CS241069B2 - Method of 4"-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycine a preparation - Google Patents
Method of 4"-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycine a preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS241069B2 CS241069B2 CS838455A CS845583A CS241069B2 CS 241069 B2 CS241069 B2 CS 241069B2 CS 838455 A CS838455 A CS 838455A CS 845583 A CS845583 A CS 845583A CS 241069 B2 CS241069 B2 CS 241069B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- aza
- deoxo
- methyl
- compound
- epi
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 13
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 abstract description 16
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 abstract description 13
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 abstract description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000047 product Substances 0.000 description 54
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical group ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 4',8-Di-Me ether-5,7,8-Trihydroxy-3-(4-hydroxybenzyl)-4-chromanone Natural products COC1(C)CC(O)OC(C)C1O YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N cladinose Chemical compound O=CC[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 8
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N D-desosamine Natural products CC1CC(N(C)C)C(O)C(O)O1 ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N desosamine Chemical compound C[C@@H](O)C[C@H](N(C)C)[C@@H](O)C=O VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 4
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10z,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradec Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N\O)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- -1 cachets Substances 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)NC[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N 0.000 description 1
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWKNOLCXIFYNFV-HSZRJFAPSA-N 2-[[(2r)-1-[1-[(4-chloro-3-methylphenyl)methyl]piperidin-4-yl]-5-oxopyrrolidine-2-carbonyl]amino]-n,n,6-trimethylpyridine-4-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC(C)=NC(NC(=O)[C@@H]2N(C(=O)CC2)C2CCN(CC=3C=C(C)C(Cl)=CC=3)CC2)=C1 DWKNOLCXIFYNFV-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- SIQMKRANFZMVQT-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one Chemical compound CCC1CCCNCCCCCCCCC(=O)O1 SIQMKRANFZMVQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMZNXRYIFGTWPF-UHFFFAOYSA-N 2-nitrosoacetic acid Chemical compound OC(=O)CN=O RMZNXRYIFGTWPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000006485 reductive methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Developing Agents For Electrophotography (AREA)
- Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Způsob přípravy 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-hom'Oerythromycinu A nebo jeho farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se metyluje 4“-epi-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A formaldehydem v přítomnosti redukčního činidla vybraného ze skupiny zahrnující kyselinu mravenčí, kyanoborohydrid sodný nebo vodík a katalyzátor vzácného kovu, v inertním rozpouštědle při teplotě 20 až 100 °C.
Sloučeninu podle vynálezu a její farmaceuticky vhodné soli lze použít jako antibakteriální činidlo.
Předložený vynález se týká antibakteriálního 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycinu A, jeho farmaceuticky vhodných solí a meziproduktů použitelných při přípravě z erythromycinu A.
Erythromycin A je dobře známé makrolidové antibiotikum vzorce I, které nalezlo významné klinické použití.
Terapeuticky použitelná sloučenina je 4“-epimerem dříve uváděného erythromycinu A vzorce II (R = methyl а III (R = atom vodíku ]
které jsou předmětem belgického patentu č. 892 357. V belgickém patentu se sloučenina vzorce II nazývá N-methylderivátem „11-aza-lO-deoxo-lO-dihydroerythromycinu A“ jménem použitým dříve Kobrehelem aj., USA patent č. 4 328 334, pro prekursor této sloučeniny vzorce III. Vzhledem к tomu, že u derivátů erythromycinu A je kruh rozšířen (homo), dusík je nahrazen za uhlíku (aza], dáváme přednost pojmenování 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A. Tato sloučenina může být také pojmenována jako derivát 10-aza-14-hexadekanolid.
Určité z nových meziproduktů jsou rovněž
4“-epimery předcházejících známých sloučenin. Tak 4“-epi-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A je 4“-epimerem výše uvedené sloučeniny vzorce III a 4“-epierythromycin A oxim je 4“-epimerem erythromycin A oximu, popsaného Djokicem aj. v USA patentu č. 3 478 014.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy 4“-epi-9-deoxe-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycinu A vzorce IV nebo jeho farmaceuticky vhodných solí, který se vyznačuje tím, že se methyluje 4“-epi-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A formaldehydem v přítomnosti redukčního činidla vybraného ze skupiny zahrnující kyselinu mravenčí, kyanoborohydrid sodný nebo vodík a katalyzátor vzácného kovu, v inertním rozpouštědle při teplotě 20 až 100 °C.
(IV) R = methyl, Z = Z1 = atom vodíku, (V) R — atom vodíku, Z a Z1 dohromady tvoří atom kyslíku, (VI) R = Z = Z1 = atom vodíku.
Terapeuticky účinná sloučenina IV podle vynálezu vykazuje relativně široké spektrum antibakteriální aktivity, která zahrnuje kmeny citlivé na erythromycin A a navíc plně zahrnuje hlavní respirační patogen Homophilus influenzae. Vykazuje vysokou orální absorpci a vynikající poločas in vivo, což umožňuje, že sloučenina IV je zejména cenná pro léčení bakteriálních infekcí u savců.
Meziprodukty pro syntézu 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycinu A (IV) jsou:
a) Sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující 4“-epi-9a-aza-9a-homoerythromycin A a jeho 9-deoxo-derivát vzorců V а VI výše.
b) 4“-epierythromycin A oxim.
c) Sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující 9a-benzyloxykarbonyl-9-deoxo-4“-deoxy-4“-oxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A vzorce VII; 9-deoxo-4“-deoxy-4“-oxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A vzorce (Víla) a jejich odpovídající 2‘-O-alkanoyl s 2 až 3 atomy uhlíku deriváty vzorců VIII a Vlila. Jako 2‘-O-alkanoylderivát s 2 až 3 atomy uhlíku se s výhodou používá acetyl.
(VII) R1 — benzyloxykarbonyl, R2 — H (VIII) R1 = benzyloxykarbonyl, R2 = — (C2' — C3)alkanoyl (Vila) Ri = methyl, R2 - = H (Víla) Ri = methyl, R2 — alkanoyl s 2 až 3 C atomy
d) Sloučeninu vybranou ze skupiny zahrnující 2‘-O-acetyl- a 2‘-O-propionyl-9-deoxo-9a-benzoyloxykarbonyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A vzorce IX. Zejména cenný je 2‘-O-acetylderivát vzorce IX
(X) R3 = hydroxyl, (XI) R3 -— methyl.
Antibakteriální sloučenina podle předloženého - vynálezu, 4“-epi-9-deoxo-9a-meťhyl-9a-aza-9a-homoerythromycin - A (IV), se snadno připravuje řadou způsobů z erythromycinu A. Ty cesty, které různě vedou přes 'nové - a známé sloučeniny jako meziprodukty, zahrnují následující transformace:
(A) epimerizaci na C-4“, (B) rozšíření kruhu za zavedení atomu dusíku do polohy 9a, (C) odstranění 9-oxoskupiny, (D) methylaci 9a-N-, spolu s případným nebo- nutným - zavedením nebo -odštěpením chránících skupin. Výhodné jsou- následující transformace provedené v jednom nebo - i - v jiných sledech:
(A) (B)(C)(D), (B) (A)(C)(D) nebo (B)(C)(D) (A).
(IX) Ri = benzyloxykarbonyl, R2 = alkanoyl s 2 až 3 C atomy.
e) Sloučenina ze skupiny obsahující - 4“-epi-9-deoxo-9a-hydroxy-9a-aza-9a-homoerythromycin A 3‘-N-oxid a 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A 3‘-N-oxid, vzorců (X) a (XI).
Různé meziprodukty a konečné produkty se izolují standardními metodami -(například extrakcí, srážením, odpařením, chromatografií, krystalizací).
(A)(B)(C)(D)
Operační sekvence (A)(B)(C)(D) zahrnuje nejprve konverzi erythromicinu A - (I) na
4-epierythromycin A postupem podle metody Sciavolino aj. (výše). 4-epi-erythromycin A se pak převede v téměř kvantitativním výtěžku na 4-epi-erythromycin A oxim reakcí s hydroxylaminem nebo s výhodou hydroxylamoniovou solí, jako je hydrochlorid. Za nyní nalezených výhodných podmínek se používá alespoň jeden molární ekvivalent, obvykle přebytek, například 10 až 30 ekvivalentů hydroxylaminu, v přebytku slabě bazického terciárního aminu (s výhodou pyridinu), jako rozpouštědla při teplotě od 0 do 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti.
