FI72980C - Foerfarande foer framstaellning av 4ç-epi-9-deoxo-9a-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin a och dess farmaceutiskt godtagbara salter samt mellanprodukterna anvaenda i foerfarandet. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 4ç-epi-9-deoxo-9a-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin a och dess farmaceutiskt godtagbara salter samt mellanprodukterna anvaenda i foerfarandet. Download PDFInfo
- Publication number
- FI72980C FI72980C FI834163A FI834163A FI72980C FI 72980 C FI72980 C FI 72980C FI 834163 A FI834163 A FI 834163A FI 834163 A FI834163 A FI 834163A FI 72980 C FI72980 C FI 72980C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- aza
- deoxo
- homoerythromycin
- epi
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 9
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 title abstract description 14
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 title abstract description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 cyanoborohydride Chemical compound 0.000 claims description 15
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 14
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 12
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 11
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 claims 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 abstract 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 4',8-Di-Me ether-5,7,8-Trihydroxy-3-(4-hydroxybenzyl)-4-chromanone Natural products COC1(C)CC(O)OC(C)C1O YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N cladinose Chemical compound O=CC[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10z,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradec Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N\O)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N 0.000 description 4
- ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N D-desosamine Natural products CC1CC(N(C)C)C(O)C(O)O1 ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N desosamine Chemical compound C[C@@H](O)C[C@H](N(C)C)[C@@H](O)C=O VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)NC[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- UXDNUPFGRUGPKK-XBWOTNPQSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecane-7,15-d Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 UXDNUPFGRUGPKK-XBWOTNPQSA-N 0.000 description 1
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 description 1
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTQDSGGHBWVTR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-phenylmethoxypyrazol-1-yl]-1-morpholin-4-ylethanone Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1=NN(C=C1C=1C=NC(=NC=1)NC1CC2=CC=CC=C2C1)CC(=O)N1CCOCC1 HVTQDSGGHBWVTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXZBYIWNGKSFOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrazin-2-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC=1N=CC(=NC=1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 VXZBYIWNGKSFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZNBNQCOUCWYAJD-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCNCCCC(CC)O Chemical class CCCCCCCCCNCCCC(CC)O ZNBNQCOUCWYAJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910017912 NH2OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010065233 Oral bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000577979 Peromyscus spicilegus Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009837 dry grinding Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229940109615 oxy 10 Drugs 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006485 reductive methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Developing Agents For Electrophotography (AREA)
- Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)
Description
72980
Menetelmä 4"-epi-9-deokso-9a-metyyli-9a-atsa-9a-homoerytro-mysiini A:n ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi sekä menetelmässä käytetyt välituotteet 5 Kyseessä oleva keksintö koskee menetelmää 4"-epi-
9-deokso-9a-metyyli-9a-atsa-9a-homoerytromysiini A:n, jolla on kaava IV
_x''kCH3 N(CH-J- /Γ~B\ X. J z 10 CH3-N9a 7 - -*] CH o' 3 Jl sl HO/
"(li HOX >1' J
KO 012 CH3'" >13 3^ 3 9h2xI 2 0.............
15 ch3 l l
0 X^OH
CH, 0CH-.
3 j 20 sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi. Keksintö koskee edelleen menetelmässä käytettäviä välituotteita.
Erytromysiini A on hyvin tunnettu makrolidianti-biootti, joka on kaavan I mukainen ja jolla on laajaa 25 kliinistä käyttöä.
CH, N(CH3)2 1 H0V> CH>>L'CH3 o> 3^~-CH 30 ho"..^Iioho^>1>"" honJ12 * CH>Sl3 3 3„V'l , "Ό-^/CK ,CH, 35 3 T 3 yc""*» CH3 OCH3 (I) 2 72980
Kyseessä oleva yhdiste on kaavan II mukaisen, aiemmin esitetyn erytromysiini A-johdannaisen 4"-epimeeri, N(C HO, 5 /πΚ 3 2 0 'TQ ,\ κο»,,<3· τ
R-N9a 7 - V
CK- I , o' 3 lr s4 HO/ !>L° H° "(n H°X sl' 3
E0>ll2 ^LCH
CH3° >|I3 3<^Cd3 10 CH" "0,(, .0^CH3
CH3°SACH, TT
[f 3 t
(II) R=me tyyli 0 ^OF
(III) R=vety CH^ ÖCH^ 15 joka johdannainen on BE-patenttijulkaisun 892 357 sekä heinäkuun 19 p:nä 1982 jätetyn US-patenttihakemuksen 399 401 kohteena. BE-patenttijulkaisussa kaavan II mukaista yhdistettä nimitetään ""ll-atsa-lQ-deokso-10-dihydro-20 erytromysiini A":n N-metyylijohdannaiseksi, jonka nimen Kobrehel et ai., US-patenttijulkaisu 4 328 334, antoivat kaavan III mukaisen yhdisteen prekursorille. Jälkimmäiselle erytromysiini A-johdannaiselle, joka on renkaaltaan suurentunut (homo) ja jossa hiili on korvattu typellä (at-25 sa), on tässä pidetty parempana nimeä 9-deokso-9a-atsa-9a-homoerytromysiini A. Tätä yhdistettä voitaisiin nimittää myös 10-atsa-14-heksadekanolidijohdannaiseksi.
Tietyt kyseessä olevista uusista välituotteita ovat samalla tavalla aiemmin tunnettujen yhdisteiden 4"-epimee-30 rejä. Täten 4"-epi-9-deokso-9a-atsa-9a-homoerytromysiini A on kaavan III mukaisen, edellä esitetyn yhdisteen 4"-epi~ meeri ja 4"-epierytromysiini A-oksiimi on Djokic et al.:n US-patenttijulkaisun 3 478 014 mukaisen erytromysiini A-ok-siimin 4"-epimeeri. 4"-epierytromysiini A on Sciavolino 35 et al.:n maaliskuun 1 p:nä 1982 jättämän US-patenttihake-muksen 353 547 kohteena.
Tämän keksinnön kohteena on siis menetelmä kaavan IV mukaisen 4"-epi-9-deokso-9a-metyyli-9a-atsa-9a-homoeryt- 3 72980 romysiini A:n ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Kaavan IV mukaisella terapeuttisella yhdisteellä on suhteellisen laaja bakteerienvastaisen aktiivisuuden 5 spektri, joka käsittää erytromysiini A:lie herkät organismit ja johon lisäksi täydellisesti kuuluu hengitysteiden pääasiallinen patogeeni Hemophilus influenzae. Kaavan IV mukaisen yhdisteen voimakas absorptio suun kautta ja erittäin pitkä puoliintumisaika in vivo tekevät sen eri-10 tyisen arvokkaaksi hoidettaessa suun kautta nisäkkäillä esiintyviä herkkiä bakteeri-infektiota.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan IV mukaisen yhdisteen valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) 4"-epi-9-deokso-9a-atsa-9a-homoerytromysiini A 15 metyloidaan formaldehydillä pelkistimen läsnäollessa, joka pelkistin on valittu muurahaishapon, syaaniboorihydridin tai vedyn ja jalometallikatalysaattorin joukosta, reaktion suhteen inertissä liuottimessa 20-100°C:n lämpötilassa; b) 4”-epi-9-deokso-9a-metyyli-9a-atsa-9a-homo- 20 erytromysiini A 3'-N-oksidi pelkistetään vedyllä jalome-tallikatalysaattorin tai Raney-nikkelikatalysaattorin päällä reaktion suhteen inertissä liuottimessa 20-100°C:ssa; tai c) 4"-deoksi-4”-okso-9-deokso-9a-metyyli-9a-atsa-25 9a-homoerytromysiini A hydrataan jalometalli- tai Raney- nikkelikatalysaattorin päällä, reaktion suhteen inertissä liuottimessa 20-100°C:ssa.
Keksinnön kohteena ovat myös 4”-epi-9-deokso-9a-metyyli-9a-atsa-9a-homoerytromysiini A:n IV synteesissä 30 käyttökelpoiset uudet välituotteet seuraavasti: kaavan VI mukainen 4"-epi-9-deokso-9a-atsa-9a-homoerytromysiini A, kaavan Vila mukainen 4 ’’-deoksi-4 "-okso-9-deokso-9a-metyyli-9a-atsa-9a-35 homoerytromysiini A ja kaavan XI mukainen 4”-epi-9-deokso-9a-metyyli-9a-atsa-9a-homoerytromy-siini A 3'-N-oksidi.
4 72980
Uudet välituotteet valmistetaan keksinnön mukaisesti seuraavasti: 4"-epi-9-deokso-9a-atsa-9a-homoerytromysiini A valmistetaan pelkistämällä 4"-epi-9a-atsa-9a-homoerytro-5 mysiini A NaBH^rn ylimäärällä jossain proottisessa liuot-timessa 0-50°C:ssa.
4"-epi-9-deokso-9a-metyyli-9a-atsa-9a-homoerytro-mysiini A 3'-N-oksidi valmistetaan poistamalla hydroksi-ryhmä 4"-epi-9-deokso-9a-hydroksi-9a-atsa-9a-homoerytromy-10 siini A 3'-N-oksidista metyylijodidin ylimäärän ja K^CO^in avulla reaktion suhteen inertissä liuottimessa 0-50°C:ssa.
4"-deoksi-4"-okso-9-deokso-9a-metyyli-9a-atsa-9a-homoerytromysiini A valmistetaan seuraavin vaihein: a) 2'-O-(C 2^3 ^~alkanoyyli-9-deokso-9a-metyyli-9a-15 atsa-9a-homoerytromysiini A hapetetaan trifluorietikka- happoanhydridillä ja dimetyylisulfoksidilla -40 - -80°C:ssa, jonka jälkeen käsitellään trietyyliamiinilla, jotta muodostuu 2 ' -O- (C2_C3 ^ -alk;anoyyli-4 "-deoksi-4 "-okso-9-deokso-9a-metyyli-9a-atsa-9a-homoerytromysiini A; ja 20 b) suoritetaan mainitun 2'-O-(C2-C3)-alkanoyyli- 4"-okso-johdannaisen solvolyysi metanolissa 0-100°C:ssa.
