HU193886B - Process for preparing epimer azahomoerythromycin a derivatives - Google Patents

Process for preparing epimer azahomoerythromycin a derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU193886B
HU193886B HU833902A HU390283A HU193886B HU 193886 B HU193886 B HU 193886B HU 833902 A HU833902 A HU 833902A HU 390283 A HU390283 A HU 390283A HU 193886 B HU193886 B HU 193886B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
aza
compound
deoxo
product
Prior art date
Application number
HU833902A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT35273A (en
Inventor
Gene M Bright
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HUT35273A publication Critical patent/HUT35273A/hu
Publication of HU193886B publication Critical patent/HU193886B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals

Description

A találmány tárgya eljárás az antibakteriális hatású 4-cpi-9-dezoxo-9a-metil-9a-aza-9a-homoeritromicin A előállítására.
Az (I) képletű eritromicin A a makrolid antibiotikumok családjába tartozó jól ismert vegyület, melyet a klinikai gyakorlatban széles körben használnak.
A jelen találmány szerinti eljárással a korábban ismert (IIa> képletű eritromicin A származék — a (II) általános képletben R jelentése metilcsoport — 4-epimerjét állítjuk elő.
A (11a) képletű eritromicin A származék a 892 357. számú belga, valamint a 4 474 768 számú 1982. július 19-én bejelentett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert. A belga szabadalmi leírásban a (Ha) képletű vegyületet mint a 1 l-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A N-metil-származékát említik. A fenti elnevezés Kobrehel és munkatársai nevéhez fűződik, akik a (Ha) képletű vegyületet kiindulási anyagát, a (Ilb) képletű vegyületet — olyan (II) általános képletű vegyületnek felel meg, amelynek képletében R jelentése hidrogénatom — nevezték így a 4 328 334. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Mivel az utóbbi vegyület gyűrűje az eritromicin A-hoz viszonyítva több tagból áll (homo), és a szénatomot nitrogénatom helyettesíti (aza), a leírásban 9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A néven fogjuk említeni. A vegyületet
10-aza-14-hexadekanolid-származéknak is lehet nevezni.
A találmány szerinti eljárás során nyert új köztitermékek közül néhány vegyület a korábban ismert vegyületek 4“-epimerjének tekinthető. így a 4-epi-9-dezoxo-9a-homoeritromicin A a fenti (Ha) képletű vegyület 4-epimerje, és a 4-epi-eritromicin A-oxim a 3 478 014. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Djokic és munkatársai által ismertetett eritromicin A-oxim 4-epimerje. A 4-epi-eritromicin A-t a 4 382 085. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (bejelentés napja: 1982. március 1.) Sciavolino és munkatársai ismertették.
A találmány tárgya eljárás a (Illa) képletű — a (III) általános képletben R jelentése metilcsoport,
Z és Z jelentése hidrogénatom — antibakteriális hatású 4-epi-9-dezoxo-9a-rhetil-9a-aza-9a-homoeritromicin A, és a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, emlősök kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
A (Illa) képletű vegyület széles spektrumú antibakteriális hatással rendelkezik az eritromicin A-val szemben érzékeny mikroorganizmusok, valamint a legelterjedtebb, légzőszervi megbetegedést okozó mikroorganizmus, a Haemophilus influenza ellen. A (Illa) képletű vegyület jelentős orális felszívódása és 2 in vivő hosszú felezési ideje következtében igen értékes, orálisan alkalmazható vegyület az érzékeny baktériumok által okozott fertőzések kezelésére, emlős szervezetekben.
A (Illa) képletű 4-epi-9-dezoxo-9a-metil-9a-aza-9a-homoeritromicin A előállításának új köztitermékei a következők:
a) (IHb) képletű 4-epi-9a-aza-9a-homoeritromicin A — a (Hl) általános képletben R jelentése hidrogénatom és Z és Z1 együtt oxigénatomot jelentenek; (lile) képletű 9-dezoxo-származék — a (III) általános képletben R, Z és Z1 jelentése hidrogénatom
b) 4-epi-eritromicin A-oxim;
c) (IVa) képletű 9a-benzil-oxi-karbonil-9-dezoxo-4“-dezoxi-4“-oxö-9a-aza-9a-homoeritromicin A — a (IV) általános képletben R1 jelentése benzil-oxi-kabonil-csoport és R2 jelentése hidrogénatom;
(IVc) képletű 9 - dezoxo-4”-dezoxi - 4”-oxo-9a-metil-9a - aza-9a-homoeritromicin A — a (IV) általános képletben R! jelentése metilcsoport és R2 jelentése hidrogénatom;
a (IVa) képletű vegyület 2’-0-(2-3 szénatomos) alkanoil - származéka, vagyis a (IVb) általános képletű vegyület — a (IV) általános képletben R1 jelentése benziloxi-karbonil-csoport és R2 jelentése 2-3 szénatomos alkanoilcsoport;
a (IVc) képletű vegyület 2’-0- (2-3 szénatomosjalkanoil-származéka, vagyis a (IVd) általános képletű vegyület — a (IV) általános képletben R1 jelentése metilcsoport és R2 jelentése 2-3 szénatomos alkanoilcsoport;
d) (V) általános képletű 2’-0-acetil- és 2’-0-propioní 1-9-dezoxo-9a-benzil-oxi-karbon il-9a-aza-9a-homoeritromicin A — az (V) általános képletben R’ jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport és R2 jelentése 2-3 szénatomos alkanoilcsoport;
a 2’-0-acetil-származék különösen értékes;
e) (Via) képletű 4-epi-9-dezoxo-9a-hidroxi9a-aza-9a-homoeritromicin A-3’-N-oxid — (VI) általános képletben R3 jelentése hidroxilcsoport; és (VIb) képletű 4-epi-9-dezoxo-9a-metil-9a-aza-9a-homoeritromicin A-3’-N-oxid — a (VI). általános képletben R3 jelentése metilcsoport.
Az antibakteriális hatású (Illa) képletű
4-epi-9-dezoxo-9a-metil-9a-aza -9a-homoeritromicin A-t többféle módon is előállíthatjuk eritromicin A kiindulási anyagból. Ezek az eljárások, amelyek során új és ismert koztitermékek egyaránt keletkeznek, a következő átalakításokból állnak:
(A) C-4 epimerizáció;
(3) gyűrűtágítás, a 9a-nitrogén bevitelével;
(C) a 9-oxo-csoport eltávolítása; és (D) 9a-N-metilezés;
valamint kívánt vagy szükséges esetben védőcsoportok bevitele és eltávolítása. Előnyösen
-2193886 például az alábbi sorrendben végezzük az átalakításokat:
(A) '(B) (C) (D); (B) (A) (C) (D);
(B) (C) (D) (A).
A különböző köztitermékeket és végtermékeket a szokásos módon — például extrakcióval, kicsapással bepárlással, kromatográfiás eljárással, kristályosítással — választhatjuk el.
(A)(B)(C)(D) eljárás
A fenti eljárásban a kiindulási anyagként használt (I) képletű eritromicin A-t először Sciavolino és munkatársai fentebb említett módszere szerint 4-epi-eritromicin A-vá alakítjuk. A kapott vegyületet hidroxil-aminnal, vagy előnyösebben egy hidroxil-amin-sóval, például hidrogén-klorid-sóval reagáltatva közel kvantitatív hozammal 4-epi-eritromicin A-oximmá alakítjuk. A reakcióban tapasztalataink szerint előnyösen legalább egy mólekvivalensnyi, de inkább feleslegben lévő, például 10-30 ekvivalensnyi hidroxil-amint és oldószerként feleslegben lévő gyengén bázikus tercier amint — előnyösen piridint — használunk, a reakcióhőmérséklet 0 és 50°C közötti hőmérséklet-tartományban változhat, célszerűen szobahőmérsékleten dolgozunk.
A kapott 4-epi-eritromicin-oximot Beckman-átrendezéssel (Illb) képletű 4-epi-9a-aza-9a-homo-származékká alakítjuk. Az átrendezési reakcióban célszerűen feleslegben lévő-3-4 mólekvívalensnyi — szerves szulfonil-kloridot, előnyösen metán-szulfonil-kloridot szabad bázis vagy savaddíciós só formában levő oximmal reagáltatunk rövidszénláncú keton — például metil-etil-keton vagy aceton- és nagy mólfeleslegü nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó víz elegyében, 0- és 50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-30°C-on
A (Illb) képletű C-9 amid-karbonil-származékot ezután célszerűen a megfelelő dihidroszármazékká, azaz (lile) képletű 4-epi-9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A-vá redukáljuk, nátrium-bór-hidriddel, a redukálószert előnyösen legalább két ekvivalensnyi feleslegben használjuk, hogy a reakció viszonylag rövid idő alatt lejátszódjon. A redukálást megfelelő proteikus oldószerben, például rövidszénláncú alkanolban—előnyösen metanolban—végezzük, 0 és 50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 38°C alatt. A nátrium-bór-hidrid felesleget úgy bontjuk el, hogy a reakcióelegyet óvatosan híg vizes savba öntjük.
A (Illa) képletű vegyület előállítása céljából végül reduktív metilezést hajtunk végre, formaldehiddel, redukálószer — például hidrogén és nemes fémkatalizátor, nátrium-ciano-hidrid vagy előnyösen hangyasav — jelenlétében. A reakcióban mind a formadelhidből, mind a hangyasavból legalább egy mólekvivalensnyi mennyiséget használunk, a reakció szempontjából inért oldószerben, 20 és 100°C közötti hőmérsékleten. Oldószer4 ként előnyösen kloroformot használunk. Ebben az oldószerben a reaktánsokat célszerűen szobahőmérsékleten elegyítjük, majd a reakció elősegítése céljából az elegyet visszafolyatós hütő alatt forraljuk.
A (lile) képletű vegyület metilezését (Illa) képletű vegyületté úgy is elvégezhetjük, hogy a dimetil-amino-csoportot N-oxidja formájában oxidatív módon védjük — miközben 9a-N-hidroxi-származék keletkezik— metil-jodiddal metilezünk, és egyidőben leglábbis részben 9a-N-dezoxigénezünk, és a kapott 9a-N-metil-3-N-oxidot redukáljuk.
A (lile) képletű vegyület oxidálását egyszerűen hidrogén-peroxiddal végezzük, melyet általában legalább két mólekvivalens feleslegben használunk. A reakció szempontjából inért oldószerben, 10 és 50°C közötti hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérsékleten dolgozunk. A fenti módon (Via) képletű 9a-hidroxi-3-N-oxidot kapunk. A kapott vegyületet metilezéssel és oxigénelvonással (VIb) képletű vegyületté alakítjuk. A reakciót metil-jodiddal végezzük, a reakció szempontjából inért oldószerben — például metilén-kloridban—, 0 és 50°C közötti hőmérsékleten — célszerűen szobahőmérsékleten—, előnyösen az oldószerben oldhatatlan bázis jelenlétében, amely semlegesíti a reakcióban keletkező savat — például metil-jodid metilezőszer esetén a hidrogén-jodidot. Abban az esetben, ha oldószerként metilén-kloridot használunk, bázisként kálium-karbonátot választunk. Ily módon a bázis feleslege és a képződött kálium-jodid egyszerűen szűréssel elválasztható a (VIb) képletű 9a-metil-3’-N-oxid izolálása előtt. Végül a 3’-N-oxid csoportot egyszerűen eltávolíthatjuk oly módon, hogy a vegyületet nemesfém katalizátor vagy Raney-nikkel-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A fenti hidrogénezési reakcióban a hőmérséklet és nyomás nem kritikus, például 0 és 100°C közötti hőmérsékleten, atmoszférikus nyomásnál alacsonyabb és 9,6-106 Pa-t meghaladó nyomástartományban dolgozhatunk. Célszerűen szobahőmérsékleten és közepes — például 1,96-105 — — 7,84-106 Pa — nyomáson dolgozunk. Nemesfém-katalizátorként palládiumot, ródiumot vagy platinát használhatunk, hordozóra íelvive, vagy anélkül, az ismert katalitikus hidrogénezési eljárásoknak megfelelően. Előnyösen szénhordozós palládiumkatalizátort vagy Raney-nikkelt használunk.
(B)(A)(C)(D) eljárás
A fenti eljárásban a kiindulási (I) képletű eritromicin A-t eritromicin-A-oxim és 9a-aza-9a-homoeritromicin köztitermékeken keresztül (Ilb) képletű 9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicinné alakítjuk Kobrehel és munkatársai fentebb említett eljárása szerint. Az eljárásban a fentebb említett, 4-epi-eritromicin A-oxim előállítására alkalmazott új módszer előnyösen alkalmazható az eritromicin A-oxim köztitermék előállítására is.
-3193886
A kapott (Ilb) képletü vegyület 2’-hidroxi-csoportját először acetát- vagy propionát-észterré alakítva védjük. A szelektív acilezéstoly módún végezzük, hogy a (Ilb) képletü vegyületet ecetsavanhidrid vagy propionsav-anhidrid kis feleslegével reagáltatjuk, a reakció szempontjából semleges oldószerben — például .metilén-kloridban— 0 és 30°C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. Az anhidridet azért használjuk kis feleslegben, hogy a mellékreakcióban — például az egyébb csoportok, különösen a 9a-nitrogén nem kívánatos acilezésére — elhasználódó reagenst pótoljuk.
A kapott 2’-(2-3 szénatomos) alkanoil-származékot ezután 9a-nitrogénatomján benzil-oxi-karbonil-csoportta 1 védjük, oly módon, hogy a fenti 2’-észtert karbobenzoxi-kloriddal reagáltatjuk, a reakció szempontjából inért oldószerben, bázis jelenlétében, a reakció termékeként (V) általános képletü vegyületet kapunk. A reakció különösen előnyösen a Schotten-Baumann-kondenzáció reakciókörülményei között hajtható végre, azaz a 2’-észtert a savkloriddal vizes, bázikus közegben, — például vizes tetrahidrofuránban, a pH-t híg nátrium-hidroxid-oldattal 7,5-8,5 értéken tartva, és a savkloridot a reakció során folyamatosan adagolva — reagáltatjuk. A reakcióhőmérséklet nem kritikus, általában 0 és 50°C között változhat, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk.
Az (V) általános képletü C-4-hidroxi-származékot ezután oxalil-klorid és dimetil-szulíoxid élegyével, alacsony hőmérsékleten --40°C és — 80°C között —, a reakció szempontjából inért oldószerben — például metilén-kloridban — reagáltatva, majd a hideg reakcióelegyet feleslegben lévő tercier aminnal — például trietil-aminnal — kezelve (IVb) általános képletü C-4-oxo-származékká oxidáljuk. Az alkanoát-észter védőcsoportot szolvolízissel — előnyösen feleslegben lévő metanollal, 0 és 100°C közötti hőmérsékleten reagáltatva — eltávolítjuk, a reakció terméke a (IVa) képletü vegyület.
A kapott (IVa) képletü vegyületet Raney-nikkel katalizátor jelenlétében a fentebb már ismertetett körülmények között hidrogénezve (lile) képletü 4-epi-9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A-vá alakítjuk. Az utóbbi vegyületet pedig valamely fentebb ismertetett eljárással (Illa) képletü 9a-N-metil-származékká alakítjuk.
(B)(C)(D)(A) eljárás használt eritromicin A-t első lépésben (Ha) képletü vegyületté alakítjuk, a 353 547. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással, az átalakítást alább, a referenciapéldákban közelebbről ismertetjük. A C-4-epimerizációt ezután a fentebb már leírt módon hajtjuk végre. A 2’-hidroxi-csoportot acilezéssel védjük, a 4-hidroxi-csoportot 4-oxo-csoporttá oxidáljuk, oxalil-klorid helyett előnyösen triflour-ecetsavanhidridet használva; az acil-,védőcsoportot eltávolítjuk, és a 4-oxo-csoportot katalitikusán hidrogénezve kívánt 4-epimer-hidroxi-csoporttá redukáljuk. Katalizátorként előnyösen Raney-nikkelt használunk.
A fenti eljárásban a kiindulási anyagként
Tekintettel arra, hogy a (Illa) képletü vegyület két bázikus nitrogénatomot is tartalmaz, a szabad bázist legalább egy ekvivalensnyi, illetve legalább két ekvivalensnyi gyógyászatilag elfogadható savval reagáltatva mono-, illetve disavaddíciós sók állíthatókelő A sók általában a reakció szempontjából inért oldószerben állíthatók elő; amennyiben a só nem csapódik ki közvetlenül, koncentrálással és/vagy kicsapószer hozzáadásával választható el. Gyógyászatilag elfogadható savként például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid salétromsav, kénsav, borkősav, maleinsav, fumársav, metánszulfonsav vagy p-toluol-szulfonsav használható.
A (lila) képletü vegyület antibakteriális hatását különböző mikroorganizmusok elleni minimális inhibitorkoncentrációja (MIC, pg/ml) meghatározásával bizonyítjuk. A meghatározást „brain-heart infusion (BHI) táptalajon, kétszeres sorozathígításos módszerrel végezzük, két párhuzamos méréssel, a vizsgálandó vegyület kiindulási koncentrációja 50-200 pg/ml. A mikroorganizmus érzékenységét a vizsgált vegyülettel szemben a minimális inhibitor-koncentrációval adjuk meg, amely alatt azt a legkisebb vegyületkoncentrációt értjük, amelynek jelenlétében a mikroorganizmus szaporodása szabad szemmel nem észlelhető. A (Illa) képletü, találmány szerinti eljárással előállított 4-epi-9-dezoxo-9a-metil-9a-aza-9a-homoeritromicín A antibakteriális hatását a kontrollként használt eritromicin A-val szemben az I. táblázatban adjuk meg.
-4193886
I. táblázat
A (Illa) képletíí vegyület in vitro antibakteriális hatása
Mikroorganizmus MIC érték ( ^ig/ml) (két párhuzamos eredményből)
1 . A nap B 2. A nap B
Staph, aur. 005 0,05 0,20 0,05 0,39
052 0, 10 0,20 0,10 0,39
400 3,12 3,12 6,25 12,5
Staph. epi. 111 0,05 0,10 0,05 0,20
Strep. faec. 006 0,78 1,56 0,78 0,78
Strep. pyog. 203 0,025 0,025 0,025 0,025
Strep. pneumo. 012 0,025 0,025 0,025 0,025
E. coli 125 (a) 6,25 (a) 6,25
129 (a) 1,56 (a) 6,25
266 (a) 3,12 (a) 6,25
470 3,12 0,78 3,12 0,78
KI eb. pn. 009 (a) 12,5 (a) 12,5
031 (a) 12,5 (a) 12,5
KI eb. oxy. 024 (a) 12,5 (a) 12,5
Pást, múlt. 001 1,56 0,10 1,56 0,10
Serr. mar. 017 (a) 50 (a) 50
Neiss. sic. 000 1,56 0,20 3,12 0,39
Ént. aerog. 040 (a) 12,5 (a) 12,5
Ént. cloac. 009 (a) 25 (a) 25
Prov. strua. 013 (a) 50 (a) 50
H. influ. 012 3,12 0,39 1,56 0,39
Ő36 6,25 0,39 3,12 0,39
038 6,25 0,39 3,12 0,78
042 1,56 0,39 1,56 0,39
051 3,12 0,39 3,12 0,78
073 3,12 0,39 3,12 0,78
078 1,56 0,39 1,56 0,39
081 3,12 0,39 3,12 0,78
(a): 50 pg/ml-nél nagyobb A : ertiromicin A kontroll B : (Illa) képietü vegyület
A (Illa) képietü vegyület hatását in vivő is vizsgáltuk, egyrészt ismert módon végzett egérkísérletekkel, amelyek során a vegyület védőhatását határoztuk meg fertőzött egereken, .másrészt különböző emlősökben (pat- θθ kány, egér, kutya) mikrobiológiai eljárással meghatároztuk a szérumszintet is. Patkánykísérletben a (Illa) képletű vegyület orális alkalmazás esetén különösen kiváló felszívódást, és kiemelkedően magas és hosszantartó szériumszintet mutatott. ®5
Emlősök — többek között az ember — érzékeny baktériumok által okozott szisztémás infekcióinak kezelésére a (Illa) képletű vegyületet 2,5-100 mg/kg dózisban adagolhatjuk naponta, az előnyös dózis 5-50 mg/kg/nap, amelyet osztott dózisban, vagy előnyösen egyetlen adagban biztosítunk. A dózis nagysága többek között a kezelendő alanytól, és a mikroorganizmus érzékenységétől függ. A vegyületek orálisan vagy parenterálisan adhatók, az orális alkalmazás különösen elő5
-5193886 nyös. A klinikákon izolált mikroorganizmusok érzékenységét az ismert agarlemezes módszerrel vizsgáltuk. A (Illa) képletű vegyület általában viszonylag nagy gátlózónát adott a fertőzést okozó klinikai törzsekkel végzett vizsgálatokban.
A gyógyászati készítményeket a szokásosan használt eljárásokkal állíthatjuk elő. Orális alkalmazás esetén a vegyületeket önmagukban, vagy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal, például inért, szilárd hígítóanyagokkal, vizes oldatokkal vagy különböző nem toxikus szerves oldószerekkel összekeverve használhatjuk, a készítmény formája tabletta, zselatinkapszula, por, szögletes tabletta, szirup vagy egyéb hasonló készítmény lehet. Hordozóanyagként vizet, etanolt, benzil-alkoholt, propilénglikolt, növényi olajokat, laktózt, keményítőt, talkumot, zselatint, gumiarábikumot vagy egyéb szokásosan használt hordozót használhatunk. Parenterális alkalmazás esetén a hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagban — például vízben, sóoldatban, szezámolajban vagy egyéb hasonló anyagban — oldjuk vagy szuszpendáljuk. Szuszpendálást vagy diszpergálást elősegítő anyagokat szintén adhatunk a készítményhez.
Az emlősök — így az ember — érzékeny mikroorganizmusok okozta felületi fertőzéseinek kezelésére a (Illa) képletű vegyületböl a gyógyszerkészítésben szokásosan használt készítményeket, így lemosóoldatokat, kenőcsöket, krémeket, balzsamokat, géleket vagy hasonló készítményeket készíthetünk, amelyekben a hatóanyag koncentrációja 5-200 mg/ml, előnyösen 10-100 mg/ml. A készítményt a kezelendő helyre tetszés szerint, általában naponta egyszer alkalmazzuk.
A találmány szerinti eljárást közelebbről — a korlátozás szándéka nélkül — az alábbi kiviteli példákkal ismertetjük. A példákban az egyes műveleteket, ha másként nem említjük, szobahőmérsékleten hajtjuk végre, az oldószer eltávolítását minden esetben vákuumban végezzük, legfeljebb 40°C-os fürdő alkalmazásával. A vékonyréteg-kromatográfiás meghatározásokat kereskedelmi forgalomban lévő szilikagéllemezen végezzük, az adott példában ismertetett futtatóeleggyel.
1. példa
4“-Epi-eritromicin A-oxim [az (I) képletű
4-epimer-származék oximjának] előállítása g (0,0646 mól) 4-epi-eritromicin A-t 265 ml piridinben oldunk. Hozzáadunk 112,2 g (1,615 mól) hidroxil-amin-hidrogén-kloridot és a szuszpenziót 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet sűrű szuszpenzióvá koncentráljuk. 300 ml izopropanollal hígítjuk, alaposan öszszekeverjük, szűrjük és 3x100 ml izopropanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, és bepároljuk. A kapott vízoldékony habot éterrel eldörzsölve 100 g cím szerinti nyersterméket kapunk, hidro6 gén-klorid-sója formájában. A nyersterméket metilén-klorid és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között — melynek pH-ját híg nátrium-hidroxid-oldattal 9,5-re állítottuk — megosztva tisztítjuk. A vizes fázist elválasztjuk és etil-acetáttal, majd éterrel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 59,5 g terméket kapunk, fehér hab formájában.
