increasing the bioavailability and tissue penetration of azithromycin
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US6565882B2 (en) 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
US20030213724A1 (en) * 2000-03-20 2003-11-20 Sven Dobler Fragrance sampler insert
US6403776B1 (en) 2000-07-05 2002-06-11 Pfizer Inc. Synthesis of carbamate ketolide antibiotics
US6528492B1 (en) 2000-07-25 2003-03-04 Instituto De Investigacion En Quimica Aplicada S.C. Single-step process for preparing 7, 16-deoxy-2-aza-10-0-cladinosil-12-0-desosaminil-4, 5-dihydroxy-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethylbicycle (11.2.1) hexadeca-1(2)-en-ona and obtaining a new form of 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a
US20020115621A1 (en) * 2000-08-07 2002-08-22 Wei-Gu Su Macrolide antibiotics
ATE306491T1 (de) * 2000-08-23 2005-10-15 Wockhardt Ltd Verfahren zur herstellung von wasserfreiem azithromycin
US6541014B2 (en) 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US20020068078A1 (en) 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
CZ303343B6 (cs) 2000-11-27 2012-08-08 Sandoz Ag Zpusob prípravy azithromycinu ve forme monohydrátu
CA2445306C (en) 2001-04-27 2008-02-12 Pfizer Products Inc. Process for preparing 4"-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives
US6861413B2 (en) * 2001-05-22 2005-03-01 Pfizer Inc. Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions
SI1390377T1 (sl) 2001-05-22 2006-06-30 Pfizer Prod Inc Nova kristalna oblika azitromicina
CA2391659C (en) * 2001-05-22 2006-05-30 Pfizer Products Inc. Crystal forms of azithromycin
EA200400214A1 (ru) * 2001-08-21 2004-06-24 Пфайзер Продактс Инк. Азитромицин в виде разовой дозы
US20080149521A9 (en) * 2001-10-18 2008-06-26 Michael Pesachovich Methods of stabilizing azithromycin
PT1446010E (pt) * 2001-10-18 2009-06-08 Teva Pharma Composições de azitromicina estabilizadas
BR0215193A (pt) * 2001-12-21 2004-11-16 Pfizer Prod Inc Formulações de azitromicina diretamente compressìveis
NZ532063A (en) * 2001-12-21 2006-03-31 Pfizer Prod Inc Methods for wet granulating azithromycin
US8063021B2 (en) * 2002-01-17 2011-11-22 Kosan Biosciences Incorporated Ketolide anti-infective compounds
MXPA04007427A (es) * 2002-02-01 2004-10-11 Pfizer Prod Inc Formulaciones de azitromicina granuladas por via seca.
US20040005641A1 (en) * 2002-02-15 2004-01-08 Michael Burnet Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
AU2003219770B2 (en) * 2002-02-15 2008-10-09 Merckle Gmbh Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
US20040186063A1 (en) * 2002-02-15 2004-09-23 Hans-Jurgen Gutke Conjugates of biologically active compounds, methods for their preparation and use, formulation and pharmaceutical applications thereof
US20060069047A1 (en) * 2002-02-15 2006-03-30 Michael Burnet Antibiotic conjugates
US20050209446A1 (en) * 2002-02-26 2005-09-22 Meiji Seika Kaisha Ltd. Novel 15-membered cyclic azalide, novel 16-membered cyclic diazalide derivative, and process for producing these
ITMI20021209A1 (it) * 2002-06-04 2003-12-04 Chemi Spa Processo di preparazione di azitromicina ad elevata purezza
US20040043073A1 (en) * 2002-06-14 2004-03-04 Chih-Ming Chen Pharmaceutical compositions for drugs having pH-dependent solubility
WO2004005313A2 (en) * 2002-07-08 2004-01-15 Pliva - Istrazivacki Institut D.O.O. Hybrid molecules of macrolides with steroid/non-steroid anti-inflammatory, antineoplastic and antiviral active molecules
WO2004005310A2 (en) * 2002-07-08 2004-01-15 Pliva-Istrazivacki Institut D.O.O. New compounds, compositions and methods for treatment of inflammatory diseases and conditions
EP1521763A2 (en) * 2002-07-08 2005-04-13 Pliva - Istrazivacki Institut d.o.o. Novel nonsteroidal anti-inflammatory substances, compositions and methods for their use
HRP20020885B1 (en) * 2002-11-11 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A
HRP20020991A2 (en) * 2002-12-12 2005-02-28 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. N"-Substituted 9a-N-(N'-carbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'? -thiocarbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'-((Beta-cyanoethyl)-N'-carbamoyl-Gamma? -aminopropyl) and 9a-N-(N'-(Beta-cyanoethyl)-N'-thiocarbamoyl-Gamma? -aminopropyl) derivatives of 9-de
US7601695B2 (en) 2003-03-10 2009-10-13 Optimer Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial agents
CA2520192A1 (en) * 2003-03-25 2004-10-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Degradation products of azithromycin, and methods for their identification
ES2220229B1 (es) * 2003-05-29 2005-10-16 Quimica Sintetica, S.A. Sales de adicion de azitromicina y acido citrico y procedimiento para su obtencion.