Kaavan IV mukaisen lopputuotteen sekä uusien välituotteiden valmistuksessa käytetään siis seuraavia yhdisteitä : 25 (a) Kaavan V ja vastaavasti kaavan VI mukainen 4"- epi-9a-atsa-9a-homoerytromysiini A ja sen 9-deoksijohdannainen Z) >>CH3 N(CH3)2 " ö\ 30 R-N 9a Λ Tl
ch3 0ch3 I I
H0,,/<1 HO 5|" 3 HCkJi2 CH3CH>f3 [f*'0,„ /0^/CH3 * Ύ- ζΧ„ ch3 och3 (y) £ = vety, Z ja Z3 yhdessä happi (VI) R = z = Z~ = vety 5 72980 (b) 4"-epierytromysiini A oksiimi.
(c) Yhdiste, joka on valittu ryhmästä, joka käsittää kaavan VII mukaisen 9a-bentsyylioksikarbonyyli-9-deokso-4"-okso-9a-atsa-9a-homoerytromysiini A:n, kaavan Vila 5 mukaisen 9-deokso-4"-deoksi-4"-okso-9a-metyyli-9a-atsa-9a-homoerytromysiini A:n ja sen vastaavat 2'-0-(C2-C3)~ alkanoyylijohdannaiset, jotka ovat kaavojen VIII ja Villa mukaisia. Asetyyli on 21-0-(C^-C^)-alkanoyylin ensisijainen merkitys.
10 /—N^3, fCH3)2
R1-N ) R 0,,//S
CH, I CH-
Ja'' 3
HO/,,/ ho'^N"'0" o ch3 15 ho^I
?Η2ΝΊ r"0', ^ Ιγί-, 20 CH3 0CH3 1 2
(VII) R = bentsyylioksikarbonyyli, R = H
1 2 (VIII) R = bentsyylioksikarbonyyli, R = (03"03)alkanoyyli, (Vila) R^ = metyyli, R2 = H, 25 (Villa) R1 = metyyli, R2 = (C2~C )alkanoyyli.
(d) Yhdiste, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluu kaavan IX mukainen 21-O-asetyyli- ja 2’-O-propionyyli-9-deokso-9a-bentsoyylioksikarbonyyli-9a-atsa-9a-homoeryt-romysiini A. 2’-O-asetyylijohdannainen on erityisen arvokas.
30 ,0CH3 SKCH,)- κΐ-ίΓΛ R2o/,'f^i CH3J L'CH3 1 I H0"'r ho^N'^0'' ch3 HO^ 9η2''Ί P"o„,/ <k^ch3 ch; 1 'r 3 ^ ^rT"CH3 0
>C OH
CH, OCH, 1 J J 2 (IX) R = bentsyylioksikarbonyyli, R = (C--C,)-alkanoyyli.
L·. v 6 72980 ja (e) yhdiste, joka on valittu ryhmästä, joka käsittää vastaavat kaavojen X ja XI mukaisen 4"-epi-9-deokso-9a-hydroksi-9a-atsa-9a-homoerytromysiini A 3'-N-oksidin ja 4"-epi-9-deokso-9a-metyyli-9a-atsa-9a-homoerytromysiini 5 A 3"-N-oksidin.
O
10 R3-/\ CH3n[ L.CH3 f 1
hoC I
9H2v°1 Γ"0^ Co..CH, 15 CHf O 1 "[ ητ 3 3 VCH3 cc
CH
ch3 och3 20 (X) R3 = hydroksi (XI) R3 = metyyli
Kaavan IV mukainen 4"-epi-9-deokso-9a-metyyli-9a-atsa-9a-homoerytromysiini A voidaan siis valmistaa useita 25 teitä erytromysiini A:sta. Nämä tiet, jotka käyvät vaihtelevasti välituotteina toimivien uusien ja tunnettujen yhdisteiden kautta, käsittävät sisäisiä transformaatioita seuraavasti: (A) C-4"-epimerisaation, 30 (B) renkaan avautumisen ja 9a-typen liittymisen, (C) 9-oksoryhmän poiston ja (D) 9a-metylaation yhdessä minkä tahansa valinnaisen tai välttämättömän suo-jaavien ryhmien liittämisen ja poistamisen kanssa. Edul-35 lisiä ovat seuraavat transformaatioiden sekvenssit: (A) (B) (C) (D) , (B) (A) (C) (D) tai (B) (C) (D) (A) . Erilai- 7 72980 set välituotteet ja lopputuotteet eristetään tavanomaisen käsittelymenetelmin (esim. uuttaminen, saostaminen, haihduttaminen, kromatografia, kiteyttäminen).
(A) (B) (C) (D) 5 Toimintasarjaan (A) (B) (C) (D) sisältyy erytromy siini A:n (I) muuntaminen ensiksi 4-erytromysiini A:ksi Sciavolino et ai’in (supra) menetelmän mukaisesti. Viimeksi mainittu yhdiste muutetaan sitten oleellisesti kvantitatiivisin saannoin 4"-epierytromysiini-A-oksii-10 miksi hydroksyyliamiinin tai mieluummin hydroksyyliamiini-suolan, kuten esim. hydrokloridin kanssa tapahtuvan reaktion avulla. Juuri keksityissä, edullisissa olosuhteissa käytetään vähintään yhtä molaarista ekvivalenttia, tavallisesti ylimäärää, esim. 10-30 ekvivalenttia, hydroksyyli-15 amiinia, heikosti emäksisen, tertiaarisen amiinin (mieluummin pyridiinin) ollessa liuottimena, 0-50°C:n lämpötilassa, edullisesti ympäristön lämpötilassa.
Syntyvä 4"-epierytromysiinioksiimi järjestäytyy uudelleen 4"-epi-9a-atsa-9a-homojohdannaiseksi (V) Beckmannin 20 uudelleenjärjestäytymisen kautta. Edullisissa olosuhteissa käytetään orgaanisen sulfonyylikloridin, mieluummin metaa-nisulfonyylikloridin ylimäärää (esim. 3-4 molaarista ekvivalenttia) , joka reagoi oksiimin kanssa (vapaana emäksenä tai vapaana suolan) alemman ketonin (esim. metyylietyyli-25 ketoni, asetoni) ja veden seoksessa, joka sisältää suuren molaarisen ylimäärän natriumkarbonaattia, 0-50°C:n lämpötilassa, edullisesti 0-30°C:ssa.
Kaavan V mukainen C-9-amidikarbonyyli pelkistetään sitten vastaavaksi dihydrojohdannaiseksi, esimerkiksi 4"-30 epi-9-deoksi-9a-atsa-9a-homoerytromysiini A:ksi (VI) nat- riumboorihydridin avulla (edullisesti ylimäärässä, jotta reaktio tapahtuu täydellisesti järkevän aikajakson aikana, mutta käyttäen vähintään kahta ekvivalenttia). Pelkistäminen suoritetaan sopivassa proottisessa liuottimessa, ku-35 ten esimerkiksi alemmassa alkanolissa (edullisesti meta-nolissa) 0-50°C:ssa, (edullisesti, joko 38°C:ssa tai sen ------- I _____ 8 72980 alapuolella). Ylimäärä NaBH^ hajoitetaan huolellisesti tukahduttamalla reaktio laimeassa hapon vesiliuoksessa.
Lopullinen metylaatio kaavan IV mukaisen yhdisteen tuottamiseksi suoritetaan pelkistävän metyloinnin avulla 5 käyttämällä formaldehydiä pelkistimen, kuten esim. vedyn tai jalometallikatalysaattorin, natriumsyaaniboorihydridin tai edullisesti muurahaishapon läsnäollessa. Reaktio suoritetaan edullisesti käyttäen ainakin yhtä ekvivalenttia sekä formaldehydiä että muurahaishappoa reaktion suhteen 10 inertissä liuottimessa 20-100°C:ssa. Kloroformi on edullinen liuotin. Reagoivat aineet yhdistetään tässä liuottimessa/ edullisesti ympäristön lämpötilassa, ja sitten ne palautusjäähdytetään/ jotta reaktio menee loppuun saakka.
Vaihtoehtoisesti suoritetaan kaavan VI mukaisen 15 yhdisteen metylointi kaavan IV mukaiseksi yhdisteeksi suojaamalla dimetyyliaminoryhmä oksidatiivisesti N-ok-sidinaan (muodostamalla samanaikaisesti 9a-N-hydroksi-johdannainen), metyloimalla metyylijodidilla suorittaen samanaikainen (ainakin osittainen) 9a-N-hapen poistami-20 nen sekä syntyvän 9a-metyyli-3"-N-oksidin pelkistys. Kaavan VI mukainen yhdiste hapetetaan helposti vetyperoksidin kanssa tapahtuvan reaktion avulla, jossa käytetään enemmän kuin kahteen molaariseen ekvivalenttiin tarvittavaa määrää, reaktion suhteen inertissä liuottimessa, 10-25 50°C:ssa, edullisesti ympäristön lämpötilassa. Tällä ta valla muodostuu 9a-hydroksi-3'-N-oksidi (X). Viimeksi mainittu yhdiste metyloidaan metyylijodidin avulla ja siitä poistetaan happi, jotta muodostaa kaavan XI mukainen yhdiste, edullisesti reaktion suhteen inertissä liuot-30 timessa, (esimerkiksi metyleenikloridissa), 0-50°C:ssa (edullisesti ympäristön lämpötilassa), edullisesti liuot-timeen liukenemattoman emäksen läsnäollessa, joka neutraloi muodostuneen hapon (esim. HJ, kun metylointiainee-na on metyylijodidi). Metyleenikloridin ollessa liuotti-35 mena emäkseksi valitaan kaliumkarbonaatin ylimäärä. Tällöin emäsylimäärä ja muodostunut natriumjodidi poistetaan 9 72980 täydellisesti yksinkertaisen suodatuksen avulla ennen 9a-metyyli-3'-N-oksidin (XI) eristämistä. Lopuksi 3'-N-oksidiryhmä poistetaan helposti hydraamalla jalometalli-tai Raney-nikkelikatalysaattorin päällä. Tässä hydrauk-5 sessa lämpötila ja paine eivät ole kriittisiä, esim. sopivia olosuhteita ovat 0-100°C:n lämpötila sekä paine, joka on yhtä atmosfääriä alhaisemmasta paineesta aina 100 atmosfääriin tai sitä suurempaan paineeseen saakka. Kaikista edullisimpia ovat ympäristön lämpötila ja koh-10 tuullinen paine, esim. 2-8 atmosfääriä. Sopiviin jalome-tallikatalysaattoreihin kuuluvat palladium, rodium ja platina, kantaja-aineen päällä tai ilman kantaja-ainetta, jotka tunnetaan hyvin katalyyttisen hydrauksen alueella. Edullisia katalysaattoreita ovat hiilen kannattama palla-15 dium sekä Raney-nikkeli.
(B) (A) (C) (D)
Toimintasarjaan (B) (A) (C) (D) sisältyy ensin erytromysiini A:n (I) muutos 9-deokso-9a-atsa-9a-homoeryt-romysiiniksi (III) erytromysiini A:n oksiimin ja 9a-atsa-20 9a-homoerytromysiinin kautta Kobrehel et ai'in (supra) menetelmän mukaisesti. Tässä yhteydessä on edullisesti käytetty edellä 4"-epierytromysiini A:n oksiimia varten kuvattua uutta menetelmää erytromysiini A-oksiimi-välituot-teen valmistukseen. Kaavan III mukaisen yhdisteen 2'-hyd-25 roksiryhmä suojataan ensin asetaatti- tai propionaatti-esterinä. Asylointi suoritetaan selektiivisesti rajoitetun ylimäärän kanssa etikka- tai propionihappoanhydridiä reaktion suhteeninertissä liuottimessa (esim. metyleeni-kloridissa), 0-30°C:ssa (edullisesti ympäristön lämpöti-30 lassa). Käytetään rajoitettua ylimäärää anhydridiä kompensoimaan reagenssi, joka on käytetty sivureaktioissa, esim. muiden ryhmien, erityisesti 9a- typen ei-toivottuun asylointiin.
Syntyvä 2’-C2_3~alkanoyylijohdannainen suojataan 35 sitten bentsyylioksikarbonyyliryhmällä 9a-typen kohdalla.
Täten muodostetaan kaavan IX mukainen yhdiste yllämainitun 10 72980 2'-esterin reaktion avulla karbobentsoksikloridin kanssa, reaktion suhteen inertissä liuottimessa, emäksen läsnäollessa. Erityisen hyvin soveltuvat Schotte - Bauman - olosuhteet, se on 2'-esterin reaktio happokloridin kanssa 5 vettä sisältävissä aikalisissä olosuhteissa, esim. vettä sisältävässä tetrahydrofuraanissa siten, että samalla pidetään pH 7,5-8,5:ssä laimean NaOH:n avulla, kun happoklo-ridia lisätään ja reaktio etenee. Lämpötila ei ole kriittinen, mutta se voi olla yleensä 0-50°C:n alueella, edul-10 lisesti ympäristön lämpötila.
C-4"-hydroksyyliyhdiste (IX) hapetetaan sitten C-4"-oksoyhdisteeksi (Vili) oksalyylikloridin/dimetyylisulf-oksidin toiminnan avulla alhaisessa lämpötilassa (-40 --80°C), reaktion suhteen inertissä liuottimessa (esim.
15 metyleenikloridissa), jonka jälkeen kylmää reaktioseosta käsitellään tertiaarisen amiinin ylimäärällä (esim. tri-etyyliamiinilla). Alkanoaattiesteriä suojaava ryhmä poistetaan solvolyysin avulla, mieluummin ylimääräisen metano-lin kanssa 0-100°C:ssa tapahtuvan kontaktin avulla muodos-20 taen sillä tavalla kaavan VII mukainen yhdiste.
Raney-nikkelikatalysaattorin päällä suoritettu hyd-raus, jossa käytetään edellä kuvattuja olosuhteita, muuttaa yhdisteen VII 4"-epi-9-deokso-9a-atsa-9a-homoerytromy-siini A:ksi (VI). Viimeksi mainittu yhdiste muutetaan 9a-25 N-metyylijohdannaiseksi (IV) jonkin edellä kuvatun vaihto ehtoisen menetelmän mukaisesti.
(B) (C) (D) (A) Tähän toimintasarjaan sisältyy aluksi erytromysiini A:n muuttaminen kaavan II mukaiseksi, yllä esitetyksi 30 yhdisteeksi, jolloin käytetään menetelmää, jotka on esitetty alempana valmistusta koskevassa kappaleessa. C-4"-epimerisaatio suoritetaan sitten yllä kuvattujen vaiheiden ja menetelmien mukaisesti. 2'-hydroksiryhmä suojataan asy-loinnin avulla, 4"-hydroksiryhmä hapetetaan 4"-oksoryhmäk-35 si edullisesti korvaamalla oksalyylikloridi trifluorietik-kahappoanhydridillä, suojaava asyyliryhmä poistetaan ja 4"- 11 72980 oksoryhmä hydrataan katalyyttisesti 4"-epimeeriseksi hyd-roksiryhmäksi. Tässä tapauksessa edullinen katalysaattori on Raney-nikkeli.
Koska kaavan IV mukainen yhdiste sisältää kaksi 5 emäksistä typpiatomia, farmaseuttisesti hyväksyttävät mono- ja dihappoadditiosuolat muodostetaan siten, että vapaa emäs (IV) on vastaavasti kosketuksissa oleellisesti yhden ekvivalentin kanssa happoa tai ainakin kahden ekvivalentin kanssa happoa. Suoloja muodostetaan yleensä yhdis-10 tämällä reagenssit inertissä liuottimessa; jos suola ei saostu suoraan, se eristetään konsentroimalla ja/tai lisäämällä ei-liuottavaa ainetta. Sopiviin farmaseuttisesti hyväksyttyihin happoadditiosuoloihin kuuluvat esimerkiksi suolat, jotka on muodostettu HCl:n, HBr:n, HNO^:n, H^SO^in, 15 HC^CC^CC^H :n, cis- ja trans- HC^CCHCHCC^H :n, CH^SO^Hrn ja p-CH_.C,H S0oH :n kanssa.
Kaavan IV mukaisen yhdisteen bakteerinvastainen aktiivisuus on havainnollistettu mittaamalla yhdisteen vä-himmäiskonsentraatiot, jotka inhiboivat (MIC:t) erilaisia 20 mikro-organismeja aivo-sydän-uute-elatusaineessa (BHI).
Yleensä käytetään kahtatoista kaksinkertaista laimennusta koeyhdisteen alkukonsentraation ollessa 50-200 μg/ml. Koe-organismin herkkyydeksi (MIC) hyväksytään yhdisteen alhaisin konsentraatio, jolla saadaan aikaan kasvun täy-25 dellinen inhiboituminen paljain silmin arvioituna. 4"-epi- 9-deokso-9a-metyyli-9a-atsa-9a-homoerytromysiini A:n (IV) aktiivisuuden vertailu erytromysiini A-kontrollin kanssa esitetään kaksoiskokeina taulukossa I.
___ -. T~ -- 12 72980
Taulukko I
Yhdisteen (IV) in vitro-aktiivisuus
Kaksoiskokeen MIC-arvo 5 Päivä 1_Päivä 2 ΑΒΑ Β
Staph, aur. 005 0,05 0,20 0,05 0,39 052 0,10 0,20 0,10 0,39 10 400 3,12 3,12 6,25 12,5
Staph, epi 111 0,05 0,10 0,05 0,20
Strep, faec. 006 0,78 1,56 0,78 0,78 15
Strep, pyog. 203 0,025 0,025 0,025 0,025
Strep, pneumc. 012 0,025 0,025 0,025 0,025 20 E. Coli 125 (a) 6,25 (a) 6,25 129 (a) 1,56 (a) 6,25 266 (a) 3,12 (a) 6,25 470 3,12 0,78 3,12 0,78 25 Kleb. pn. 009 (a) 12,5 (a) 12,5 031 (a) 12,5 (a) 12,5
Kleb. oxy. 024 (a) 12,5 (a) 12,5 30 Past. mult. 001 1,56 0,10 1,56 0,10
Serr. mar. 017 (a) 50 (a) 50
Neiss. sic. 000 1,56 0,20 3,12 0,39 35
Ent. aerog. 040 (a) 12,5 (a) 12,5
Ent. cloac. 009 (a) 25 (a) 25 13 72980
Taulukko I (jatkoa)
Yhdisteen (IV) in vitro-aktiivisuus
Kaksoiskokeen MIC-arvot Päivä 1_Päivä 2
5 A B A B
Prov. strua. 013 (a) 50 (a) 50 H. influ. 012 3,12 0,39 1,56 0,39 036 6,25 0,39 3,12 0,39 038 6,25 0,39 3,12 0,78 10 042 1,56 0,39 1,56 0,39 051 3,12 0,39 3,12 0,78 073 3,12 0,39 3,12 0,78 078 1,56 0,39 1,56 0,39 081 3,12 0,39 3,12 0,78 15 (a) suurempi kuin 50 A erytromysiini A-kontrolli B yhdiste (IV)
Lisäksi kaavan IV mukainen yhdiste tutkitaan in vivo 20 hyvin tunnetun hiiren suojakokeen avulla tai eri nisäkkäiden (esim. hiiri, rotta, koira) seerumin tasojen mikrobiologisen määrityksen avulla. Käyttämällä rottia koe-eläi-minä kaavan IV mukaisen yhdisteen on osoitettu absorboituneen poikkeuksellisen hyvin suun kautta tapahtuneen annos-25 telun jälkeen antaneen poikkeuksellisen korkeita ja pitkäkestoisia seerumin tasoja.
Eläimillä, ihminen mukaanluettuna, esiintyvien systeemisten infektioiden, joita herkät mikro-organismit aiheuttavat, hoitoa varten kaavan IV mukaista yhdistettä an-30 netaan 2,5-100 mg/kg päivässä, jaettuina annoksina tai mieluummin yksinkertaisena päiväannoksena. Annosta vaihdellaan yksilöstä ja mikro-organismin herkkyydestä riippuen. Näitä yhdisteitä annetaan suun kautta tai parenteraalises-ti, jolloin edullinen annostelutie on suun kautta tapahtu-35 va annostelu. Klinikoissa eristetyt herkät mikro-organismit tutkitaan rutiinimaisesti kliinisissä laboratorioissa 14 72980 hyvin tunnetulla kiekko-levy-menetelmällä. Kaavan IV mukainen yhdiste on yleensä valinnan kohteeksi joutuva yhdiste, koska se saa aikaan suhteellisen suuren inhi-bitiovyöhykkeen bakteereita vastaan, jotka aiheuttavat 5 hoidettavan infektion.
