HU229488B1 - Eljárás makrolid hidrátok elõállítására - Google Patents
Eljárás makrolid hidrátok elõállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU229488B1 HU229488B1 HU0302099A HUP0302099A HU229488B1 HU 229488 B1 HU229488 B1 HU 229488B1 HU 0302099 A HU0302099 A HU 0302099A HU P0302099 A HUP0302099 A HU P0302099A HU 229488 B1 HU229488 B1 HU 229488B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- azithromycin
- monohydrate
- water
- water content
- weeks
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 title description 3
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 title description 2
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 claims description 45
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 claims description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 claims description 21
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- HQUPLSLYZHKKQT-WVVFQGGUSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,6,8,10,12,14-heptamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-o Chemical compound O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 HQUPLSLYZHKKQT-WVVFQGGUSA-N 0.000 description 10
- 229960003256 azithromycin monohydrate Drugs 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 240000002129 Malva sylvestris Species 0.000 description 1
- 235000006770 Malva sylvestris Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- -1 hydrochloric acid Chemical compound 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás monohidrát formájú, 4,0% - 6,5% vizet tartalmazó azitromicin előállítására, oly módon, hogy (i) beállítják az azitromicin egy só formáját tartalmazó oldat pH értékét, ahol az oldószer víz, (ii) az azitromicint monohidrátja formájában elkülönítik, és (iii) a kapott terméket szárítják, miáltal 4,0% - 6,5% vizet tartalmazó, stabil monohidrát formájú azitromicint állítanak elő.
MS82/8M
Eliárás makrolíd hidrátok előállítására
A találmány mekrolid hidrátok, közelebbről azitromicin monohidrát előállítósára vonatkozik. Az azitromicin, azaz a {G-deoxo-Ga-aza-Sa-meW-Sa-homoedfhromidn A) jól ismert antibekteriális szar, melyet például a The kiérek Index, 12, kiadás (1988), 157, oldal (946 cikk) Ir le és ismert eljárásokkal állítható elő. Az azttromfeini valamely szolvátja formájában, például hldrátja, így monohidrátju vagy dlhidrátja formájában állíthatják elő. Ismeretes, hogy az azitromicin monohldrát formája adott esetben instabil lehet és bomlási termékeket tartalmazhat, amennyiben a vegyületet normál, légnedvesség körülmények között tartják. Az azitromlcínt monohidrátja tonnájában jói ismert eljárásokkal, például vizes oldatból alkoholos oldatba történő kicsapással állíthatják elő, a kapott termék azonban instabilitása mellett magas maradék oldőszertarfalommal is rendelkezik. Fentieknek megfelelően ez azitromlcínt jelenleg cOhldrátja formájában forgalmazzák, mely normál légnedvesség körülmények között jól ismerten stabilnak mutatkozik,
Kísérleteink során meglepő módon azt találtuk, hogy az azítrornicim lyos formában, közelebbről monohidrát formájában is stabil vagyaiéiként előállíthatjuk,
A találmány tárgya eljárás stabil monohldrát formájú azltrornon, amely 4,0 - 6,5 tömeg% vizet tartalmaz, előállítására.
Az azitromicin monohidrát formája 4,0 - 8,5 tőmag% vizet tartalmaz és ezt a vegyületet a továbbiakban, mint «a jelen találmány szerinti azitromlclnf írjuk le.