Vzniklý 4u-epi-erythromycin oxim se přesmykuje na 4“-epi-9a-aza-9a-homoderivát (V) Beckmanovým přesmykem. Výhodné podmínky používají přebytek (například 3 — 4 molární ekvivalenty) organického sulfonylchloridu, s výhodou methansulfonylchloridu, který se nechá reagovat s oximem (ve formě volné báze nebo ve formě soli s kyselinou) ve směsi nižšího ketonu (například methylethylketon, aceton) a vody, obsahující velký přebytek hydrogenuhličitanu sodného při teplotě od 0 do 50 °C, s výhodou od 0 do 30 stupňů Celsia.
Amldický karbonyl v poloze C-9 sloučeniny vzorce (V) se pak s výhodou redukuje na odpovídající dihydroderivát, například 4“-epi-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (VI) borohydridem sodným (s výhodou za použití přebytku, aby se vynutil úplný průběh reakce vhodnou dobou, ale alespoň za použití dvou ekvivalentů). Redukce se provádí ve vhodném protickém rozpouštědle jako je nižší alkanol, (s výhodou methanol) při teplotě 0 až 50 °C (s výhodou při teplotě nebo pod 38 °C). Přebytek NaBHd se opatrně rozloží přidáním zředěné vodné kyseliny к reakční směsi.
Konečná methylace za vzniku sloučeniny IV se provádí reduktivní methylací použitím formaldehydu v přítomnosti redukčního činidla, jako je vodík a katalyzátor vzácného kovu, kyanoborohydrid sodný, nebo s výhodou kyselina mravenčí. Reakce se s výhodou provádí s alespoň jedním ekvivalentem formaldehydu a jedním ekvivalentem kyseliny mravenčí v inertním rozprjuštědle při 20 až 100 °C. Výhodným rozpouštědlem je chloroform. V tomto rozpouštědle se refikční složky s výhodou smísí při teplotě místnosti a pak se zahřívají к varu pod zpětným chladičem pro dokončení reakce.
Alternativně se methylace sloučeniny vzorce (VI) na (IV) provádí oxidativním chráněním dimethylaminoskupiny na odpovídající N-oxid (za současné tvorby 9a-N-hydroxyderivátu), methylací methyljodidem se současnou (alespoň částečně) 9a-N-deoxygenací a redukcí vzniklého 9a-methyl-3“-oxidu. Oxidace sloučeniny vzorce VI se snadno provádí reakcí s peroxidem vodíku, obecně v přebytku minimálně nutných dvou molárních ekvivalentů v organickém rozpouštědle inertním při reakci při teplotě 10 až 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti. Tímto způsobem vzniká 9a-hydruxy-3‘-N-oxid (X) . Tato sloučenina se methyluje a deoxygenuje na sloučeninu vzorce (XI) methyljodidem, s výhodou v organickém rozpouštědle inertním pří reakci, například methylenchloridu při teplotě 0 až 50 °C (s výhodou při teplotě místnosti), nejlépe v přítomnosti báze nerozpustné v rozpouštědle, která neutralizuje vznikající kyselinu (například HJ, jestliže se jako methylační činidlo použije methyl jodid). S methylenchloridem jako rozpouštědlem je výhodnou bází uhličitan draselný. Tak se přebytek báze a vzniklý jodid draselný úplně odstraní jednoduchou filtrací před izolací 9a-methyl-3‘-N-oxidu (XI) . Nakonec odstranění 3‘-N-oxidové skupiny se snadno provede hydrogenací na katalyzátoru na bázi vzácného kovu nebo na Raney-niklu. Při této hydrogenací teplota a tlak není rozhodující, například teplota se může pohybovat v rozmezí od 0 do 100 °C a tlak v rozmezí od tlaku nižšího než 0,1 MPa do 10 MPa nebo i více. Nejvýhodnější je teplota místnosti a mírný přetlak, například 0,2 až 0,8 MPa. Vhodnými katalyzátory vzácných kovů jsou paládium, rhodium a platina nanesené nebo nenanesené na nosičích běžně známých v oblasti katalytické hydrogenace. Výhodnými katalyzátory jsou paládium na uhlí a Raney nikl.
(B)(A)(C)(D)
Sekvence reakcí (B)(A)[C)(D) zahrnuje nejprve převedení erythromycinu А (I) na 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin (III) přes erythromycin A oxim a 9a-aza-9a-homoerythromycin, postupem podle metody Kobrehel aj. (výše). V této souvislosti nový postup posaný výše pro 4u-epi-erythromycm A oxim se s výhodou použije pro přípravu meziproduktu erythromycin A-oximu.
2‘-Hydroxyskupina sloučeniny (III) se nejprve chrání ve formě jejího acetátu nebo propionátu. Acylace se selektivně provádí reakcí sloučeniny III s omezeným přebytkem anhydridu kyseliny octové nebo propionové v inertním rozpouštědle (například methylenchloridu) při teplotě 0 až 30 °C (s výhodou při teplotě místnosti). Omezený přebytek anhydridu se použije pro kompenzaci reakčního činidla spotřebovaného ve vedlejších reakcích, například nežádoucí acylaci jiných skupin, zejména 9a-dusíku.
Vzniklý 2‘-alkanoylderivát s 2 až 3 atomy uhlíku se pak chrání na 9a-dusíku benzyloxykarbonylskupinou. Tato sloučenina IX vzniká reakcí výše uvedeného 2‘-esteru s karbobenzoxychloridem v rozpouštědle inertním při reakci v přítomnosti báze. Zejména velmi vhodné jsou podmínky Schotten-Baumannovy, například reakce 2‘-esteru s chloridem kyseliny se provádí za vhodných alkalických podmínek, například ve vodném tetrahydrofuranu, přičemž pH se udržuje na 7,5 až
8,5 zředěným hydroxidem sodným během přidávání chloridu kyseliny a během průběhu reakce. Teplota není rozhodující, obecně se však používá rozmezí od 0 do 50 °C, s výhodou se provádí při teplotě místnosti.
C-4“-hydroxyl ve sloučenině IX se pak oxiduje na C-4“-oxosloučeninu VIII působením směsi oxalylchloridu a dimethylsulfoxidu při nízké teplotě (—40 až —80 °C) v organickém rozpouštědle inertním při reakci (například v methylenchloridu), načež se reakční směs za chladu zpracuje s přebytkem terciárního aminu (například triethylaminu). Alkancátová chránící skupina se pak odstraní solvolýzou, s výhodou tak, že se uvede ve styk s přebytkem methanolu při teplotě 0 až 100 °C, přičemž vznikne sloučenina (VIII).
Hydrogenace na Raney-niklu za použití podmínek popsaných výše převede sloučeninu VII na 4“-epi-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (VI). Tato sloučenina se pak převede na 9a-N-methylderivát (IV) postupem podle jedné z alternativních metod popsaných výše.
(B)(C)(D)(A)
Tato- sekvence reakcí zahrnuje nejprve převedení erythromycinu A na výše uvedenou sloučeninu vzorce II za použití metod detailně popsaných v oddílu „Přípravy“ níže. C-4“-epimerizace se pak provádí postupy a metodami popsanými výše. 2‘-Hydroxyskupina se chrání acylací, 4“-hydroxyskupina se oxiduje na 4“-oxoskupinu, s výhodou náhra nou anhydridu kyseliny trifluoroctové zaoxalylchlorid. Chránící acylová skupina se odstraní a 4“-oxoskupina se katalyticky hydrogenuje na požadovanou 4“-tpimerm hydroxyskupinu. V tomto případě výhodným katalyzátorem je Raney-nikl.
Protože sloučenina IV podle předloženého vynálezu obsahuje dva bazické atomy dusíku, vznikají farmaceuticky vhodné monoa di-adiční soli volné báze IV s kyselinou podle toho, zda se použije jeden ekvivalent kyseliny nebo alespoň dva ekvivalenty kyseliny. Soli se obecně tvoří kombinací reakčních činidel v rozpouštědle inertním k reakci a jestliže sůl se přímo· nevysráží, izoluje se zahuštěním a/nebo přidáním nerozpouštědla. Vhodnými, farmaceuticky vhodnými adičními solemi jsou sloučeniny s HC1, HBr, HNO3, H2SO4, HO2CCH2CH2CO2H, cis- a trans-HOC3C’HCHCOzH, CH3SO3H a p-CH3C6H4SO3H, i když soli nejsou pouze na tyto kyseliny omezeny.
Antibakteriální aktivita sloučenin vzorce IV je prokázána měřením minimální inhibiční koncentrace (MIC) v((tg/ml na různé mikroorganismy v mozko-srdečním infúzním médiu. Obecně se používá dvojnásobné zředění testované sloučeniny, přičemž původní koncentrace testované látky je v rozmezí od 50 do 200 (tg/ml. Citlivost (MIC) testovaného organismu je nejnižší koncentrace sloučeniny schopná produkovat úplnou inhibici růstu pozorovanou pouhým okem. Srovnání aktivity 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycinu A IV s kontrolním erythromycinem A je patrné z tabulky I.
I
Tabulka I
In vitro aktivita sloučeniny (IV)
| opakované MIC hodnotv | ||
| den 1 | den 2 | |
| А В | A | В |
| Staph. aur. | 005 | 0,05 | 0,20 | 0.05 | 0,39 |
| 052 | 0,10 | 0,20 | 0,10 | 0,39 | |
| 400 | 3,12 | 3,12 | 6,25 | 12,5 | |
| Stapli. epi. | 111 | 0,05 | 0,10 | 0,05 | 0,20 |
| Střep, faec. | 006 | 0,78 | 1,56 | 0,78 | 0,78 |
| Střep, pyog. | 203 | 0,025 | 0,025 | 0,025 | 0,025 |
| Střep, pneumo. | 012 | 0,025 | 0,025 | 0,025 | 0,025 |
| E. coli | 125 | (a) | 6,25 | (a) | 6,25 |
| 129 | (a) | 1,56 | (a) | 6,25 | |
| 266 | (a) | 3,12 | (a) | 6,25 | |
| 470 | 3,12 | 0,78 | 3,12 | 0,78 | |
| Kleb. pn. | 009 | (a) | 12,5 | (a) | 12,5 |
| 031 | (a) | 12,5 | (a) | 12,5 | |
| Kleb. oxy. | 024 | (a) | 12,5 | (a) | 12,5 |
| Past. mult. | 001 | 1,56 | 0,10 | 1,56 | 0,10 |
| Serr. mař. | 017 | (a) | 50 | (a] | 50 |
| Neiss. sic. | 000 | 1,56 | 0,20 | 3,12 | 0,39 |
| Ent. aerog. | 040 | (a) | 12,5 | (a) | 12,5 |
| Ent. cloac. | 009 | (a) | 25 | (a) | 25 |
| Prov. strua. | 013 | (a) | 50 | (a) | 50 |
| H. influ. | 012 | 3,12 | 0,39 | 1,56 | 0,39 |
| 036 | 6,25 | 0,39 | 3,12 | 0,39 | |
| 038 | 6,25 | 0,39 | 3,12 | 0,78 | |
| 0,42 | 1,56 | 0,39 | 1,56 | 0,39 | |
| 051 | 3,12 | 0,39 | 3,12 | 0,78 | |
| 073 | 3,12 | 0,39 | 3,12 | 0,78 | |
| 078 | 1,56 | 0,39 | 1,56 | 0,39 | |
| 081 | 3,12 | 0,39 | 3,12 | 0,78 |
(a) větší než 50
A erythromycin A kontrola В sloučenina (IV)
Sloučenina IV byla navíc testována in vivo dobře známým ochranným testem na myších nebo mikrobiologickým testem stanovení hladin v séru u různých savců (například myší, krys, psů). Při použití krys jako testovaných druhů, sloučenina IV se velmi dobře absorbuje při orálním dávkování, přičemž se získá vysoká a dlouho se udržující hladina v séru.
Pro léčení systemických infekcí u savců, včetně člověka, způsobených citlivými mikroorganismy, se sloučenina IV dávkuje v množství 2,5 až 100 mg/kg/den, a to v rozdělených dávkách nebo s výhodou v jedné dávce za den. Obměny v dávkách závisí na léčeném individuu a na citlivosti mikroorganismu. Tyto sloučeniny se dávkují orálně nebo parenterálně, s výhodou orálně. Citlivost mikroorganismu izolovaného v nemocnici se rutinně testuje v klinických laboratořích dobře známými metodami na deskách. Sloučenina IV je obecně sloučeninou výhodnou, jak je patrné z relativně velké inhibiční zóny na bakterie způsobující léčebné infekce.
Příprava optimálních dávkových forem se provádí běžně známými metodami z farmaceutické praxe. Pro orální aplikace se sloučeniny formulují buď samostatně, nebo v kombinaci s farmaceutickými nosiči, jako jsou inertní pevná ředidla, vodné roztoky nebo netoxická rozpouštědla v dávkových formách, jako jsou želatinové kapsle, tablety, prášky, oplatky, sirupy apod. Tyto nosiče zahrnují vodu, ethanol, benzylalkohol, glycerin, propylenglykol, rostlinné oleje, laktózu, škrob, talek, želatiny, gumy a jiné dobře známé nosiče. Parenterální dávkové formy vyžadují pro výše uvedené systemické použití, aby byly rozpuštěné nebo suspendované ve farmaceuticky vhodném nosiči, jako je voda, roztok chloridu sodného, sesamový olej apod. Rovněž tak se mohou přidávat činidla zlepšující suspendovatelnost a disperzní kvality parenterální formy.
Pro topické léčení infekcí u zvířat, včetně člověka, způsobených citlivými mikroorganismy, se sloučenina IV formuluje metodami dobře známými z farmaceutické praxe na vodičky, masti, krémy, gely apod. v komcentracích v rozmezí od 5 do 200 mg/cm3 dávkové formy, s výhodou v rozmezí od 10
14 do 100 mg/cm3. Dávková forma se aplikuje na místo infekce obecně alespoň jednou denně.
Předlužený vynález je blíže objasněn v následujících příkladech. Rozumí se však, že vynález není omezen na určité detaily těchto příkladů. Pokud není jinak uvedeno, veškeré operace se provádějí při teplotě místnosti, veškerá rozpouštědla se odpařují ve vakuu z lázně 40 °C nebo méně, veškeré uvedené teploty jsou ve stupních Celsia, veškerá chromatografie na tenké vrstvě se provádí na komerčních silikagelových deskách [použitím elučního činidla uvedeného v závorkách), veškeré poměry rozpouštědel jsou objemové.
Příklad 1
4“-epi-erythromycin A oxim [Oxim 4“-epimeru (I)]
4“-epi-Erythromycin A (50 g, 0,0646 mel) se rozpustí v 265 ml pyridinu. Přidá se hydroxylamin hydrochlorid (112.2 g, 1,615 mol) a suspenze se míchá 16 hodin. Reakční směs se odpaří na hustou kaši, zředí 300 ml isopropanolu, dobře se rozmíchá, filtruje a promyje 3 X 100 ml isopropanelu. Filtrát a promývací roztoky se spojí, odpaří na pěnu rozpustnou ve vodě, rozmělní v etheru a získá se surová sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hydrochloridu (100 g). Tato se čistí roztřepáním mezi CH/.CI2 a vadný hydrogenuhličitan sodný s upraveným pH na 9,5 zředěným hydroxidem sodným. Vodná fáze se oddělí, promyje ethylacetátem a pak etherem. Veškeré organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a odpařením se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pěny v množství 59,5 g, chromatografinc na tenké vrstvě Rf 0,5 (60:10:1 CH CI2:
: СНзОН : konc. NH4OH);
WMR (CDCI3) ó:
2.31 (6H, s, /CH3/2N-),
3.32 (3H, s, kladinosa CH3O-).
Příklad 2
4“-epi-9a-aza-9a-homoerythromycin A (IV)
Produkt připravený v předcházejícím příkladu [59,2 g, 0,0787 mol) se rozpustí v 400 mililitrech acetonu. Přidá se supenze NaHCOs (60 g) v 225 ml vody. Během 10 minut se pak po částech přidává methansulfonylchlerid (36,3 g, 24,5 ml) v 50 ml acetonu, přičemž teplota se udržuje chladicí lázní pocl 30 °C. Směs se míchá 4,5 hodiny, aceton se odpaří, ke zbytku se přidá dichlormethan (400 ml) a 6N kyselinou chlorovodíkovou se pH upraví na 5,6. Vodná fáze se oddělí, promyje dvěma dalšími dávkami dichlormethanu a přidáním 6N NaOH se upraví pH na 9,5. Alkalický roztok se extrahuje 2krát čerst vým dichlormethanem, Ikrát ethylacetátem a lkráí etherem. Alkalické organické extrakty se spojí, vysuší síranem sodným a odpařením se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny, výtěžek 41 g, chromatografie na tenké vrstvě, Rf 0,4 (60:10:1. CH2CI2: СНзОН : konc. NFLiOH);
-’HNMR (CDC13) ó:
2,27 (6H, s, /CH5./2N-),
3.29 (3H, s, kladinosa СШ0), 13CNMR (COCh, /CH3/4SÍ vnitrní standard) PPm
177,24 (lakton C =0),
163,53 (amid C = O),
102.29 a 95,24 (C-3, C-5),
40,22 (/CH3/2N-).
Příklad 3
2‘-O-acetyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythrG·’ mycin A [2'-O-acetát (III) ]
9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A [10 g, 0,0136 mol; /III/, USA patent 4 328 334) se rozpustí v 150 ml dichlormethanu. Přidá se acetanhydrid [1,39 g, 1,28 ml, 0,0136 mni) a směs se míchá 3 hodiny. Acetylace se monitoruje chromatografií na tenké vrstvě a pro dokončení reakce se přidá 0,25 ml acetanhydridu a pak 0,5 ml acetanhydridu, přičemž se reakční směs dále míchá nejprve
1,5 hodiny a pak 1 hodinu. Reakční směs se zředí vodou a zředěným roztokem hydroxidu sodného se pH upraví na 11. Organická fáze se odpaří a získá se 11,5 g pěny. Pěn-u vitý produkt (10 g) se chromatografií.je na 300 g silikagelu použitím směsi 9 : 1 CH2CI2 : : СНзОН jako eluční činidla pro monitoraci. Méně polární nečistoty (3,6 g) se eluují nejprve a pak vyčištěný produkt uvedený v nadpisu, který se izoluje ve formě pěny (2 g), chromatografie na tenké vrstvě, Rf 0,2 (90 : : 10 : 1, CH2CI2 : СНзОН : konc. NHiOH);
HINMR (CDCI3) ó:
O
2,02 [3H, s, C-2‘, — O -C—СНз),
2,26 (6H, s, /CHs/žN-J,
3,35 (3H, s, kladinosa CH3O-).
Stejnou metodou, záměnou propionanhydridu za acetylanhydrid se připraví odpovídající 2-O-propionylderivát.
Příklad 4
2‘-O-acetyl-9-deoxo-9a-benzyloxykarbonyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A [ (IX), R2 = acetyl]
Produkt připravený v předcházejícím příkladu (1,7 g, 0,00219 mol) se rozpustí v 70 mililitrech směsi tetrahydrofuranu a vody 5 : 2. Zředěným hydroxidem sodným se upraví pH na 8. Přidá se karbobenzoxychlorid (0,51 g, 0,427 ml, 0,003 mol) a směs se míchá 2 hodiny za přidávání dalšího zředěného hydroxidu sodného, aby se udržovalo pH na hodnotě 8. Protože podle chromatografie na tenké vrstvě proběhla reakce neúplně, přidá se další karbobenzoxychlorid (0,3 ml) a v reakci se pokračuje další 3 hodiny, přičemž se pH udržuje na 8. Reakční směs se propláchne vodou a ethylacetátem, pH se upraví na 9,6 a vodná fáze se promyje dichlormethanem. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 2,4 g pěny, která se chromatografuje na 85 g silikagelu clucí 170 : 101 : 1, CH3CI2 : : СНзОН : konc. NH4OI-I. Čisté frakce se spojí, odpaří 11a pěnu, vytřepou do dichlormethanu a zahustí až začne krystalovat produkt. Získá se 1,2 g, t. t. 122 °C, chromatografie na tenké vrstvě Rf 0,4 (90 : 10 : 1, CH2CI2 : СНзОН : konc. NH4OH);
iHNMR (CDC13) δ:
O
II
2,00 (3H, s, C-2‘, —О—С—СНз),
2,27 (6H, s, /CH3/2N-),
3,35 (3H, s, kladinosa CHjO-J, 13CNMR (CDCh, /CH5/4SÍ vnitřní standard) ppm:
157,10 (karbamát C = O),
137,0, 127,55 a 127,92 (aromatický kruh),
40,6 (/CH+N-).
Stejným způsobem se 2‘-O-propionylderivát z předcházejícího příkladu převede na Odpovídající 2‘-O-propionyl-9a-benzyloxykarbonylderivát.
Příklad 5 2‘-O-acetyl-9a-benzyloxykarbonyl-9-deoxo-4“-deoxo-4“-oxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A [(VIII), R2 = acetyl]
Oxalylchlorid (4,37 g, 3,0 ml, 0,0344 mol) se rozpustí ve 25 ml dichlormethanu a ochladí se na 60 °C. Přidá se dimethylsulfoxid (6,70 g, 6,09 ml, 0,0856 mol) v 9 ml dichlormethanu. Reakční směs se udržuje na teplotě —60 °C 10 minut a při této teplotě se přidá produkt z předcházejícího příkladu (5,2 g, 0,00572 mol) v 16 ml dichlormethanu. Po dalších 25 minutách při —60 °C se přidá triethylamin (17,3 g, 23,9 ml, 0,172 mol) a směs se ohřeje 11a teplotu místnosti, zředí 50 ml vody a přebytkem kyselého uhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší síraaem sodným a odpařením se získá produkt uvedený v nadpisu ve formě lepivé pěny. Výtěžek 6,8 g, chromatografie na tenké vrstvě Rf — 0,6 (90:10:1, CH2CI2 : : СНЮН : konc. NHjOH);
•HNMR (CDCh) -5:
O
II
2,05 (3H, s, C-2 —O—С—СНз),
2,25 (6H, s, /CH3/2N-),
3,32 (3H, s, kladinosa СНзО-],
7,37 (5H, s, aromatické protony);
MS: hlavní píky při m/e 53G a 518 [ion Nbenzyloxykarbonyl a glykonu (minus oba cukry štěpením na C-l“, C-5) ], 200 (základní pík, fragment odvozený od desosaminu), 125, (fragment odvozený od neutrálního cukru). Tento meziprodukt se s výhodou používá ihned v následujícím stupni.
Stejným způsobem se připraví odpovídající 2‘-O-propionyl-4“-cxoderivát z 2*-О-ргоpionylsloučeníny z předcházejícího příkladu.