Suotuisimpien annosmuotojen valmistus tapahtuu farmasian alalla hyvin tunnetuin menetelmin. Suun kautta tapahtuvaa annostelua varten yhdisteet formuloidaan yksinään tai yhdistettyinä farmaseuttisten kantaja-aineiden, kuten 10 esim. inerttien, kiinteiden lairaennusaineiden, vesiliuosten tai erilaisten myrkyttömien, orgaanisten liuottimien kanssa, sellaisissa olomuodoissa kuten esimerkiksi gela-tiinikapselit, tabletit, jauheet, pastillit, siirapit yms. Sellaisiin kantaja-aineisiin kuuluvat vesi, etanoli, bentsyy-15 lialkoholi, glyseroli, propyleeniglykoli, kasviöljyt, lak toosi, tärkkelykset, talkki, gelatiinit, kumit ja muut hyvin tunnetut kantaja-aineet. Parenteraaliset annosmuo-dot, joita edellytetään yllä esitettyä systeemistä käyttöä varten, liuotetaan tai suspendoidaan johonkin farmaseutti-20 sesti hyväksyttävään kantaja-aineeseen, kuten esimerkiksi veteen, keittosuolaliuokseen, seesamiöljyyn yms. Voidaan myös lisätä aineita, jotka parantavat suspendoitavuutta tai dispersion ominaisuuksia.
Eläimillä, ihminen mukaanluettuna, herkkien mikro-25 organismien aiheuttamien ulkonaisten infektioiden paikal lista hoitoa varten kaavan IV mukainen yhdiste formuloidaan farmasiassa hyvin tunnetuin menetelmin liuoksiksi, voiteiksi, ihovoiteiksi, salvoiksi, geeleiksi yms. annosmuodon konsentraatioina 5-200 mg/fnl, mieluummin konsentraatio-30 alueella 10-100 mg/ml. Annosmuotoa pannaan infektion kohtaan ad libitum, yleensä vähintään kerran päivässä.
Keksintöä valaistaan seuraavin esimerkein. Ellei muuten ole mainittu, kaikki toiminnat suoritettiin ympäristön lämpötilassa; kaikki liuotin poistettiin seokses-35 ta tyhjössä, 40°C:n tai sitä alhaisemman lämpötilan haudetta käyttäen; kaikki mainitut lämpötilat ovat °C:na; 15 72980 jokainen ohutlevykromatografia (TLC) suoritettiin kaupallisilla piihappogeelilevyillä (suluissa mainittua eluenttia käyttäen); ja kaikki liuotinsuhteet merkitsevät tilavuutta. THF:a käytetään merkitsemään tetrahydro-5 furaania, DMSO merkitsee dimetyylisulfoksidia.
Esimerkki 1 4"-epierytromysiini A-oksiimi /Jl) :n 4"-epimeerin oksiimjL7 4"-epierytromysiini A (50 g, 0,0646 moolia) liuo-10 tettiin 265 ml:aan pyridiiniä. Lisättiin hydroksyyliamii-nin hydrokloridia (112,2 g, 1,615 moolia) ja lietettä sekoitettiin 16 tunnin ajan. Reaktioseosta tislattiin, kunnes se oli paksu liete, se laimennettiin 300 ml :11a isopropanolia, sekoitettiin hyvin ja suodatettiin 3x100 ml :11a 15 isopropanolia pesun suorittamiseksi. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin, tislattiin vesiliuokoiseksi vaahdoksi ja jauhettiin kuivana eetterin kanssa, jotta saatiin raaka, otsikon mukainen tuote hydrokloridisuolanaan (100 g). Viimeksi maintitu puhdistettiin jakamalla se CH^Cl^^ ja 20 NaHCO^:n vesiliuoksen, jonka pH säädettiin 9,5:ksi, välillä. Vesikerros erotettiin ja pestiin etyyliasetaatilla ja sitten eetterillä. Kaikki orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin (Ν3230^) ja tislattiin, jotta saatiin otsikon mukainen tuote valkoisena vaahtona, 59,5 g; tie Rf 0,5 25 (60:10:1 CH2C12:CH3OH:kons. NH^OH); 1Hnmr (CDCl3) delta 2,31 /(ΓΗ, s, (CH3) 2Νγ7, 3,32 (3H, s, kladinoosi CH30-) .
Esimerkki 2 4"-epi-9a-atsa-9a-homoerytromysiini A (V)
Edellä esitetyn esimerkin otsikon mukainen tuote 30 (59,2 g, 0,0787 moolia) liuotettiin 400 ml:aan asetonia.
Siihen lisättiin NaHCC>3 :n liete (60 g) 225 ml:ssa vettä. Metaanisulfonyylikloridi (36,3 g, 24,5 ml) 50 ml:ssa asetonia lisättiin annoksittain 10 minuutin kuluessa, samalla kun lämpötila pidettiin jäähdytyshauteen avulla 30°C:n 35 alapuolella. Seosta sekoitettiin 4,5 tunnin ajan, asetoni poistettiin tislaamalla, (400 ml) lisättiin vettä 16 72980 sisältävään jäännökseen, ja pH säädettiin 5,6:ksi 6-nor-maalisella HCl:lla. Vesikerros erotettiin ja pestiin kahdella lisäerällä CH2C^2:a' jonka jälkeen pH säädettiin 9,5:ksi 6-normaaliseila NaOH:lla. Emäksinen liuos uu-5 tettiin 2 x tuoreella CH2Cl2:lla, 1 x etyyliasetaatilla ja 1 x eetterillä. Emäksiset, orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin (Na^O^) ja tislattiin, jotta saatiin otsikon mukainen yhdiste norsunluunvärisenä vaahtona, 41 g; tie Rf 0,4 (60:10:1 CH2C12 :CH3OH :kons .ΝΗ2<0Η) ; 1Hnmr (CDCl-j) 10 delta 2,27 /6H, s, (CH7).n£7, 3,29 (3H, s, kladinoosi CH^O-); Cnmr /CDCl^, (CH^)^ Si sisäisenä standardina/ miljoonasosaa 177,24 (laktoni C = O), 163,53 (amidi C = O) , 102,29 ja 95,24 (C-3, C-5) , 40,22 /JCH^N-/.
Esimerkki 3
15 21-0-asetyyli-9-deokso-9a-atsa-9a-homoerytromysiini A
/Jill):n 2'-O-asetaatti/ 9-deokso-9a-atsa-9a-homoerytromysiini A (10 g, 0,0136 moolia; (III); US-patentti 4328334) liuotettiin 150 ml:aan CH2Cl2:a. Lisättiin etikkahappoanhydridiä 20 (1,39 g, 1,28 ml, 0,0136 moolia), ja seosta sekoitettiin 3 tunnin ajan. Asetylointia tarkkailtiin tlc:n avulla; jotta reaktio olisi täydellinen, seokseen lisättiin 0,25 ml etikkahappoanhydridiä ja sitten 0,5 ml etikkahappoanhydridiä sekoittaen vielä 1,5 ja 1 tunnin ajan, vastaavasti.
25 Reaktioseos laimennettiin Hailia, ja pH säädettiin ll:ksi laimealla NaOH:lla. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (NaSO^) sekä tislattiin vaahdoksi, joka painoi 11,5 g. Vaahto (10 g) kromatografoitiin 300 g:n päällä piihappo-geeliä käyttäen eluenttina CH2C12:CH30H 9:1 ja tlc-seurantaa. 30 Vähemmän polaarinen epäpuhtaus (3,6 g) eluoitiin, ja sitä seurasi puhdistettu otsikon mukainen tuote, joka eristettiin valkoisena vaahtona, 2 g: tie Rf 0,2 (90:10:1 CH2C12:CH3:CH3OH:kons. NH^OH); 1Hnmr (CDCl3) delta 2,02 (3H, s, C-2',
35 O
-0-C-CH3), 2,26 /6H, s, (CH3)2N£7, 3,35 (3H, s, kladinoosi ch3c-).
17 72980
Samalla menetelmällä, korvaamalla etikkahappoanhyd-ridi propionihappoanhydridillä, valmistetaan vastaava 2'-0-propionyylijohdannainen.
Esimerkki 4 5 2'-0-asetyyli-9-deokso-9a-bentsyylioksikarbonyyli- 9a-atsa-9a-homoerytromysiini A /"(IX) , R = asetyyli/ Edellä esitetyn esimerkin otsikon mukaista tuotetta (1,7 g, 0,00219 moolia) liuotettiin 70 ml:aan 5:2 THF: ^Ora. pH säädettiin 8:ksi laimealla NaOHrlla. Lisättiin 10 karbobentsoksikloridia (0,51 g, 0,427 ml, 0,003 moolia), ja seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan lisäten tarvittaessa, pH:n pitämiseksi 8:ssa, laimeaa NaOH:a. Koska tie ilmaisi reaktion olevan epätäydellisen, lisättiin enemmän karbobentsoksikloridia (0,3 ml) ja reaktiota jatkettiin 3 tun-15 nin ajan pitäen pH:n samalla 8:ssa. Reaktio tukahdutettiin runsaan H20:n ja etyyliasetaatin kanssa, pH säädettiin 9,6: ksi, ja vesikerros pestiin CHjCljilla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin (Na2S04) ja tislattiin vaahdoksi, jonka paino oli 2,4 g. Vaahto kromatografoitiin 20 85 g:n päällä piihappogeeliä, eluoitiin 170:10:1 CH2CI2: CH^OHikons. NH4OH-seoksella. Puhtaat jakeet yhdistettiin, tislattiin vaahdoksi, otettiin Q^C^reen ja väkevöitiin, kunnes otsikon mukainen tuote kiteytyi, 1,2 g; sp. 122°C; tie Rf 0,4 (90:10:1 : CH3OH: kons. NH^OH) ; 1Hnm.r (CDCl-j)
25 delta 2,00 (3H, s, 02'-O
-O-C-CH^) , 2,27 /i>H, s, (CH3)2N/7, 3,35 (3H, s, kladinoosi CH^O-) ; ^Cnmr /CDCl^, (CH^)^ Si sisäisenä standardin^ miljoonasosaa 176,31 (laktoni C = O), 169,36 (C-21 esteri 30 C = O), 157,10 (karbamaatti C = O); 137,0, 127,55 ja 127,92 (aromaattinen rengas); 40, /(CH^^NiZ-
Samalla menetelmällä muutetaan edellä esitetyn esimerkin mukainen 2'-O-propionyylijohdannainen vastaavaksi 2'-0-propionyyli-9a-bentsyylioksikarbonyylijohdannaiseksi.
18 72980
Esimerkki 5 2'-0-asetyyli-9a-bentsyy]ioksikarbonyyli-9-deokso-4"-okso-9a- homoerytromysiini A /"(Vili) , = asetyyli7 5 Oksalyylikloridia (4,37 g, 3,0 ml, 0,0344 moolia) liuotettiin 25 ml:aan CH2Cl2:a ja jäähdytettiin -60°C:seen. Lisättiin DMSO (6,70 g, 6,09 ml, 0,0856 moolia), joka oli 9 ml:ssa CH2Cl2:a. Sen jälkeen kun seosta oli pidetty -60°C: ssa 10 minuutin ajan, lisättiin siihen edellä esitetyn esi-10 merkin otsikon mukaista tuotetta (5,2 g, 0,00572 moolia)
16 mlrssa. CH2C12 lisättiin samassa lämpötilassa. Vielä 25 minuutin ajan -60°C:ssa suoritetun sekoittamisen jälkeen lisättiin trietyyliamiinia (17,3 g, 23,9 ml, 0,172 moolia), ja seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, laimennettiin 50 15 ml:11a H^Oia sekä ylimäärällä NaHCO^a. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (Na2S04) ja tislattiin, jotta saatiin otsikon mukainen tuote tahmeana vaahtona, 6,8 g; tie Rf 0,6 (90:10:1 CH2Cl2:CH2OH:kons. NH2OH); 1Hnmr (CDC13) delta 2,05 (3H, s, 02'-20 O
II
-O-C-CH^), 2,25 /"6H, s, (CH3)2N^/, 3,32 (3H, s, kladinoo-si CH^O-), 7,37 (5H, s, aromaattisia protoneja); MS:pää-huiput kohdalla m/e 536 ja 518 /N-bentsyylioksikarbonyyli aglykoni-ioni (molempien sokereiden puuttuessa C-.l:ssä, 25 C-5:ssa tapahtuvan pilkkoutumisen vuoksi)_7, 200 (emäshuip-pu, desosamiinista johdettu fragmentti), 125 (neutraalista sokerista johdettu fragmentti) . Tämä väli tuote käytetään edullisesti seuraavassa vaiheessa.
Samalla tavalla valmistetaan vastaava 2'-O-propio-30 nyyli-4"-oksojohdannainen edellä esitetyn esimerkin mukaisesta 21-O-propionyyliyhdisteestä.
Esimerkki 6 9a-bentsyylioksikarbonyyli-9-deokso-4"-deokso-4"-okso-9a-atsa-9a-homoerytromysiini A (VII) 35 Edellä esitetyn esimerkin otsikon mukaista tuotetta 19 72980 (IrO g) sekoitettiin 25 ml:ssa metanolia 65 tunnin ajan, sitten se tislattiin vaahdoksi. Vaahto otettiin CP^C]^: een, pestiin kyllästetyllä NaHCO^:lla ja tislattiin uudelleen toiseksi vaahdoksi. Toinen vaahto kromatografoitiin 5 20 g:n päällä piihappogeeliä käyttämällä 13:1 CP^C^: CPP.jOPi:a eluenttina. Puhtaat tuotejakeet yhdistettiin ja tislattiin, jotta puhdistettu, otsikon mukainen tuote saatiin vaahtona, 336 mg; tie Rf 0,4 (90:10:1 CH0C1~:CH70H: 13 z δ s _ kons. NH^OH; Cnmr /CDClg, (CH^)^ Si sisäisenä standardina/ 10 miljoonasosaa 210,87 (C-4" C=0), 176,03 (laktoni C = O), 157,41 (karbamaatti C = O); 136,31, 128,2 ja 128,0 (aromaattinen rengas); 104,15 ja 96,83 (C-3, C-5).
Vaihtoehtoisesti edellä esitetyn otsikon mukaista tuotetta (6 g) sekoitettiin 16 tunnin ajan, sitten sitä 15 palautusjäähdytettiin 4 tunnin ajan, ja se tislattiin, jotta otsikon mukainen tuote saatiin tahmeana vaahtona, 6,2 g, jonka tie (Rf ja eluentti kuten yllä) ilmaisi riittävän puhtaaksi, jotta sitä voitiin käyttää suoraan seu-raavassa vaiheessa.
20 Samalla tavalla valmistetaan sama otsikon mukainen tuote edellä esitetyn esimerkin mukaisen 2'-0-propionyyli-esterin solvolyysin avulla.
Esimerkki 7 4"-epi-9-deokso-9a-atsa-9a-homoerytromysiini A (VI)
25 Menetelmä A
Esimerkin 2 otsikon mukaista tuotetta (40 g) liuotettiin 600 mlraan CH^OHra. NaBH^:a (45 g) lisättiin 45 minuutin aikana pitäen samalla lämpötila 38°C:n alapuolella. Reaktioseosta sekoitettiin 64 tunnin ajan, sitten se tis-30 lättiin paksuksi lietteeksi, joka sisälsi tuotteen boori-esterikompleksin ja ylimäärän boorihydridiä. Tuotteen boo-riesterikompleksi jaettiin 500 ml:n CP^C^sa ja 500 ml:n PP^O:a välillä, ja seuraava sarja toistettiin 3 kertaa; pPP säädettiin vakio pPI 2,5:een laimean PiCl:n avulla, sa-35 maila sekoittaen; seosta sekoitettiin voimakkaasti 25 mi- 20 72980 nuutin ajan, ja H20-kerros erotettiin,ja yhdistettiin 500 ml:n kanssa tuoretta C^C^sa, pH säädettiin 9,5 reen laimealla NaOHrlla ja C^C^-kerros erotettiin. pH 9,5 C^Cl^-kerros yhdistettiin 500 ml:n kanssa tuoretta Η20:3 sarjan toistami-5 seksi. Kolmannella suorituskerralla pH 9,5 Cä^C^-kerros kuivattiin (Ν32304) ja tislattiin, jotta saatiin raaka otsikon mukainen tuote vaahtona, 34 g, joka kiteytettiin 150 ml: sta kuumaa isopropyylieetteriä, jäähdytettiin ja laimennettiin 300 ml:11a pentaania, mikä antoi puhdistettua otsi-10 kon mukaista tuotetta 25,8 g valkoisina kiteinä; tie Rf 0,5 (9:1 CHC13rdietyyliamiini); Rf 0,1 (90:10:1 CHjCljrCHjOH: kons.NH4OH), sp. 170-180°C; 1Hnmr (CDCl3) delta 2,26 26H,s, (CH-^^N^y7, 3,29 (3H, s, kladinoosi CH30-) ; ^Cnmr /CDC13, (CH3)^Si sisäisenä standardin§7 miljoonasosaa 179,44 (lak-15 töni C=0) , 103,57 ja 96,70 (C-3, C-5; 41,50 ^(CH3) 2-Ν-γ.
Menetelmä B
Edellä esitetyn esimerkin otsikon mukainen, kromato-grafoimaton tuote (6,2 g) liuotettiin 200 mlraan etanolia ja hydrattiin 12,5 g:n päällä Raney-Ni:a, 3,44,738 kPa:n 20 paineessa, 18 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin, siihen lisättiin 20 g tuoretta Raney-Ni:a ja sitä hydrattiin jatkuvasti 4 tunnin ajan. Suodatus ja tuoreen katalysaattorin lisäys toistettiin, ja hydrausta jatkettiin vielä 16 tunnin ajan. Suodatus ja suodoksen tislaus antoivat raakaa 25 otsikon mukaista tuotetta valkoisena vaahtona. Viimeksi mainittu jaettiin C^C^'-n ja kyllästetyn NaHCC>3:n välillä, ja orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (Na2SC>4) ja tislattiin otsikon mukaisen tuotteen saamiseksi toisena valkoisena vaahtona, 3,6 g, kiteytettiin yllä esitetyllä ta-30 valla otsikon mukaisen puhdistetun tuotteen saamiseksi, 955 mg, jolla oli yhtäläiset fysikaaliset ominaisuudet menetelmän A mukaan valmistetun tuotteen kanssa.
Esimerkki 8 4"-epi-9-deokso-9a-hydroksi-9a-atsa-9a-homoerytro-35 mysiini A 3'-N-oksidi (X)
Sekoittamalla N2:n alla liuotettiin edellä esitetyn 21 72980 esimerkin otsikon mukaista tuotetta (3,0 g) 15 ml:aan 1:1 THF:CH30H:a. Lisättiin 30 % l^C^ra (5 ml). 0,5 tunnin kuluttua lisättiin vielä 30-prosenttista H2C>2:a (2,5 ml). Vielä 0,5 tunnin kuluttua reaktioseos kaadettiin 1:1 5 CH2Cl2:H20:een, joka sisälsi ylimäärän Na2S03:a (eksoterminen). pH oli 9. Vesikerros pestiin tuoreella CH2Cl2:lla ja sitten etyyliasetaatilla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin (Na2S04), ja seoksesta tislattiin otsikon mukainen tuote, 2,7 g, tie Rf 0,15 (60:10:1 CH2Cl2: 10 CH3OH:kons. NH4OH); 1Hnmr (CDC13) delta 3,21 /£h, s, (CH3)2—^O), 3,38 (3H, s, kladinoosi CH30-); MS: päähui- put m/e 576:n kohdalla (ioni desosamiinipirstoutumisesta C-5:n kohdalla), 418 (N-hydroksiaglykoni-ioni, molemmat sokerit vähennettyinä). Molemmat huiput ovat diagnostisia 15 -N-OH-osan suhteen aglykonin kanssa.
Esimerkki 9 4"-epi-9-deokso-9a-metyyli-9a-atsa-homoerytro-mysiini A 3'-N-oksidi (XI)
Edellä esitetyn esimerkin otsikon mukainen tuote 90 (2,6 g, 0,0034 moolia) liuotettiin 100 ml:aan CH2Cl2:a. Samalla voimakkaasti ravistellen lisättiin K2C03:a (37,5 g, 0,271 moolia) ja sitten CH3I:a (19,3 g, 8,5 ml, 0,136 moolia), ja seosta sekoitettiin 20 tunnin ajan. Suodatus ja tislaus antoivat otsikon mukaisen tuotteen vaahtona, 25 2,9 g; tie Rf 0,3 (60:10:1 CH2C12:CH3OH:kons. NH4OH),
Rf 0,15 (90:10:1 CH2C12:CH3OH:kons. NH4OH).
Tällä tavalla valmistettua otsikon mukaista tuotetta (2,8 g) puhdistettiin edelleen kromatografisesti 85 g: 11a piihappogeeliä käyttäen eluenttina 90:10:1 CH2C12: CH3OH:kons. NH4OH:a, täten poistettiin vähäisiä, polaarisia epäpuhtauksia. Saanto: 0,87 g; ]'Hnmr (CDC13) delta 2,32 (3H, s, aglykoni CH3-N-) , 3,20 /6H, s, (CH3)2N—> 0/, 3,37 (3H, s, kladinoosi CH30-).
Esimerkki 10 35 4"-epi-9-deokso-9a-metyyli-9a-atsa-9a-homoerytromy-siini A (IV) 22 72980
Menetelmä A
Esimerkin 7 otsikon mukaista tuotetta (0,706 g, 0,96 mmoolia) liuotettiin 20 ml:aan CHCl^ra. Lisättiin formaldehydiä (37 %, 0,078 ml) ja sitten muurahaishappoa 5 (0,03 ml), ja seosta sekoitettiin 4 tunnin ajan, sitten palautusjäähdytettiin 7 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytettiin, lisättiin 30 ml I^Ora, ja pH säädettiin 9:ksi 6N NaOH:lla. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin (Na2SO^) ja tislattiin otsikon mukaiseksi tuotteeksi, joka 10 saatiin valkoisena vaahtona, 0,7 g; kiteytetty kuuma eta-noli/H20:sta, 302 mg, sp, 153°C ; uudelleen kiteytetty kuuma etanoli/H20:sta, 246 mg; sp. 155°C; tie Rf 0,55 (60:10:1 CH2CI2:CH2OH:kons.NH2OH), Rf 0,6 (9:1 CHCl^:dietyyliamiini); ^Hnmr (CDCl^) delta 2,29 /9H, laajennettu s, aglykoni N-CH^ 15 ja desosamiini (CH-.)9N-/, 3,31 (3H, s, kladinoosi CH-.0-) ; 13 j ^ 0
Cnmr (CDCl^, CDCl^ sisäinen standardi) miljoonasosaa 178,89 (laktoni C=0), 102,63 ja 95,15 (C-3, C-5), 40,38 ^"(CH · MS: päähuiput m/e 590:n kohdalla (N-metyyli- aglykoni-desosamiini-ioni C-l":ssa tapahtuvan kladinoosi-20 pilkkoutumisen kautta, 416 /M-metyyliaglykoni-ioni (molemmat sokerit poistettuina C=l":ssa, C-5:ssä tapahtuneen pilkkoutumisen kautta)J7, 158 (emäshuippu, desosamiinista johdettu fragmentti).
Menetelmä B
25 Edellä esitetyn esimerkin mukainen kromatografoima- ton tuote (0,242 g) ja 10 % Pd/C:a (0,4 g) yhdistettiin 15 ml:ssa 95-%:ista etanolia ja seosta hydrattiin 344,738 kPa:n paineessa 1 tunnin ajan. Katalysaattori poistettiin suodattamalla, ja suodos haihdutettiin otsikon mukaisen yhdisteen 30 saamiseksi valkoisena vaahtona, 160 mg, kiteytetty eetteri/-pentaanista, 124 g, uudelleenkiteytetty etanoli/H20:sta, 95 mg, yhdisteellä oli menetelmän A otsikon mukaisen tuotteen fysikaaliset ominaisuudet.
Menetelmä C
35 Edellä esitetyn esimerkin otsikon mukainen, kromato- grafisesti puhdistettu tuote (319 mg) yhdistettiin Raney- 23 7 2 9 8 0 nikkelin kanssa (1,5 g, 50 % vettä) 20 mlrssa etanolia ja hydrattiin 344,738 kParssa 1,5 tunnin ajan. Katalysaattori poistettiin suodattamalla, ja emäliuos haihdutettiin kuivaksi, jotta saatiin 205 mg otsikon mukaista 5 tuotetta, joka oli fysikaalisilta ominaisuuksiltaan yhtäläinen menetelmän A otsikon mukaisen tuotteen kanssa. Esimerkki 11
2'-0-asetyyli-9-deokso-9a-metyyli-9a-atsa-9a-homo-erytromysiini A
10 Valmistuksen 5 otsikon mukaista tuotetta (2,5 g, 3,34 mmoolia) sekoitettiin etikkahappoanhydridin kanssa (0,339 ml, 3,60 mmoolia) 30 mlrssa 4 tunnin ajan.
Reaktioseos tislattiin, ja jäännös liuotettiin 50 mlraan etyyliasetaattia, yhdistettiin 50 ml:n kanssa I^Ora, ja 15 pH säädettiin 9,5:ksi IN NaOHrlla. Vesikerros erotettiin ja pestiin 20 ml:11a tuoretta etyyliasetaattia. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin (NaSO^), tislattiin, liuotettiin 30 ml:aan CHCl^ra ja tislattiin uudelleen, jotta saatiin otsikon mukainen tuote kuivana kiinteänä aineena, 20 2,82 g, ^Hnmr/CDCl^: een sisältyy delta 3,31 (C4"-OCH3), 2,28 (N-CH3) , 2,25 (N-(CH-j) 2 sekä 2,0 (2'-OCOCH3).
Esimerkki 12 2'-0-asetyyli-4"-deoksi-4"-okso-9-deokso-9a-metyyli-9a-atsa-9a-homoerytromysiini A (Villa) 25 Edellä esitetyn esimerkin otsikon mukaista tuotetta (2,5 g, 3,2 mmoolia) sekä DMSOra (0,38 ml, 5,53 mmoolia) liuotettiin 90 ml:aan ja jäähdytettiin -70°C:seen.
Pitämällä lämpötila -50°C:n alapuolella lisättiin trifluo-rietikkahappoanhydridiä (0,72 ml:aa, 4,95 mmoolia) ruiskun 30 avulla, ja seosta sekoitettiin 50 minuutin ajan -60°C:ssa. Ruiskun avulla lisättiin trietyyliamiinia (1,54 ml, 11 mmoolia) pitäen lämpötilaa lisäyksen aikana - 50°C:n alapuolella. Sitten seos lämmitettiin 0°C:seen, laimennettiin HjOrlla ja pH säädettiin 9,5:ksi laimealla NaOH:lla. Orgaa-35 ninen kerros erotettiin, kuivattiin (NaSO^) otsikon mu- ....____ '· 17^ ____ 24 72980 kaisen tuotteen saamiseksi vaahtona, 2,5 g. Vaahdolle suoritettiin pikakromatografointi piihappogeeIillä käyttäen eluenttina 10:1 CDCl^:CH^OH:a, tarkkailemalla tlc:n avulla ja keräämällä 3 jaetta. Puhtain tuotejae 1, 1,7 g, liuo-5 tettiin CHCl^een, laimennettiin H20:lla, pH säädettiin 4:ksi laimealla HClrlla ja vesikerros erotettiin, laimennettiin tuoreella CHCl^:lla, pH säädettiin 8:ksi laimealla NaOHrlla ja orgaaninen kerros erotettiin. Viimeinen vesi-kerros uutettiin kolmella erällä tuoretta CHCl^a. Neljä 10 viimeistä orgaanista kerrosta yhdistettiin, pestiin vasta-virtausta hyväksi käyttäen H20:lla, kuivattiin (Na2SO^) sekä tislattiin otsikon mukaisen puhtaan tuotteen saamiseksi, 0,98 g, tie Rf 0,7 (5:1:0,1 CHC13 :CH3OH :NH4OH) ; ^ΉηπίΓ (CDC13):een sisältyy delta (miljoonasosia): 2,05 (s, 3H, 15 COCH3), 2,26 s, 6H, N(CH3)2, 2,33 (d, 3H, NCH3) sekä 3,33 (d, 3H, OCH3).
Esimerkki 13 4"-deoksi-4"-okso-9-deokso-9a-metyyli-9a-atsa-9a-homoerytromysiini A (Vila) 20 Edellä esitetyn esimerkin otsikon mukaista tuotetta (0,93 g) liuotettiin metanoliin. 20 minuutin kuluttua seos tislattiin, jotta saatiin otsikon mukainen tuote, 0,74 g; ms 746,4, 588,4, 573,4, 413,3, 158,1, 125,1; ^Hnmr (CDC13): een sisältyy delta (miljoonasosia): 5,5 (t, 1H, Cl"-H), 25 4,6 (q, 1H, C5"-H), 3,35 (s, 3H, 0CH3), 2,38 (s, 3H, NCH3), 2,30 /s, 6H, N(CH3)27.
Esimerkki 14 4"-epi-9-deokso-9a-metyyli-9a-atsa-9a-homoerytro-mysiini A (IV) 30 Edellä esitetyn esimerkin otsikon mukaista tuotetta (0,25 g) sekä 250 mg Raney-nikkeliä yhdistettiin 20 ml:ssa etanolia ja hydrattiin 344,738 kPa:n paineessa 4 tunnin ajan. Katalysaattori poistettiin suodattamalla, ja suodos tislattiin öljyksi, joka kiteytyi seisoessaan. Otsikon mukainen 35 tuote kerättiin jauhamalla sitä kuivana isopropyylieette- 25 7 2 9 8 0 rin kanssa sekä suodattamalla, 0,13 g, ja tuote oli omi-naisuuksiensa suhteen identtinen esimerkin 10 mukaisen tuotteen kanssa.
Valmistus 1
5 4"-epierytromysiini A
Suspensiota, jossa oli 100 g Raney-nikkeliä 1 litrassa absoluuttista etanolia, joka sisälsi 100 g 4”-deoksi-4"-oksoerytromysiini A:a (US 4 510 220) ravisteltiin vety-atmosfäärissä yli yön huoneenlämpötilassa ja 344,733 kPa:n 10 paineessa. Käytetty katalysaattori suodatettiin piimään yli, ja suodos väkevöitiin tyhjössä 300 ml:ksi. Vettä (700 ml) lisättiin väkevöityyn suodokseen, ja syntynyttä maitomaista liuosta lämmitettiin höyryhauteella. Lisättiin pieni määrä etanolia, jotta estettiin tuotteen muuttuminen kumimaisek-15 si, kun se saostui liuoksesta. Huoneen lämpötilassa suoritetun kahden tunnin mittaisen sekoituksen jälkeen tuote suodatettiin ja kuivattiin, 57,6 g, ja suodos väkevöitiin tyhjössä samennuspisteeseen. Seoksen annettiin sekoittua yhden tunnin ajan, ja se suodatettiin ja kuivattiin, 21,4 g. 20 Syntyvät saannot yhdistettiin, sp. 141-144°C. ^Hnmr-spektri (CDCl^) antoi absorption 3,3 (3H, s), 2,3 (6H, s) sekä 1,4 (3H, s) miljoonasosalla.
Valmistus 2
Erytromysiini A-oksiimin hydrokloridi 25 Erytromysiini A:a (500 g, 0,681 moolia) liuotettiin ^:η alla pyridiiniin (2,787 kg, 2,850 1, 35,29 moolia). Hydroksyyliamiinin hydrokloridia (1,183 kg, 17,02 moolia) lisättiin, ja seosta sekoitettiin 22 tunnin ajan, sitten se tislattiin paksuksi lietteeksi ja suodatettiin isopropa-30 nolipesun kanssa. Yhdistetty suodos ja pesuliuos tislattiin uudelleen paksuksi vahamaiseksi massaksi, joka kiteytettiin jauhamalla sitä kuivana 2 l:n kanssa vettä, 615 g, (vähän vettä sisältävä, käytetty seuraavassa vaiheessa ilman perusteellista kuivausta); tie Rf 0,45 (60:)0:1 : CH ^OH :kons .
35 NH4OH) .
26 72980
Saman menetelmän avu],la muutettiin 5 g erytromysii- 13 ni A:a otsikon mukaiseksi tuotteeksi, 4,5 g, ]oka Cnmrrn perusteella oli ainakin 95-%risesti puhdas. Uudelleenkiteyttä-minen, joka suoritettiin 1 g:lie ainetta 10 mlrsta meta-5 nolia ja 30 mlrsta isopropyylieetteriä, antoi 725 mg; sp.
187 (hajoaa) /kirjall. sp. 188-191UC, Massey et ai., Tetrahedron Letters ss. 157-160, 19707; 13Cnmr /DMSO-dr, (CH-j) 4Si sisäinen standardi/ miljoonasosaa 174,35 (laktoni C=0), 168,78 (C=N), 101,0 ja 95,46 (C-3, C-5).
10 Valmistus 3
9a-atsa-9a-homoerytromysiini A
Esimerkin 2 mukaisella menetelmällä, jossa havaittiin kaasun kehittymistä bikarbonaattia lisättäessä, vähän vettä sisältävää, edellä esitetyn valmistuksen otsikon 15 mukaista tuotetta (615 g, jossa arvioitiin olevan 506 g, 0,613 moolia kuivapainoa) muutettiin kiteiseksi, otsikon mukaiseksi tuotteeksi, 416 g; Cnmr /CDC13, CDC13 sisäinen standardi/ miljoonasosaa 177,54 (laktoni C=0), 163,76 (amidi C=0), 102,28 ja 94,20 (C-3, C-5), 40,13 ,£(CH3)2Ng7.
20 Valmistus 4 9-deokso-9a-atsa-9a-homoerytromysiini A Pelkistämällä NaBH^rllä Kobrehel et ai.rn (supra) menetelmän mukaisesti edellä esitetyn valmistuksen otsikon mukainen tuote muutettiin kyseessä olevan otsikon mukai-25 seksi tuotteeksi.
Valmistus 5 9-deokso-9a-metyyli-9a-atsa-9a-homoerytromysiini A Edellä esitetyn esimerkin 10 mukaisella menetelmällä edellä esitetyn valmistuksen otsikon mukainen tuote (21,1 g, 30 0,0287 moolia) muutettiin kyseessä olevan otsikon mukai seksi tuotteeksi, joka alussa eristettiin valkoisena vaahtona, kiteytettiin kuuma etanoli/^O: sta, 18,0 g, sp. 136°C.
Claims (4)
1. Menetelmä 4"-epi-9-deokso-9a-metyyli-9a-atsa-9a-homoerytromysiini A:n, jolla on kaava: I<CH3>2 CH-.-N9a 7\ CH3*Jl0 6 ΗοΛ-"0 0 CH3 10 H0 >Ll 2 ‘♦L.rn 9h2' I J"o.„ /Ov ca- CH3 °\L>L'CH, f V 3 Il 3 lT OH
15 CH3 0CK3 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) 4"-epi-9-deokso-9a-atsa-9a-homoerytromysiini A 20 metyloidaan formaldehydillä pelkistimen läsnäollessa, joka pelkistin on valittu muurahaishapon, syaaniboorihydridin tai vedyn ja jalometallikatalysaattorin joukosta, reaktion suhteen inertissä liuottimessa 20-100°C:n lämpötilassa; b) 4"-epi-9-deokso-9a-metyyli-9a-atsa-9a-homoerytro-25 mysiini A 3'-N-oksidi pelkistetään vedyllä jalometallikatalysaattorin tai Raney-nikkelikatalysaattorin päällä reaktion suhteen inertissä liuottimessa 20-100°C:ssa; tai c) 4"-deoksi-4"-okso-9-deokso-9a-metyyli-9a-atsa-9a-homoerytromysiini A hydrataan jalometalli- tai Raney-nik- 30 kelikatalysaattorin päällä reaktion suhteen inertissä liuottimessa 20-100°C:ssa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 4"-epi-9-deokso-9a-atsa-9a-homoeryt-romysiini A valmistetaan pelkistämällä 4"-epi-9a-atsa-9a- 35 homoerytromysiini A NaBH^:n ylimäärällä jossain proottises-sa liuottimessa 0-50°C:ssa. __________ - τ~ __ 72980
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 4"-epi-9-deokso-9a-metyyli-9a-atsa-9a-homoerytromysiini A 3'-N-oksidi valmistetaan poistamalla hydroksiryhmä 4"-epi-9-deokso-9a-hydroksi-9a-atsa-9a- 5 homoerytromysiini A 31-N-oksidista metyylijodidin ylimäärän ja I^CO^tn avulla reaktion suhteen inertissä liuottimessa 0-50°C:ssa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 4"-deoksi-4"-okso-9-deokso-9a-metyy- 10 li-9a-atsa-9a-homoerytromysiini A valmistetaan seuraavin vaihein: a) 2 ’ -O- (C^-C^) -alkanoyyli-9-deokso-9a-metyyli-9a-atsa-9a-homoerytromysiini A hapetetaan trifluorietikkahappoanhyd-ridillä ja dimetyylisulfoksilla -40 - -80°C:ssa, jonka jäl- 15 keen käsitellään trietyyliamiinilla, jotta muodostuu 21-O-(C2-C3)-alkanoyyli-4"-deoksi-4"-okso-9-deokso-9a-metyyli-9a-atsa-9a-homoerytromysiini A; ja b) suoritetaan mainitun 2'-O-(C^-C^)-alkanoyyli-4"-okso-johdannaisen solvolyysi metanolissa 0-100°C:ssa. 20 5. 4"-epi-9-deokso-9a-atsa-9a-homoerytromysiini A. 6. 4"-deoksi-4"-okso-9-deokso-9a-metyyli-9a-atsa-9a-homoerytromysiini A. 7. 4"-epi-9-deokso-9a-metyyli-9a-atsa-9a-homoerytro-mysiini A 3'-N-oksidi. 72980
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US44197982A | 1982-11-15 | 1982-11-15 | |
| US44197982 | 1982-11-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI834163A0 FI834163A0 (fi) | 1983-11-14 |
| FI834163L FI834163L (fi) | 1984-05-16 |
| FI72980B FI72980B (fi) | 1987-04-30 |
| FI72980C true FI72980C (fi) | 1987-08-10 |
Family
ID=23755068
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI834163A FI72980C (fi) | 1982-11-15 | 1983-11-14 | Foerfarande foer framstaellning av 4ç-epi-9-deoxo-9a-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin a och dess farmaceutiskt godtagbara salter samt mellanprodukterna anvaenda i foerfarandet. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0109253B1 (fi) |
| JP (1) | JPS59104398A (fi) |
| KR (1) | KR850000968B1 (fi) |
| AT (1) | ATE30237T1 (fi) |
| AU (1) | AU544790B2 (fi) |
| CA (1) | CA1239639A (fi) |
| CS (1) | CS241069B2 (fi) |
| DD (1) | DD216017A5 (fi) |
| DE (1) | DE3374065D1 (fi) |
| DK (1) | DK159322C (fi) |
| EG (1) | EG16641A (fi) |
| ES (2) | ES8600327A1 (fi) |
| FI (1) | FI72980C (fi) |
| GR (1) | GR79425B (fi) |
| GT (1) | GT198304062A (fi) |
| HU (1) | HU193886B (fi) |
| IE (1) | IE56234B1 (fi) |
| IL (1) | IL70228A (fi) |
| NO (1) | NO160262C (fi) |
| NZ (1) | NZ206259A (fi) |
| PH (2) | PH19293A (fi) |
| PL (2) | PL143281B1 (fi) |
| PT (1) | PT77645B (fi) |
| SU (1) | SU1272996A3 (fi) |
| YU (2) | YU43198B (fi) |
| ZA (1) | ZA838460B (fi) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE38519T1 (de) * | 1983-09-06 | 1988-11-15 | Pfizer | Azahomoerythromycin-b-derivate und zwischenprodukte. |
| US4465674A (en) * | 1983-09-06 | 1984-08-14 | Pfizer Inc. | Azahomoerythromycin D derivative and intermediates therefor |
| RO107257B1 (ro) * | 1987-07-09 | 1993-10-30 | Pfizer | Procedeu de obtinere a unui dihidrat de azitromicina, cristalin |
| WO1989002271A1 (en) * | 1987-09-10 | 1989-03-23 | Pfizer | Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents |
| JP2751385B2 (ja) * | 1988-05-19 | 1998-05-18 | 大正製薬株式会社 | エリスロマイシンａオキシム及びその塩の製造方法 |
| US5075289A (en) * | 1988-06-07 | 1991-12-24 | Abbott Laboratories | 9-r-azacyclic erythromycin antibiotics |
| YU149889A (en) * | 1989-07-26 | 1991-02-28 | Pliva Zagreb | Process for preparing biologically active derivatives of tylozine |
| US5912331A (en) * | 1991-03-15 | 1999-06-15 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A |
| US5985844A (en) * | 1992-03-26 | 1999-11-16 | Merck & Co., Inc. | Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions |
| CA2064634C (en) * | 1991-04-04 | 1998-08-04 | James V. Heck | 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a derivatives modified at the 4"- and8a-positions |
| CA2064985A1 (en) * | 1991-04-05 | 1992-10-06 | Robert R. Wilkening | 8a-aza-8a-homoertyhromycin cyclic lactams |
| CA2065222A1 (en) * | 1991-04-09 | 1992-10-10 | Robert R. Wilkening | Process for the preparation of 8a-aza-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers |
| EP0508795A1 (en) * | 1991-04-10 | 1992-10-14 | Merck & Co. Inc. | 8a-aza-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers |
| US5189159A (en) * | 1992-04-02 | 1993-02-23 | Merck & Co., Inc. | 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers |
| CA2065218A1 (en) * | 1991-04-11 | 1992-10-12 | Robert R. Wilkening | Process for the preparation of 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a and its 8a-alkyl derivatives |
| EP0515141A1 (en) * | 1991-05-20 | 1992-11-25 | Merck & Co. Inc. | Novel process for the preparation of 8A-aza-8A-homoerythromycin cyclic lactams |
| EP0549040A1 (en) * | 1991-12-20 | 1993-06-30 | Merck & Co. Inc. | Methods of making 4" derivatives of 9-deoxo-8a-aza-8a-alkyl-8a-homoerythromycin A |
| US5215980A (en) * | 1992-01-17 | 1993-06-01 | Merck & Co., Inc. | 10-AZA-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin A and derivatives thereof |
| US5210235A (en) * | 1992-08-26 | 1993-05-11 | Merck & Co., Inc. | Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics |
| HRP930014A2 (en) * | 1993-01-08 | 1994-08-31 | Pliva Pharm & Chem Works | 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates |
| US5332807A (en) * | 1993-04-14 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics |
| NZ283160A (en) | 1994-05-06 | 1998-07-28 | Pfizer | Azithromycin in a controlled release dosage form for treating microbiol infections |
| CA2221991C (en) * | 1995-06-29 | 2007-09-18 | Biotechnology Corporation | Di- and trivalent small molecule selectin inhibitors |
| HRP960497B1 (en) * | 1996-10-28 | 2003-08-31 | Pliva Pharm & Chem Works | 9-n-ethenyl derivatives of 9(s)-erythromycylamine |
| PT102006B (pt) * | 1997-05-19 | 2000-06-30 | Hovione Sociedade Quimica S A | Novo processo de preparacao de azitromicina |
| TW546302B (en) * | 1998-05-08 | 2003-08-11 | Biochemie Sa | Improvements in macrolide production |
| EP1437360A3 (en) * | 1998-08-19 | 2005-04-06 | Pfizer Products Inc. | C11 Carbamates of macrolide antibacterials |
| US6043227A (en) * | 1998-08-19 | 2000-03-28 | Pfizer Inc. | C11 carbamates of macrolide antibacterials |
| US6764996B1 (en) | 1999-08-24 | 2004-07-20 | Abbott Laboratories | 9a-azalides with antibacterial activity |
| CA2380455C (en) * | 1999-08-24 | 2009-06-02 | Abbott Laboratories | 9a-azalides with antibacterial activity |
| US6586576B2 (en) * | 2000-01-04 | 2003-07-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Preparation method of azithromycin hydrates |
| ATE306491T1 (de) | 2000-08-23 | 2005-10-15 | Wockhardt Ltd | Verfahren zur herstellung von wasserfreiem azithromycin |
| US6852262B2 (en) | 2002-05-09 | 2005-02-08 | The Gillette Company | Insert molding razor cartridges |
| HRP20020991A2 (en) * | 2002-12-12 | 2005-02-28 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | N"-Substituted 9a-N-(N'-carbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'? -thiocarbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'-((Beta-cyanoethyl)-N'-carbamoyl-Gamma? -aminopropyl) and 9a-N-(N'-(Beta-cyanoethyl)-N'-thiocarbamoyl-Gamma? -aminopropyl) derivatives of 9-de |
| CA2547597A1 (en) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate compositions with improved stability |
| WO2005053652A1 (en) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride |
| ATE399536T1 (de) | 2003-12-04 | 2008-07-15 | Pfizer Prod Inc | Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen multiteilchenförmigen produkten |
| US6984403B2 (en) | 2003-12-04 | 2006-01-10 | Pfizer Inc. | Azithromycin dosage forms with reduced side effects |
| JP2007513147A (ja) | 2003-12-04 | 2007-05-24 | ファイザー・プロダクツ・インク | 押し出し機を使用して、好ましくはポロキサマーとグリセリドを含有する多粒子結晶性医薬組成物を製造するための噴霧凝結方法 |
| RU2256665C1 (ru) * | 2004-01-29 | 2005-07-20 | Открытое акционерное общество Акционерное Курганское общество медицинских препаратов и изделий "Синтез" | Способ получения оксима эритромицина |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI7910768A8 (en) * | 1979-04-02 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for pripering 11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-ethyl- 7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl- oxacyclopentadecane-2-one and their derivatives |
| JPS5788193A (en) * | 1980-11-21 | 1982-06-01 | Pliva Pharm & Chem Works | 11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin a, derivatives and manufacture |
| SI8110592A8 (en) * | 1981-03-06 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof |
| US4382085A (en) * | 1982-03-01 | 1983-05-03 | Pfizer Inc. | 4"-Epi erythromycin A and derivatives thereof as useful antibacterial agents |
-
1983
- 1983-10-21 PH PH29751A patent/PH19293A/en unknown
- 1983-11-09 EP EP83306815A patent/EP0109253B1/en not_active Expired
- 1983-11-09 DE DE8383306815T patent/DE3374065D1/de not_active Expired
- 1983-11-09 AT AT83306815T patent/ATE30237T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-10 CA CA000440924A patent/CA1239639A/en not_active Expired
- 1983-11-11 GT GT198304062A patent/GT198304062A/es unknown
- 1983-11-11 PT PT77645A patent/PT77645B/pt unknown
- 1983-11-11 GR GR72951A patent/GR79425B/el unknown
- 1983-11-14 IE IE2652/83A patent/IE56234B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-11-14 ZA ZA838460A patent/ZA838460B/xx unknown
- 1983-11-14 KR KR1019830005387A patent/KR850000968B1/ko not_active Expired
- 1983-11-14 HU HU833902A patent/HU193886B/hu unknown
- 1983-11-14 AU AU21309/83A patent/AU544790B2/en not_active Expired
- 1983-11-14 DD DD83256672A patent/DD216017A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-14 PL PL1983244557A patent/PL143281B1/pl unknown
- 1983-11-14 IL IL70228A patent/IL70228A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-11-14 NO NO834146A patent/NO160262C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-11-14 FI FI834163A patent/FI72980C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-11-14 DK DK518683A patent/DK159322C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-11-14 ES ES527249A patent/ES8600327A1/es not_active Expired
- 1983-11-14 NZ NZ206259A patent/NZ206259A/en unknown
- 1983-11-14 SU SU833661803A patent/SU1272996A3/ru active
- 1983-11-14 PL PL1983250350A patent/PL142601B1/pl unknown
- 1983-11-15 EG EG717/83A patent/EG16641A/xx active
- 1983-11-15 YU YU2243/83A patent/YU43198B/xx unknown
- 1983-11-15 CS CS838455A patent/CS241069B2/cs unknown
- 1983-11-15 JP JP58214928A patent/JPS59104398A/ja active Granted
-
1985
- 1985-02-28 PH PH31922A patent/PH21560A/en unknown
- 1985-05-29 ES ES543638A patent/ES8604257A1/es not_active Expired
- 1985-12-17 YU YU1972/85A patent/YU43425B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI72980C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4ç-epi-9-deoxo-9a-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin a och dess farmaceutiskt godtagbara salter samt mellanprodukterna anvaenda i foerfarandet. | |
| DK172636B1 (en) | 6-o-methylerythromycin a derivative | |
| US4474768A (en) | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor | |
| RU2045533C1 (ru) | О-метильные производные азитромицина а, обладающие антибактериальной активностью, азитромицины в качестве промежуточных соединений для получения о-метильных производных азитромицина а и способ получения о-метильных производных азитромицина а | |
| US4526889A (en) | Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use | |
| CA2055912C (fr) | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus et leur application comme medicaments | |
| JP3083102B2 (ja) | エリスロマイシンおよびアジスロマイシンの３”−デスメトキシ誘導体 | |
| KR850000965B1 (ko) | 4"-에피 에리스로마이신 a 및 그의 유도체의 제조방법 | |
| EP0136830A2 (en) | Azahomoerythromycin D derivative and intermediates therefor | |
| US5288709A (en) | Erythromycin derivatives | |
| EP0136831A2 (en) | Azahomoerythromycin B derivatives and intermediates thereof | |
| NZ226907A (en) | Homoerythromycin a derivatives and antibacterial compositions | |
| PT88254B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de eritromicina a modificada em c.12 | |
| GB1585315A (en) | Erythromycin a derivatives | |
| US4316010A (en) | Cis-C3 "C4 "-carbonate derivatives of O-demethyloleandomycin and intermediates therefor | |
| CA1250284A (en) | Antibacterial epimeric azahomoerythromycin a derivative and production thereof | |
| JPH0136834B2 (fi) | ||
| CA1202620A (en) | Intermediates for the preparation of n-methyl 11-aza- 10-deoxo-10-dihydroerythromycin a | |
| CS241099B2 (cs) | Způsob přípravy 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza- -9a-bomoerythromycinu A | |
| FR2669337A1 (fr) | Nouveaux derives descladinosyles de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments. | |
| MXPA98009307A (en) | Erythromycines replaced in 6-0- and method to do | |
| MXPA98009308A (en) | Derivatives of 3-descladinosa-2, 3-anhydroeritromic |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: PFIZER INC. |