A jelen találmány s^e=rlnti azitromicin 4,9 ~ 8,5% vizet tartalmaz. Az azitromicin számított víztartalma olyan készítményben, amely 1 mól azifromlcinl és 1 mól vizet tartalmaz körülbelül 2,35 tömeg%, azonban olyan azltromicln/vlz készítmény, amelyben a víztartalom 2,35 fömsg%~tói eltérő, nem jelenti szükségképpen azt, hogy az ilyen azitromicin kristályforma eltér az azitromicin monohidrát kristály formától A jelen találmány szerint azitromicin röntgen diffrakciós vizsgálata során azt találtuk, hogy az megfelel az EP 941,999 (2, ábra) és az EP 984,020 (2. ábra) szabadalmi leírások szerinti azitromicin monohldráf röntgen diffrakciós diagramjának; és lényegesen eltér az EP 941,999 (1. ábra) és az EP 984,020 (4. ábra) szabadalmi leírásokban ismertetett azitromicin dióidról röntgen diffrakciós diagramjaitól,
A jelen találmány szerinti azitromicin lényegében kristályos, és megtartja jellemző röntgen diffrakciós diagramját,. azaz fenntartja kristályos szerkezeiét, legalább 2 hét, ezek túlmenően 8 hét, vagy ennél hosszabb időtartamig is, előA jelen találmány szerinti azitromicint továbbá kis mennyiségű azitromicin őröl azt találtok, hogy a jelen találmány szerinti azitromicin gyakorlatilag nem tartalmaz azitromicin bomlási terméket, ha az adott mintát normái légnedvesség körülmények közölt, így 70-80%, különösen 75% légnedvesség mellett 2-8 hétig, például 8 héten beiül vagy ennél hosszabb Időtartamig, emeli hőfokom így szobahőmérsékleten vagy 3St!C és 45eC közötti hőmérsékleten, előnyösen 4G*C hőmérséklet ten tároljuk; azt találtuk továbbá, hogy a jelen találmány szerinti azitromicln bomlása 4Ö*C hőmérséklet alatti hőmérsékleti értéken 75% környezeti nedvességtartalom mellett 6 hét időtartamon belül kevesebb, mint 2,0%, adott esetben 1%-nál, előnyösebben 0,5%-nál is kisebb érték, különösen előnyösen 0,1%, amíg az olyan azitromicln monohidrát, amelynek víztartalma 2,8% - 3,8% 2,5% bomlást mutat már 2 héten beiül, mely bomlás további 4 héten beiül növekszik, és 6 héten belül azonos körülmények között eléri csaknem a 7% értéket.
A találmány tárgya az azitromicln valamely olyan monohidrát formájának előállítása, amelyben az azitromicln bomlása 2%-nál, előnyösen 1,5%-nál, még előnyösebben 0,05% - 1,8%-nál, legelőnyösebben 0,05% - 0,5%-né! kisebb érték, amennyiben a vizsgált azitromicln mintát normál légnedvesség! körülmények között, így 75% légnedvesség mellett, emelt hőmérsékleten, igy 4Ö°C hőmérsékleten, legalább 2 hétig, általában 2 hét vagy 4 hét, előnyösen 5 hét időtartamig tároljuk.
Az azitromicln bomlása, amelyet a fentiekben leírt körülmények között a jelen találmány szerinti azitromicln mintára leírtunk, a kereskedelmi azitromicinnek megfelelő, a gyógyszerkönyvekben engedélyezett bomlási termékek %-os tartományán belül van.
A találmány szerinti azítrömlcínt továbbá annak stabil víztartalmával is jellemezhetjük, Kísérleteink során azt találtuk, hogy a találmány szerinti azitromicln minta víztartalma gyakorlatilag nem nőveks^k, azaz a víztartalom lényegében azonos marad olyan esetekben, mikor a mintát normál, légnedvesség! körülmények, így 70% - 80% közötti, előnyösen 75% légnedvesség! körülmények között 6 héten kérésztől, előnyösen 4-8 hét között, vagy ennél hosszabb időtartamig, emelt hőmérsékleten, így szobahőmérsékleten, közelebbről és 35*C és 45ÖC kőzőtti hőmérsékleten, előnyösen 4<FC hőmérsékleten tároljuk; azt találtuk továbbá, n találmány szerinti azitromloln víztartalma 4Ő*C hőmérsékleten, 75% Ági körülmények között 4 héten vagy 6 héten beiül a 0-ík héten mért értékkel azonos.
A jelen találmány szerinti eljárással előállított azltromlcin monohidrát víztartalma normál légnedvesség! körülmények között, igy 75% légnedvességnél emelt hőmérsékleten, vagy szobahőmérsékleten például 36X és 45X közötti hömércleten, előnyösen 4ö*C hőmérsékleten, 4 hetes Időtartam vagy 4-6 hét Időtara 0, héten mért víztartalommal azonos.
A találmány szerint! azitromioint az alábbiak szerint állíthatjuk elő:
Kiindulási anyagként az azitromioint bármely formájában, igy szabad bázis formájában; séformában, így hldreklorid formában, díhidroklorid formában, ecetet formában; és/vagy valamely s közelebbről monohidrátja - melynek víztartalma 4,0% - 6,5% - formájában, vagy vízmentes formájában, vagy dlhldrát formájában, előnyösen valamely sója formájában használhatjuk. Az azltromlcin só formáját tartalmazd vizes eidatolot úgy állíthatjuk elő, hogy az azilromícin sőt vízben oldjuk, vagy az oídafban lévő szabad azitromioint alakítjuk sóvá, például oly módon, hogy az azitromfoín oldathoz valamely savat adunk. Az „oldat* kifejezés alatt valamely szuszpenzíöt értőnk, amelyben legalább egy rész astmmíclnt (például annak sóformáját) oldunk. Az említett megfelelő savak egyebek között a szerves savak, például a hangyasav, az ecetsav, a szervetlen savak, például a sósav, hídfogénbromid, salétromsav, kénsav, előnyösen a sósavat vagy a kénsavat alkalmazzuk. A találmány szerinti oldószer víz,
A találmány szerinti ső formájú azitromioint tartaimaző oldat előállítása serén alkalmazott reakció körülmények az alábbiak * * fán alkalmazott hőmérséklet amely értéknél az az.lt uncr ά* sn«n i«w mn
| iOTl UUf | πηλ ~z>w v «s» »v w huzwuí. wwtywat, ímv v v w »« w ímmuh |
im<
| (il) a találmt | iny szerinti eljárás során alkalmazott megfelelő nyomás általában |
| atmoszfl | brikus nyomás vagy olyan nyomásérték, amely az atmoszférikus |
| nyomás | felett vagy az alatt ven, |
| (ül) a találml | íny szerinti oldat megfelelő hígítása olyan hígítás! érték, amelyben |
| a kllndu | láai anyagként használt astmmloln oldószer literenként 1 g » |
| - 500 g n | mennyiségben van jelen. |
| A kapott | azitromicin só oldatot kívánt esetben megfelelő eljárással, Igy pél· |
| dául szűréssel. | , aktív szenes kezeléssel, a szennyeződések eltávolítása céljából |
| tisztítjuk. Az § | izitromíoln sót tartalmazó oldat tisztítása során a pH értékét » |
| bázisnak az a; | zíttomidn sót tartalmazó oldatta történő adagolásával 8,0 - 13,0 |
| között? értékre, | . előnyösen 9,0 - 12,0 közötti értékre, különösen előnyösen 10,0 - |
| mely olyan azu | sszpenziőt értünk, amelyben legalább az azitromioin egy részét old- |
| juk. Az eljárás | során alkalmazott bázisok, a szervetlen bázisok, így az ammónia |
| vagy alkáli-fán | tek, mini a náttlum-, vagy kálium-; az alkáli földfémek, Így a kalcl· |
rvm há’Tismk ínv emlőnk nAHásd &ikiU&minASr vjww
| SVSSí $$ | sSfcSAVS VWfc í^€Sá,i5>VÍ\?· wyy WWtt |
| bázisok, mint t | $ fentiekben leírt bázisok elegyek Bázisként előnyösen hidroxldokat, |
| Így nálnum-hk | telttől vegy ammóniát, különösen előnyösen azok vizes oldatait |
| alkalmazzuk. | Az azltromteln szabad formáját vagy ennek stabil kristályos |
níthetjük, az eljárás során szokásos módszerekkel analóg módon eljárva, például centrifugális szűrést alkalmazva. Ezután adott esetben a megfelelő hőmérsékleten, így 2CTC és 80°C közötti hőmérsékleten atmoszférikus nyomáson vagy kenteit nyomáson a kapott terméket 4,0 - 8,5% víztartalom eléréséig szárítjuk. A találmány szerint eljárva a kristályos azitromlcint 4,0% - 6,5 % víztartalommal rendelkező monohldrátja formájában állítjuk elő.
A találmány tárgya tehát eljárás 4,0% - 6,5% víztartalmú azítromicin monohidrát előállítására oly mádon, hogy (I) az azítromicin só formáját tartalmazó oldat - ahol az oldószer víz - pH értékét beállítjuk, (ii) az (I) képletö azrtromlcint monohidrát formában elkülönítjük, és (Ili) a kapott terméket szárítjuk, így 4,0% ~ 8,5% vizet tartalmazó monohtdrát formájú azitromlcint állítunk elő.
A jelen találmány szerint előállított és oldószerként csak vizet tartalmazó azítromicin termék lényegében szerves oldószertől mentes. A lényegében oldószermentes kifejezés alatt olyan oldószer mennyiséget értünk, amely az analitikailag nem detektálható mennyiségű és az ansíitíkailag detektálható 0,5 tómeg% feletti szerves oldószer mennyiség közötti értéknek felel meg; az ezen szerves oldószer mennyiség az European Pharmacopoeiias-ben meghatározott, a gyógyszerészeiben alkalmazott anyagok - például az alacsony toxicitású oldószerek mennyisége (3-as oldószer osztály) - engedélyezett tartományán belül ven,
A jelen találmány szerinti azitromlcint hatóanyagként azitromlcint tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására használható.
A következő példákban szereplő valamennyi hőmérsékleti értéket korrigátatlanul és Celsius fokban adjuk meg. Az alábbi példák szerint előállított monohidrát formájú azitromicin röntgen diffrakciós diagramjai megfelelnek az azitromicin monohidrát röntgen diffrakciós diagramoknak. Az alábbi példák szerint előállított azitromicin monohidrát megtartja kristályos formáját és röntgen diffrakciós diagramjának jellemzőit és hat hetes tárolás után normál légnedvesség! körülmények között emelt hőmérsékleten lényegében nem tartalmaz bomlási terméA víztartalmat tömeg%-ban Kari Fischer módszerrel határoztuk met g azitromicin 83 ml vízben elkészített szuszpenziójához oldódásig sósavat adunk. Az oldatot ezután az oldhatatlan részecskék eltávolítása céljából szúrjük, majd. a kapott szőriéihez eseppenként 103 mi vizet adunk, miközben a pH értékét 20%-os NaOH oldat adagolásával 55*C hőmérsékleten pH-10-11 közötti értékre állitjuk. A kivált szilárd részecskéket szűrjük, mossuk és 4,0 - 6,5% víztartalom eléréséig szárítjuk. Ily módon eljárva 18,.4 g monohidrát formájú azitromicint kapunk kristályos formában. A termék víztartalma 8,0%, Két nap elteltével szobahőmérsékleten normál légnedvesség! viszonyok között a víztartalom 6,3%. 13 p elteltével szobahőmérsékleten normál légnedvesség! köröimem víztartalom továbbra ss o,3%.
A kapott azitromicin röntgen diffrakciós diagramja megfelel az EP 941,993 (2, ábra) szabadalmi leírásban és az EP
184,020 (2, leirt azitromicin monohidrát röntgen diffrakciós diagramjának az 1, a 2. és 13, nana fc «5 ν V,' isi és Osszsh
A vizsgálatok sorén olyan azitromlcin monohldrátot használtunk, ameí vrztartarma
-5,3% és - 2,8% volt, a vizsgálatokat 8 héten kérésztől 75% relatív nedvességtartaímö környezetben 4CTC hőmérsékleten végeztük. Az azitromlcin hatóanyag tartalmat, az azitromicin bomlást és a minták víztartalmát e 0, héten, a 2, héten, a 4. héten és a 6.. héten ^anyagtartalmat és a bomlá határoztuk meg. A I azitromicin bázisra vonatkoztatva HPLC módszerrel Físcher módszerrel határoztuk mag,
A kapod eredmények szerint az
- az 5,3% víztartalmú azitromicin fenti jellemzői
- a 2,3% vizet tartalmazó azttromioin fenti ielle t a vízmentes k, A víztartalmat Kari a 2, táblázat
Claims (1)
1, táblázat
.. η
1, és a 2. táblázatban mindkét minta esetében a kristályos azitromicin rón gén diffrakciós diagramja megfelel az EP 941,999 (2, ábra) szabadalmi leírásbs és az EP 984,920 (2. ábra) szabadalmi leírásban definiált azitromicin monohid röntgen diffrakciós diagramjának mind a 8., mind a 6« héten. Az azitromicin %-os hatóanyag tartalom mindegyik mintában a megfelelő időtartam alatt az 1. táblázatban és a 2. táblázatban a «hatóanyag <%) oszlopban kerül bemutatásra.
Az azitromicin bomlás termék mennyiség %-ban kifejezett értéke minden egyes mintában az adott idő tartam alatt az 1. és 2, táblázatban a bomlástermék % oszlopban szerepel
Áz egyes mintákban a víztartalom %~b az adott időtartamon belül az 1. és 2. táblázatban a víztartalomé oszlopban szerepei
1, Eljárás monohidrát formájú, 4,8% ~ 8,8% vizet tartalmazó azitmmloln elóáiíftására, azzal jellemezve, hogy (i) beállítjuk az azltromioin egy sóját tartalmazó oldat pH értékét, ahol az oldó» ezer víz, (Ii) az astromiolnt valamely monohidrát formában izoláljuk, és (111) 4,0% - 8,5% vizet tartalmazó, stabil monohidrát formájú szitromioín előállítására a kapott terméket szárítjuk.
telmazott
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25311900P | 2000-11-27 | 2000-11-27 | |
| GB0031355A GB0031355D0 (en) | 2000-12-21 | 2000-12-21 | Organic compounds |
| PCT/EP2001/013760 WO2002042315A2 (en) | 2000-11-27 | 2001-11-26 | Macrolide solvates |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0302099A2 HUP0302099A2 (hu) | 2003-10-28 |
| HUP0302099A3 HUP0302099A3 (en) | 2009-08-28 |
| HU229488B1 true HU229488B1 (hu) | 2014-01-28 |
Family
ID=26245472
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0302099A HU229488B1 (hu) | 2000-11-27 | 2001-11-26 | Eljárás makrolid hidrátok elõállítására |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6949519B2 (hu) |
| EP (1) | EP1339730A2 (hu) |
| JP (1) | JP2004519430A (hu) |
| KR (1) | KR100815163B1 (hu) |
| AU (1) | AU2002221895A1 (hu) |
| BG (1) | BG66200B1 (hu) |
| CA (1) | CA2429639C (hu) |
| CZ (1) | CZ303343B6 (hu) |
| EE (1) | EE05200B1 (hu) |
| HR (1) | HRP20030430B1 (hu) |
| HU (1) | HU229488B1 (hu) |
| NO (1) | NO324951B1 (hu) |
| PL (1) | PL207076B1 (hu) |
| SK (1) | SK287814B6 (hu) |
| WO (1) | WO2002042315A2 (hu) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP20020231A2 (en) | 2002-03-18 | 2003-12-31 | Pliva D D | ISOSTRUCTURAL PSEUDOPOLYMORPHS OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
| US6861413B2 (en) | 2001-05-22 | 2005-03-01 | Pfizer Inc. | Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions |
| NZ529118A (en) | 2001-05-22 | 2005-10-28 | Pfizer Prod Inc | Crystal forms of azithromycin |
| GB0214277D0 (en) * | 2002-06-20 | 2002-07-31 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
| US6855813B2 (en) | 2002-07-19 | 2005-02-15 | Alembic Limited | Process for the preparation of azithromycin monohydrate |
| HRP20020614A2 (en) | 2002-07-22 | 2004-06-30 | PLIVA-ISTRAŽIVAČKI INSTITUT d.o.o. | Rhombic pseudopolymorph of 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a |
| GB0224197D0 (en) * | 2002-10-17 | 2002-11-27 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
| US20040266997A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-12-30 | Michael Pesachovich | Degradation products of azithromycin, and methods for their indentification |
| US20050101547A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Sadatrezaei Mohsen | Stabilized azithromycin composition |
| US7943585B2 (en) | 2003-12-22 | 2011-05-17 | Sandoz, Inc. | Extended release antibiotic composition |
| US7384921B2 (en) | 2004-02-20 | 2008-06-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Polymorphic forms of 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| US20060116336A1 (en) * | 2004-03-17 | 2006-06-01 | American Pharmaceutical Partners, Inc. | Lyophilized azithromycin formulation |
| US7468428B2 (en) * | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
| US7683162B2 (en) * | 2004-08-30 | 2010-03-23 | Taro Pharmaceutical Industries Limited | Process of preparing a crystalline azithromycin monohydrate |
| JP4471941B2 (ja) * | 2005-03-10 | 2010-06-02 | 山一電機株式会社 | 半導体装置用ソケット |
| US20090318375A1 (en) * | 2005-06-08 | 2009-12-24 | Hanmi Pharm Co., Ltd | Crystalline Azithromycin L-Malate Monohydrate and Pharmaceutical Composition Containing Same |
| BRPI1009823A2 (pt) | 2009-03-13 | 2019-09-24 | Da Volterra Assistance Publique Hopitaux De Paris E Univ Paris Diderot Paris 7 | "composição compreendendo um sistema de dispensação de droga, conjunto de uma primeira e uma segunda composição, e, kit." |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI8110592A8 (en) | 1981-03-06 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof |
| US4474768A (en) | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
| UA27040C2 (uk) | 1987-07-09 | 2000-02-28 | Пфайзер Інк. | Кристалічhий дигідрат азитроміциhу та спосіб одержаhhя кристалічhого дигідрату азитроміциhу |
| WO1989002271A1 (en) * | 1987-09-10 | 1989-03-23 | Pfizer | Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents |
| PT102006B (pt) * | 1997-05-19 | 2000-06-30 | Hovione Sociedade Quimica S A | Novo processo de preparacao de azitromicina |
| PT102130A (pt) * | 1998-03-13 | 1999-09-30 | Hovione Sociedade Quimica S A | Processo de preparacao de dihidrato de azitromicina |
| CA2245398C (en) | 1998-08-21 | 2002-01-29 | Apotex Inc. | Azithromycin monohydrate isopropanol clathrate and methods for the manufacture thereof |
| CN1273142C (zh) * | 1998-11-30 | 2006-09-06 | 特瓦制药工业有限公司 | 阿齐霉素的乙醇化物,制备方法以及医药组合物 |
| AU5820400A (en) * | 1999-06-29 | 2001-01-31 | Biochemie S.A. | Macrolides |
| ES2177373B1 (es) * | 1999-11-26 | 2003-11-01 | Astur Pharma Sa | Preparacion de azitromicina en su forma no cristalina |
-
2001
- 2001-11-26 US US10/432,545 patent/US6949519B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-26 SK SK635-2003A patent/SK287814B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-26 CZ CZ20031439A patent/CZ303343B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-11-26 HU HU0302099A patent/HU229488B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-11-26 WO PCT/EP2001/013760 patent/WO2002042315A2/en active Application Filing
- 2001-11-26 PL PL361276A patent/PL207076B1/pl unknown
- 2001-11-26 EP EP01997498A patent/EP1339730A2/en not_active Withdrawn
- 2001-11-26 EE EEP200300255A patent/EE05200B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-26 AU AU2002221895A patent/AU2002221895A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-26 JP JP2002544448A patent/JP2004519430A/ja not_active Withdrawn
- 2001-11-26 CA CA002429639A patent/CA2429639C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-26 KR KR1020037006623A patent/KR100815163B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-21 BG BG107832A patent/BG66200B1/bg unknown
- 2003-05-26 NO NO20032371A patent/NO324951B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-05-26 HR HR20030430A patent/HRP20030430B1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG66200B1 (bg) | 2012-01-31 |
| JP2004519430A (ja) | 2004-07-02 |
| WO2002042315A3 (en) | 2002-10-31 |
| SK6352003A3 (en) | 2003-11-04 |