Vékonyréteg-kromatogramm:
= 0,5 (futtatóelegy: 60:10:1 térfogatarányú metilén-klorid-metanol-tömény ammónium-hidroxid elegy);
Ή-NMR-spektrum (CDCI3) ó(ppm):
.2,31 [6H, s, (CH3)2N-[
3,32 (3H, s, kladinóz CH3'O-).
2. példa
4“-Epi-9a-aza-9a - homaeritromicin A [(Illb) képletű vegyület] előállítása
59,2 g (0,0787 mól) 1. példa szerint előállított terméket 400 ml acetonban oldunk. Az oldathoz 60 g nátrium-hidrogén-karbonát 225 ml vízzel készült szuszpenzióját adjuk. 10 perc alatt több részletben hozzáadunk
36,3 g (24,5 ml) metánszulfonil-kloridot, 50 ml acetonban oldva, miközben a hőmérsékletet hűtőfürdó'vel 30°C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 4,5 órán át keverjük, az acetont ledesztilláljuk, 400 ml metilén-kloridot adunk a vizes maradékhoz és a pH-ját 6 n hidrogén-klorid-oldattal 5,6-ra állítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, metilén-kloriddal kétszer mossuk, majd pH-ját 6 n nátrium-hidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk. A bázikus oldatot friss metilén-kloriddal kétszer, majd egyszer etil-acetáttal és végül egyszer éterrel extraháljuk. A bázikus kémhatású szerves extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 41 g cím szerinti terméket kapunk, elefántcsontszínü hab formájában.
Vékonyréteg-kromatogramm:
Rf = 0,4 (futtatóelegy: 60:10:1 térfogatarányú metilén-klorid-metanol -tömény ammónium-hidroxid elegy);
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm):
2,27 [6H, s, (CH3)2N-],
3.29 (3H, s, kladinóz CH3O-);
uC-NMR-spektrum (CDC13, tetrametil-szilán belső standard) ó(ppm):
177,24 (lakton C=0),
163,53 (amid C=0),
102.29 és 95,24 (C-3, C-5),
40,22 [(CH3)2N-[.
3. példa
2’-0-Acetil-9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromícin A [(Ilb) képletű vegyület 2’-O-acetátja] előállítása g (0,0136 mól) (Ilb) képletű 9-dezoxo - 9a - aza - 9a - homoeritromicin A-t — melyet a 4 328 334. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás sze-6193886 rint állítottunk elő — 150 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz 1,39 g (1,28 ml) ecetsavanhidridet adunk, és a reakcióelegyet 3 órán át keverjük. Az acetilezési reakció előrehaladtát vékonyréteg-kromatográfiás eljárással követjük. A reakció elősegítésére 0,25 ml ecetsavanhidridet, majd újabb 0,5 ml ecetsavanhidridet adunk a reakcióelegyhez, közben a keverést további 1,5, illetve órán át folytatjuk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd pH-ját híg nátrium-hidroxid-oldattal 11-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 11,5 g habot kapunk, melyet 300 g szilikagélen kromatografálva tisztítunk. Az eluálást 9:1 téríogatarányú metilén-klorid-metanol eleggyel végezzük, és vékonyréteg-kromaíográfiásan követjük. A kevésbé poláros szennyeződés (3,6 g) eluálódik először, majd a tisztított cím szerinti termék, melyet g fehér hab formájában nyerünk ki. Vékonyréteg-kromatogramm:
R/ — 0,2 (f uttatóé légy: 90:10:1 térfogatarányú meti len-klorid-metanol-tömény ammónium-hidroxid elegy);
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm):
2,02 (3H, s, C-2’ -O-CO-CH3),
2,26 [6H, s, (CH3)2N-j,
3,35 (3H, s, kladinóz CHSO-).
A fentiekhez hasonló módon eljárva, de ecetsavaghidrid helyett propionsavanhidridet használva állítjuk elő a megfelelő 2’-O-propionil-származékot.
4. példa
2’-O-Acet il-9-dezoxo-9a-benzil-oxi-ka rbonil-9a-aza-9a-homoeritromicin A [(V) általános képletű vegyület, R2 = acetilcsoport] előállítása
1,7 g (0,00219 mól) 3. példa szerint előállított terméket 70 ml, 5:2 térfogatarányú tetrahidrofurán-víz elegyben oldunk. A pH-t híg nátrium-hidroxid-oldattal 8-ra állítjuk. Hozzáadunk 0,51 g (0,427 mól) karbobenzoxi-kloridot, és az elegyet 2 órán át keverjük, miközben híg nátrium-hidroxid adagolással a pH-t 8 értéken tartjuk. Mivel vékonyréteg-kromatográfiás meghatározás szerint a reakció .még nem teljes, további 0,3 ml karbobenzoxi-kloridot adunk az elegyhez, és a pH-t 8 értéken tartva további 3 órán keresztül keverjük az elegyet. A reakcióelegyet nagy mennyiségű vízzel és etil-acetáttal hígítjuk, a pH-t 9,6-ra állítjuk, és a vizes fázist metilén-kloriddal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,4 g habot kapunk, melyet 95 g szilikagélen kromatografálva tisztítunk. Az eluálást 170:10:1 térfogatarányú metilén-klorid-metanol-tömény ammónium - hidroxid . eleggyel végezzük. A tiszta frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk, a kapott habot metilén-kloridban felvesszük, és koncentráljuk, míg a cím szerinti termék kristályosodni kezd. 1,2 g terméket kapunk, olvadáspontja 122°C.
Vékonyréteg-kromatogramm:
Rf = 0,4 (futtatóelegy: 90:10:1 térfogatarányú metilén-klorid--metanol---tömény ammónium-hidroxid elegy);
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm):
2,00 (3H, s, C-2’-O-CO-CH3),
2,27 [6H, s, (CH3)2N-],
3,35 (3H, s, kladinóz CH3O-); 13C-MNR-spektrum (CDC13, tetrametil-szilán belső standard) 6(ppm):
176,31 (lakton C=0),
169,36 (C-2’-észter C=0),
157,10 (karbamát C=0),
137,0, 127,55 és 127,92 (aromás gyűrű),
40,6 l(CH3)2N-].
A fentiek szerint eljárva, de kiindulási anyagként a 3. példa szerint előállított 2’-O-propionil-származékot használva állítjuk elő a megfelelő 2’-O-propionil-9a-benzil-oxi-karbonil-származékot.
5. példa
2’ - O - Acetil-9a-benzil-oxi-karbonil-9-dezoxo - 4”-dezoxi - 4” - oxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A [(IVb) általános képletű vegyület, R2=acetilcsoport] előállítása
4,37 g (3,0 ml, 0,0344 mól) oxalil-kloridot 25 ml metilén-kloridban oldunk és az oldatot —60°C-ra hütjük. Hozzáadunk 6,70 g (6,09 ml, 0,0856 mól) dimetil-szulfoxidot 9 ml metilén-kloridban oldva. Az elegyet 10 percen át-60°C-on tartjuk, majd hozzáadunk 5,2 g (0,00572 mól) 4. példa szerint előállított terméket 16 ml metilén-kloridban oldva. Az elegyet továbbra is-60°C-on tartva 25 perc múlva hozzáadunk 17,3 g (23,9 ml, 0,172 mól) trietil-amint, majd az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 50 ml vízzel és feleslegben lévő nátrium-hidrogén-karbonáttal hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 6,8 g cím szerinti terméket kapunk, ragacsos hab formájában.
Vékonyréteg-kromatogramm:
Rf = 0,6 (futtatóelegy: 90:10:1 térfogatarányú metilén-klorid--metanol---tömény ammónium-hidroxid);
Ή-NMR-spektrum .(CDC13) δ (ppm):
2,05 (3H, s, C-2’-O-CO-CH3),
2,25 [6H, s, (CH3)2N ],
3,32 (3H, s, kladinóz CH3O-),
7,37 (5H, s, aromás protonok), Tömegspektrum (m/e);
536 és 518 [fő csúcsok N-benzil-oxi-karbonil-aglükon-ion (a C-l“ és C-5 helyen végbement hasadás miatt mindkét cukor hiányzik) ]
200 (alapcsúcs, dezozaminból származó fragmens)
125 (semleges, cukorból származó fragmens) .
A fenti köztiterméket a következő reakciólépésben előnyösen közvetlenül felhasználjuk.
A fentiek szerint eljárva, de a 3. példa szefint előállított 2’-0-propionil-származékot
-7193886 használva állítjuk elő a megfelelő 2’-0-propionil-4“ -oxo-származékot.
6. példa
9a-Benzil-oxi-karbonil-9-dezoxo-4-dezoxi-4 -oxo-9 a-a za-9a-homoerit romicin A [(IVa) képletű vegyület] előállítása
1,0 g 5. példa szerint előállított terméket 25 ml metanolban 65 órán át keverünk, majd habbá koncentráljuk. A habot metilén-kloridban felvesszük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és újra bepároljuk. A kapott habot 20 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 13:1 térfogatarányú metilén-klorid--metanot eleggyel végezzük. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 336 mg cím szerinti tisztított terméket kapunk, hab formájában.
Vékonyréteg-kromatogramm:
Rj = 0,1 (futtatóelegy: 90:10:1 térfogatarányú metilén-klorid--metanol---tömény ammónium - hidroxid elegy);
l3C-NMR-spektrum (CDC13, tetrametil-szilán belső standard) δ (ppm):
210,87 (C-4 CO),
176,03 (lakton C=0),
157,41 (karbamát C=0),
136,31, 128,2 és 128,0 (aromás gyűrű),
104,15 és 96,83 (C-3, C-5).
A cím szerinti terméket úgy is előállíthatjuk, hogy 6 g 5. példa szerint előállított terméket 150 ml metanolban 16 órán át keverünk, majd 4 órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk és bepároljuk. 6,2 g cím szerinti terméket kapunk, ragacsos hab formájában, amelynek tisztasága vékonyréteg-kromatográfiás meghatározás szerint (R/ és futtatóelegy a fenti) megfelelő ahhoz, hogy a következő reakciólépésben közvetlenül felhasználhassuk.
A fentiek szerint eljárva, az előző példa szerint előállított 2’-0-propionil-észter szolvolízisével is cím szerinti terméket kapunk.
7. példa
-Epi-9-dezoxo-9a-aza-9a-homoerit romi cin A [(lile) képletű vegyület] előállítása
A. eljárás g 2. példa szerint előállított terméket 600 ml metanolban oldunk. A hőmérsékletet 38°C alatt tartva 45 perc alatt hozzáadunk 45 g nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet 64 órán át keverjük, majd bór-hidrid felesleget,és a termék bór-észter-komplexét tartalmazó sűrű szuszpenzióvá koncentráljuk. Az utóbbi vegyületet 500 ml metilén-klorid és 500 ml víz között megosztjuk, majd a következő műveletsort hajtjuk végre:
a pH-t híg hidrogén-klorid-oldattal keverés közben 2,5 állandó értékre állítjuk; az elegyet 25 percen át erősen keverjük, a vizes fázist elválasztjuk, hozzáadunk 500 ml friss metilén-kloridot, pH-ját híg nátrium-hidroxid-oldattal
9,5-re állítjuk, és a metilén-kloridos fázist 8 elválasztjuk; a 9,5 pH-jú metilén-kloridos fázishoz 500 ml vizet adunk, s a fenti műveletsort még kétszer megismételjük.
A harmadik kezelés végén kapott (9,5 pHjú metilén-kloridos fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. 34 g nyersterméket kapunk, hab formájában, melyet 150 ml forró izopropil-éterből kristályosítunk, lehűtjük, és 300 ml pentánnal hígítjuk. 25,8 g tisztított cím szerinti terméket kapunk, fehér kristályok formájában, olvadáspontja 170-180°C.
Vékonyréteg-kromatogramm:
Rj = 0,5 (futtatóelegy: 9:1 térfogatarányú kloroform-dietil-amin elegy), illetve
R, = 0,1 (futtatóelegy: 90:10:1 térfogatarányú metilén-klorid--metanol---tömény ammónium-hidroxid elegy);
‘N-NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm)·:
2,26 [6H, s, (CH3)2N-],
3,29 (3H, s, kladinóz CH3O-); ’3C-NMR-spektrum (CDC13, tetrametil-szilán belső standard) δ (ppm):
179,44 (lakton C=0),
103, 57 és 96,70 (C-3 és C-5),
41,50 ](CH3)2N-].
B. eljárás
6,2 g 6. példa szerinti, nem kromatografált terméket 200 ml etanolban oldunk, és
12.5 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében 4,429-105 Pa nyomáson 18 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet leszűrjük, 20 g friss Raney-nikkelt adunk a szürlethez,és a hidrogénezést 4 órán át tovább folytatjuk. Az elegyet szűrjük, újra friss katalizátort adunk a szürlethez, és további 16 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet leszűrjük, a szürletet bepároljuk. Cím szerinti nyersterméket kapunk fehér hab formájában, melyet metilén-klorid és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztunk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és újra bepároljuk. 3,6 g fehér habot kapunk, melyet a fentebb ismertetett módon kristályosítunk. 955 mg tisztított, cím szerinti terméket kapunk, amelynek fizikai állandói azonosak az A . eljárás termékének megfelelő állandóival.
8. példa
4-Epi-9-dezoxo-9a-hidroxi-9a-aza-9a-homoeritromicin A-3’-N-oxid [(VI) képletű vegyület] előállítása
3,0 g 7. példa szerinti terméket nitrogénatmoszférában, keverés közben 15 ml 1:1 'térfogatarányú tetrahidrofurán - metanol elegyben oldunk. Hozzáadunk 5 ml 30%-os hidrogén-peroxidot, 0,5 óra elteltével újabb
2.5 ml 30%-os hidrogén-peroxidot adunk az elegyhez, majd 0,5 óra elteltével a reakcióelegyet óvatosan (hőfejlődés) feleslegben lévő nátrium-szulfitot tartalmazó 1:1 térfogatarányú metilén-klorid-víz elegybe öntjük. A pH-t 9-re állítjuk, a vizes fázist friss metilén-klo-8193886 riddal, majd etil-acetáttai mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,7 g cím szerinti terméket kapunk.
Vékonyréteg-kromatogramm:
Rf = 0,15 (futtatóelegy: 60:10:1 térfogatarányú metilén-klorid--metanol---tömény ammónium-hidroxid elegy);
Ή-NMR-spektrum (CDC13) 6(ppm):
3,21 [6H, s, (CH3)2N-O],
3,38 (3H, s, kladinóz CH3O-)
Tömegspektrum (m/e):
576 (főcsúcs, a C-5 dezozamin lehasadásból származó ion), 418 (N-hidroxi-aglükőn ion, mindkét-cukor hányzik), mindkét csúcs jellemző az aglükön rész -N-OH csoportjára.
9. példa
4“-Epi-9-dezoxo-9a-metil-9a-aza-9a-homoeritromicin A-3’-N-oxid [ (VIb) képletű vegyület] előállítása 2,6 g (0,034 mól) 8. példa szerint előállított vegyületet 100 ml metilén-kloridban oldunk. Erős keverés közben hozzáadunk 37,5 g (0,271 mól) kálium-karbonátot, majd 19,3 g (8,5 ml, 0,136 mól) metil-jodidot, és a reakcióelegyet 20 órán át keverjük, végül szűrjük és bepároljuk. 2,9 g cím szerinti terméket kapunk, hab formájában.
Vékonyréteg-kromatogramm:
Rf = 0,3 (futtatóelegy: 60:10:1 térfogatarányú metilén-klorid--metanol---tömény ammónium-hidroxid elegy)
Rf = 0,15 (futtatóelegy: 90:10:1 térfogatarányú metilén-klorid--metanol---tömény ammónium-hidroxid elegy).
A fenti módon nyert,cím szerinti termék 2,8 g-ját 85 g szilikagélen kromatografálva tovább tisztítjuk, az eluálást 90:10:1 térfogatarányú metiíén-klorid--metanol--tömény ammónium-hidroxíd eleggyel végezzük, ezáltal eltávolítjuk a kis mennyiségben jelenlévő, polárosabb szennyezéseket. 0,87 g terméket nyerünk vissza.
'H-NMR-spektrum (CDC13) ő(ppm):
2,32 (3H, s, aglükön CH3N=),
3,20 (6H, s, (CH3)2N-O]
3,37 (3H, s, kladinóz CH3O-).
példa
4-Epi-9-dezoxo-9a-metil-9a-aza-9a-homoeritromicin A [(Illa) képletű vegyület]. előállítása
A. eljárás
0,706 g (0,96 mól) 7. példa szerint előállított terméket 20 ml kloroformban oldunk. Hozzáadunk 0,078 ml 37%-os formaldehidet, majd 0,03 ml hangyasavat, és az elegyet 4 órán át keverjük, majd 7 órán keresztül visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 30 ml vízbe öntjük,és pH-ját 6 n nátrium-hidroxid-oldattal 9-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. 0,7 g cím szerinti terméket kapunk fehér hab formájában, melyet forró etanol-víz elegyből kristályosítva 302 mg 153°C olvadáspontú anyagot kapunk. A terméket forró etánol-víz elegyből átkristályositjuk, 246 mg cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 155°C. Vékonyréteg-kromatogramm:
Rf = 0,55 (futtatóelegy: 60:10:1 térfogatarányú metilén-klorid--metanol~ --tömény ammónium-hidroxid elegy)
Rf = 0,6 (futtatóelegy: 9:1 térfogatarányú kloroform-dietil-amin elegy);
Ή-NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm) :
2,29 [9H, széles s,-N-CH3 aglükön és (CH3)2N -dezozamin],
3,31 (3t+ s, kladinóz CH3O-) 13C-NMR-spektrum (CDC13, CDC13 belső standard) (ppm):
178,89 (lakton C=0),
102,63 és 95,15 (C-3, C-5)
40,38 ](CH3)2N-],
Tömegspektrum fő csúcsok (m/e):
590 (a C-l“-nél a kladinóz lehasadásával keletkezett N-metil-aglükön-dezozamin-ion), 416 (a C-l” és C-5 kötés hasadásával mindkét cukorrésztől megfosztott N-metil-aglükon-ion)
158 (alapcsúcs, dezozaminból származó fragmens).
B. eljárás
0,242 g 9. példa szerint előállított kromatografálatlan termék, 0,4 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor és 15 ml 95%-os etanol elegyét 4,429-105 Pa nyomáson 1 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szürletet bepároljuk. 160 mg cím szerinti terméket kapunk; fehér hab formájában, melyet éter-pentán elegyből kristályosítunk, 124 mg anyagot kapva, az anyagot etanol-víz elegyből átkristályosítva 95 mg cím szerinti terméket kapunk, amelynek fizikai állandói azonosak az A eljárással nyert termék megfelelő állandóival.
C. eljárás
319 mg 9. példa szerint előállított, kromatográfiásan tisztított termék, 1,5 g 50% víztartalmú Raney-nikkel és 20 ml etanol elegyét 4,429-10® Pa nyomáson 1,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel elválasztjuk, és az anyalúgot szárazra pároljuk. 205 mg cím szerinti terméket kapunk, amelynek fizikai állandói azonosak az A eljárás szerinti termék megfelelő állandóival.
11. példa
2Z-Ó-Acetil -9-dezoxo-9a-metil -9a-aza-9a-homoeritromicin A előállítása
2,5 g (3,34 mmól) 5. referencia példa szerint előállított termék, 0,339 ml (3,6 mmól) ecetsavanhidrid és 30 ml metilén-klorid elegyét 4 órán át keverjük.. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot 50 ml etil-aceTátban oldjuk. Hozzáadunk 50 ml vizet és pH-ját 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk. A vizes fázist elválasztjuk és 20 ml friss
-9193886 etil-acetáttal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, a maradékot 30 ml kloroformban oldjuk és újra bepároljuk. 2,82 g cím szerinti terméket kapunk, szilárd anyag formájában.
Ή-NMR-spektrum (CDC13) 8(ppm):
3,31 (C-4-OCH3),
2,28 (N-CH3),
2.25 [N-(CH3)2],
2,0 (2’-OCOCH3).
12. példa
2’-O-Acetil-4-dezoxi-4-oxo-9-dezoxo-9a-metil-9a-aza - 9a - homoeritromicin A [(IVd) általános képletü vegyület, R2 = = acetilcsoport előállítása
2,5 g (3,2 mmól)· 11. példa szerint előállított vegyületet és 0,38 ml (5,23 mmól) dimetil-szulfoxidot 90 ml metilén-kloridban oldunk és az oldatot —70°C-ra hűtjük. A hőmérsékletet — 150°C alatt tartva fecskendő segítségével hozzáadunk 0,72 ml (4,95 mmól) trifluor-ecetsavanhidridet,és az elegyet—60°C on 50 percen át keverjük. Ezután fecskendővel hozzáadunk 1,54 ml (11 mmól) trietil-amint, miközben a hőmérsékletet —150°C alatt tartjuk. A reakcióelegyet ezután 0°Cra melegítjük, vízzel hígítjuk, és a pH-ját híg nátrium-hidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,5 g cím szerinti terméket kapunk, hab formájában. A habot szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 10:1 térfogatarányú kloroform-metanol eleggyel végezzük, vékonyréteg-kromatográfiásan követjük és 3 frakciót szedünk. Az 1. legtisztább termék frakciókból nyert 1,7 g terméket kloroformban oldjuk, vízzel hígítjuk, pH-ját híg hidrogén-klorid-oldattal 4-re állítjuk, a vizes fázist elválasztjuk, friss kloroformmal hígítjuk, pH-ját híg nátrium-hidroxid-oldattal 9-re állítjuk és a szerves fázist elválasztjuk. Az utolsó vizes fázist friss kloroformmal háromszor extraháljuk. Az utolsó négy szerves fázist egyesítjük, vízzel visszamossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,98 g tisztított cím szerinti terméket kapunk. Vékonyréteg-kromatogramm:
R/ = 0,7 (futtatóelegy: 5:1:0,1 térfogatarányú kloroform - metanol-ammónium - hidroxid elegy);
'H-NMR-spektrum (CDCI3) ö(ppm):
2,05 (s, 3H, -COCH3),
2.26 [s, 6H, -N(CH3)2],
2.33 (d, 3H, -NCH3),
3.33 (d, 3H, -OCH3).
13. példa
4-Dezoxi-4-oxo-9-dezoxo-9a-metil-9a-aza-9a-homoeritromicin A [(IVc) képletü vegyület] előállítása
0,93 g 12. példa szerint előállított terméket metanolban oldunk. 20 perc múlva az elegyet bepároljuk.
0,74 g cím szerinti terméket kapunk. Tömegspektrum (m/e):
746,4, 588,4, 573,4, 413,4, 158,1, 125,1; Ή-NMR-spektrum (CDC13) ó(ppm):
5.5 (t, IH, C-l-H),
4.6 (q, IH, C-5-H),
3,35 (s, 3H, -OCH3),
2,38 (s, 3H, -NCH3),
2,30 [s, 6H, -N(CH3)2J.
14. példa
4-Epi-9-dezoxo-9a-metil-9a-aza-9a-homoeritromicin A [(Illa) képletü vegyület] előállítása
0,25 g 13. példa szerint előállított termék, 250 mg Raney-nikkel és 20 ml etanol elegyét 4,429-105 Pa nyomáson 4 órán át hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel elválasztjuk és a szürletet bepároljuk. Olajos terméket kapunk, amely állás közben kristályosodik. Az anyagot izopropíl-éterrel eldörzsölve, majd szűrve 0,13 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek fizikai állandói azonosak a 10. példa termékének megfelelő állandóival.
1. referencia példa
4-Epi-eritromicin A előállítása
100 g Raney-nikkel iszap, 1 liter vízmentes etanol és 100 g 4“-dezoxi-4“-oxo-eritromicin A — melyet a 4 510 220. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állítottunk elő — szuszpenzációját szobahőmérsékleten 4,429· 105 Pa nyomáson hidrogénatmoszférában egy éjszakán át rázatjuk. A katalizátort diaomaíöldön átszűrve eltávolítjuk,és a szííreletet vákuumban 300 ml térfogatra bepároljuk. Hozzáadunk 700 ml vizet és a kapott tejszerüen zavaros oldatot gőzfürdőn melegítjük. Kis mennyiségű etanol hozzáadásával megakadályozzuk az oldatból kicsapódó termék ragacsosodásáat. A szuszpenziót 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a terméket szűrjük és szárítjuk. 57,6 g cím szerinti terméket kapunk. A szürletet vákuumban a zavarosodási pontig bepároljuk, az elegyet 1 órán át keverjük, majd a kivált csapadékot szűrjük és szárítjuk, ily módon újabb 21,4 g cím szerinti terméket kapunk.
Az egyesített termékek olvadáspontja
141-144°C.
'H-NMR-spektrum (CDC13) δ (ppm):
3.3 (3H, s),
2.3 (6H, s),
1.4 (3H, s).
2. referencia példa
Eritromicin A-oxim--hidrogén-klorid előállítása
500 g (0,681 mól) eritromicin A-t nitrogénatmoszférában 2,787 kg (2,85 liter, 35,29 mól) piridinben oldunk. Hozzáadunk 1,183 kg (17,02 mól) hidroxil-amin--hidrogén-kloridot, az elegyet 22 órán át keverjük, majd sűrű szuszpenzióvá koncentráljuk, szűrjük, és
-10193886 izopropanollal mossuk. Az egyesített szürletet és mosófolyadékot újra bepároljuk, sűrű, viaszos anyagot kapunk, amelyet 2 liter vízzel eldörzsölve kristályosítunk. 615 g terméket kapunk, amely kevés vizet tartalmaz, és a következő reakciólépésben' tökéletes szárítás nélkül felhasználható.
Vékonyréteg-kromatogramm:
Rf = 0,45 (futtatóelegy- 60:10:1 térfogatarányú metilén-klorid--metanol---tömény ammónium-hidroxid elegy).
A fenti eljárással 5 g eritrorhicinből 4,5 g száraz, cím szerinti terméket állítunk elő, amely 13C-NMR-spektruma szerint legalább 95%-os tisztaságú. A fenti termék 1 g-ját 10 ml metanol és 30 ml izopropil-éter elegyéből átkristályosítva 725 mg terméket kapunk, olvadáspontja; 187°C (bomlás közben), az irodalmi érték 188-191°C, Massey és munkatársai [Tetrahedron Letters, 157-160. oldal, (1970)] szerint.
l3C-NMR-spektrum (DMSO-d6, tetrametil-szilán belső standard δ (ppm):
174,35 (lakton C=0),
168,78 (C=N-),
101,0 és 95,46 (C-3 és C-5).
3. referencia példa
9a-Aza-9a-homoeritromicin A előállítása
615 g 2. referencia példa szerint előállított, kevés vizet tartalmazó termékből (száraz súlya kb. 506 g, 0,613 mól) a 2. példa szerinti eljárással — a nátrium-hidrogén-karbonát adagolása közben észlelt gázfejlődés mellett — 416 g kristályos cím szerinti terméket állítunk elő. I3C-NMR-spektruma (CDC13, CDC13 belső standard) δ (ppm):
177,54 (lakton C=0),
163,76 (amid C=0),
102,28 és 94,20 (C-3 és C-5),
40,13 [(CH2)N-]7
4. referencia példa
9-Dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A előállítása
A 3. referencia példa szerint előállított terméket nátrium-bór-hidrides redukcióval,
Kobretrel és munkatársai fentebb már idézett eljárása szerint cím szerinti termékké alakítjuk.
5. referencia példa
9-Dezoxo-9a-metil-9a-aza-9a-homoeritromicin A előállítása
21,1 g (0,0287 mól) 4. referencia példa szerint előállított terméket a 10. példában ismertetett eljárással alakítunk cím szerinti termékké, melyet először fehér hab formájában választunk el, majd forró etanol-víz elegyből átkristályosítunk. 18,0 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 136°C.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás 4”-epi-9-dezoxo -9a-metil-9a-aza
  2. 2o -9a-homoeritromicin A előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) a 4-epi-9-dezoxo-9a-aza-9a-homoeritromimicin A-t formaldehiddel, hangyasav, jelenlétében metilezzük, a reakció szempont25 jából inért oldószerben, 20 és 100°C közötti hőmérsékleten; vagy
    b) a 4”-epi-9-dezoxo-9a-metil-9a-aza-9a-homoeritromicin A-'3’-N-oxidot hidrogénnel, nemesfém- vagy Raney-nikkel-katalizátor jelenlétében a reakció szempontjából inért oldószerben, 20 és 100°C közötti hőmérsékleten N-dezoxigénezzük; yagy
    c) a 4”-dezoxi-4”-oxo-9-dezoxo-9a-metil - 9a-metil-9a-aza-homoeritromicin A-t nemes35 fém- vagy Raney-nikkel-katalizátor jelenlétében a reakció szempontjából inért oldószerben 20 és 100°C közötti hőmérsékleten hidrogénezzük.
    40 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti a), b) és c) eljárással előállított 4-epi-dezoxo-9a-metil-9a-aza-9a-homoeritromicin A-t, a gyógyszerkészítésben szqkásósán használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménynyé alakítjuk.
HU833902A 1982-11-15 1983-11-14 Process for preparing epimer azahomoerythromycin a derivatives HU193886B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US44197982A 1982-11-15 1982-11-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT35273A HUT35273A (en) 1985-06-28
HU193886B true HU193886B (en) 1987-12-28

Family

ID=23755068

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU833902A HU193886B (en) 1982-11-15 1983-11-14 Process for preparing epimer azahomoerythromycin a derivatives

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0109253B1 (hu)
JP (1) JPS59104398A (hu)
KR (1) KR850000968B1 (hu)
AT (1) ATE30237T1 (hu)
AU (1) AU544790B2 (hu)
CA (1) CA1239639A (hu)
CS (1) CS241069B2 (hu)
DD (1) DD216017A5 (hu)
DE (1) DE3374065D1 (hu)
DK (1) DK159322C (hu)
EG (1) EG16641A (hu)
ES (2) ES8600327A1 (hu)
FI (1) FI72980C (hu)
GR (1) GR79425B (hu)
GT (1) GT198304062A (hu)
HU (1) HU193886B (hu)
IE (1) IE56234B1 (hu)
IL (1) IL70228A (hu)
NO (1) NO160262C (hu)
NZ (1) NZ206259A (hu)
PH (2) PH19293A (hu)
PL (2) PL142601B1 (hu)
PT (1) PT77645B (hu)
SU (1) SU1272996A3 (hu)
YU (2) YU43198B (hu)
ZA (1) ZA838460B (hu)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR80277B (en) * 1983-09-06 1985-01-04 Pfizer Azahomoerythromycin b derivatives and intermediates therefor
US4465674A (en) * 1983-09-06 1984-08-14 Pfizer Inc. Azahomoerythromycin D derivative and intermediates therefor
RO107257B1 (ro) * 1987-07-09 1993-10-30 Pfizer Procedeu de obtinere a unui dihidrat de azitromicina, cristalin
WO1989002271A1 (en) * 1987-09-10 1989-03-23 Pfizer Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents
JP2751385B2 (ja) * 1988-05-19 1998-05-18 大正製薬株式会社 エリスロマイシンａオキシム及びその塩の製造方法
US5075289A (en) * 1988-06-07 1991-12-24 Abbott Laboratories 9-r-azacyclic erythromycin antibiotics
SI8911498B (sl) * 1989-07-26 1998-10-31 Pliva Postopek za pripravo derivatov tilozina
US5912331A (en) * 1991-03-15 1999-06-15 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A
CA2064634C (en) * 1991-04-04 1998-08-04 James V. Heck 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a derivatives modified at the 4"- and8a-positions
US5985844A (en) * 1992-03-26 1999-11-16 Merck & Co., Inc. Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions
CA2064985A1 (en) * 1991-04-05 1992-10-06 Robert R. Wilkening 8a-aza-8a-homoertyhromycin cyclic lactams
CA2065222A1 (en) * 1991-04-09 1992-10-10 Robert R. Wilkening Process for the preparation of 8a-aza-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers
US5189159A (en) * 1992-04-02 1993-02-23 Merck & Co., Inc. 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers
CA2065674A1 (en) * 1991-04-10 1992-10-11 Robert R. Wilkening 8a-aza-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers
CA2065218A1 (en) * 1991-04-11 1992-10-12 Robert R. Wilkening Process for the preparation of 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a and its 8a-alkyl derivatives
CA2068951A1 (en) * 1991-05-20 1992-11-21 Robert R. Wilkening Process for the preparation of 8a-aza-8a-homoerythromycin cyclic lactams
EP0549040A1 (en) * 1991-12-20 1993-06-30 Merck & Co. Inc. Methods of making 4" derivatives of 9-deoxo-8a-aza-8a-alkyl-8a-homoerythromycin A
US5215980A (en) * 1992-01-17 1993-06-01 Merck & Co., Inc. 10-AZA-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin A and derivatives thereof
US5210235A (en) * 1992-08-26 1993-05-11 Merck & Co., Inc. Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics
HRP930014A2 (en) * 1993-01-08 1994-08-31 Pliva Pharm & Chem Works 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates
US5332807A (en) * 1993-04-14 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics
CN1096862C (zh) * 1994-05-06 2002-12-25 辉瑞大药厂 阿齐霉素的控释剂型
PT102006B (pt) * 1997-05-19 2000-06-30 Hovione Sociedade Quimica S A Novo processo de preparacao de azitromicina
TW546302B (en) 1998-05-08 2003-08-11 Biochemie Sa Improvements in macrolide production
EP1437360A3 (en) * 1998-08-19 2005-04-06 Pfizer Products Inc. C11 Carbamates of macrolide antibacterials
US6043227A (en) * 1998-08-19 2000-03-28 Pfizer Inc. C11 carbamates of macrolide antibacterials
MXPA02001897A (es) * 1999-08-24 2002-10-31 Abbott Lab 9a-azalidas con actividad antibacteriana.
US6764996B1 (en) 1999-08-24 2004-07-20 Abbott Laboratories 9a-azalides with antibacterial activity
EP1246831B1 (en) * 2000-01-04 2008-03-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation method of azithromycin dihydrate
WO2002015842A2 (en) 2000-08-23 2002-02-28 Wockhardt Limited Process for preparation of anhydrous azithromycin
US6852262B2 (en) 2002-05-09 2005-02-08 The Gillette Company Insert molding razor cartridges
PL1691787T3 (pl) 2003-12-04 2008-11-28 Pfizer Prod Inc Sposób wytwarzania farmaceutycznych systemów wielocząstkowych
WO2005053652A1 (en) 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride
CA2547597A1 (en) 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Multiparticulate compositions with improved stability

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU43116B (en) * 1979-04-02 1989-04-30 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparing 11-aza-4-o-cladinosyl-6-o-desosaminyl-15-ethyl-7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl-oxacyclopentadecane-2-one(11-aza-10-deox
JPS5788193A (en) * 1980-11-21 1982-06-01 Pliva Pharm & Chem Works 11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin a, derivatives and manufacture
YU43006B (en) * 1981-03-06 1989-02-28 Pliva Pharm & Chem Works Process for preparing n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycin and derivatives thereof
US4382085A (en) * 1982-03-01 1983-05-03 Pfizer Inc. 4"-Epi erythromycin A and derivatives thereof as useful antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
DK518683D0 (da) 1983-11-14
EP0109253B1 (en) 1987-10-14
JPS59104398A (ja) 1984-06-16
GT198304062A (es) 1985-05-04
KR840006673A (ko) 1984-12-01
YU224383A (en) 1986-04-30
ES543638A0 (es) 1986-01-16
DK518683A (da) 1984-05-16
PH19293A (en) 1986-03-04
EP0109253A2 (en) 1984-05-23
ES527249A0 (es) 1985-10-01
FI72980B (fi) 1987-04-30
DK159322B (da) 1990-10-01
NO160262C (no) 1989-03-29
CS845583A2 (en) 1985-07-16
YU197285A (en) 1986-08-31
EP0109253A3 (en) 1984-09-12
FI834163A (fi) 1984-05-16
PT77645A (en) 1983-12-01
PL244557A1 (en) 1985-03-26
DD216017A5 (de) 1984-11-28
SU1272996A3 (ru) 1986-11-23
YU43425B (en) 1989-06-30
AU2130983A (en) 1984-05-24
CA1239639A (en) 1988-07-26
DK159322C (da) 1991-02-25
EG16641A (en) 1990-08-30
JPH0140038B2 (hu) 1989-08-24
NZ206259A (en) 1986-08-08
DE3374065D1 (en) 1987-11-19
ES8600327A1 (es) 1985-10-01
CS241069B2 (en) 1986-03-13
ATE30237T1 (de) 1987-10-15
YU43198B (en) 1989-04-30
IE832652L (en) 1984-05-15
IL70228A0 (en) 1984-02-29
AU544790B2 (en) 1985-06-13
PL142601B1 (en) 1987-11-30
ZA838460B (en) 1985-06-26
NO160262B (no) 1988-12-19
ES8604257A1 (es) 1986-01-16
PL143281B1 (en) 1988-01-30
NO834146L (no) 1984-05-16
FI834163A0 (fi) 1983-11-14
IE56234B1 (en) 1991-05-22
PH21560A (en) 1987-12-11
HUT35273A (en) 1985-06-28
KR850000968B1 (ko) 1985-07-02
IL70228A (en) 1987-03-31
PL250350A1 (en) 1985-04-24
FI72980C (fi) 1987-08-10
PT77645B (en) 1986-05-12
GR79425B (hu) 1984-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU193886B (en) Process for preparing epimer azahomoerythromycin a derivatives
RU2045533C1 (ru) О-метильные производные азитромицина а, обладающие антибактериальной активностью, азитромицины в качестве промежуточных соединений для получения о-метильных производных азитромицина а и способ получения о-метильных производных азитромицина а
DK172636B1 (en) 6-o-methylerythromycin a derivative
US4474768A (en) N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor
US4526889A (en) Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use
EP0080818B1 (en) Erythromycin b derivatives
US4150220A (en) Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives
HU193157B (en) Process for preparing 4"-epi-erythromycin a and derivatives thereof
JPH05255374A (ja) ９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−アルキル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの４″誘導体の製造方法
US6140479A (en) Erythromycin a derivatives
US4476298A (en) Erythromycin A derivatives
EP0136831A2 (en) Azahomoerythromycin B derivatives and intermediates thereof
US4585759A (en) Antibacterial derivatives of a neutral macrolide
RU2234510C2 (ru) Производные класса олеандомицина и способ их получения
EP0508726A1 (en) Novel process for the preparation of 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a and its 8a-alkyl derivatives
GB1585315A (en) Erythromycin a derivatives
HU196823B (en) Process for producing n-hydroxy-11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erythromycin-a-n'-oxide
CA1250284A (en) Antibacterial epimeric azahomoerythromycin a derivative and production thereof
CS241099B2 (cs) Způsob přípravy 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza- -9a-bomoerythromycinu A
JPH06247996A (ja) ６−ｏ−メチルエリスロマイシンａ誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628