PL1638529T3 (pl) * 2003-06-16 2017-03-31 Andrx Pharmaceuticals, Llc. Kompozycja doustna o przedłużonym uwalnianiu
US20050013835A1 (en) * 2003-07-15 2005-01-20 Pfizer Inc. Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions
JP2006528189A (ja) 2003-07-21 2006-12-14 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質産物、その使用法および製剤
JP2006528190A (ja) 2003-07-21 2006-12-14 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
JP2006528185A (ja) 2003-07-21 2006-12-14 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
WO2005016311A1 (en) 2003-08-11 2005-02-24 Advancis Pharmaceutical Corporation Robust pellet
CA2535398C (en) 2003-08-12 2013-11-12 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
JPWO2005019238A1 (ja) * 2003-08-22 2006-10-19 明治製菓株式会社 新規アザライド及びアザラクタム誘導体とその製造法
CA2535780A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-17 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
CN1313476C (zh) * 2003-09-09 2007-05-02 上海新先锋药业有限公司 阿奇霉素的水溶性磷酸盐的注射剂型及其制备方法
JP2007513869A (ja) 2003-09-15 2007-05-31 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
US7276487B2 (en) * 2003-09-23 2007-10-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9a, 11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives
US20050101547A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Sadatrezaei Mohsen Stabilized azithromycin composition
ES2600577T3 (es) 2003-12-04 2017-02-09 Bend Research, Inc. Procedimiento de pulverización-solidificación que usa un extrusor para preparar composiciones en multipartículas de fármacos cristalinos
JP2007513146A (ja) * 2003-12-04 2007-05-24 ファイザー・プロダクツ・インク 液体系プロセスによるアジスロマイシンマルチパーティキュレート剤形
KR100844628B1 (ko) 2003-12-04 2008-07-07 화이자 프로덕츠 인크. 제약상 다입자의 제조 방법
WO2005053639A2 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers
WO2005053652A1 (en) 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride
US6984403B2 (en) * 2003-12-04 2006-01-10 Pfizer Inc. Azithromycin dosage forms with reduced side effects
JP2007513139A (ja) * 2003-12-04 2007-05-24 ファイザー・プロダクツ・インク 安定性の改善した多粒子組成物
KR20080064209A (ko) * 2003-12-04 2008-07-08 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 바람직하게는 폴록사머와 글리세라이드를 함유하는다미립자 아지트로마이신 조성물의 제조를 위해 압출기를사용하는 분무응결 방법
US7943585B2 (en) 2003-12-22 2011-05-17 Sandoz, Inc. Extended release antibiotic composition
US7468428B2 (en) 2004-03-17 2008-12-23 App Pharmaceuticals, Llc Lyophilized azithromycin formulation
ATE529117T1 (de) * 2004-07-02 2011-11-15 Wakamoto Pharma Co Ltd Medizinische zusammensetzung auf wasserbasis mit azithromycin und herstellungsverfahren dafür
JP2008505124A (ja) 2004-07-02 2008-02-21 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション パルス送達用錠剤
MX2007001669A (es) * 2004-08-12 2007-04-10 Glaxosmithkline Zagreb Uso de conjugados especificos celulares para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal.
US20060183696A1 (en) * 2004-08-12 2006-08-17 Pliva-Istrazivacki Institut D.O.O. Use of immune cell specific conjugates for treatment of inflammatory diseases of gastrointestinal tract
US7683162B2 (en) * 2004-08-30 2010-03-23 Taro Pharmaceutical Industries Limited Process of preparing a crystalline azithromycin monohydrate
US20060046970A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-02 Insite Vision Incorporated Topical otic compositions and methods of topical treatment of prevention of otic infections
WO2006067577A2 (en) * 2004-12-21 2006-06-29 Pfizer Products Inc. Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions
EA011281B1 (ru) * 2004-12-21 2009-02-27 Пфайзер Продактс Инк. Макролиды
US20090318375A1 (en) * 2005-06-08 2009-12-24 Hanmi Pharm Co., Ltd Crystalline Azithromycin L-Malate Monohydrate and Pharmaceutical Composition Containing Same
EP1907392A1 (en) * 2005-07-26 2008-04-09 Merckle Gmbh Macrolide conjugates of pyrrolizine and indolizine compounds as inhibitors of 5-lipooxygenase and cyclooxygenase
US8778924B2 (en) 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
EP1985620A4 (en) * 2006-02-07 2012-08-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd COMPOUND 10a-AZALIDE
US8299052B2 (en) * 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
US7704959B2 (en) 2006-10-03 2010-04-27 Dow Pharmaceutical Sciences Azithromycin for the treatment of nodular acne
JPWO2009019868A1 (ja) * 2007-08-06 2010-10-28 大正製薬株式会社 １０ａ、１２位架橋型１０ａ−アザライド化合物
US8124123B2 (en) * 2007-09-05 2012-02-28 Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. Controlled release azithromycin solid dosages forms
CA2703475A1 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of macrolide antibacterial agents
US8299035B2 (en) 2008-05-15 2012-10-30 Taisho Pharmaceutucal Co., Ltd. 10a-azalide compound having 4-membered ring structure
CN102245195B (zh) * 2008-10-24 2016-01-13 森普拉制药公司 使用含三唑的大环内酯的生物防御
US20170128481A9 (en) 2009-03-06 2017-05-11 Insite Vision Corporation Ocular treatment with reduced intraocular pressure
MX2011009548A (es) 2009-03-13 2011-12-14 Da Volterra Composiciones y metodos para la eliminacion de bacterias gram-negativas.
US9937194B1 (en) 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
WO2011015219A1 (en) 2009-08-06 2011-02-10 Shifa Pharmed Industrial Group Co. Process for the purification of azithromycin by separation from its thermal degradation products and/or isomers
EP2475253B1 (en) 2009-09-10 2016-10-26 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating malaria, tuberculosis and mac diseases
WO2011119604A1 (en) 2010-03-22 2011-09-29 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of a macrolide, and uses therefor
AU2011255464C1 (en) 2010-05-20 2017-02-23 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing macrolides and ketolides and intermediates therefor
EP2613630A4 (en) 2010-09-10 2014-01-15 Cempra Pharmaceuticals Inc FLUOROCETOLIDES FORMING HYDROGEN LINKS TO TREAT DISEASES
AR085286A1 (es) 2011-02-21 2013-09-18 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivado de macrolido sustituido en la posicion c-4
WO2013088274A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Wockhardt Limited Anhydrous amorphous azithromycin composition free of azithromycin dihydrate
EP2830632A4 (en) 2012-03-27 2015-10-21 Cempra Pharmaceuticals Inc PARENTERAL FORMULATIONS FOR THE ADMINISTRATION OF MACROLIDE ANTIBIOTICS
EA201500699A1 (ru) 2012-12-24 2015-12-30 Рамот Эт Тель-Авив Юниверсити Лтд. Агенты для лечения генетических заболеваний, возникающих в результате нонсенс-мутаций, и способы идентификации этих агентов
AU2014239959A1 (en) 2013-03-14 2015-10-01 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor
US9044508B2 (en) 2013-03-15 2015-06-02 Insite Vision Corporation Concentrated aqueous azalide formulations
US9751908B2 (en) 2013-03-15 2017-09-05 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents
CN103965273B (zh) 2013-08-23 2016-05-25 普莱柯生物工程股份有限公司 一种大环内酯类化合物
US20150141328A1 (en) * 2013-11-18 2015-05-21 The Schepens Eye Research Institute Stimulation of human meibomian gland function
AR102810A1 (es) 2014-08-18 2017-03-29 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivado de macrólido sustituido en la posición c-4
CA3054166A1 (en) 2017-02-22 2018-08-30 Immune System Regulation Holding Ab Novel immune stimulating macrolide
US11059846B2 (en) 2017-02-22 2021-07-13 ISR Immune System Regulation Holding AB (publ) Immune stimulating compound
AU2021338560A1 (en) 2020-09-03 2023-04-06 ISR Immune System Regulation Holding AB (publ) Vaccine comprising an antigen and a TLR2 agonist

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3928387A (en) * 1974-02-04 1975-12-23 Hoffmann La Roche Antibiotic 1745A/X and methods for the production thereof
US4036853A (en) * 1976-08-06 1977-07-19 Pfizer Inc. Semi-synthetic oleandomycin derivatives-C8 modifications
YU43116B (en) * 1979-04-02 1989-04-30 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparing 11-aza-4-o-cladinosyl-6-o-desosaminyl-15-ethyl-7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl-oxacyclopentadecane-2-one(11-aza-10-deox
US4283527A (en) * 1980-04-01 1981-08-11 Pfizer Inc. Erythromycylamine 11,12-carbonate and derivatives thereof
YU43006B (en) * 1981-03-06 1989-02-28 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparing n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycin and derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
IE55365B1 (en) 1990-08-29
JPH01193292A (ja) 1989-08-03
EP0101186B1 (en) 1986-11-05
NO160261B (no) 1988-12-19
PT77062A (en) 1983-08-01
NO832616L (no) 1984-01-20
NZ204938A (en) 1986-04-11
DE3367395D1 (en) 1986-12-11
DK158229C (da) 1990-09-24
EP0101186A1 (en) 1984-02-22
DK332583A (da) 1984-01-20
US4474768A (en) 1984-10-02
IL69265A0 (en) 1983-11-30
AU1692383A (en) 1984-01-26
DK332583D0 (da) 1983-07-19
IE831667L (en) 1984-01-19
AU540056B2 (en) 1984-11-01
FI832606A0 (fi) 1983-07-18
PT77062B (en) 1986-04-09
IL69265A (en) 1986-08-31
HU196426B (en) 1988-11-28
FI832606A (fi) 1984-01-20
NO160261C (no) 1989-03-29
CA1202963A (en) 1986-04-08
PH18054A (en) 1985-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK158229B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a eller alkanoyl-derivater deraf eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og n,n&#39;-dioxidet deraf til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
DK172636B1 (en) 6-o-methylerythromycin a derivative
EP0638585B1 (en) 5-o-desosaminylerythronolide a derivative
EP1469008B1 (en) Method of preparing a non-pharmaceutical grade clarithromycin
FI72980C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 4ç-epi-9-deoxo-9a-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin a och dess farmaceutiskt godtagbara salter samt mellanprodukterna anvaenda i foerfarandet.
US4526889A (en) Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use
DK157495B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4ae-epi-erythromycin a eller derivater deraf
US4150220A (en) Semi-synthetic 4&#34;-erythromycin A derivatives
EP0132944A1 (en) Antibacterial homoerythromycin A derivatives and intermediates therefor
AU623764B2 (en) Erythromycin derivatives
DK159853B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-dihydro-11,12-o-isopropyliden-erythromycin a eller -4ae-epi-erythromycin a eller 2&#39;-o-acylater deraf eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
NZ226907A (en) Homoerythromycin a derivatives and antibacterial compositions
HU196823B (en) Process for producing n-hydroxy-11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erythromycin-a-n&#39;-oxide
NO146472B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av erytromycin-derivater
KR850000963B1 (ko) N-메틸 11-아자-10-데옥소-10-디하이드로 에리스로마이신 a 및 그 중간체의 제조방법
CA1202619A (en) Intermediates for the preparation of n-methyl 11-aza- 10-deoxo-10-dihydroerythromycin a
FI76098C (fi) N-metyl-11-aza-10-deoxi-10 -dihydroerytromycin-n-oxidderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa, vid foerfarandet anvaend mellanprodukt samt deras anvaendning vid framstaellning av n-metylderivat av 11-aza-10-deoxi-10 -dihydroerytromycin-a.
CA1250284A (en) Antibacterial epimeric azahomoerythromycin a derivative and production thereof
EP0508795A1 (en) 8a-aza-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers
NO161120B (no) Mellomprodukt egnet for fremstilling av et antibakterieltdihydroerytromycin-derivat.
DK158473B (da) Cycliske ethere af 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a og dettes 4ae-epimer, forbindelser til anvendelse som udgangsmateriale ved deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende de cycliske ethere og anvendelse af de cycliske ethere til fremstilling af laegemidler
CS241099B2 (cs) Způsob přípravy 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza- -9a-bomoerythromycinu A
MXPA98009308A (en) Derivatives of 3-descladinosa-2, 3-anhydroeritromic

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired