NO160262B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av epimert azahomoerytromycin a samt mellom-produkt for fremstilling av dette. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av epimert azahomoerytromycin a samt mellom-produkt for fremstilling av dette. Download PDFInfo
- Publication number
- NO160262B NO160262B NO834146A NO834146A NO160262B NO 160262 B NO160262 B NO 160262B NO 834146 A NO834146 A NO 834146A NO 834146 A NO834146 A NO 834146A NO 160262 B NO160262 B NO 160262B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- aza
- deoxo
- homoerythromycin
- title product
- epi
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 abstract description 11
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 abstract description 9
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 abstract description 7
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 57
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 17
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 4',8-Di-Me ether-5,7,8-Trihydroxy-3-(4-hydroxybenzyl)-4-chromanone Natural products COC1(C)CC(O)OC(C)C1O YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N cladinose Chemical compound O=CC[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 9
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N D-desosamine Natural products CC1CC(N(C)C)C(O)C(O)O1 ZOYWWAGVGBSJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N desosamine Chemical compound C[C@@H](O)C[C@H](N(C)C)[C@@H](O)C=O VTJCSBJRQLZNHE-CSMHCCOUSA-N 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)NC[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N 0.000 description 2
- KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10z,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradec Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N\O)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 HN03 Chemical compound 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- UXDNUPFGRUGPKK-XBWOTNPQSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecane-7,15-d Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 UXDNUPFGRUGPKK-XBWOTNPQSA-N 0.000 description 1
- SIQMKRANFZMVQT-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one Chemical class CCC1CCCNCCCCCCCCC(=O)O1 SIQMKRANFZMVQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910017912 NH2OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphoryl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)acetate Chemical group COC(=O)C(P(=O)(OC)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GSYSFVSGPABNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av antibakterielt 4"-epi-9-deokso-9a-metyl-pa-aza-9a-homoerytromycin A, farmasøytisk akseptable salter derav, og mellomprodukter brukbare i fremstillingen derav fra erytromycin A.
Erytromycin A er et velkjent makrolid antibiotikum, som
har formel (I), som har funnet utstrakt klinisk bruk.
Den foreliggende terapeutiske forbindelse er 4"-epimeren av det tidligere rapporterte erytromycin A-derivat med formel
(II),
(II) R = metyl (III) R = hydrogen gjenstanden for belgisk patent 892.357, så vel som min samtidige US søknad serie nr. 399.401, ingitt 19. juli 1982. I det bel-giske patent er forbindelsen med formel (II) navngitt som N-metyl derivatet av "11-aza-10-deokso-1O-dihydroerytromycin A", et navn tidligere funnet på av Kobrehel et al., US patent 4.328.334 for forløperforbindelsen med formel (III). For det sistnevnte ringekspanderte (homo), aza (nitrogensubstituerte for karbon) erytromycin A derivatet, foretrekker vi navnet 9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A. Den forbindelsen kunne også bli navngitt som et 10-aza-14-heksadekanolid derivat.
Visse av de foreliggende nye intermediater er likeledes 4"-epimerer av tidligere kjente forbindelser. Således er 4"-epi-9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A 4"-epimeren av den ovennevnte forbindelsen med formel (III); og 4"-epi-erytromycin A oksim er 4"-epimeren av erytromycin A oksim kjent fra Djokic et al., US patent 3.478.014. 4"-epi-erytromycin A er gjenstand for samtidig innsendte US patentsøknad serie nr. 353.547, inngitt 1. mars 1982 av Sciavolino et al.
Foreliggende oppfinnelse omfatter fremstillingen av den antibakterielle forbindelse 4"-epi-9-deokso-9a-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A, som har formelen (IV), farmasøytisk akseptable salter derav, som kan brukes i behandling av bakterielle infeksjoner hos pattedyr. (IV) R = metyl, Z = Z<1> = hydrogen
(VI) R = Z = z<1> = hydrogen
Den foreliggende terapeutiske forbindelse (IV) viser et relativt bredt spektrum av antibakteriell aktivitet som inklu-• derer erytromycin A-følsomme organismer og, i tillegg helt in-korporerer hovedrespirasjonspatogen Hémophilus influenzae. Dens høye orale absorbsjon og ekstraordinært lange halverings-tid in vivo gjør forbindelser (IV) til spesielt verdifull i oral behandling av følsomme bakterieinfeksjoner hos pattedyr.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også to nye mellomprodukter brukbare i syntesen av 4"-epi-9-deokso-9a-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A (IV) som følger: (a) 4"-epi-9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A med
ovenfor angitte formel (VI),
(b) 9-deokso-4"-deoksy-4"-okso-9a-metyl-9a-aza-9a-
homoerytromycin A, med formel (Vila);
Et annet utgangsmateriale som anvendes ved fremstilling av forbindelsene med formel IV er 4"-epi-9-deokso-9a-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A 3'-N-oksyd, med formel (XI):
I henhold til oppfinnelsen fremstilles 4"-epi-9-deokso-9a-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ved følgende alternative fremgangsmåter: (a) metylering av 4"-epi-9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A med formaldehyd i nærvær av et reduseringsmiddel valgt fra maursyre, natriumcyanoborhydrid, eller hydrogen og en edelmetallkatalysator i et reaksjonsinert løsnings-middel ved 20 - 100°C; (b) N-deoksygenering av 4"-epi-9-deokso-9a-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A 3'-N-oksyd med hydrogen over en edelmetall eller Raney nikkelkatalysator i et reaksjonsinert løsningsmiddel ved 20 - 100°C; eller (c) hydrogenering av 4"-deoksy-4"-okso-9-deokso-9a-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A over en edelmetall eller Raney nikkelkatalysator i et reaksjonsinert løsningsmiddel ved 20 - 100°C.
Siden forbindelse (IV) fremstilt ifølge oppfinnelsen inneholder to basiske nitrogenatomer, dannes farmasøytisk akseptable mono og di-syreaddisjonssalter ved å bringe den fri base (IV) i kontakt med henholdsvis én ekvivalent av syren eller med i det minste to ekvivalenter av syren. Saltene dannes generelt ved å kombinere reagensene i et reaksjonsinert løsnings-middel; hvis saltet ikke utfelles direkte, isoleres det ved konsentrering og/eller tilsetning av et ikke-løsningsmiddel. Passende farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter inkluderer men er ikke begrenset til de med HC1, HBr, HN03, H2S04, H02CCH2CH2C02H, cis- og trans-H02CCHCHC02H, CH3S03H og p-CH3C6H4S03H.
Den antibakterielle aktiviteten til forbindelse med formel (IV) demonstreres ved å måle dens minimum inhiberingskonsentra-sjoner (MIC) i ug/ml mot en rekke forskjellige mikroorganismer i et hjerne-hjerte-infusjonsmedium (BHI). Generelt anvendes tolv 2 gangers fortynninger av testforbindelsen, med en begyn-nelseskonsentrasjon av testforbindelsen i området 50 til 200 ug/ml. Følsomhetera (MIC) til testorganismen blir akseptert som den laveste konsentrasjon av forbindelse som er i stand til å frembringe fullstendig beskyttelse av groe bedømt ved synskont-roll. En sammenligning av aktiviteten til 4"-epi-9-deokso-9a-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A (IV) med den til erytromycin A er vist i tabell I.
I tillegg er forbindelse (IV) testet in vivo ved den vel-
kjente musebeskyttelses-test, eller ved mikrobiologisk (bioprøve) beregning av serumnivå i en rekke pattedyr (for eksempel mus, rotte hund). Ved å bruke rotter som testdyr er forbindelse (IV) vist å være spesielt godt absorbert efter oral dosering, ved å vise eksepsjonelt høye og langvarige serumnivåer.
For behandlingen av systemisk infeksjoner hos dyr, inklusive mennesker, forårsaket av følsomme mikroorganismer, doseres forbindelse (IV) i et nivå på fra 2,5 - 100 mg/kg pr. dag, fortrinnsvis 5-50 mg/kg/dag i oppdelte doser, eller fortrinnsvis ved en enkelt daglig dose. Variasjon i dosering kan gjøres avhengig av den individuelle og avhengig av følsomheten av mikroorganismen. Disse forbindelsene doseres oralt eller parenteralt, den fore-trukne måte er oralt. Følsomheten av mikroorganismene isolert på klinikkene blir rutinemessig kontrollert i kliniske labora-torier ved den velkjente plate-metode. Forbindelse (IV) er generelt den forbindelse som velges når det vises en relativt stor sone av hemming mot bakteriene som forårsaket infeksjonen som skal behandles.
Fremstilling av optimale doseringsformer vil være metoder vel kjent i farmasien. For oral administrasjon formuleres forbindelsene alene eller i kombinasjon med farmasøytiske bærere slik som inerte faste fortynningsmidler, vandige løsninger eller forskjellige ikke-toksiske organiske løsningsmidler i slike doseringsformer som gelatin, kapsler, tabletter, pulvere, pastil-ler, sirup og lignende. Slike bærere inkluderer vann, etanol, benzylalkohol; glycerin, propylenglykol, vegetabilske oljer, laktose, stivelser, talkum, gelatin, gummier og andre velkjente bærere. For de parenterale doseringsformer kreves for det ovennevnte systemiske bruk at de er oppløst eller suspendert i en farmasøytisk akseptabel bærer slik som vann, saltvann, sesam-olje eller lignende. Formidler som øker oppløseligheten og dispersjonskvaliteten kan også tilsettes.
For tropisk behandling av overflateinfeksjoner hos dyr, inklusive mennesker, forårsaket av følsomme mikroorganismer, formuleres forbindelsen (IV) ved metoder vel kjent i farmasien i lotions, salver, kremer, geler eller lignende ved konsentra-sjoner i området 5 - 200 mg/cm<3> av doseringsformen, fortrinnsvis i området 10 - 100 mg/cm<3>. Doseringsformen anvendes på infeksjonsstedet ad libitum, generelt i det minste én gangs om dagen.
Foreliggende oppfinnelse er illustrert med de følgende eksempler. Dersom ikke annet er spesifisert er alle operasjoner utført ved romtemperatur; alle løsningsmiddelfordampninger ble utført i vakuum fra et bad ved 40°C eller.mindre; alle oppsatte temperaturer er i Celsiusgrader; alle tynnskiktskromatografe-ringer (tic) ble utført på kommersiell silikagelplater (ved å bruke elueringsmiddelet som<v> er indikert i paranteser); og alle løsningsmiddelforhold er i volum. THF er brukt for tetrahydro-furan, og DMSO er brukt for dimetylsulfoksyd.
EKSEMPEL 1
4"-epi-erytromycin A-oksim
( oksim av 4"- epimer av ( I))
4"-epi-erytromycin A (50 g, 0,0646 mol) ble oppløst i
265 ml pyridin. Hydroksylaminhydroklorid (112,2 g, 1,615 mol) ble tilsatt og oppslemmingen ble rørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til en tykk oppslemming, fortynnet med 300 ml isopropanol, rørt godt og filtrert med 3 x 100 ml isopropanol til vasking. Filtratet og vaskevannet ble kombinert, fordampet til et vannoppløselig skum, og behandlet med eter til å gi rått tittelprodukt som hydrokloridsalt (100 g). Det sistnevnte ble renset ved fordeling mellom CH2C12 og
vandig NaHC03 justert til pH 9,5 med fortynnet NaOH. Det vandige lag ble separert og vasket med etylacetat derefter eter. Alle organiske lag ble kombinert, tørket (NaSO^) og inndampet til å gi tittelprodukt som et hvitt skum, 59,5 g; tlcRf 0,5 (60:10:1 CH2C12:CH3OH:kons. NH^OH); 1Hnmr (CDCl3)delta 2,31 (6H, s, (CH3)2N-), 3,32 (3H, s, kladinose CH30-).
EKSEMPEL 2
4"- epi- 9a- aza- 9a- homoerytromycin A ( V)
Tittelproduktet fra det foregående eksempel (59,2 g, 0,0787 mol) ble oppløst i 400 ml aceton. En oppslemming av NaHC03 (60 g) i 225 ml H20 ble tilsatt. Metansulfonylklorid (36,3 g, 24,5 mml) i 50 ml aceton ble tilsatt porsjonsvis over
10 minutter, mens temperaturen ble opprettholdt mindre enn 30° ved hjelp av kjølebad. Blandingen ble rørt i 4,5 timer, aceton ble avdampet, CH2C12 (400 ml) ble tilsatt til det vandige residu, og pH justert til 5,6 med 6N HC1. Det vandige lag ble separert, vasket med to porsjoner CH2C12 og derefter justert til pH 9,5
med 6N NaOH. Den basiske løsning ble ekstrahert 2 x frisk CH2C12, 1 x etylacetat og 1 x eter. De basiske organiske ekstrak-ter ble kombinert, tørket (Na2SC<4) og inndampet til å gi tittelprodukt som et elfenbensfarvet skum, 41 g; tic Rf 0,4 (60:10:1 CH2Cl2;CH3OH:kons. NH^OH); <1>Hnmr (CDCl3)delta 2,27 (6H, s, (CH3)2N-), 3,29 (3H, s, kladinose CH30-); <13>Cnmr (CDC13, (CH3>4
Si internasjonal standard) ppm 177.24 (lakton C=0), 163,53
(amid C=0), 102,29 og 95,24 (C-3, C-5), 40,22 ((CH3>2N-).
EKSEMPEL 3
2'-0-acetyl-9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A
( 2'- 0- acetat av ( III) ) .
9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A (10 g, 0,0136 mol; (III); US patent 4.328.334) ble oppløst i 150 ml CH2C12. Eddiksyreanhydrid (1,39 g, 1,28 ml, 0,0136 mol) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 3 timer. Acyleringen ble fulgt ved tic; for å drive reaksjonen til fullførelse ble 0,25 ml eddiksyreanhydrid og derefter 0,5 ml eddiksyreanhydrid tilsatt, med røring i I, 5 og 1 time respektivt. Reaksjonsblandingen ble fortynnet
med H20 og pH justert til 11 med fortynnet NaOH. Det organiske lag ble skilt fra, tørket (NaS04), og fordampet til et skum,
II, 5 g. Skummet (10 g) ble kromatografert på 300 g silikagel
med 9:1 CH2C12:CH30H som elueringsmiddel og kontrollert ved hjelp av tic. En mindre polar urenhet (3,6 g) ble eluert,
fulgt av renset tittelprodukt, isolert som et hvitt skum, 2 g; tic Rf 0,2 (90:10:1 CH2C12:CH3OH: kons. NH4OH); <1>Hnmr (CDCl-j)
O
delta 2,02 (3H, s, C-2'-0-C-CH3) , 2,26 (6H, s, (CH^N-), 3,35 (3H, s, kladinose CH-jO-).
Ved:den samme metoden ved å erstatte eddiksyreanhydrid med propionsyreanhydrid ble det korresponderende 2'O-propionyl-derivar fremstilt.
EKSEMPEL 4
2'-O-acety1-9-deokso-9a-benzyloksykarbonyl-9a-aza-9a- homoerytromycin A (( IX), R 2 = acetyl)
Tittelproduktet fra det foregående kesempel (1,7 g, 0,00219 mol) ble oppløst i 70 ml 5:2 THF:H20. pH ble justert til 8 med fortynnet NaOH. Karbobenzoksyklorid (0,51 g, 0,427 ml, 0,003 mol) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 2 timer med videre tilsetning av fortynnet NaOH som nødvendig for å opprettholde pH = 8. Siden tic indikerte at reaksjonen ikke var fullført, ble mer karbobenzoksyklorid (0,3 ml) tilsatt, og reaksjonen fortsatt i 3 timer, fremdeles ved å opprettholde pH på 8. Reaksjonen ble avbrutt med overskudd av H20 og etylacetat, pH ble justert til 9,6, og det vandige laget vasket med CH2C12. De organiske.lag ble kombinert, tørket (Na2S04) og fordampet til et skum, 2,4 g. Skummet ble kromatografert på 85 g silikagel, eluert med 170:10:1 CH2C12: CH3OH: kons. NH^OH. Rene fraksjoner ble kombinert, inndampet til et skum, tatt opp i CH2C12 og konsentrert inntil tittelproduktet krystalliserte, 1,2g; smp. 122°; tic Rf 0,4 (90:10:1 CH2C12:CH3OH:kons. NH^OH);
0
<1>Hnmr (CDCl3)delta 2,00 (3H, s, C-2' -0-C-CH3), 2,27 (6H, s, (CH3)2N-), 3,35 (3H, s, kladinose CH30-);<13>Cnmr (CDC13, (CH3>4 Si internasjonal standard) ppm 176,31 (lakton C=0), 169,36 (C-2' ester C=0), 157,10 (karbamat C=0); 137,0, 127,55 og 1 27 ,92 (aromatisk ring); 40,6 ((CH-^N-).
Ved den samme metode omdannes 2'-O-propionylderivatet ifølge det foregående kesempel til det korresponderende 2'-0-propionyl-9a-benzyloksykarbonyl-derivat.
EKSEMPEL 5
2'-O-acety1-9a-benzyloksykarbonyl-9-deokso-4"-deoksy-4"-okso-9a-aza-9a-homoerytromycin A
(( VIII), R<2> = acetyl)
Oksalylklorid (4,37 g, 3,0 ml, 0,0344 mol) ble oppløst i 25 ml CH2C12 og kjølt til -60°. DMSO (6,70 g, 6,09 ml, 0,0856 mol) i 9 ml CH2C12 ble tilsatt. Efter kjøling av blandingen ved -60° i 10 minutter, ble tittelproduktet fra foregående eksempel (5,2 g, 0,00572 mol) i 16 ml CH2C12 tilsatt ved den. samme temperatur. Efter videre 25 minutter ved -60°, ble trietylamiri (17,3 g, 23,9 ml, 0,172 mol) tilsatt og blandingen ble varmet til romtemperatur, fortynnet med 50 ml H20 og overskudd NaHCO-j. Det organiske lag ble separert, tørket (Na2S04> og inndampet til å gi tittelproduktet som et klebrig skum,
'6,8 g; tic Rf 0,6 (90:10:1 CH2C12:CH^OH:kons. NH^OH);
0
1Hnmr (CDCl3>delta 2,05 (3H, s, C-2' -0-C-CH.j), 2,25 (6H, s, (CH3)2N-), 3,32 (3H, s, kladinose CH30-), 7,37 (5H, s, aroma-tiske protoner); MS: hovedtopper ved m/e 536 og 518 (N-benzyloksykarbonyl aglykonion (minus begge sukkere via deling ved C-1", C-5)), 200 (hovedtopp, desosamin-avledet fragment), 125 (nøytralt sukkerderivat-fragment). Dette intermediat blir fortrinnsvis brukt øyeblikkelig i neste trinn.
På lignende måte, ble det korresponderende 2'-O-propionyl-4"-okso derivat fremstilt fra 2'-O-propiony1 forbindelsen fra det foregående eksempel.
EKSEMPEL 6
9a-benzyloksykarbonyl-9-deokso-4"-deoksy-4"-okso-9a- aza- 9a- homoerytromycin A ( VII)
Tittelproduktet fra det foregående kesempel, 1,0 g ble rørt i 25 ml metanol i 65 timer, derefter inndampet til et skum. Skummet ble tatt opp i CH2C12, vasket med NaHCOj, og gjeninn-dampet til et nytt skum. Dette nye skum ble kromatografert på 20 g silikagel ved å anvende 13:1 CH2C12:CH30H som elueringsmiddel. Rene produktfraksjoner ble kombinert og inndampet til å gi renset tittelprodukt som et skum, 336 mg; tic Rf 0,4
(90:10:1 CH2Cl2:CH3OH:kons. NH^OH; <13>Cnmr (CDC13, (CH3)4 Si internasjonal standard) ppm 210,87 (C-4" C=0), 176,03 (lakton C=0), 157,41 (karbamat C=0); 136,31, 128,2 og 128,0 (aromatisk ring); 104,15 og 96,83 (C-3, C-5).
Alternativt ble tittelproduktet fra foregående eksempel 86 g) rørt 16 timer, derefter refluksert i 4 timer og inndampet til å gi tittelproduktet som et klebrig skum, 6,2 g, hvilket tic (Rf og elueringsmiddel som ovenfor) indikerte tilstrekkelig renhet til å brukes direkte i det neste trinn.
På lignende måte ble det samme tittelprodukt fremstilt ved solvolyse av 2'-O-propionylester fra det foregående eksempel.
EKSEMPEL 7
4"- epi- 9- deokso- 9a- aza- 9a- homoerytromycin A ( VI)
Metode A
Tittelprodukt fra eksempel 2 (40 g) ble oppløst i 600 ml CH^OH. NaBH^ (45 g) ble tilsatt over en periode på 45 minutter og ved å holde temperaturen lavere enn 38°. Reaksjonsblandingen ble rørt i 64 timer, derefter inndampet til en tykk oppslemming inneholdende overskudd borhydrid og boresterkompleks av produktet. Sistnevnte ble fordelt mellom 500 ml av hver CH2C12 og HjO, og den følgende sekvens ble gjentatt tre ganger: pH ble justert under røring til konstant pH 2,5 med fortynnet HC1; blandingen ble rørt kraftig i 25 minutter; og H^O laget ble separert, kombinert med 500 ml frisk CH2C12, pH justert til 9,5 med fortynnet NaOH og CH-jCl., laget separert. pH 9,5
CH2CI2 laget ble kombinert med 500 ml frisk H20 for gjentagelse av sekvensen. Den tredje gang ble pH 9,5 CH2C12 laget tørket (NajSO^ og inndampet til å gi rått tittelprodukt som et skum, 34 g, som ble krystallisert fra 150 ml varm isopropyleter, avkjølt og fortynnet med 300 ml pentan, som gav det rensede tittelprodukt, 25,8 g; hvite krystaller; tic Rf 0,5 (9:1 CHC13: dimetylamin); Rf 0,1 (90:10:1 CH2C12:CH3OH:kons. NH^OH), smp.
1 70 - 1 80°; <1>Hnmr (CDC1,) delta 2,26 (6H, s, (CH,)-,N-), 3,29
13
(3H, s, kladinose CH30-); Cnmr (CDC13, (CH3)4 Si internasjonal standard) ppm 179,44 (lakton C=0), 103,57 og 96,70 (C-3, C-5); 41,50 ((CH3)2-N-).
Metode B
Ukromatografert tittelprodukt fra det foregående eksempel (6,2 g) ble oppløst i 200 ml etanol og hydrogenert over 12,5 g Raney Ni ved 50 psi i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, tilsatt 20 g frisk Raney Ni og hydrogenering fortsatt i 4 timer. Filtrering og frisk katalysator-tilsetning ble gjentatt, og hydrogenering fortsatt i videre 16 timer. Filtrering og inndamping av filtratet gav rått tittelprodukt som et hvitt skum. Det sistnevnte ble fordelt mellom CH2C12 og mettet NaHC03, og det organiske laget separert, tørket (Na^O^) og inndampet til å, gi tittelproduktet som et annet hvitt skum, 3,6 g, krystallisert som ovenfor til å gi renset tittelprodukt, 955 mg, som har fysikalske egenskaper identiske med produktet fremstilt ved metode A.
EKSEMPEL 8
4"-epi-9-deokso-9a-hydroksy-9a-aza-9a-
homoerytromycin A 3'- N- oksid ( X)
Ved røring under N2 ble tittelproduktet fra det foregående eksempel (3,0 g) løst i 15 ml 1:1 THF:CH^OH. Tredve prosent H202 (5 ml) ble tilsatt. Efter 0,5 timer ble nok 30% H202
(2,5 ml) tilsatt. Efter videre 0,5 timer ble reaksjonsblandingen forsiktig helt i 1:1 CH2C12:H20 inneholdende overskudd Na2S03 (eksotermisk). pH var 9. Det vandige laget ble vasket med frisk CH2C12 og derefter etylacetat. Det organiske lag ble kombinert, tørket (Na,,S04) og inndampet til å gi tittelproduktet, 2,7 g, tic Rf 0,15 (60:10:1 CH2C12 : CH-jOH: kons . NH4OH); 1Hnmr (CDCl3)delta 3,21 (6H, s, (CH3)2N-0), 3,38
(3H, s, kladinose CH30-); MS:hovedtopp ved m/e 576 (ion fra desosaminfragmentering ved C-5), 418 (N-hydroksyglykonion-
minus begge sukkere). Begge topper diagnostiske for -N-OH omgivelsene ved aglycon.
EKSEMPEL 9
4"-epi-9-deokso-9a-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A 3'- N- oksid ( XI)
Tittelproduktet fra det foregående kesempel (2,6 g,
0,0034 mol) ble løst i 100 ml CH2C12. Under kraftig røring,
ble K2C03 (37,5 g, 0,271 mol) og derefter CH3I (19,3 g, 8,5 ml, 0,136 mol) tilsatt og blandingen rørt i 20 timer. Filtrering og inndamping gav tittelproduktet som et skum, 2,9 g; tic Rf 0,3 (60:10:1 CH2C12:CH30H:kons. NH4OH), Rf 0,15 (90:10:1 CH2C12: CH30H:kons. NH40H).
Tittelproduktet fremstilt på denne måten (2,8 g) ble
videre renset ved kromatografering på 85 g silikagel ved å
bruke 90:10:1 CH^l^: CH3OH: kons . NH4OH som elueringsmiddel;
og på denne måte fjerne mindre mer polare urenheter. Gjenvin-ning: 0,87 g; <1>Hnmr (CDCl3)delta 2,32 (3H, s, aglycon CH3-N-), 3,20 (6H, s, (CH3)2N->0), 3,37 (3H, s, kladinose CH30-).
EKSEMPEL 10
4"- epi- 9- deokso- 9a- metyl- 9a- aza- 9a- homoerytromycin A ( IV)
Metode A
Tittelproduktet fra eksempel 7 (0,706 g, 0,96 mmol) ble
oppløst i 20 ml CHC13. Formaldehyd (37 %, 0,078 ml) og derefter maursyre (0,03 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt i 4 timer, derefter refluksert i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, satt til 30 ml H20 og justert til pH 9 med 6N NaOH. Det organiske lag ble separert, tørket (Na2S04) og inndampet til å gi tittelproduktet som et.hvitt skum, 0,7 g; krystallisert fra varm etanol/H20, 302 mg, smp. 153°; omkrystallisert fra varm etanol/H20, 246 mg; smp. 155°; tic Rf 0,55 (60:10:1 CH2C12: CH3OH:kons. NH^OH), Rf 0,6 (9:1 CHC13:dietylamin); <1>Hnmr (CDC13) delta 2,29 (9H, bred s, aglykon N-CH, og desosamin (CH^)-N-),
13
3,31 (3H, s, kladinose CH30-); Cnmr (CDC13, CDC13 internasjonal standard) ppm 178,89 (lakton C=0), 102,63 og 95,15
(C-3, C-5), 40,38 ((CH3)2N-); MS:hovedtopp ved m/e 590 (N-metyl aglykon-desosaminion via kladinose-spalting ved C-1"), 416 (N-metyl aglykonion (minus begge sukkere via spalting ved C-1", C-5)), 158 (hovedtopp, deosaminderivat-fragment).
Metode B
Ukromatografert tittelprodukt fra det foregående eksempel (0,242 g) og 10% Pd/C (0,4 g) ble kombinert i 15 ml 95% etanol og blandingen hydrogenert ved 50 psig i 1 time. Katalysator ble fjernet ved filtrering og filtratet fordampet til å gi tittelproduktet som et hvitt skum, 160 mg, krystallisert fra eter/pentan, 124 mg , omkrystallisert fra etanol/H20, 95 mg, har fysikalske egenskaper identiske med tittelproduktet fra metode A.
Metode C
Kromatografisk renset tittelprodukt fra det foregående eksempel (319 mg) og Raney nikkel (1,5 g, 50% vann-fuktet) ble kombinert i 20 ml etanol og hydrogenert ved 50 psig i 1,5 timer. Katalysator ble fjernet ved filtrering og modervæsken fordampet til tørrhet til å gi 205 mg tittelprodukt, identisk i fysikalske egenskaper med tittelproduktet fra metode A.
EKSEMPEL 11
2'-0-acetyl-9-deokso-9a-metyl-9a-aza-9a-
homoerytromycin A
Tittelproduktet fra fremstilling 5 (2,5 g, 3,34 mmol) ble rørt med eddiksyreanhydrid (0,339 ml, 3,60 mmol) i 30 ml CH2C12 i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet opp-løst i 50 ml etylacetat, kombinert med 50 ml n^ O og pH justert til 9,5 med 1N NaOH. Det vandige laget ble separert og vasket med 20 ml frisk etylacetat. De organiske lag ble kombinert, tørket (NaS04), inndampet, løst i 30 ml CHCl^ og nok en gang inndampet til å gi tittelproduktet som et fast stoff, 2,82 g, <1>Hnmr/CDCl3 inkluderer delta 3,31 (C4"-0CH3), 2,28 (N-CH-j), 2,25 (N-(CH3)2) og 2,0 (2'-0C0CH3).
EKSEMPEL 12
2'-O-acety1-4"-deoksy-4"-okso-9-deokso-9a-metyl-9a- aza- 9a- homoerytromycin A ( Villa)
Tittelproduktet fra det foregående eksempel (2,5 g, 3,2 mmol) og DMSO (0,38 ml, 5,23 mmol) ble oppløst i 90 ml CH2C12 og avkjølt til -70°C. Under opprettholdelse av temperatur lavere enn -50°C, ble trifluoreddiksyreanhyrtrid (0,72 ml,
4,95 mmol) tilsatt ved hjelp av av sprøyte og blandingen rørt i 50 minutter ved -60°. Trietylamin (1,54 ml, 11 mmol) ble tilsatt ved hjelp av en sprøyte, ved opprettholdelse av temperatur lavere enn -50° under tilsetningen. Blandingen blé derefter varmet til 0°, fortynnet med. ;H20 og pH justert til 9,5 med fortynnet NaOH. Det organiske lag ble separert, tørket (NaS04) til å gi tittelproduktet som et skum, 2,5 g. Skummet ble hurtig kromatografert på silikagel med 10:1 CHC13:CH30H som elueringsmiddel, overvåket ved tic og samlet- opp i 3 fraksjoner. Reneste produkt fraksjon 1, 1,7 g, ble oppløst i CHC13, fortynnet med H20, justert til pH 4 med fortynnet HC1, og det
vandige laget separert, fortynnet med frisk CHC13> justert til pH 8 med fortynnet NaOH og det organiske lag separert.
Det siste vandige lag ble ekstrahert med tre porsjoner frisk CHClj. De siste fire organiske lag ble kombinert, vasket med H20, tørket (Na2S04) og inndampet til å gi renset tittelprodukt, 0,98g; tic Rf 0,7 (5:1:0,1 CHC13:CH30H:NH40H); <1>Hnmr (CDC13) inkluderer delta (ppm): 2,05 (s, 3H, C0CH3), 2,26
(s, 6H, N(CH3)2), 2,33 (d, 3H, NCH3) og 3,33 (d, 3H, OCH3).
EKSEMPEL 13
4"-deoksy-4"-okso-9-deokso-9a-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A ( Vila)
Tittelproduktet fra det foregående kesempel (0,93 g) ble løst i metanol. Efter.20 minutter ble blandingen inndampet tilå gi foreliggende tittelprodukt, 0,74 g; ms 746,4, 588,4, 573,4, 413,3, 158,1, 125,1; <1>Hnmr (CDC13) inkluderer delta (ppm): 5,5 (t, 1H, C1"-H), 4,6 (q, 1H, C5"-H), 3,35 (s, 3H, OCH3), 2,38 (s, 3H, NCH3),,2,30 (s, 6H, N(CH3>2).
EKSEMPEL 14
4"- epi- 9- deokso- 9a- metyl- 9a- aza- 9a- homoerytromycin A ( IV)
Tittelproduktet fra det foregående eksempel (0,25 g) og
250 mg Raney nikkel ble kombinert i 20 ml etanol og hydrogenert under 50 psig i 4 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet inndampet til en olje som krystalliserte ved henstand. Tittelproduktet ble gjenvunnet ved behandling med isopropyleter og filtrering, 0,13 g, identisk i egenskaper med produktet fra eksempel 10.
FREMSTILLING 1
4"- epi- erytromycin A
En suspensjon av 100 g Raney nikkel i 1 liter absolutt etanol inneholdende ,100 g 4"-deoksy-4"-oksoerytromycin A (US 4.510.220) ble ristet i en hydrogenatmosfære over natten ved romtemperatur ved 50 psig. Den forbrukte katalysator ble filtrert over diatomejord og filtratet konsentrert i vakuum til 300 ml.. Vann (700 ml) ble tilsatt til det konsentrerte filtrat
og den resulterende melkeaktige løsning ble varmet på et damp-bad. En liten mengde etanol ble tilsatt for å forhindre gummi-ering av produktet når det ble utfelt fra løsningen. Efter røring i 2 timer ved romtemperatur ble produktet filtrert og tørket, 57,6 g, og filtratet konsentrert i vakuum til tåke-punktet. Blandingen ble tillatt å røres i 1 time og ble filtrert og tørket, 21,4 g.
De resulterende faste stoffer ble kombinert, smp. 141 - 144°C. 1Hnmr-spekteret (CDC13) viste absorbsjon ved 3,3 (3H, s), 2,3 (6H, s) og 1,4 (3H, s) ppm.
FREMSTILLING 2
Erytromycin A oksim hydroklorid
Under N2> ble erytromycin A (500 g, 0,681 mol) løst i pyridin (2,787 kg, 2,850 L, 35,29 mol). Hydroksylaminhydroklorid (1,183 kg, 17,02 mol) ble tilsatt og blandingen rørt i 22 timer, derefter inndampet til en tykk oppslemming og filtrert med isopropanolvasking. Det kombinerte filtrat og vaskevannet ble nok en gang inndampet til en tykk, voksaktig masse, som krystalliserte ved behandling med 2 1 vann, 615 g, (lett vannfuktig, anvendt i det neste trinn uten videre tørking); tic Rf 0,45 (60:10:1 CH2C12CH30H:kons. NH^OH).
Ved den samme prosedyre ble 5 g erytromycin A omdannet til tørket tittelprodukt, 4,5 g, i det minste 95% ren ved <13>Cnmr.
Omkrystallisering av 1 g fra 10 ml. metanol og 30 ml isopropyleter gav 725 mg; smp. 187°(dek.) (litteratur smp. 188 - 191°, Massey et al, Tetrahedron Letters, side 157 - 160, 1970);
<13>Cnmr (DMSO-dg, (CHj)^ Si internasjonal standard) ppm 174,35 (lakton C=0), 168,78 (C=N-), 101,0 og 95,46 (C-3, C-5).
FREMSTILLING 3
9a- aza- 9a- homoerytromycin A
Ved prosedyren fra eksempel 2, med gassutvikling ved tilsetning av bikarbonatet/ ble det lett vannfuktige tittelprodukt fra den foregående fremstilling (615 g, beregnet til å være 506 g, 0,613 mol på tørr basis omdannet til krystallinsk tittelprodukt, 416 g; <13>Cnmr (CDCl^, CDCl^ internasjonal standard) ppm 177,54 (lakton C=0), 163,76 (amid C=0), 102,28 og 94,20 (C-3, C-5), 40,13 ((CH3)2N-).
FREMSTILLING 4
9- deokso- 9a- aza- 9a- homoerytromycin A
Ved reduksjon med NaBH^ i samsvar med metoden til Kobrehel et al. (supra), ble tittelproduktet fra den foregående fremstilling omdannet til det foreliggende tittelprodukt.
FREMSTILLING 5
9- deokso- 9a- metyl- 9a- aza- 9a- homoerytromycin A
Ved prosedyren fra eksempel 10 ovenfor, ble tittelproduktet fra den foregående fremstilling (21,1 g, 0,0287 mol) omdannet til det foreliggende tittelprodukt, først isolert som et hvitt skum, krystallisert fra varm etanol/^O, 18,0 g, smp. 136°C.
Claims (3)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse 4"-epi-9-deokso-9a-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A eller et.farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved(a) metylering av 4"-epi-9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A med formaldehyd i nærvær av et reduseringsmiddel valgt fra maursyre, natriumcyanoborhydrid, eller hydrogen og. en edelmetallkatalysator i et reaksjonsinert løsningsmiddel ved 20 - 100°C; (b) N-deoksygenering av 4"-epi-9-deokso-9a-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A 3'-N-oksyd med hydrogen over en edelmetall eller Raney-nikkel-katalysator i et reaksjonsinert løsningsmiddel ved 20 - 100°C; eller (c) hydrogenering av 4H-deoksy-4"-okso-9-deokso-9a-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A over en edelmetall eller Raney-nikkel-katalysator i et reaksjonsinert løsningsmiddel ved 20 - 100°C.
2. Ny forbindelse, karakterisert ved at den er 4"-epi-9-deokso-9a-aza-9a-homoerytromycin A.
3. Ny forbindelse, karakterisert ved at den er 4"-deoksy-4"-okso-9-deokso-9a-metyl-9a-aza-9a-homoerytromycin A.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US44197982A | 1982-11-15 | 1982-11-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO834146L NO834146L (no) | 1984-05-16 |
| NO160262B true NO160262B (no) | 1988-12-19 |
| NO160262C NO160262C (no) | 1989-03-29 |
Family
ID=23755068
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO834146A NO160262C (no) | 1982-11-15 | 1983-11-14 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av epimert azahomoerytromycin a samt mellom-produkt for fremstilling av dette. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0109253B1 (no) |
| JP (1) | JPS59104398A (no) |
| KR (1) | KR850000968B1 (no) |
| AT (1) | ATE30237T1 (no) |
| AU (1) | AU544790B2 (no) |
| CA (1) | CA1239639A (no) |
| CS (1) | CS241069B2 (no) |
| DD (1) | DD216017A5 (no) |
| DE (1) | DE3374065D1 (no) |
| DK (1) | DK159322C (no) |
| EG (1) | EG16641A (no) |
| ES (2) | ES527249A0 (no) |
| FI (1) | FI72980C (no) |
| GR (1) | GR79425B (no) |
| GT (1) | GT198304062A (no) |
| HU (1) | HU193886B (no) |
| IE (1) | IE56234B1 (no) |
| IL (1) | IL70228A (no) |
| NO (1) | NO160262C (no) |
| NZ (1) | NZ206259A (no) |
| PH (2) | PH19293A (no) |
| PL (2) | PL143281B1 (no) |
| PT (1) | PT77645B (no) |
| SU (1) | SU1272996A3 (no) |
| YU (2) | YU43198B (no) |
| ZA (1) | ZA838460B (no) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4465674A (en) * | 1983-09-06 | 1984-08-14 | Pfizer Inc. | Azahomoerythromycin D derivative and intermediates therefor |
| EP0136831B1 (en) * | 1983-09-06 | 1988-11-09 | Pfizer Inc. | Azahomoerythromycin b derivatives and intermediates thereof |
| MX12213A (es) * | 1987-07-09 | 1993-05-01 | Pfizer | Metodo de preparacion de dihidrato de azitromicina cristalino |
| WO1989002271A1 (en) * | 1987-09-10 | 1989-03-23 | Pfizer | Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents |
| JP2751385B2 (ja) * | 1988-05-19 | 1998-05-18 | 大正製薬株式会社 | エリスロマイシンａオキシム及びその塩の製造方法 |
| US5075289A (en) * | 1988-06-07 | 1991-12-24 | Abbott Laboratories | 9-r-azacyclic erythromycin antibiotics |
| SI8911498B (sl) * | 1989-07-26 | 1998-10-31 | Pliva | Postopek za pripravo derivatov tilozina |
| US5912331A (en) * | 1991-03-15 | 1999-06-15 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A |
| CA2064634C (en) * | 1991-04-04 | 1998-08-04 | James V. Heck | 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a derivatives modified at the 4"- and8a-positions |
| US5985844A (en) * | 1992-03-26 | 1999-11-16 | Merck & Co., Inc. | Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions |
| CA2064985A1 (en) * | 1991-04-05 | 1992-10-06 | Robert R. Wilkening | 8a-aza-8a-homoertyhromycin cyclic lactams |
| CA2065222A1 (en) * | 1991-04-09 | 1992-10-10 | Robert R. Wilkening | Process for the preparation of 8a-aza-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers |
| CA2065674A1 (en) * | 1991-04-10 | 1992-10-11 | Robert R. Wilkening | 8a-aza-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers |
| US5189159A (en) * | 1992-04-02 | 1993-02-23 | Merck & Co., Inc. | 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers |
| CA2065218A1 (en) * | 1991-04-11 | 1992-10-12 | Robert R. Wilkening | Process for the preparation of 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a and its 8a-alkyl derivatives |
| CA2068951A1 (en) * | 1991-05-20 | 1992-11-21 | Robert R. Wilkening | Process for the preparation of 8a-aza-8a-homoerythromycin cyclic lactams |
| EP0549040A1 (en) * | 1991-12-20 | 1993-06-30 | Merck & Co. Inc. | Methods of making 4" derivatives of 9-deoxo-8a-aza-8a-alkyl-8a-homoerythromycin A |
| US5215980A (en) * | 1992-01-17 | 1993-06-01 | Merck & Co., Inc. | 10-AZA-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin A and derivatives thereof |
| US5210235A (en) * | 1992-08-26 | 1993-05-11 | Merck & Co., Inc. | Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics |
| HRP930014A2 (en) * | 1993-01-08 | 1994-08-31 | Pliva Pharm & Chem Works | 9-deoxo-9a-aza-11-deoxy-9a-homoeritromycin a 9a, 11-cyclic carbamates |
| US5332807A (en) * | 1993-04-14 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics |
| ES2163504T5 (es) | 1994-05-06 | 2008-05-16 | Pfizer Inc. | Formas de dosificacion de liberacion controlada de azitromicina. |
| PT102006B (pt) * | 1997-05-19 | 2000-06-30 | Hovione Sociedade Quimica S A | Novo processo de preparacao de azitromicina |
| TW546302B (en) | 1998-05-08 | 2003-08-11 | Biochemie Sa | Improvements in macrolide production |
| US6043227A (en) * | 1998-08-19 | 2000-03-28 | Pfizer Inc. | C11 carbamates of macrolide antibacterials |
| EP1437360A3 (en) * | 1998-08-19 | 2005-04-06 | Pfizer Products Inc. | C11 Carbamates of macrolide antibacterials |
| US6764996B1 (en) | 1999-08-24 | 2004-07-20 | Abbott Laboratories | 9a-azalides with antibacterial activity |
| CA2380455C (en) * | 1999-08-24 | 2009-06-02 | Abbott Laboratories | 9a-azalides with antibacterial activity |
| AU2928701A (en) * | 2000-01-04 | 2001-07-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation method of azithromycin dihydrate |
| JP2004506664A (ja) | 2000-08-23 | 2004-03-04 | ウォックハート・リミテッド | 無水アジトロマイシンの製造法 |
| US6852262B2 (en) | 2002-05-09 | 2005-02-08 | The Gillette Company | Insert molding razor cartridges |
| BRPI0417360A (pt) | 2003-12-04 | 2007-03-13 | Pfizer Prod Inc | método para a preparação de multiparticulados farmacêuticos |
| CA2547597A1 (en) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate compositions with improved stability |
| WO2005053652A1 (en) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI7910768A8 (en) * | 1979-04-02 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for pripering 11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-ethyl- 7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl- oxacyclopentadecane-2-one and their derivatives |
| JPS5788193A (en) * | 1980-11-21 | 1982-06-01 | Pliva Pharm & Chem Works | 11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin a, derivatives and manufacture |
| SI8110592A8 (en) * | 1981-03-06 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof |
| US4382085A (en) * | 1982-03-01 | 1983-05-03 | Pfizer Inc. | 4"-Epi erythromycin A and derivatives thereof as useful antibacterial agents |
-
1983
- 1983-10-21 PH PH29751A patent/PH19293A/en unknown
- 1983-11-09 EP EP83306815A patent/EP0109253B1/en not_active Expired
- 1983-11-09 DE DE8383306815T patent/DE3374065D1/de not_active Expired
- 1983-11-09 AT AT83306815T patent/ATE30237T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-10 CA CA000440924A patent/CA1239639A/en not_active Expired
- 1983-11-11 GT GT198304062A patent/GT198304062A/es unknown
- 1983-11-11 GR GR72951A patent/GR79425B/el unknown
- 1983-11-11 PT PT77645A patent/PT77645B/pt unknown
- 1983-11-14 HU HU833902A patent/HU193886B/hu unknown
- 1983-11-14 IL IL70228A patent/IL70228A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-11-14 ZA ZA838460A patent/ZA838460B/xx unknown
- 1983-11-14 FI FI834163A patent/FI72980C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-11-14 DK DK518683A patent/DK159322C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-11-14 PL PL1983244557A patent/PL143281B1/pl unknown
- 1983-11-14 AU AU21309/83A patent/AU544790B2/en not_active Expired
- 1983-11-14 KR KR1019830005387A patent/KR850000968B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-11-14 NO NO834146A patent/NO160262C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-11-14 IE IE2652/83A patent/IE56234B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-11-14 ES ES527249A patent/ES527249A0/es active Granted
- 1983-11-14 PL PL1983250350A patent/PL142601B1/pl unknown
- 1983-11-14 NZ NZ206259A patent/NZ206259A/en unknown
- 1983-11-14 SU SU833661803A patent/SU1272996A3/ru active
- 1983-11-14 DD DD83256672A patent/DD216017A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-15 JP JP58214928A patent/JPS59104398A/ja active Granted
- 1983-11-15 YU YU2243/83A patent/YU43198B/xx unknown
- 1983-11-15 CS CS838455A patent/CS241069B2/cs unknown
- 1983-11-15 EG EG717/83A patent/EG16641A/xx active
-
1985
- 1985-02-28 PH PH31922A patent/PH21560A/en unknown
- 1985-05-29 ES ES543638A patent/ES8604257A1/es not_active Expired
- 1985-12-17 YU YU1972/85A patent/YU43425B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO160262B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av epimert azahomoerytromycin a samt mellom-produkt for fremstilling av dette. | |
| DK172636B1 (en) | 6-o-methylerythromycin a derivative | |
| NO160261B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse n-metyl-11-aza-10-deokso-10-dihydroerytromycin a. | |
| JPH09511498A (ja) | エリスロマイシンおよびアジスロマイシンの３”−デスメトキシ誘導体 | |
| US4526889A (en) | Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use | |
| US4150220A (en) | Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives | |
| US4492688A (en) | Antibacterial cyclic ethers of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A and intermediates therefor | |
| DK158357B (da) | 9-deoxo-9a-(ethyl eller n-propyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin a og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| JPH0692434B2 (ja) | ９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−アルキル−８ａ−ホモエリスロマイシンＡの４″誘導体の製造方法 | |
| SE447118B (sv) | 4"-deoxi-4"-acylamido-derivat av oleandomyciner, erytromyciner och erytromycinkarbonat | |
| US4476298A (en) | Erythromycin A derivatives | |
| DK159450B (da) | 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin b og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin b til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling deraf | |
| GB1585315A (en) | Erythromycin a derivatives | |
| AU616316B2 (en) | New tylosin derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0508726A1 (en) | Novel process for the preparation of 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a and its 8a-alkyl derivatives | |
| EP0508725A1 (en) | Novel process for the preparation of 8a-aza-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers | |
| JPS63287793A (ja) | 新規マクロライド誘導体、その製法および該誘導体を含有する薬用組成物 | |
| HU180664B (en) | Process for preparing new analogues of spectinomycin | |
| EP0508795A1 (en) | 8a-aza-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers | |
| HU196823B (en) | Process for producing n-hydroxy-11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erythromycin-a-n'-oxide | |
| CA1250284A (en) | Antibacterial epimeric azahomoerythromycin a derivative and production thereof | |
| Hammann et al. | Secondary metabolites by chemical screening-6 cleavage of elaiophylin and transformation into a spiroketal building block | |
| JPWO2003068792A1 (ja) | エリスロマイシンａ誘導体の製造方法 | |
| JPH0149356B2 (no) | ||
| IE46662B1 (en) | Erythromycin a intermediates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |
Free format text: EXPIRED IN NOVEMBER 2003 |
|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN NOVEMBER 2003 |