KR850000968B1 - 에피머성 아자호모 에리트로마이신a 유도체의 제조방법 - Google Patents

에피머성 아자호모 에리트로마이신a 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

에피머성 아자호모 에리트로마이신A 유도체의 제조방법
본 발명은 항균제로 유용한 구조식(IV)의 4"-에피-9-데옥소-메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신A 및 약학적으로허용되는 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서
R은 메틸이고
Z 및 Z1은 수소이다.
광범위한 임상용도를 갖고 있는 구조식(I)의 에리트로마이신A는 마크로라이드 항생제(cacrolide antibiotic)로 공지되어 있다.
Figure kpo00002
본 발명의 치료용 화합물은 1882년 7월 19일 출원되어 계류중인 미합중국 특허원 제399,401호 및 벨기에 왕국 특허 제892,357호에 발표된 구조식(II)의 에리트로마이신A 유도체의 4"-에피머(epimer)이다.
Figure kpo00003
벨기에 왕국 특허에서는 구조식(II)의 화합물을 11-아자-10-데옥소-10-디히드로에리트로마이신A의 N-메틸 유도체라고 명명했으며, 코브레엘(kobrehel)등도 미합중국 특허 제4,328,334호에서 구조식(III)의 전구체로써 동일하게 명령했다. 구조식(III)의 화합물인 환확장된(homo), 아자(탄소대신 질소가 치환된)에리트로마이신A 유도체는 본 발명에서는 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신A로 명명했다. 이것은 또한 10-아자-14-헥사데카노라이드 유도체로도 명명될 수 있다.
본 발명의 신규 중간체들중의 어떤것은 선행 공지된 화합물의 4"-에피머이다. 그러므로, 4"-에피-9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신A는 상기 일반식(III) 화합물의 4"-에피머이고 ; 4"-에피-에리트로마이신A 옥심은 드조킥(Djokic)등의 미합중국 특허 제3,478,014호에 기술된 에리트로마이신A 옥심의 4"-에피머이다. 4"-에피-에리트로마이신A는 1982년 3월 1일 출원되어 계류중인 스키아볼리노(Sciavolino)등의 미합중국 특허원 제357,547호의 목적 화합물이다.
본 발명의 치료용 화합물(IX)는 에리트로마이신A에 민감한 미생물, 또한 주호기성 세균인 헤모필러스 인플루엔자(Himophilus influenzae)를 포함하여 세균에 대한 왈성이 비교적 광범위이다. 화합물(IV)는 높은 경구 흡수 및 생체 내에서 특별히 긴 반감기를 나타내므로, 화합물(IV)는 포유류의 세균성 감염의 경구치료에 배우 유용하다.
또한, 본 발명은 4"-에피-9-데옥소-9a-메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신A(IV)의 합성에 유용한 하기와 같은 중간체에 대해서도 기술되어 있다:
(a) 4"-에피-9a-아자-9a-호모에리트로마이신A (구조식 V) 및 이의 9-데옥소 유도체(구조식 IV)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물
Figure kpo00004
(V) R=수소, Z 및 Z1가 함께 산소
(VI) R=Z=Z1=수소
(b) 4"-에피-에리트로마이신A 옥심
(c) 9a-벤질옥시카보닐-9-데옥소-4"-데옥시-4-옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신A (구조식 VII) ; 9-데옥소-4"-데옥시-4"-옥소-9a-메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신A (구조식 VIIa)및 이의 상응하는 2'-0-(C2-C3) 알카노일 유도체(구조식 VIII 및 VIIIa)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물. 이세틸렌은 2'-0-(C2-C3)알카노일의 바람직한 예이다.
Figure kpo00005
(VII)R1=벤질옥시카보닐, R2=H.
(VIII) R1=벤질옥시카보닐, R2=(C2-C3)알카노일.
(VIIa) R1=메틸, R2=H.
(VIIIa) R1=메틸, R2=(C2-C3)알카노일.
(d) 2'-0-아세틸- 및 2'-0-프로피오닐-9-데옥소-9a-벤조일옥시카보닐-9a-아자-호모에리트로마이신A (구조식 IX)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물. 2'-0-아세틸 유도체는 특별히 유용한 화합물이다.
Figure kpo00006
(IX) R1=벤질옥시카보닐, R2=(C2-C3)알카노일.
(e) 4"-에피-9-데옥소-9a-히드록시-9a-아자-9a-호모에리트로마이신A 3'-N-옥사이드(구조식 X) 및 4"-에피-9-데옥소-9a-메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신A 3'-N-옥사이드(구조식 XI)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
Figure kpo00007
(X) R3=히드록시
(XI) R3=매틸
본 발명의 항균성 화합물인 4"-에피-9-데옥소-9a-메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신A (IV)는 에리트에리트로마이신 A로 부터 만은 경로를 통하여 제조된다. 신규 및 공지의 중간체 화합물들을 경유하여 다양하게 진행되는 이들 경로는 보호 그룹들을 임의적 또는 필연적으로 도입 및 제거시키면서 하기와 같은 본질적인 전환 과정을 포함한다 :
(A) C-4"-에피머화
(B) 9a-질소를 도입하여 환을 확장
(C) 9-옥소그룹을 제거
(D) 9a-N-메틸화.
하기와 같은 몇개의 연속 전환방법이 미람직하다 : (A)(B)(C)(D), (B)(A)(C)(D) 또는 (B)(C)(D)(A). 다양한 중간체 및 최종 생성물을 표준조작 방법(즉, 추출, 침전, 증발, 크로마토그래피, 결정화)을 사용하여 분리시킨다.
(A)(B)(C)(D)
연속동작(A)(B)(C)(D)에서는 우선 에리트로마이신A (I)를 상기에서 기술한 스키아볼리노 등의 방법을 사용하여 4"-에피-에리트로마이신A로 전환시킨다. 그리고나서, 4"-에피-에리트로마이신A를 히드록실아민 바람직한 것은 염산염과 같은 히드록실 아민염과 반응시켜, 거의 정량적 수율로 4"-에피-에리트로마이신A 옥심으로 전환시킨다. 본 발명의 미람직한 조건은; 0° 내지 50℃ 범위의 온도 편의상 주위 온도에서, 용매로서 과량의 약 염기성 3급 아민(바람직한 것은 피리딘)의 존재하에, 몰당량 이상, 통상은 과량(예 : 10 내지 30 당량)의 히드록실아민을 사용하는 것이다.
생성된 4"-에피-에피트로마이신A 옥심을 벡크만 전위법을 사용하여 4"-에피-9a-아자-9a-호모유도체(V)로 전위시킨다. 바람직한 것 조건은 : 과량(예 3 내지 4몰 당량)의 유기 설포닐 클로라이드, 바람직한 것은 메탄설포닐클로라이드를 0° 내지 50℃의 온도, 바람직한 것은 0° 내지 30℃의 온도에서, 과잉몰량의 중탄산 나트륨이 함유된 물 및 저급케톤(예 : 메틸 에틸 케톤, 아세톤)의 혼합물 중에서 옥심(유리염기고서 또는 산염으로서)과 반응시킨다.
이어서 C-9 아미드 카보닐(V)을 나트륨 보로하이드라이드(바람직한 것은 적당한 시간내에 반응을 종결시킬 수 있는 과잉량, 그러나 2당량 이상의 과잉량)로 환원시켜 상응하는 디하이드로 유도체, 즉 4"-에피-9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신A (VI)를 제조한다. 환원 반응은 0° 내지 50℃, 바람직한 것은 38℃ 이하에서 저급알칸올(바람직한 것은 메탄올)과 같은 적당한 양자성 용매의 존재하에 수행한다. 반응물을 묽은 수성산에서 급냉시켜 NaBH4과잉량을 완전히 분해시킨다.
최종의 메틸화 반응은 다음과 같이 수행한다 : 수소 및 귀금속 촉매, 나트륨 시아노보르하이드라이드, 바람직하게는 포름산과 같은 환원제의 존재하에 포름알데히드를 사용하여 환원적 메틸화시켜 화합물 (IV)를 제조한다. 이 반응은 20° 내지 100℃에서, 반응 불활성용매의 존재하에 각각 1당량이상의 포름알데히드와 포름산을 사용하에 수행하는 것이 바람직하다.
바람직한 용매는 클로로포름이다. 반응물을 주위 온도에서 전술된 용매중에서 혼합시킨 다음 환류가열시켜 반응을 완결시킨다.
다른 방법으로는, 디메틸아미노 그룹을 이의 N-옥사이드 형태로 산화적으로 보호시키고(동시에 9a-N-히드록시 유도체를 형성시키고), 메틸 요오다이드로 메틸화 시킴과 동시에 (적어도 일부는) 9a-N-탈산소화시키고, 생성된 9a-메틸-3"-N-옥사이드를 환원시켜(VI)를 (IV)로 전환시킨다. 일반식(VI)의 화합물을 10° 내지 50℃, 편의상 주위 온도에서, 바람직한 것은 형성된산(예 : 메틸요오다이드가 메틸화제일 경우 HI)을 중성화시키는 용매 불용성 염기의 존재하에 반응 불활성 용매(예 : 메틸렌클로라이드)중에서 메틸요오다이드로 메틸화 및 탈산소화시켜(XI)를 제조한다. 메틸렌 클로라이드를 용매로, 과량의 탄산칼륨을 염기로 사용한다.
이와 같은 과잉 염기 및 생성된 요오드화 나트륨은 9a-메틸-3'-N-옥사이드(XI)를 분리시키기전에 단순여과시켜 완전히 제거한다. 마지막으로, 3'-N-옥사이드 그룹을 귀금속 또는 래니 니켈 촉매상에서 수소화시켜 제거한다. 언급된 수소화에서 온도 및 압력은 한정적인 것은 아니며 0 내지 100℃및 준 대기압 내지 100 기압 또는 그 이상의 압력이다. 편의상 주위온도 및 적당한 압력, 즉 2 내지 8 기압에서 수소화시킨다. '촉매적 수소화'의 분야에 공지된 바와같이 적합한 귀금속 촉매는 지지체 또는 비지지체형의 팔라듐, 로듐 및 백금이다. 바람직한 촉매는 카본 지지체상의 팔라듐 및 및 래니 니켈이다.
(B)(A)(C)(D)
연속조작(B)(A)(C)(D)에서는 에리트로마이신A (Ⅰ)을 상기에서 기술한 코분레엘 등의 방법에 의해 에리트로마이신A 옥심 및 9a-아자-9a-호모에리트로마이신을 경유하여 9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신(Ⅲ)으로 전환시킨다. 중간체인 에리트로마이신 옥심을 제조하기 위하여 전술된 신규의 4"-에피-에리트로마이신A 옥심 제조공정을 사용한다.
화합물(Ⅲ)중의 2'-히드록시 그룹을 먼저 이의 아세테이트 또는 프로피오네이트 에스테르의 형태로 보호시킨다. 이 아실화 반응은 화합물(Ⅲ)을 0°내지 30℃, 편의상 주위온도에서, 반응 불활성 용매(예 : 메틸렌 클로라이드)중에서 제한된 과량의 아세트산 또는 프로피온산 무수물과 반응시켜 선택적으로 수행한다. 제한된 과량의 무수물을 사용하여 부반응, 예를들면 바람직하지 못한 다른 그룹 특히 9a-질소그룹에 대한 아실화 반응으로 소모된 시약을 보충시킨다.
생성된 2'-(C2-C3)알카노일 유도체를 벤질옥시카보닐 그룹을 사용하여 9a-질소를 보호시킨다. 화합물(Ⅸ)은 전술된 2'-에스테르를 염기 존재하의 반응 불활성 용매중에서 카본벤즈옥시 클로라이드와 반응시켜 제조한다. 특별히 바람직한 것은 스코튼-바우만 조건인데, 이것은 산 염화물을 가할때 및 반응 진행중에, 2'-에스테르를, 묽은 NaOH로 pH를 7.5 내지 8.5로 유지시키면서 수성 테트라하이드로푸란과 같은 수성, 알칼리성 상태하에 산염화물과 반응시키는 것이다. 온도는 한정적인 것은 아니지만, 통상 0°내지 50℃, 편의상 주위온도이다.
이어서 C-4" 하이드록실 화합물(Ⅸ)를 저온(-40°내지 -80℃)에서, 반응 불활성 용매(예 : 메틸렌 클로라이드)용매중에서 옥살일 클로라이드/디메틸설폭사이드의 작용에 의해 산화시켜 C-4"-옥소화합물(VII)을 제조하고, 냉각시킨 반응혼합물을 과량의 3급 아민(즉, 트리에틸아민)으로 처리한다. 알카노에이트 에스테르 보호그룹을 가용매분해, 바람직한 것은 0°내지 100℃에서 과량의 메탄올과 접촉시켜 제거시킨다. 이와 같은 방법으로 화합물(VII)을 제조한다.
화합물(VII)을 전술된 조건하에 래니 니켈 촉매상에서 수소화시켜 4"-에피-9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신A (VI)로 전환시킨다. 화합물(VI)를 전술된 여러방법들 중의 한가지 방법에 의해 9a-N-메틸 유도체(IV)로 전환시킨다.
(B)(C)(D)(A)
본 연속 조작에서는 우선 에리토마이신A를 후술할 제법에 기술된 방법을 사용하여 상술한 화합물(Ⅱ)로 전환시킨다. 이어서 C-4" 에리커화를 전술된 방법 및 단계에 따라 수행한다. 2'-히드록시 그룹을 아실화에 의해 보호시키고, 4"-히드록시 그룹을 4"-옥소 그룹으로 산화시키고, 바람직한 것은 옥살일클로라이드를 트리플루오로아세트산 무수물로 치환시키고; 보호 아실그룹을 제거시키고; 4"-옥소그룹을 촉매적으로 수소화시켜 목적한 4"-에피머성 히드록시 그룹으로 전환시킨다. 이 경우 바람직한 촉매는 래니 니켈이다.
본 발명의 화합물(Ⅳ)는 2개의 염기성 질소원자를 함유하고 있으므로, 유리 염기(Ⅳ)을 거의 1당량의 산 또는 2당량 이상의 산과 각각 반응시켜 약학적으로 허용되는 1가 또는 2가산부가염을 제조한다. 통상적으로 시약을 반응 불활성 용매에 혼합시켜 염을 제조하며; 직접 염이 침전되지 않는 경우 농축 및 또는 비용매를 가하여분리시킨다. 적당한 약학적으로 허용되는 산부가염은 제한된 것은 아니지만 하기와 같다. HCl, HBr, HNO3, H2SO4, HO2CCH2CH2CO2H, 시스-및 트랜스-HO2CCHCHCO2H, CH3SO3H 및 p-CH3C6H4SO3H.
구조식(Ⅳ) 화합물의 항균활성은 뇌심장침출(BHI) 육즙중의 다양한 세균들에 대한 이의 최소억제농도(MIC'S)를 측정하여 mcg/㎖로 나타낸다. 일반적으로 최초농도가 50 내지 200mcg/ml인 시험용 화합물의 2배 회석액 12개를 사용한다. 육안으로 판단했을때 성장을 완전히 억제할 수 있는 화합물의 최소농도를 시험 미생물의 감수성(MIC)으로 선택한다. 4"-에피-9-데옥소-9a-메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신A (VI)의 활성과 대조용 화합물인 에리트로마이신A의 활성비교를 하기표 I에 나타냈다.
[표 I]
화합물(Ⅳ)의 시험관내 활성 MIC의 측정치
Figure kpo00008
(a) 50이상 A 에리트로마이신A(대조용) B 화합물(Ⅳ)
다른 방법으로는, 공지된 쥐 보호실험 또는 다양한 포유류(예 : 쥐, 생쥐, 개)의 혈청 농도를 생물 검정하여 화합물(Ⅳ)를 생체내 시험한다. 시험종으로 쥐를 사용하여 화합물(Ⅳ)를 시험한 결과 경구 투여후 탁월한 흡수도와 장기간에 걸친 고혈청 농도를 나타냈다.
감염성 세균에서 기인하는, 인간을 포함한 동물의 전신감염을 치료하기 위하여 2.5 내지 100mg/kg/day의 농도, 바람직한 것은 5내지 50mg/kg/day를 분할 용량으로, 바람직한 것은 매일 1회식 투여한다. 투여량은 개체에 따라, 또한 미생물의 감수성에 따라 변화한다. 이들 화합물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으나 바람직한 것은 경구투여이다. 임상학에서 분리된 미생물의 감수성은 공지된 임상실험실에서 디스크-플레이트 방법(disc-plate-method)으로 시험한다. 화합물(Ⅳ)는 치료하려는 감염을 야기시킨 박테리아에 대해 비교적 넓은 억제 범위를 나타내므로 바람직한 화합물이다.
적당한 용량형을 제약분야에 공지된 방법으로 제조한다. 경구투여를 위해 상기의 화합물을 단독 또는 불활성 고체 희석제, 수성용액 또는 무독성 유기용매와 같은 제약적인 담체와 결합시켜 젤라틴 캡슐, 정제, 분말, 로진즈, 시럽 및 기타 등과 같은 용량형으로 제조한다. 이들 담체는 하기와 같다; 물, 에탄올, 벤질알콜, 글리세린, 프로필렌글리콜, 식물오일, 락토즈, 녹말, 활석, 젤라틴, 고무 및 다른 공지된 담체, 상기 전술된 전신감염 치료용 비경구 용량형을 물, 염수, 참깨오일 등과 같은 약학적으로 허용된 담체에 용해 및 분산시킨다. 현탁도 및 분산도의 개선제도 역시 가할 수 있다.
감염성 세균에서 기인하는 동물의 표재감염의 국부치료를 위해 화합물(Ⅳ)를 당업자들에 공지된 방법을 사용하여 5 내지 200mg/cc 바람직한 것은 10내지 100mg/cc의 농도 범위내에서 로션, 연고, 크림, 셀브즈, 겔등의 용량형으로 제형화시킨다. 이 용량형을 하루에 1회이상 감염부위에 바른다.
후술할 실시예에서 본 발명을 상세히 설명하겠다. 그러나, 본 발명을 이들 실시예에 제한하고자 하는 것이 아님은 명백하다. 별도로 표시하지 않는한 모든 조작은 주위온도에서 수행하며, 모든탈용매는 40℃이하의 욕으로부터 진공하에서 수행하며, 모든 온도는 섭씨(℃)이고; 모든 박층 크로마토그래피(tlc)는 괄호안에 표시된 용출제를 사용하여 시판되는 실리카겔상에서 수행하며, 모든 용매비는 부피비이다. 테트라하이드로푸란은 THF로 디메틸설폭사이드는 DMSO로 각각 표기하였다.
[실시예 1]
4"-에피-에리트로마이신 A 옥심[구조식(Ⅰ)의 4"-에피머의 옥심]
4"-에피-에리트로마이신 A(50mg, 0.0646몰)을 265ml의 피리딘에 용해시킨다. 히드록실아민염산염(112.2g, 1,615몰)을 가하고 술러리를 16시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시켜 농밀화 슬러리를 제조하고, 300ml의 이소프로판올로 희석시키고, 교반시키고, 여과시키고 3×100ml의 이소프로판올로 세척시킨다.
여액과 세척액을 혼합시키고, 증발시켜 수용성폼(foam)을 제조하고, 에테르로 연마시켜 조 표제 생성물 100g을 염산염의 형태로 제조한다. 생성된 조성물을 묽은 NaOH를 사용하여 pH를 9.5로 조절한 CH2Cl2및 NaHCO3사이에 분산시켜 정제한다. 수성층을 분리시키고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음 에테르로 세척한다. 모든 유기층을 모으고, 건조(Na2SO4)지키고, 증발시켜 표제생성물 59.5g을 백색폼의 형태로 수득한다 : tlc Rf 0.5(60 : 10 : 1=CH2Cl2: CH3OH : 진한 NH4OH);1Hnmr(CDCl3)델타 2.31[6H, s, (CH3)2N-, 3.32(H, s, 크래디노즈CH3O-).
[실시예 2]
4"-에피-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A(Ⅴ)
선행실시예의 표제 생성물(59.2g, 0.0787몰)을 400ml의 아세톤에 용해시킨다. 225ml의 H2O중의 NaHCO3의 슬러리(60g)을 가한다. 50ml의 아세톤중의 메탄설포닐클로라이드(36.3g, 24.5ml)를 냉욕에서 30℃이하로 유지시키면서 10분간 조금씩 가한다. 혼합물을 4.5시간동안 교반시키고, 아세톤을 증발시키고, CH2Cl2(400ml)을 수성잔류물에 가하고, 6N의 HCl을 사용하여 pH를 5.6으로 조절한다. 수성층을 분리시키고, CH2Cl2추가분을 사용하여 세척하고 6N의 NaOH을 사용하여 pH를 9.5으로 조절한다. 염기성 용액을 2× 새로운 CH2Cl2, 1×에틸아세테이트 및 1×에테르로 추출한다. 염기성 유기 추출물을 혼합시키고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 표제 생성물 41g을 상아색 폼의 형태로 수득한다; tlc. Rf. 0.4(60 : 10 : 1=CH2Cl2: CH3OH : 진한 NH4OH) :1Hnmr(CDCl3) 델타 2.27[6H, s, (CH3)2N-], 3.29(3H, s, 크래디노즈CH3O-) :13Cnmr[CDCl3, (CH3)4Si] ppm 177.24(락톤 C=0), 163.53(아미드 C=0), 102.29 및 95.24(C-3, C-5), 40.22[(CH3)2N-].
[실시예 3]
2'-0-아세틸-9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신A [구조식(Ⅲ)의 2'-0-아세테이트]
9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신A [10g, 0.0136몰; (Ⅲ): 미합중국 특허 제4,328,334호)를 150ml의 CH2Cl2에 용해시킨다. 아세트산 무수물(1.39g, 1.28ml, 0.0136몰)을 가하고, 3시간동안 교반시킨다.
아세틸화를 tlc에 의해 관찰한다; 반응을 완결시키기 위하여 0.25ml의 아세트산 무수물을 가하여 1.5시간 동안 교반시킨다음, 0.5ml의 아세트산 무수물을 가하고 1시간 교반시킨다. 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고, 묽은 NaOH을 사용하여 pH를 11으로 조절한다. 유기층을 분리시키고, 건조(Na2SO4)시키고, 증발시켜 폼 11.5g을 제조한다. 생성된 폼(10g)을 9 : 1의 CH2Cl2: CH3OH를 용출제로 사용하여 300g의 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키고 tlc로 관찰한다. 보다 덜 극성인 불순물(3.6g)을 용출시키고, 정제시켜 표제 생성물 2g을 백색폼의 형태로 수득한다 : tlc. Rf. 0.2(90 : 10 : 1=CH2Cl2: CH3OH : 진한 NH4OH) :1Hnmr(CDCl3) 델타 2.02(3H, S, t-3 ), 2.26[6H. S, (CH3)2N-], 3.35(3H, s, 크래디노즈CH3O-).
같은 방법을 사용하여, 아세트산 무수물을 프로피온산 무수물로 치환하여 상응하는 2'-0-프로피오닐 유도체를 제조한다.
[실시예 4]
2'-0-아세틸-9-데옥소-9a-벤질옥시카보닐-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A[(Ⅸ), R2=아세틸]
선행 실시예의 표제 생성물(1.7g, 0.00219몰)을 THF : H2O=5 : 2의 용액 70ml에 용해시킨다. 묽은 NaOH을 사용하여 pH를 8로 조절한다. 카보벤즈옥시 클로라이드(0.51g, 0.427ml, 0.003몰)을 가하고, 묽은 NaOH을 사용하여 pH를 8로 조절하면서 2시간동안 교반시킨다. tlc로 관찰한 결과 반응이 완결되지 않았으면 카보벤즈옥시 클로라이드(0.3ml)을 더 가하고 PH를 8로 유지시키면서 3시간동안 더 반응시킨다. 과량의 물 및 에틸아세테이트를 사용하여 반응물을 냉각시키고, PH를 9.6으로 조절하고 CH2Cl2를 사용하여 수성층을 세척한다. 유기층을 모으고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 2.4g의 폼을 제조한다. 생성된 폼을 170 : 10 : 1의 CH2Cl2: CH3OH : 진한 NH4OH를 용출제로 사용하여 85g의 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 순수 분획을 모으고, 증발시켜 폼을 제조하고, 이것을 CH2Cl2에 녹이고, 표제 생성물 1.2g을 결정화될때까지 농축시킨다 : 융점 122°; tlc. Rf. 0.4(90 : 10 : 1=CH2Cl2: CH3OH : 진한 NH4OH) :1Hnmr(CDCl3) 델타 2.00[3H, S, t-4 ), 2.27[6H, S, (CH3)2N-], 3..35(3H, S, 크래디노즈CH3O-) :13Cnmr[CDd3, (CH3)4Si 내부표준 시료] ppm 176.31(락톤 C=0); 137.0, 127.55 및 127.92(방향족환); 40.6[(CH3)2N-].
같은 방법으로 선행실시예의 2'-0-프로피오닐유도체를 상응하는 2'-0-프로피오닐-9a-벤질옥시카보닐 유도체로 전환시킨다.
[실시예 5]
2'-0-아세틸-9-벤질옥시카보닐-9a-데옥소-4"-데옥소-4"옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A[(Ⅶ), R2=아세틸]
옥살일 클로라이드(4.37g, 3.0ml, 0.0344몰)을 25ml의 CH2Cl2에 용해시키고 -60℃로 냉각시킨다. 9ml의 DMSO중의(6.70g, 6.09ml, 0.0856몰)을 가한다. 혼합물을 -60℃로 10분간 유지시킨다음, 16ml의 CH2Cl2중의 선행실시예의 표제생성물(5.2g, 0.00572몰)을 같은 온도에서 가한다. -60℃로 10분간 더 유지시킨후에, 트리에틸아민(17.3g, 23.9ml, 0.172몰)을 가하고, 실온까지 가온시키고, 50ml의 물과 과량의 NaHCO3를 사용하여 희석시킨다.
유기층을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 표제 생성물 6.8g을 점착성 폼의 형태로 수득한다; tlc. Rf. 0.6(90 : 10 : 1=CH2Cl2: CH'2OH : 진한 NH4OH) :1Hnmr(CDCl3) 델타 2.05[3H, S, t-5 -CH3), 2.25[6H, S, (CH3)2N-], 3.32(3H, S, 크래디노즈CH3O-) 7.37(5H, S, 방향족양자); MS: m/e 536 및 518 [N-벤질옥시카보닐아클리콘이온(C-1", C-5에서 분열시켜 2개의 당모두를 제거)], 200(기본피크, 데소스아민유도부분), 125(중성당유도 부분)에서 주피크를 나타낸다. 이들 중간체를 즉시 다음 단계에 사용한다. 같은 방법을 사용하여, 선행실시예의 2'-0-프로피오닐-화합물로부터 2'-0-프로피오닐-4"-옥소 유도체를 제조한다.
[실시예 6]
9a-벤질옥시카보닐-9-데옥소-4"-데옥시-4"-옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A(Ⅶ)
행실 시예의 표제 화합물 1.0g의 25ml의 메탄올 중에서 65시간동안 교반시키고, 증발시켜 폼을 수득한다. 생성된폼을 CH2Cl2에 녹이고 포화 NaHCO3를 사용하여 세척하고, 재증발시켜 두번째 폼을 13: 1의 CH2Cl2: CH3CH를 용출제로 사용하여 20g의 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 순수 분획을 모으고, 증발시켜 순수 표제 생성물 336mg을 폼의 형태로 수득한다; tlc. Rf. 0.4(90 : 10 : 1=CH2Cl2: CH'3OH : 진한 NH4OH) :13Cnmr[CDCl3, (CH3)4Si 내부표준 시료] ppm 210.87(C-4" C=0), 176.03(락톤 C=0), 157.41(카바메이트 C=0); 136.31, 128.2 및 128.0(방향족 환) ; 104.15 및 96.83(C-3, C-5).
다른 방법으로는, 선행 실시예의 표제 생성물(6g)을 16시간 교반시킨 다음, 4시간동안 환류시키고, 증발시켜 표제생성물 6.2 g을 첨착성폼의 형태로 수득한다 : tlc. (Rf 및 용출제는 상기와 동일)은 다음 단계에 직접 사용할 수 있는 충분한 순도를 나타낸다.
같은 방법을 사용하여, 선행 실시예의 2'-0-프로피오닐 에스테르를 가용매 분해시켜 동일한 표제 생성물을 제조한다.
[실시예 7]
4"-에피-9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A(Ⅵ)
방 법A
실시예 2의 표제 화합물(40g)을 600ml의 CH3OH에 용해시킨다. NaBH4(45g)을 38°미만의 온도로 유지시키면서 45분동안 가한다. 반응 혼합물을 64시간동안 교반시키고, 증발시켜 생성물의 보론 에스테르 및 브로하이드라이드가 과량함유된 농화 슬러리를 수득한다. 농화 슬러리를 각각 500ml의 CH2Cl2및 H2O 사이에 분산시키고, 하기와 같은 연속조작을 3번 반복한다 : 교반시키면서 묽은 HCl을 사용하여 PH를 2.5로 조절시키고; 25분간 격렬하게 교반시키고; H2O 층을 분리시키고, 5000ml의 새로운 CH2Cl2와 혼합하고, 묽은 NaOH를 사용하여 PH를 9.5로 조절하고, CH2Cl2층을 분리시킨다. 연속 조작을 반복하기 위하여 PH9.5의 CH2Cl2층을 500ml의 새로운 H2O와 혼합시킨다. 3번째 반복시에, PH 9.5의 CH2Cl2층을 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜, 조 표제 생성물 34g을 폼의 형태로 수득하고, 150ml의 고온 이소프로필에테르로 결정화시키고, 냉각시키며, 300ml의 펜탄을 사용해서 희석시켜 정제된 표제 생성물 25.8g을 백색 결정의 형태로 수득한다; tlc. Rf. 0.5(9 : 1=CHCl3: 디에틸아민); 0.1(90 : 10 : 1=CH2Cl2: CH3OH : 진한 NH4OH), 융점 170 내지 180°;1Hnmr(CDCl3) 델타 2.26[6H, S, (CH3)2N-], 3.29(3H, S, 크래디노즈CH3O-) :13Cnmr[CDCl3, (CH3)4Si 내부표준시료] ppm 179.44(락톤 C=0); 103.57 및 96.70(C-3, C-5); 41.50[(CH3)2-N-].
방 법B
크로마토그래피 시키지 않은 선행 실시예의 표제 생성물(6.2g)을 200ml의 에탄올에 용해시키고, 50psig에서 18시간동안 12.5g의 래니니켈상에서 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과시키고, 20g의 새로운 래니니켈을 충전시키고 계속해서 4시간동안 수소화시킨다. 여과시키고 20g의 새로운 촉매를 재충전시키고, 16시간 더 수소화시킨다. 여과액을 여과시키고 증발시켜 조표제 생성물을 백색 폼의 형태로 수득한다. 이것을 CH2Cl2와 포화 NaHCO3사이에 분산시키고, 유기층을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜, 표제 생성물 3.6g을 두번째 백색폼 형태로 수득하고, 상기와 같이 결정화시켜 방법A를 사용하여 제조된 생성물 동일한 물리적 특성을 지닌 정제된 표제 생성물 955mg을 수득한다.
[실시예 8]
4"-에피-9-데옥소-9a-히드록시-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 3'-N-옥사이드(Ⅹ)
선행 실시예의 표제 화합물 3.0g을 15ml의 1 : 1=THF : CH3OH에 용해시키고, N2의 존재하에 교반시킨다. 30% H2O2(5ml)을 가한다. 0.5시간 경과후에 추가로 30% H2O2(2.5ml)을 가한다. 0.5시간 경과후에 반응 혼합물을 과량의 Na2SO3가 함유된 1: 1=CH2Cl2: H2O에 조심스럽게 붓는다. (발열반응), PH는 9이다. 수성층을 새로운 CH2Cl2로 세척한 다음, 에틸렌 아세테이트로 세척한다. 유기층을 모아서 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 표제생성물 2.7g을 수득한다. tlc. Rf. 0.15(60: 10: 1=CH2Cl2: CH3OH : 진한 NH4OH);1Hnmr(CDCl3) 델타 3.21[6H, S, (CH3)2NO], 3.38(3H, S, 크래디노즈 GH3O-) : MS : m/e 576(C-5에서 디소사민을 부분화 시킬때 생성된 이온), 418(두개의 당을 모두 제거할 때 생성된 N-히드록시아그리콘 이온)에서 주피크를 나타낸다. 상기의 두피크는 모두 아글리콘의 -N-OH 부분의 진단에 유용하다.
[실시예 9]
4"-에피-9-데옥소-9a-메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 3'-N-옥사이드(XI)
선행 실시예의 표제 화합물(2.6g, 0.0034몰)을 100ml의 CH2Cl2에 용해시킨다. 격렬하게 교반시키면서 K2CO3(37.5g, 0.271몰)을 가한후, CH3I(19.3g, 8.5ml, 0.136몰)을 가하고, 혼합물을 20시간동안 교반시킨다. 여과시키고 증발시켜 표제 생성물 2.9g을 폼의 형태로 수득한다; tlc. Rf. 0.3(60 : 10 : 1=CH2Cl2: CH3OH : 진한 NH4OH), Rf. 0.15(90 : 10 : 1=CC2Cl2: CH3OH : 진한 NH4OH).
90 : 10 : 1=CH2Cl2: CH4OH : 진한 NH4OH를 용출제로 사용하여 85g의 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 본 방법의 표제 생성물(2.8g)을 정제한다; 상기의 방법에 의해 음극성, 더 극성 불순물을 제거한다; 수득량 0.87g; 1Hnmr(CDCl3) 델타 2.32(3H, S, 아글리콘 CH3-N-), 3.20[6H, S, (CH3)2N→O], 3.37(3H, S, 크래디노즈 CH2O-).
[실시예 10]
4"-에피-9-데옥소-9a-메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A (Ⅳ)
방 법A
실시예 7의 표제생성물(0.706g, 0.96몰)을 20ml의 CHCl3에 용해시킨다. 포름알데히드(37%, 0.078ml)을 가한후, 포름산(0.031ml)을 가하고, 반응 혼합물을 4시간동안 교반시킨 후, 7시간동안환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 30ml의 H2O에 가하고, 6N NaOH를 사용하여 PH를 9로) 조절한다. 유기층을 분리시키고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 표제 생성물 0.7g을 백색 폼의 형태로 수득하고; 고온의 에탄올/1H2O을 사용하여 결정(320mg, 융점 153°)을 수득하고; 고온의 에탄올/H2O을 사용하여 재결정시켜 절정(243mg, 융점 155℃)를 수득한다; tlc. Rf. 0.55(60 : 10 : 1=CH2Cl2: CH3OH : 진한 NH4OH), 0.6(9 : 1=CHCl3: 디에틸아민); Hnmr(CDCl3) 델타 2.29[9H, 확장된 S, 아글리콘 N-CH3및 데소사민(CH3)2N-) 3.31(3H, S, 크래디노즈 CH3O-) :13Cnmr[CDCl3, CDCl3, 내부표준시료] PPm 178.89(락톤 C=0), 102.63 및 95.15(C-3, C-5), 40.38[(CH3)2N-]; MS : m/e 590(C-1"에서 크래디노즈를 분리하여 생성된 N-메틸아글리콘-데소사민 이온), 416(N-메틸아글리콘 이온(C-1", C-5에서 분리시켜 두개의 당을 모두 제거)], 158(기본 피크, 데소사민 유도 부분)에서 주피크를 나타낸다.
방 법B
크로마토그래피하지 않은 선행 실시예의 표제 생성물(0.242g)을 10% Pd/C(0.4g)을 15ml의 95% 에탄올 중에서 혼합시키고, 50psig에서 1시간동안 반응 혼합물을 수소화 시킨다. 여과하여 촉매를 회수하고, 여과액을 증발시켜, 표제 생성물 160mg을 백색 폼의 형태로 수득하고, 에테르/펜탄으로 124mg의 결정을 수득하고, 에테르/H2O로 재결정시켜 방법A에 의해 제조된 표제 생성물과 동일한 물리적 특성을 갖는 결정 95mg을 수득한다.
방 법C
크로마토그래피를 사용하여 정제된 선행 실시예의 표제 생성물(319mg)과 래니 니켈(1.5g, 50%몰)을 20ml의 에탄올 중에서 혼합시키고, 50psig 에서 1.5시간동안 수소화 시킨다. 여과하여 촉매를 회수하고, 모액을 증발 건조시켜 방법 A에 의해 제조된 표제 생성물과 동일한 물리적 특성을 지닌 205mg의 표제생성물을 수득한다.
[실시예 11]
2'-0-아세틸-9-데옥소-9a-메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A
제법 5의 표제 화합물(2.5g, 3.34밀리몰)과 아세트산무수물(0.339ml, 3.60몰)을 30ml의 CH2Cl2중에서 4시간동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 50ml의 에틸아세테이트에 용해시키고, 50ml의 H2O와 혼합시키고, 1N NaOH를 사용하여 PH를 9.5로 조절한다. 수성층을 분리시키고 20ml의 새로운 에틸 아세테이트로 세척한다. 유기층을 모으고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시키고, 30ml의 CHCl3에 용해시키고, 재증발시켜 표제 생성물 2.82g을 건조고체의 형태로 수득한다; 1Hnmr/CDCl3델타 3.31(c4"-OCH3), 2.28(N-CH3), 2.25[N-(CH3)2] 및 2.0(2'-OCOCH3)을 포함한다.
[실시예 12]
2'-0-아세틸-4"-데옥시-4"-옥소-9-데옥소-9a-메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A(Ⅶa)
선행 실시예의 표제 생성물(2.5g, 3.2밀리몰)과 DMSO(0.38ml, 5.23밀리몰)을 90ml CH2Cl2에 용해시키고, -70°로 냉각시킨다. -50℃ 미만의 온도로 유지시키고, 주사기를 사용하여 트리플루오로아세트산 무수물(0.72ml, 4.95밀리몰)을 가하고, 혼합물을 -60°에서 50분간 교반시킨다. 트리에틸아민(1.54ml, 11밀리몰)을 가하는 동안 -50°미만의 온도로 유지시키면서 주사기를 사용하여 가한다. 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고, H2O로 희석시키고, 묽은 NaOH를 사용하여 pH를 9.5로 조절한다. 유기층을 분리시키고, 건조시켜(Na2SO4), 표제 생성물 2.5g을 폼의 형태로 수득한다. 생성된 폼을 10 : 1의 CHCl3: CH3OH를 용출제로 사용하여 섬광 크로마토그래피하고, tlc로 관찰하고 3개의 분획을 모은다. 1.7g의 가장 순수한 생성물 분획 1을 CHCl3에 용해시키고, H2O로 희석시키고, 묽은 HCl를 사용하여 pH를 4로 조절하고 수성층을 분리시키고, 새로운 CHCl3로 희석시키고, 묽은 NaOH를 사용하여 pH를 8로 조절하고, 유기층을 분리시킨다. 새로운 CHCl3를 3번에 걸쳐서 마지막 수성층을 추출시킨다. 마지막 4개의 유기층을 혼합시키고, H2O로 역세척시키고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켜 정제된 표제 생성물 0.98g을 수득한다; tlc, Rf, 0.7(5 : 1 : 0.1=CHCl3: CH3OH : 진한 NH4OH) ; 1Hnmr(CDCl3) 델타(ppm) : 2.05(S, 3H, COCH3), 2.26[S, 6H, N(CH3)2], 2.33)d, 3H, NCH3) 및 3.33(d, 3H, OCH3)을 포함한다.
[실시예 13]
4"-데옥시-4"-옥소-9-데옥소-9a-메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A(Ⅶa)
선행 실시예의 표제 화합물(0.93g)을 메탄올에 용해시킨다. 20분 경과후에 혼합물을 증발시켜본 표제 생성물 0.74g을 수득한다; ms; 746.4, 588.4, 573.4, 413.3, 158.1, 125.1;1Hnmr(CDCl3)는 델타(ppm) : 5.5(t, 1H, Cl"-H), 4.6(q, 1H, C5"-H), 3.35Rs, 3H, OCH3), 2.38(S, 3H, NCH3), 2.30[S, 6H, N(CH3)2]를 포함한다.
[실시예 14]
4"-에피-9-9a-데옥소-9a-메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신A (Ⅳ)
선행 실시예의 표제 생성물(0.25g) 및 250ml의 래니니켈을 20ml의 에탄올에 혼합시키고 50psig에서 4시간동안 수소화시킨다. 여과하여 촉매를 제거시키고, 여과액을 증발시켜 오일을 수득하고, 이것을 정치시켜 결정화 시킨다. 이소프로필 에테르를 사용하여 연마시키고, 여과시켜 실시예 10의 생성물과 동일한 특성을 지닌 0.13g의 표제 생성물을 수득한다.
제 법 1
4"-에피-에리트로마이신A
100g의 4"-데옥시-4"-옥소에리트로마이신A가 함유된 1ℓ의 무수에탄올 중의 래니니켈 100g의 슬러지(Sludge)를 수소대기하에서 밤새 진탕시킨다. (50psrg, 실온) 사용한 촉매를 규조토 상에서 여과시키고, 여과액을 30ml로 진공 농축시킨다. 700ml의 물을 농축 여과액에 가하고, 생성된 젖빛 용액을 증기욕에서 가온시킨다. 소량의 에탄올을 가하여 생성물을 용액으로 부터 침전시킬 때 생성물이 고무화 되는 것을 방지한다. 생성물을 실온에서 2시간동안 교반시킨 후에, 여과시키고, 건조시켜 57.6g을 수득하고, 여과액을 안개점까지 진공농축시킨다. 혼합물을 1시간동안 교반시키고, 여과시키고, 건조시켜 21.4g을 수득한다. 융점 141 내지 144℃의 생성물을 혼합시킨다.1Hmmr 스펙트럼 (CDCl3)은 3.3(3H, S), 2.3(6H, S) 및 1.4(3H, S) ppm에서 흡수를 나타낸다.
제 법 2
에리트로마이신A 옥심 염산염
에리트로마이신A(500g, 0.681몰)를 N2를 존재하에 피리딘(2.787kg, 2.850L, 35.29몰)에 용해시킨다. 히드록실아민 염산염(1.187kg, 17.02몰)을 가하고, 22시간동안 교반시킨 다음, 증발시켜 농밀화 슬러리를 수득하고, 이소프로판올로 세척시키면서 여과시킨다. 여과액과 세척액의 혼합물을 재증발시켜 농밀화 왁스 덩어리를 생성시키고, 2L의 물로 연마시키고, 결정화시켜 615g을 수득한다. (생성물은 약간의 물을 함유하며, 건조시키지 않고 다음 단계에 직접 사용한다); tlc. Rf. 0.45(60 : 10 : 1=CH2Cl2: CH3OH : 진한 NH4OH).
같은 방법을 사용하여, 5g의 에리트로마이신A를13Cnmr에 의한 분석치로 95% 이상의 순도를 나타내는 건조된 표제생성물 4.5g으로 전환시킨다. 10ml의 메탄올 및 30ml의 이소프로필 에테르로 1g을 재결정시켜 725ml을 수득한다; 융점 187°(dec). [Masseg 등의 문헌에서의 융점은 188 내지 191°이다.
(Tetrahedron Letters) pp157 내지 160,(1970)];13Cnmr[DMSO-d6, (CH3)4Si 내부표준시료] 174.35(락톤 C=0), 168.78(C=N-), 101.0 및 95.46(C-3, C-5),
제 법 3
9a-아자-9a-호모에리트로마이신A
선행제법의 표제 생성물(615g, 약 506g, 건조기준으로 0.613몰)을 약간물에 젖은 중탄산을 가하여 개스를 발생시키는 단계가 추가로 포함된 실시예 2의 방법에 의해 결정형태의 표제 생성물 416g으로 전환시킨다.13Cnmr[CDCl2, CDCl3내부표준시료] ppm 177.54(락톤 C=0), 163.76(아미드 C=O), 102.28 및 94.20(C-3, C-5), 40.13[(CH3)2N-]
제 법 4
9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A
선행제법의 표제 생성물을 코브레엘 등의 방법에 의해 NaBH4로 환원시켜 본 표제 생성물로 전환시킨다.
제 법 5
9-데옥소-9a-메틸-9a-아자-9a-에리트로마이신 A
선행 제법의 표제 생성물(21.1g, 0.0287몰)을 전술된 실시예 10의 방법에 의해 본 표제 생성물로 전환시키며, 백색폼의 형태로 분리시키고, 고온의 에탄올/H2O로 결정시켜 융점 136℃의 생성물 18.0g을 수득한다.

Claims (5)

  1. 4"-에피-9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신A를 20°내지 100°에서, 포름산, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 또는 수소 및 귀금속촉매로 부터 선택된 환원제 존재하에 반응 불활성 용매중에서 포름알데히드로 메틸화시키거나; 4"-에피-9-데옥소-9a-메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신A 3'-N-옥사이드를 20°내지 100℃, 반응 불활성 용매중의 귀금속 또는 래니니켈 촉매 상에서 수소로 N-탈산소화시키거나; 4"-데옥시-4"-데옥소-9-데옥소-9a-메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신A를 20°내지 100℃에서, 반응 불활성 용매 중에서 귀금속 또는 래니니켈 촉매 존재하에 수소화시킴을 특징으로 하는 4"-에피-9-데옥소-9a-메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 4"-에피-9a-아자-9a-호모에리트로마이신A를 0°내지 50℃, 양자성 용매중에서 NaBH4과잉량으로 환원시켜 4"-에피-9-데옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신A를 제조하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 4"-에피-9-데옥소-9a-히드록시-9a-아자-9a-호모에리트로마이신A 3'-N-옥사이드를 0°내지 50℃, 반응 불활성 용매중에서 과잉량의 메틸 요오다이드 및 K2CO3으로 메틸화 및 탈히드록실화시켜 4"-에피-9-데옥소-9a-메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신A 3'-N-옥사이드를 제조하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 2'-0-(C2-C3) 알카노일-9-데옥소-9a-메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신A를 -40°내지 -80℃에서, 트리플루오로아세트산 무수물 및 디메틸설폭사이드로 산화시킨 다음, 트리에틸아민으로 처리하여 2'-0-(C2-C3) 알카노일-4"-데옥시-4"-옥소-9-데옥소-9a-메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신A를 제조하고; 2'-0-(C2-C3) 알카노일-4"-옥소유도체를 0°내지 100℃에서, 메탄올 중에서 가용매 분해시켜 4"-데옥시-4"-옥소-9-데옥소-9a-메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신A를 제조하는 방법.
  5. 에리트로마이신A (또는. 이의 산부가염) 또는 4"-에피-에리트로마이신A(또는 이의 산부가염)을 과량의 약염기성 3급아민 중에서 1당량 이상의 히드록실 아민(또는 이의 산부가염)과 각각 반응시킴을 특징으로 하는 에리트로마이신A 옥심 또는 4"-에피-에리트로마이신A 옥심의 제조방법.
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