Příklad 6
9a-benzyloxykarbonyl-9-deoxo-4“-deoxy-4‘í-oxo-9a-aza-9a-homoerythromycin А (VII)
Produkt připravený podle předcházejícího příkladu 1,0 g se míchá 65 hodin ve 25 ml methanolu a pak se odpaří na pěnu. Pěna se rozpustí v dichlormethanu, promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu odpaří na druhou pěnu. Druhá pěna se chromatografuje na 20 g silikagelu použitím 13 : 1 směsi CH2CI2: СНзОН jako elučuího činidla. Frakce obsahující čistý produkt se spojí a odpaří. Získá se sloučenina uveden?! v nadpisu ve formě pěny. Výtěžek 336 mg, chromatografie na tenké vrstvě, Rf 0,4 (9C : 10 : 1, CH2CI2 : СНзОН : konc. NH4OH;
13CNMR (CDCh, /CH3/4SÍ vnitřní standard] ppm:
210,87 (C-4“, C=O),
176,03 (lakton C = O),
157,41 (karbamát C = 0),
136,31, 128,2 a 128,0 (aromatický kruh),
104,15 a 96,83 (C-3, C-5).
Alternativně se sloučenina připravená v předcházejícím příkladu (6 g) míchá 16 hodin a pak 4 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem a odpaří. Získá se produkt uvedený v nadpisu ve formě lepivé pěny (6,2 gramu), jehož chromatografie na tenké vrstvě (Rf a eluční činidla uvedená výše) uka241069 zuje, že produkt má dostatečnou čistotu pro přímé použití v následující stupni.
Stejným způsobem se stejný produkt připraví solvolýzou 2‘-O-propionylesteru z předcházejícího příkladu.
Příklad 7 4“-epi-9-(^leov3-fc9']4Tz<n4hu-'lio]^no(2rythromycin A (VI]
Metoda A
Produkt připravený v příkladu 2 (40 g) se rozpustí v 600 ml methanolu. Během 45 minut se přidá NaBHi (45 g) a teplota se udržuje na teplotě nižší než 38 CC. Reakční směs se míchá 64 hodin a odpařením se získá hustá kaše obsahující přebytek borohydridu a komplexu boritého esteru s produktem. Takto získaný produkt se rozdělí mezi 500 ml dichlormethanu a vodu a následující sekvence se opakuje třikrát: zředěnou kyselinou chlorovodíkovou se upraví pH na konstantní hodnotu 2,5, směs se ' intenzívně míchá 25 minut a vodná fáze se oddělí, spájí s 500 mi čerstvého dichlormethanu, pil se upraví na 9,5 zředěným NaOH a dichlormethanová fáze se oddělí. Dichlormethanová fáze s pH 9,5 se smísí s 500 ml čerstvé vody a sekvence se opakuje. Při třetím opakování se dichlormethanová fáze pH 9,5 vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Získá se surový produkt uvedený v nadpisu ve formě pěny, 34 g, který se překrystaluje ze 150 ml horkého isopropyletheru, ochladí se, a zředí 300 ml pentanu. Získá se čištěný produkt uvedený v nadpisu, 25,8 g ve formě bílých krystalů. Chromatografie na tenké vrstvě Rf = 0,5 (9 : 1, chloroform : diethylamin] Rf = 0,1 (90:10:1, CHC12 :
: ČH:OH : konc. NHiOH], t. t. 170 až 180‘C,
1HNMR (CDCls) o:
2,26 (6H, s, /CH3/2^-),
3,29 (3H, s, kladinosa CH3O-),
13CNMR (CDCb, /CHs/dSi vnitřní standard] ppm:
179,44 (lakton C = O),
103,57 a 96,70 (C-3, C-5),'
41,50 (/CH:/?-N-).
Metoda B
Nechromatografovaný produkt uvedený v nadpisu v předcházejícím příkladu (6,2 g) se rozpustí v 200 ml ethanolu a hydrogenuje se na 12,5 Raney-niklu 18 hodin za tlaku 0,34 MPa. Reakční směs se přefiltruje, přidá se 20 g čerstvého Raney-niklu a v hydrogenaci se pokračuje další 4 hodiny. Znovu se provede filtrace a přidání čerstvého katalyzátoru a v hydrogenaci se pokračuje dalších 16 hodin. Filtrací a odpařením filtrátu se zís ká suruvý produkt uvedený v nadpisu ve formě bílé pěny. Surový produkt se rozdělí mezi dlchlorinethan a nasycený hydrogenuhličitan sodný a organická fáze ss oddělí, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se produkt uvedený v nadpisu ve formě druhé bílé pěny (3,6 gj, která se krystaluje postupem popsaným výše. Získá se vyčištěný produkt uvedený v nadpisu, 955 mg s fyzikálními vlastnostmi identickými s produktem připraveným podle metody A.
Příklad 8
4“-epi-9-deoxo-9a-hydroxy-9a - aza - 9<a-hornoerythromycin A
3‘-N-oxid (X)
Za míchání v atm. sféře dusíku se produkt z předcházejícího příkladu (3,0 g] rozpustí v 15 ml směsi tetrahydrofuranu a methanolu 1 : 1. Přidá se 30% peroxid vodíku (5 ml). Po 30 minutách se přidá další 30% peroxid vodíku (2,5 ml). Po dalších 30 minutách se reakční směs opatrně naleje do směsi CHoCh a vody 1 : 1, obsahující NazSOa (exotermní reakce). Hodnota pH reakční směsi je 9. Vodná fáze se promyje čerstvým dichlormethanem a pak ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší - síranem sodným a. odpařením se získá produkt uvedený v nadpisu. Výtěžek 2,7 g. Chromatografie na tenké vrstvě Rf 0,15 (60 : 10 : 1, CH0CI2 : CH3OH : konc. NHdOH);
1HNMR (CDCls) <5:
3,21 (6H, s, /CH.5/2N, O),
3,38 (3H, s, kladinosa CHsO-),
MS: hlavní píky při m/e 576 (ion z desosaminové fragmentace na C - 5), 418 (N-hydroxyaglykonový ion-minus oba cukry). Oba. píky jsou diagnostické pro část — N—OH molekuly s aglykonem.
Příklad 9
4u-epi-9-deoxo-9a-methy-9a-aza-9a-homoerythrcmycin A
3‘-N-oxid (XI)
Produkt z předcházejícího· příkladu (2,6 g, 0,0034 mol) se rozpustí v 100 ml dichlormethanu. Za intenzivního míchání se přidá K2CO3 (37,5 g, 0,271 mol) a pak methylpodid (19,3 g, 8,5 ml, 0,136 mol] a reakční směs se míchá 20 hodin. Po filtraci a odpaření se ve vakuu získá produkt ve formě pěny. Výtěžek 2,9 g, chromatografie na tenké vrstvě Rf 0,3 (60:10:1, CH2CI2: CHsOH : : konc. NH4OH), Rf 0,15 (90 : 10 : 1, CH2CI2 : : CHsOH : konc. NHiOH).
Produkt uvedený v nadpisu, připravený
219 tímto způsobem -(2,8 g) se dále -čistí chromatografií na 85 g silikagelu - použitím - směsi 90 : 10 : 1 CH2CI2: CHsOH : konc. - NH4OH jako - - elučního- činidla. Odstraní se tak minoritní - polárnější nečistoty. Izoltije se - 0,87 g produktu,
1HNMR - (CDCI3) á:
2,32 (3H, s, aglykon CH3-N-),
3,20 (6H, s, /CH^žN-O),
3,37 -(3H, s, kladinosa CHsO-j.
Příklad 10
4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza.-9a-homoerythromycin A (IV)
Metoda A
Produkt - připravený podle - příkladu - 7, (0,706 g, - 0,96 mol) se rozpustí v 20 ml - chloroformu. Přidá se- formaldehyd (37 %, 0,078 mol) - a pak - kyselina mravenčí -(0,03 ml) a reakční směs se míchá 4 hodiny a pak - Zahřívá 7 hodin k varu pod zpětným chladičem. - Reakční - směs se ' 'ochladí, přidá se - 30 mililitrů vody a 6N NaOH se pH upraví - na hodnotu - 9. Organická fáze se oddělí, vysuší síranem sodným a odpařením ve vakuu se získá produkt uvedený v nadpisu ve formě bílé pěny. Výtěžek 0,7 g produktu, který - po krystalizaci z horké směsi ethanolu a vody poskytne 302 mg produktu t. t. 153 °C a rekrystalizací z horké směsi ethanolu a vody se získá 246 mg produktu t. t. 155 °C. Chromatografie na tenké vrstvě Rf = -0,55 (60 : :10:1, CH2CI2 : CHšOH : konc. - NHéOH), Rf 0,6 (9 : 1 - CHCI5 : - diethylamín);
4HNMR (CDC13) δ:
2,29 (9H, široký s, aglykon N-CH3 a desosamin (/CH3/2N-),
3,31 (3H, s, kladinosa CH3O-);
!3CNMR (CDCI3, /СИз/tSi vnitřní standard) ppm:
178,89- (lakton C = -O),
102,63 a 95,15 (C-3, C-5·),
40,38 - [(CH3)2N-);
MS: hlavní píky při m/e 590 (M-methylaglykon-desosaminový ion štěpením kladinosy - na Cl“), 416 [N-methyl aglykonový ion (minus -oba - cukry štěpením na C-l“, - C-5)], 158 )hlavní pík, fragment odvozený cd desosaminu j.
Metoda B
Nechromatografovaný produkt uvedený - vnadpisu předcházejícího příkladu - (0,242 g) a 10 %- - paládia - na uhlí . -(0,4 - g) se smísí v 15 ml 95% - ethanolu a směs se hydrogenuje 1 hodinu za tlaku 0,34 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě - bílé pěny, 160 mg, který po krystalizaci ze směsi etheru a pentanu, 124 mg, a rekrystalizaci ze směsi ethanolu a vody, 95 mg, poskytl produkt s fyzikálními vlastnostmi identickými s produktem připraveným metodou A.
Metoda C
Chromatograficky vyčištěný produkt - uvedený v nadpisu - - předcházejícího příkladu (319 mg) - a - Rahey-nikl -(1,5 g, - 50 -% vlhký) se- smísí v- 20 ml ethanolu - - a hydrcgenuje - za tlaku 0,34 MPa 1,5 hodiny. - Katalyzátor se odfiltruje a matečné louhy - se odpaří - k suchu. -Získá se 205 mg produktu uvedeného v nadpisu, který je ve svých fyzikálních vlastnostech - identický s produktem připraveným metodou - A.
Příklad - - - 11 ,
2'-0-acetyr-9-deoxo-9a-methyl-9a - aza-9a-homoerythromycin A
Produkt z přípravy 5 (2,5 g 3,34 mmol) se míchá s acetanhydridem (0,339 ml, 3,60 mmol) v 30 - ml dichlormethanu po dobu - 4 hodin. - Reakční směs se - odpaří ve - vakuu a zbytek se rozpustí v 50 ml ethylacetátu, smísí - se - s 50 ml vody a IN NaOH se pH upraví na 9,5. Vodná - fáze se oddělí a promyje- 20 - ml čerstvého- ethylacetátu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným, odpaří a rozpustí v 30 ml chloroformu a znovu odpaří. Získá se produkt uvedený v nadpisu ve formě suché pevné látky. Výtěžek 2,82 g.
AINMR (CDC13) δ: zahrnuje
3,31 (C4“-OCHj),
2,28 (N-CH3),
2,25 (N-/CH3/2) a
2,0 (2‘-OCOCH3).
P ř í k -1 a d 12
2‘-0-acetyl-4“-deoxy-4“-oxo-9-deoxoi-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycih A (Vlila)
Produkt - uvedený v - nadpisu - předcházejícího příkladu - (2,5 - g, 3,2 mmol) a dimethylsulfoxid -(0,38 ml, 5,23 mmol) se rozpustí v 90 mililitrech dichlormethanu a ochladí na —70 stupňů Celsia. Za udržování teploty - nižší než —50- °C - se injekční stříkačnou - přidá anhydrid - kyseliny - trifluoroctové (0,72 ml, - 4,95 mmol) a směs se míchá 50 - minut při —60 °C. Triethylamin (1,54 ml, 11 mmol) se přidá
4 1 β 6 9 injekční stříkačkou a teplota během přidávání se udržuje pod —50 °C. Směs se pak ohřeje na 0 °C, zředí vodou a pH se upraví na 9,5 přidáním zředěného hydroxidu sodného. Organická táze se oddělí, vysuší síranem sodným a ve formě pěny se získá produkt uvedený v nadpisu [2,5 g). Pěna se chromatografuje na silikagelu směsí 10 :1 chloroformu a methanolu a analýzou chromatografií na tenké vrstvě se jímají 3 frakce. Nejčistší produkt z frakce 1, 1,7 g, se rozpustí v chloroformu, zředí vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou se upraví pH na 4 a vodná fáze se oddělí, zředí čerstvým chloroformem, pH se upraví na 8 zředěným hydroxidem sodným a organická fáze se oddělí. Poslední vodná fáze se extrahuje třemi dávkami čerstvého chloroformu. Poslední čtyři fáze se spojí, znovu promyjí vodou, vysuší síranem sodným a odpařením ve vakuu se získá produkt uvedený v nadpisu. Výtěžek 0,98 g chromatografie na tenké vrstvě Rf — 0,7 (5:1: 0,1, CHCls : CHjOH : NH4OH),
1HNMR (CDCI3) 5 (ppm):
2,05 (s, 3H, COCH3),
2,26 (s, 6H, N/CH3/2),
2.33 [d, 3H, NCH3) a
3.33 (d, 3H, OCH3).
Příklad 13
4“-deoxy-4“-oxo-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A (Vila)
Sloučenina uvedená v nadpisu předcházejícího příkladu (0,93 g) se rozpustí v methanolu. Po 20 minutách se směs odpaří a zís ká se produkt uvedený v nadpisu. Výtěžek 0,74 g, MS 746,4, 588,4, 573,4, 413,3, 158,1, 125,1,
1HNMR (CDCls) <5 (ppm):
5.5 (t, 1H, Cl“-H),
4.6 (q, 1H, C5“-H),
3,35 [s, 3H, OCH3),
2,38 (s, 3H, NCHs),
2,30 [s, 6H, N/CH3/2).
Příklad 14
4u-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A (1V)
Produkt uvedený v nadpisu předcházejícího příkladu (0,25 g) a 250 mg Raney-niklu se spojí v 20 ml ethanolu a hydrogenuje za tlaku 3,4 MPa 4 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a odpařením ve vakuu se získá olej, který stáním krystaluje. Produkt uvedený v nadpisu se izoluje rozmělněním v isopropyletheru a filtrací. Výtěžek 0,13 g produktu stejných vlastností jako produkt podle příkladu 10.
Příprava 1
4“-epi-erythromycin A
Suspenze 100 g Raney-niklu v 1 litru absolutního ethanolu obsahujícího 100 g 4“-deoxy-4‘-oxoerythromycinu A (USA pat. č. 4 510 220) se třepe v atmosféře vodíku přes noc při teplotě místnosti a tlaku 3,4 MPa. Spotřebovaný katalyzátor se odfiltruje přes diatomickou hlinku a filtrát se zahustí ve vakuu · na 300 ml. Přidá se voda (700 ml) a zahuštěný filtrát a vzniklý mléčný roztok se ohřeje na parní lázni. Přidá se malé množství ethanolu, aby se zabránilo tvorbě gumovitého produktu během vysrážení z horkého roztoku. Po· dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se produkt odfiltruje a vysuší. Získá se 57,6 g produktu a filtrát se zahustí ve vakuu do zákalu. Směs se pak míchá jednu hodinu, načež se odfiltruje a vysuší. Výtěžek 21,4 g.
Získané krystalické podíly se spojí a mají t. t. 141 až 144 °C.
Jejich íHNMR spektrum (CDCls) vykazuje absorpci při:
3.3 (3H, s),
2.3 (6H, s) a
1.4 [3H, s) ppm.
Příprava 2
Hydrochlorid erythromycin A oximu
V atmosféře dusíku se rozpustí erythromycin A (500 g, 0,681 mol) v pyridinu (2,787 kilogramu, 2,850 1, 35,29 mol). Přidá se hydroxylamin hydrochlorid (1,183 kg, 17,02 mol) a směs se míchá 22 hodin, načež se odpaří na hustou suspenzi, která so filtruje za propláchnutí isopropanolu. Spojené filtráty se znovu odpaří na hustou voskovitou hmotu, která krystaluje rozmělněním s 2 1 vody. Produkt 615 g (mírně vlhký, se použije v dalším stupni bez sušení). Chromatografie na tenké vrstvě Rf 0,45 (60 : 10 : 1, CH2CI2 : : CH3OH : konc. NH4OH).
Stejným postupem se 5 g erythromycinu A převede na suchý produkt uvedený v nadpisu. Výtěžek 4,5 g alespoň 95 % čistý ' podle 13CNMR. Rekrystalizací 1 g z 10 ml methanolu a 30 ml isopropyletheru se získá 725 mg t. t. 187° (rozkl.), (literatura t. t. 188 až 191 °C, Massey et al., Tetrahedron Letters, str. 157 až 160, 1970), 13CNMR (DMSO-d6, /CH3/4S1 vnitřní standard) ppm, 174,35 (laktonový C = O), 168,78 (C = N—), 101,0 a 95,46 [C-3, C-5).
Příprava 3
9a-aza-9a-homoerythromycin A
Postupem podle příkladu 2 se za vývinu plynu pozorovaného po přidání hydrogen241069 uhličitanu sodného mírně vlhký produkt uvedený v nadpisu předcházející přípravy 2 (615 g, přepočteno na 506 g, 0,613 mol suché hmoty) převede na krystalický produkt uvedený v nadpisu. Výtěžek 416 g, 13CNMR (CDC13, CDClj vnitřní standard) ppm
177,54 (laktonový C — O), 163,76 (amídický C = O), 102,28 a 94,20 (C-3, C-5), 40,13 [/CHs/zN-J.
Příprava 4
9-deoxo-9-aza-9a-homoerythroinycin A
Redukcí NaBHí postupem podle Kobrehe-
Claims (1)
- PŘEDMĚTZpůsob přípravy 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycínu A nebo jeho farmaceuticky vhodných solí, vyznačený tím, že se methyluje 4“-epi-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A formaldehydem v přítomnosti redukčního činidla vybraného ze skula aj. výše se produkt uvedený v nadpisu předcházející přípravy převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu.P ř í p r a v a 59-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin APostupem podle příkladu 10 výše se produkt připravený podle předcházejí přípravy (21,1 g, 0,0287 mol) převede na sloučeninu uvedenou v nadpisu, která se nejprve izoluje ve formě bílé pěny a kryštalizaci ze směsi horkého ethanolu a vody se získá 18,0 g produktu, t. t. 136 °C.VYNALEZU piny zahrnující kyselinu mravenčí, kyanoborohydrid sodný nebo vodík a katalyzátor vzácného kovu, v inertním rozpouštědle při teplotě 20 až 100 °C a získaná sloučenina se popřípadě převede na svoji farmaceuticky vhodnou sůl.Séverografia, n. p., Závod 7, MostCena 2,40 Kčs
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS847926A CS241099B2 (cs) | 1982-11-15 | 1983-11-15 | Způsob přípravy 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza- -9a-bomoerythromycinu A |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US44197982A | 1982-11-15 | 1982-11-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS845583A2 CS845583A2 (en) | 1985-07-16 |
| CS241069B2 true CS241069B2 (en) | 1986-03-13 |
Family
ID=23755068
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS838455A CS241069B2 (en) | 1982-11-15 | 1983-11-15 | Method of 4"-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycine a preparation |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0109253B1 (cs) |
| JP (1) | JPS59104398A (cs) |
| KR (1) | KR850000968B1 (cs) |
| AT (1) | ATE30237T1 (cs) |
| AU (1) | AU544790B2 (cs) |
| CA (1) | CA1239639A (cs) |
| CS (1) | CS241069B2 (cs) |
| DD (1) | DD216017A5 (cs) |
| DE (1) | DE3374065D1 (cs) |
| DK (1) | DK159322C (cs) |
| EG (1) | EG16641A (cs) |
| ES (2) | ES8600327A1 (cs) |
| FI (1) | FI72980C (cs) |
| GR (1) | GR79425B (cs) |
| GT (1) | GT198304062A (cs) |
| HU (1) | HU193886B (cs) |
| IE (1) | IE56234B1 (cs) |
| IL (1) | IL70228A (cs) |
| NO (1) | NO160262C (cs) |
| NZ (1) | NZ206259A (cs) |
| PH (2) | PH19293A (cs) |
| PL (2) | PL142601B1 (cs) |
| PT (1) | PT77645B (cs) |
| SU (1) | SU1272996A3 (cs) |
| YU (2) | YU43198B (cs) |
| ZA (1) | ZA838460B (cs) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4465674A (en) * | 1983-09-06 | 1984-08-14 | Pfizer Inc. | Azahomoerythromycin D derivative and intermediates therefor |
| ATE38519T1 (de) * | 1983-09-06 | 1988-11-15 | Pfizer | Azahomoerythromycin-b-derivate und zwischenprodukte. |
| RO107257B1 (ro) * | 1987-07-09 | 1993-10-30 | Pfizer | Procedeu de obtinere a unui dihidrat de azitromicina, cristalin |
| WO1989002271A1 (en) * | 1987-09-10 | 1989-03-23 | Pfizer | Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents |
| JP2751385B2 (ja) * | 1988-05-19 | 1998-05-18 | 大正製薬株式会社 | エリスロマイシンａオキシム及びその塩の製造方法 |
| US5075289A (en) * | 1988-06-07 | 1991-12-24 | Abbott Laboratories | 9-r-azacyclic erythromycin antibiotics |
| SI8911498B (sl) * | 1989-07-26 | 1998-10-31 | Pliva | Postopek za pripravo derivatov tilozina |
| US5912331A (en) * | 1991-03-15 | 1999-06-15 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A |
| CA2064634C (en) * | 1991-04-04 | 1998-08-04 | James V. Heck | 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a derivatives modified at the 4"- and8a-positions |
| US5985844A (en) * | 1992-03-26 | 1999-11-16 | Merck & Co., Inc. | Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions |
| CA2064985A1 (en) * | 1991-04-05 | 1992-10-06 | Robert R. Wilkening | 8a-aza-8a-homoertyhromycin cyclic lactams |
| CA2065222A1 (en) * | 1991-04-09 | 1992-10-10 | Robert R. Wilkening | Process for the preparation of 8a-aza-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers |
| US5189159A (en) * | 1992-04-02 | 1993-02-23 | Merck & Co., Inc. | 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers |
| EP0508795A1 (en) * | 1991-04-10 | 1992-10-14 | Merck & Co. Inc. | 8a-aza-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers |
| CA2065218A1 (en) * | 1991-04-11 | 1992-10-12 | Robert R. Wilkening | Process for the preparation of 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a and its 8a-alkyl derivatives |
| EP0515141A1 (en) * | 1991-05-20 | 1992-11-25 | Merck & Co. Inc. | Novel process for the preparation of 8A-aza-8A-homoerythromycin cyclic lactams |
| EP0549040A1 (en) * | 1991-12-20 | 1993-06-30 | Merck & Co. Inc. | Methods of making 4" derivatives of 9-deoxo-8a-aza-8a-alkyl-8a-homoerythromycin A |
| US5215980A (en) * | 1992-01-17 | 1993-06-01 | Merck & Co., Inc. | 10-AZA-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin A and derivatives thereof |
| US5210235A (en) * | 1992-08-26 | 1993-05-11 | Merck & Co., Inc. | Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics |
| HRP930014A2 (en) * | 1993-01-08 | 1994-08-31 | Pliva Pharm & Chem Works | 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates |
| US5332807A (en) * | 1993-04-14 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics |
| MX9605419A (es) * | 1994-05-06 | 1997-12-31 | Pfizer | Formas de dosificacion de liberacion controlada de azitromicina. |
| CZ290072B6 (cs) * | 1995-06-29 | 2002-05-15 | Texas Biotechnology Corporation | Di- a trivalentní malé molekuly selektinových inhibitorů |
| HRP960497B1 (en) * | 1996-10-28 | 2003-08-31 | Pliva Pharm & Chem Works | 9-n-ethenyl derivatives of 9(s)-erythromycylamine |
| PT102006B (pt) * | 1997-05-19 | 2000-06-30 | Hovione Sociedade Quimica S A | Novo processo de preparacao de azitromicina |
| TW546302B (en) | 1998-05-08 | 2003-08-11 | Biochemie Sa | Improvements in macrolide production |
| EP1437360A3 (en) * | 1998-08-19 | 2005-04-06 | Pfizer Products Inc. | C11 Carbamates of macrolide antibacterials |
| US6043227A (en) * | 1998-08-19 | 2000-03-28 | Pfizer Inc. | C11 carbamates of macrolide antibacterials |
| MXPA02001897A (es) * | 1999-08-24 | 2002-10-31 | Abbott Lab | 9a-azalidas con actividad antibacteriana. |
| US6764996B1 (en) | 1999-08-24 | 2004-07-20 | Abbott Laboratories | 9a-azalides with antibacterial activity |
| US6586576B2 (en) * | 2000-01-04 | 2003-07-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Preparation method of azithromycin hydrates |
| AU2001280000A1 (en) | 2000-08-23 | 2002-03-04 | Jaweed Mukarram, Siddiqui Mohammed | Process for preparation of anhydrous azithromycin |
| US6852262B2 (en) | 2002-05-09 | 2005-02-08 | The Gillette Company | Insert molding razor cartridges |
| HRP20020991A2 (en) * | 2002-12-12 | 2005-02-28 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | N"-Substituted 9a-N-(N'-carbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'? -thiocarbamoyl-Gamma-aminopropyl), 9a-N-(N'-((Beta-cyanoethyl)-N'-carbamoyl-Gamma? -aminopropyl) and 9a-N-(N'-(Beta-cyanoethyl)-N'-thiocarbamoyl-Gamma? -aminopropyl) derivatives of 9-de |
| US6984403B2 (en) | 2003-12-04 | 2006-01-10 | Pfizer Inc. | Azithromycin dosage forms with reduced side effects |
| WO2005053656A1 (en) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Spray-congeal process using an extruder for preparing multiparticulate crystalline drug compositions containing preferably a poloxamer and a glyceride |
| WO2005053651A1 (en) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate compositions with improved stability |
| SI1691787T1 (sl) | 2003-12-04 | 2008-10-31 | Pfizer Prod Inc | Postopek za pripravo farmacevtskih produktov iz več delcev |
| WO2005053652A1 (en) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride |
| RU2256665C1 (ru) * | 2004-01-29 | 2005-07-20 | Открытое акционерное общество Акционерное Курганское общество медицинских препаратов и изделий "Синтез" | Способ получения оксима эритромицина |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU43116B (en) * | 1979-04-02 | 1989-04-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing 11-aza-4-o-cladinosyl-6-o-desosaminyl-15-ethyl-7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl-oxacyclopentadecane-2-one(11-aza-10-deox |
| JPS5788193A (en) * | 1980-11-21 | 1982-06-01 | Pliva Pharm & Chem Works | 11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin a, derivatives and manufacture |
| SI8110592A8 (en) * | 1981-03-06 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof |
| US4382085A (en) * | 1982-03-01 | 1983-05-03 | Pfizer Inc. | 4"-Epi erythromycin A and derivatives thereof as useful antibacterial agents |
-
1983
- 1983-10-21 PH PH29751A patent/PH19293A/en unknown
- 1983-11-09 DE DE8383306815T patent/DE3374065D1/de not_active Expired
- 1983-11-09 EP EP83306815A patent/EP0109253B1/en not_active Expired
- 1983-11-09 AT AT83306815T patent/ATE30237T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-10 CA CA000440924A patent/CA1239639A/en not_active Expired
- 1983-11-11 GR GR72951A patent/GR79425B/el unknown
- 1983-11-11 GT GT198304062A patent/GT198304062A/es unknown
- 1983-11-11 PT PT77645A patent/PT77645B/pt unknown
- 1983-11-14 DD DD83256672A patent/DD216017A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-14 PL PL1983250350A patent/PL142601B1/pl unknown
- 1983-11-14 SU SU833661803A patent/SU1272996A3/ru active
- 1983-11-14 IE IE2652/83A patent/IE56234B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-11-14 NO NO834146A patent/NO160262C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-11-14 HU HU833902A patent/HU193886B/hu unknown
- 1983-11-14 DK DK518683A patent/DK159322C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-11-14 AU AU21309/83A patent/AU544790B2/en not_active Expired
- 1983-11-14 ES ES527249A patent/ES8600327A1/es not_active Expired
- 1983-11-14 NZ NZ206259A patent/NZ206259A/en unknown
- 1983-11-14 IL IL70228A patent/IL70228A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-11-14 KR KR1019830005387A patent/KR850000968B1/ko not_active Expired
- 1983-11-14 PL PL1983244557A patent/PL143281B1/pl unknown
- 1983-11-14 FI FI834163A patent/FI72980C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-11-14 ZA ZA838460A patent/ZA838460B/xx unknown
- 1983-11-15 EG EG717/83A patent/EG16641A/xx active
- 1983-11-15 CS CS838455A patent/CS241069B2/cs unknown
- 1983-11-15 JP JP58214928A patent/JPS59104398A/ja active Granted
- 1983-11-15 YU YU2243/83A patent/YU43198B/xx unknown
-
1985
- 1985-02-28 PH PH31922A patent/PH21560A/en unknown
- 1985-05-29 ES ES543638A patent/ES8604257A1/es not_active Expired
- 1985-12-17 YU YU1972/85A patent/YU43425B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS241069B2 (en) | Method of 4"-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycine a preparation | |
| US4474768A (en) | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor | |
| DK172636B1 (en) | 6-o-methylerythromycin a derivative | |
| RU2192427C2 (ru) | Производные эритромицина, обладающие антибактериальной активностью, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ регулирования бактериальной инфекции у млекопитающего | |
| RU2045533C1 (ru) | О-метильные производные азитромицина а, обладающие антибактериальной активностью, азитромицины в качестве промежуточных соединений для получения о-метильных производных азитромицина а и способ получения о-метильных производных азитромицина а | |
| US4526889A (en) | Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use | |
| CZ303474B6 (cs) | 6-O-substituovaný ketolidový derivát erythromycinu, zpusob jeho prípravy, jeho použití a farmaceutická kompozice ho obsahující | |
| HU198913B (en) | Process for producing 10-dihydro-10-deoxo-11-aza-erythronolide a-derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| HU193157B (en) | Process for preparing 4"-epi-erythromycin a and derivatives thereof | |
| US4150220A (en) | Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives | |
| JPH0692434B2 (ja) | ９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−アルキル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの４″誘導体の製造方法 | |
| EP0136831A2 (en) | Azahomoerythromycin B derivatives and intermediates thereof | |
| CA2196878A1 (en) | Interleukin-5 production inhibitor | |
| JPS5827799B2 (ja) | ４″−アミノ−オレアンドマイシン誘導体 | |
| EP0508726A1 (en) | Novel process for the preparation of 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a and its 8a-alkyl derivatives | |
| EP0508725A1 (en) | Novel process for the preparation of 8a-aza-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers | |
| AU616316B2 (en) | New tylosin derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL116228B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 4"-desoxyaminoerythromycin a" | |
| CS241099B2 (cs) | Způsob přípravy 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza- -9a-bomoerythromycinu A | |
| JPH0136834B2 (cs) | ||
| CA1250284A (en) | Antibacterial epimeric azahomoerythromycin a derivative and production thereof | |
| EP0508795A1 (en) | 8a-aza-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers | |
| KR850000963B1 (ko) | N-메틸 11-아자-10-데옥소-10-디하이드로 에리스로마이신 a 및 그 중간체의 제조방법 | |
| JPH10330393A (ja) | 新規なセコマクロライド及びその製造方法 | |
| MXPA98009308A (en) | Derivatives of 3-descladinosa-2, 3-anhydroeritromic |