| PL361276A1 (en) | 2004-10-04 |
| KR100815163B1 (ko) | 2008-03-19 |
| CA2429639A1 (en) | 2002-05-30 |
| HUP0302099A3 (en) | 2009-08-28 |
| CZ303343B6 (cs) | 2012-08-08 |
| PL207076B1 (pl) | 2010-10-29 |
| HUP0302099A2 (hu) | 2003-10-28 |
| CZ20031439A3 (cs) | 2003-10-15 |
| WO2002042315A2 (en) | 2002-05-30 |
| CA2429639C (en) | 2009-07-14 |
| HRP20030430A2 (en) | 2005-04-30 |
| EE200300255A (et) | 2003-08-15 |
| NO324951B1 (no) | 2008-01-14 |
| SK287814B6 (sk) | 2011-11-04 |
| AU2002221895A1 (en) | 2002-06-03 |
| EE05200B1 (et) | 2009-08-17 |
| HRP20030430B1 (en) | 2011-11-30 |
| KR20030055305A (ko) | 2003-07-02 |
| US6949519B2 (en) | 2005-09-27 |
| BG107832A (bg) | 2004-07-30 |
| US20040053862A1 (en) | 2004-03-18 |
| NO20032371D0 (no) | 2003-05-26 |
| EP1339730A2 (en) | 2003-09-03 |
| NO20032371L (no) | 2003-07-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU229488B1 (hu) | Eljárás makrolid hidrátok elõállítására | |
| FI111078B (fi) | Menetelmä mometasonifuroaattimonohydraatin valmistamiseksi | |
| HU200176B (en) | Process for producing anhydrous delta-form of 2-square brackets open 4-(2-furoyl-2-piperazin)-1-yl square brackets closed-4-amino-6,7-dimethoxy-quinazoline-hydrochloride | |
| EP1077986B1 (en) | Improvements in macrolide production | |
| AU2008255518C1 (en) | Process for preparing the stable, amorphous calcium salt of (6S)-N(5)-methyl-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid | |
| CZ280181B6 (cs) | Použití komplexů a chelátů antibiotik s dvojmocnými a/nebo trojmocnými kovy k získávání léků na léčení vředů, nové komplexy a cheláty antibiotik a postupy pro jejich získávání | |
| HU203766B (en) | Process for producing estramustine-esters and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| WO2023144678A1 (en) | Process for the purification of 5-aminosalicylic acid | |
| WO2006106529A1 (en) | A co-spray dried composition of cefepime with base and process for preparation thereof | |
| US5183882A (en) | 2'-deoxy-2'-methylidenecytidine dihydrate, methods for its production and compositions | |
| DE69322030T2 (de) | Kristallisiertes Dihydrat eines Cephalosporin-Dihydrochlorids und seine injizierbaren Zusammensetzungen | |
| JPH0216320B2 (hu) | ||
| KR102016952B1 (ko) | 신규한 결정형 형태의 항바이러스제 및 이의 제조방법 | |
| CZ21498A3 (cs) | Izolovaná krystalická forma anhydrátu 7-[(7-(S)-amino-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-8-chlor-6-fluor-1-[(1R,2S)-2-fluor-cyklopropyl]-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny a antibakteriální farmaceutický prostředek | |
| WO2014026254A1 (en) | Pharmaceutical formulations containing 3-(4-cinnamyl-l-piperazinyl) amino derivatives of 3-formylrifamycin sv and 3-formylrifamycin s and a process of their preparation | |
| RU2279439C2 (ru) | Азитромицин в форме моногидрата и способ его получения | |
| JP3476172B2 (ja) | 発芽促進剤 | |
| NO764182L (hu) | ||
| US5401842A (en) | Injectable compositions of a cephalosporin dihydrate salt | |
| US20070021359A1 (en) | Addition salts of azithromycin and citric acid and process for preparing them | |
| WO1996026945A1 (en) | Aqueous spectinomycin borate solutions | |
| JP5322211B2 (ja) | 抗酸化剤 | |
| WO1999065890A1 (en) | Ranitidine adduct | |
| TWI294881B (en) | Macrolide solvates | |
| CA2214327C (en) | Aqueous spectinomycin borate solutions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |