PL207076B1 - Sposób wytwarzania jednowodzianu azytromycyny - Google Patents
Sposób wytwarzania jednowodzianu azytromycynyInfo
- Publication number
- PL207076B1 PL207076B1 PL361276A PL36127601A PL207076B1 PL 207076 B1 PL207076 B1 PL 207076B1 PL 361276 A PL361276 A PL 361276A PL 36127601 A PL36127601 A PL 36127601A PL 207076 B1 PL207076 B1 PL 207076B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- azithromycin
- water
- monohydrate
- weeks
- water content
- Prior art date
Links
- 239000012453 solvate Substances 0.000 title description 3
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 title 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- HQUPLSLYZHKKQT-WVVFQGGUSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,6,8,10,12,14-heptamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-o Chemical compound O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 HQUPLSLYZHKKQT-WVVFQGGUSA-N 0.000 claims description 38
- 229960003256 azithromycin monohydrate Drugs 0.000 claims description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 abstract description 33
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 13
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 13
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 dihydrochloride Chemical class 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Substances [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQEMDSRIOVZAOM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylsulfonylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CSC(N)=N1 VQEMDSRIOVZAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229960004924 azithromycin dihydrate Drugs 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical class CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania jednowodzianu azytromycyny. Azytromycyna (9-dezoksy-9a-aza-9a-metylo-9a-homoerytromycyna A) jest znanym środkiem przeciwbakteryjnym, opisanym np. w The Merck Index, wydanie 12 (1996), I strona 157 (pozycja 946) oraz może być wytwarzana według znanego sposobu. Azytromycyna może być otrzymana w postaci solwatu, np. w postaci wodzianu, takiego, jak jednowodzian lub np. w postaci dwuwodzianu. Znany jest fakt, że azytromycyna w postaci jednowodzianu może być nietrwała i może zawierać produkty degradacji, jeżeli pozostaje w normalnych warunkach wilgotności powietrza, zaś azytromycyna w postaci jednowodzianu wytwarzana według znanych sposobów, np. przez wytrącanie z roztworu etanolowego przy użyciu wody, może poza swoją nietrwałością cechować się dużą zawartością resztek rozpuszczalników. Z tego powodu azytromycyna dostępna jest obecnie na rynku w postaci dwuwodzianu, znanego z tego, ż e jest on trwały w normalnych warunkach wilgotności powietrza.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że możliwe jest otrzymanie azytromycyny w postaci trwałego jednowodzianu, korzystnie krystalicznego.
Przedmiotem wynalazku jest zatem sposób wytwarzania jednowodzianu azytromycyny, zawierającego od 4,0% do 6,5% wody, w którym:
(i) najpierw pH roztworu azytromycyny w postaci soli, w którym rozpuszczalnikiem jest woda, doprowadza się do wartości od 8,0 do 13,0, (ii) następnie wyodrębnia się jednowodzian azytromycyny, oraz (iii) wyodrębniony jednowodzian azytromycyny suszy się do uzyskania trwałej postaci tego związku o zawartości wody od 4,0% do 6,5%.
Obliczona ilość wody w jednowodzianie azytromycyny uzyskanej sposobem według wynalazku o dokładnym stosunku molowym azytromycyny do wody wynoszącym 1:1 wynosi około 2,35% wagowych, ale kompozycja azytromycyny z wodą, w której zawartość wody jest różna od 2,35% wagowych nie oznacza koniecznie, że taka postać krystaliczna wodziany azytromycyny różni się od postaci krystalicznej jednowodzianu azytromycyny.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że dyfraktogram uzyskany w proszkowej metodzie dyfrakcji rentgenowskiej dla jednowodzianu azytromycyny otrzymanego sposobem według wynalazku odpowiada obrazowi dyfrakcyjnemu uzyskanemu w proszkowej metodzie dyfrakcji rentgenowskiej, ujawnionemu dla jednowodzianu azytromycyny w EP 941999 na figurze 2 i w EP 984020 na figurze 2. Ponadto stwierdzono, że dyfraktogram proszkowy dla jednowodzianu azytromycyny otrzymanego sposobem według wynalazku znacząco różni się od dyfraktogramu proszkowego dla dwuwodzianu azytromycyny ujawnionemu w EP 941999 na figurze 1 i w EP 984020 na figurze 4.
Jednowodzian azytromycyny otrzymany sposobem według wynalazku jest w przeważającej części krystaliczna i zachowuje swą postać dyfraktogramu uzyskanego w metodzie proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, tj. zachowuje swoją strukturę krystaliczną przez co najmniej 2 tygodnie, np. do 6 tygodni i dłużej, tak, jak 2 do 6 tygodni, w normalnych warunkach wilgotności np. w normalnym powietrzu, np. nawet w podwyższonej temperaturze.
Jednowodzian azytromycyny otrzymany sposobem według wynalazku można dalej określić przez jego małą zawartość produktów degradacji azytromycyny. Stwierdzono na przykład, że w próbce jednowodzianu azytromycyny otrzymanego sposobem według wynalazku praktycznie nie zachodzi degradacja, jeżeli próbkę tę wystawi się na działanie normalnych warunków wilgotności np. w normalnym powietrzu, takich, jak 70% do 80%, np. 75% wilgotności, w ciągu 2 do 6 tygodni, np. w ciągu 6 tygodni a nawet dł uż ej, np. w podwyż szonej temperaturze, takiej, jak temperatura powyż ej temperatury pokojowej, np. 35°C do 450°C, takiej, jak 40°C; stwierdzono również, że degradacja otrzymanego sposobem według wynalazku jednowodzianu azytromycyny w temperaturze 40°C w środowisku o wilgotnoś ci 75% w cią gu 6 tygodni jest mniejsza niż 2,0%, a nawet mniejsza niż 1,0%, co wię cej nawet mniejsza niż 0,5%, a mianowicie (około) 0,1%, podczas gdy jednowodzian azytromycyny o zawartoś ci wody od 2,8% do 3,6% wykazuje degradację o 2,5% już w przecią gu 2 tygodni, przy czym poziom tej degradacji wzrasta w ciągu 4 tygodni, i w przeciągu 6 tygodni wynosi prawie 7%, przy zachowaniu tych samych warunków.
W innym wariancie realizacji sposobu wedł ug wynalazku uzyskany jednowodzian azytromycyny cechuje się tym, że w jego próbce degradacja azytromycyny jest mniejsza niż 2%, a nawet mniejsza niż 1,5%, taka, jak 0,05% do 1,0%, np. 0,05% do 0,5%, jeżeli próbkę tę wystawi się na działanie normalnych warunków wilgotności, np. normalnego powietrza, takich, jak 75% wilgotności środowiskowej,
PL 207 076 B1 np. w podwyższonej temperaturze, takiej, jak 400°C, w ciągu co najmniej 2 tygodni, np. 2, np. 4, i np. nawet 6 tygodni.
Degradacja azytromycyny, która ma miejsce w warunkach opisanych powyżej dla próbki jednowodzianu azytromycyny uzyskanego w sposobie według wynalazku mieści się w procentowym zakresie degradacji produktów, dopuszczanym przez farmakopea dla handlowych postaci azytromycyny.
Jednowodzian azytromycyny uzyskany w sposobie według wynalazku może być dalej określony przez jego trwałą zawartość wody. Stwierdzono na przykład, że w próbce tego związku zawartość wody praktycznie nie wzrasta, np. zawartość wody pozostaje zasadniczo taka sama, gdy próbkę tę wystawi się na działanie normalnych warunków wilgotności, np. normalnego powietrza, takich, jak 70% do 80%, np. 75% wilgotności, przez okres 6 tygodni, np. okres 4 do 6 tygodni, a nawet dłużej, np. w podwyższonej temperaturze, takiej jak temperatura powyżej temperatury pokojowej, np. 35°C do 45°C, takiej, jak 40°C; odkryliśmy np., że zawartość wody w jednowodzianu azytromycyny uzyskanego w sposobie według wynalazku w temperaturze 40°C, w środowisku o wilgotności 75% pozostaje zasadniczo taka sama, jak na początku, do 4 tygodnia a nawet do 6 tygodnia.
W kolejnym aspekcie jednowodzian azytromycyny uzyskany w sposobie według wynalazku charakteryzuje się tym, że w jego próbce zawartość wody pozostaje zasadniczo taka sama, jak na początku, przy wystawieniu omawianej próbki na działanie normalnych warunków wilgotności, np. normalnego powietrza, taka, jak środowiskowa wilgotność wynosząca 75%, np. w podwyższonej temperaturze, takiej, jak temperatura powyżej temperatury pokojowej, np. 350°C do 45°C, np. 400°C, przez okres 4 tygodni, np. 4 do 6 tygodni.
Zgodnie z przedmiotowym wynalazkiem jednowodzian azytromycyny o zawartości wody od 4,0% do 6,5% wagowych można otrzymać w następujący sposób:
Jako substancja wyjściowa może na przykład być użyta azytromycyna w jakiejkolwiek postaci, np. w postaci wolnej zasady; oraz w postaci soli, np. w postaci chlorowodorku, np. dwuchlorowodorku, octanu; i/lub w postaci solwatu, np. w postaci jednowodzianu, posiadającego zawartość wody różną od zakresu od 4,0% do 6,5%, w postaci bezwodnej, lub w postaci dwuwodzianu, korzystnie w postaci soli. Roztwór azytromycyny w postaci soli w rozpuszczalniku może być otrzymany np. przez roztwarzanie azytromycyny w postaci soli w rozpuszczalniku, lub przez konwersję azytromycyny w czystej postaci w rozpuszczalniku do azytromycyny w postaci soli, np. przez dodanie kwasu do azytromycyny w rozpuszczalniku. Określenie „roztwór obejmuje zawiesinę, w której co najmniej część azytromycyny jest rozpuszczona. Do odpowiednich kwasów należą kwasy organiczne, na przykład kwas mrówkowy lub kwas octowy, oraz kwasy nieorganiczne, na przykład kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas azotowy lub kwas siarkowy, korzystnie kwas solny lub kwas siarkowy. Do rozpuszczalników należą rozpuszczalniki odpowiednie do rozpuszczenia azytromycyny w postaci soli, np. rozpuszczalniki wodne. Rozpuszczalnik wodny obejmuje wodę lub mieszaninę wody z rozpuszczalnikiem organicznym, takim, jak alkohole, np. metanol, etanol, izopropanol; ketony takie, jak aceton, metyloizobutyloketon; estry alkilowe kwasów karboksylowych, np. C1-4-alkilowe estry kwasów karboksylowych, kwasu mrówkowego lub octowego, np. octan metylu, octan etylu, octan izopropylu, octan butylu; węglowodory aromatyczne takie, jak toluen, ksyleny; etery takie, jak tetrahydrofuran, eter metylo-tert-butylowy; chlorowane węglowodory takie, jak chlorek metylenu; oraz amidy takie, jak amidy mono- lub dialkilowe, np. N-metyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N,N-dimetyloformamid; korzystnie wodę lub mieszaninę wody z jednym lub więcej alkoholami, ketonami, octanami alkilowymi; np. wodę lub rozpuszczalnik wodny taki, jak woda lub woda zawierająca rozpuszczalnik organiczny w ilości od 0,5% do 20% objętościowych, jak na przykład od 1% do 15% objętościowych. Jedną z zalet obecnego wynalazku jest to, że można stosować wodę bez dodatku rozpuszczalnika organicznego.
Odpowiednie warunki reakcji do wytwarzania roztworu azytromycyny w postaci soli według sposobu stanowiącego przedmiot obecnego wynalazku obejmują, np.
(i) temperaturę, w jakiej azytromycyna nie ulega degradacji, np. obejmującą temperaturę z zakresu -20°C do 900°C, takiego jak 0°C do 70°C, (ii) odpowiednie ciśnienie, np. ciśnienie atmosferyczne, oraz ciśnienie wyższe lub niższe od ciśnienia atmosferycznego, (iii) odpowiednie rozcieńczenie, np. rozcieńczenie w zakresie od 1 g do 500 g azytromycyny w postaci stosowanej jako materiał wyjściowy, na litr rozpuszczalnika.
Otrzymany roztwór soli azytromycyny w rozpuszczalniku może być ewentualnie odpowiednio oczyszczony w celu usunięcia zanieczyszczeń, np. poprzez filtrację, oczyszczanie na węglu aktywnym. Wartość pH, np. oczyszczonego, roztworu soli azytromycyny może być doprowadzona do warto4
PL 207 076 B1 ści pH, przy której azytromycyna występuje w czystej postaci, obejmując np. wartości pH wynoszące np. około 8,0 do 13,0, takie, jak 9,0 do 12,0, np. 10,0 do 11,0; np. poprzez dodanie zasady do roztworu soli azytromycyny w rozpuszczalniku. „Roztwór azytromycyny w czystej postaci obejmuje zawiesinę, w której co najmniej część azytromycyny jest rozpuszczona. Do odpowiednich zasad zaliczają się zasady odpowiednie do regulacji wartości pH, np. zasady nieorganiczne takie, jak amoniak oraz wodorotlenki, węglany i wodorowęglany metali alkalicznych, np. sodu, potasu; metali ziem alkalicznych, np. wapnia, magnezu; oraz amonu; oraz zasady organiczne, takie, jak aminy, np. alkiloaminy; oraz mieszaniny poszczególnych zasad, np. zasad jak opisano powyżej. Korzystnie zasadą jest wodorotlenek, np. sodu lub amonu, korzystnie w postaci roztworu wodnego. Azytromycyna w postaci czystej oraz w postaci trwałego, krystalicznego jednowodzianu może wytrącać się z roztworu i może być wyodrębniona, np. w sposób analogiczny do typowych metod, np. przez odwirowanie bądź filtrację; i może być suszona w odpowiedniej temperaturze, np. obejmującej zakres temperatury od 20°C do 80°C, np. pod ciśnieniem atmosferycznym lub pod próżnią, aż do osiągnięcia zawartości wody od 4,0% do 6,5%. Można otrzymać krystaliczny jednowodzian azytromycyny zawierający od 4,0 do 6,5% wody.
Jeżeli jako rozpuszczalnik stosuje się samą wodę, to otrzymany jednowodzian azytromycyny może być zasadniczo pozbawiony rozpuszczalnika organicznego. Pojęcie „zasadniczo pozbawiony obejmuje niewykrywalną analitycznie ilość, aż do wykrywalnej analitycznie ilości wynoszącej około 0,5% wagowych rozpuszczalnika organicznego, która to ilość mieści się w zakresie zdefiniowanym przez farmakopee europejskie jako odpowiednia dla składników farmaceutycznych, np. dla rozpuszczalników o małym poziomie toksyczności (rozpuszczalniki 3 klasy).
Jednowodzian azytromycyny otrzymany sposobem według wynalazku jest użyteczny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej azytromycynę jako składnik czynny. W związku z tym jednym z aspektów praktycznego wykorzystania produktu uzyskanego sposobem według wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, zawierająca np. zasadniczo składająca się z jednowodzianu azytromycyny uzyskanego sposobem według wynalazku w połączeniu z co najmniej jednym nośnikiem farmaceutycznym lub rozcieńczalnikiem. Taka kompozycja farmaceutyczna może zawierać te same stężenia azytromycyny i może być stosowana według tych samych wskazań w tym samym zakresie wielkości dawek, co znane kompozycje farmaceutyczne zawierające azytromycynę w postaci dwuwodzianu, np. jak dostępne obecnie na rynku.
P r z y k ł a d y
W następujących przykładach wszystkie temperatury są podane w stopniach Celsjusza i są niepoprawione. Dyfraktogram uzyskany w proszkowej metodzie dyfrakcji rentgenowskiej dla jednowodzianu azytromycyny otrzymanego według następującego przykładu odpowiada analogicznemu dyfraktogramowi jednowodzianu azytromycyny.
Jednowodzianu azytromycyny otrzymany według następującego przykładu zachowuje swoją krystaliczność i dyfraktogram uzyskany w proszkowej metodzie dyfrakcji rentgenowskiej oraz zasadniczo nie zawiera żadnych produktów degradacji, jeżeli jest przechowywany przez 6 tygodni w normalnych warunkach wilgotności powietrza, w podwyższonej temperaturze.
Zawartość wody (w % wagowych) oznaczono metodą Karla Fischera
P r z y k ł a d
Do zawiesiny 20 g azytromycyny w 83 ml wody dodaje się HCI aż do pojawienia się drobin nierozpuszczalnych. Otrzymany roztwór filtruje się w celu usunięcia nierozpuszczonych cząstek, po czym uzyskany przesącz wkrapla się do 103 ml wody jednocześnie dostosowując pH do wartości od 10 do 11 przez dodawanie 20% roztworu NaOH w temperaturze około 55°C. Stały osad jest odfiltrowywany, przemywany i suszony aż do uzyskania zawartości wody od 4,0% do 6,5%. Otrzymuje się 18,4 g jednowodzianu azytromycyny w postaci krystalicznej o zawartości wody: 6,0%. Zawartość wody po dwóch dniach w temperaturze pokojowej w normalnych warunkach wilgotności powietrza wynosiła 6,3%. Zawartość wody po 13 dniach w temperaturze pokojowej w normalnych warunkach wilgotności powietrza wynosiła 6,3%.
Dyfraktogram uzyskany w proszkowej metodzie dyfrakcji rentgenowskiej dla otrzymanego jednowodzianu azytromycyny odpowiada analogicznemu dyfraktogramowi jednowodzianu azytromycyny ujawnionemu w EP 941999 na figurze 2, oraz w EP 984020 na figurze 2, po pierwszym, drugim i trzynastym dniu.
PL 207 076 B1
Trwałość i przykład porównawczy
Próbki jednowodzianu azytromycyny obejmujące
- 5,3% wody, oraz
- 2,8% wody pozostawia się na 6 tygodni w środowisku o wilgotności względnej 75% w temperaturze 40°C. Moc (zawartość) azytromycyny, degradację azytromycyny oraz zawartość wody w próbkach oznacza się na początku, po dwóch, czterech i sześciu tygodniach. Moc i degradację wyznacza się techniką HPLC względem bezwodnej azytromycyny jako odnośnika. Zawartość wody wyznacza się metodą Karla Fischera.
Wyniki uzyskuje się
- dla azytromycyny zawierającej 5,3% wody, jak podano w tabeli 1 poniż ej,
- dla azytromycyny zawierającej 2,8% wody, jak podano w tabeli 2 poniż ej:
T a b e l a 1
| TYDZIEŃ | MOC (%) | Degradacja (%) | WODA (%) |
| 0 | 99,8 | - | 5,3 |
| 2 | 98,9 | 0,1 | 5,3 |
| 4 | 99,5 | 0,1 | 5,3 |
| 6 | 99,5 | 0,1 | 5,3 |
T a b e l a 2
| TYDZIEŃ | MOC (%) | Degradacja (%) | WODA (%) |
| 0 | 99,7 | - | 2,8 |
| 2 | nie sprawdzono | 2,5 | 2,8 |
| 4 | nie sprawdzono | 6,1 | 3,3 |
| 6 | 91,6 | 6,6 | 3,6 |
W tabeli 1 i w tabeli 2
Krystaliczny jednowodzian azytromycyny w obu próbkach daje dyfraktogram uzyskany w proszkowej metodzie dyfrakcji rentgenowskiej odpowiadający analogicznemu dyfraktogramowi jednowodzianu azytromycyny z EP 941999 figura 2 oraz z EP 984020 figura 2, na początku (tydzień 0) i po sześciu tygodniach.
Moc azytromycyny w % dla każdej z próbek wraz z odpowiadającym jej okresem czasu przedstawiona została w tabeli 1 i tabeli 2 w kolumnie „MOC (%).
Degradacja azytromycyny w % dla każdej z próbek wraz z odpowiadającym jej okresem czasu przedstawiona została w tabeli 1 i tabeli 2 w kolumnie „Degradacja (%).
Zawartość wody w % dla każdej z próbek wraz z odpowiadającym jej okresem czasu wskazana została w tabeli 1 i tabeli 2 w kolumnie „WODA (%).
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweSposób wytwarzania jednowodzianu azytromycyny, zawierającego od 4,0% do 6,5% wody, znamienny tym, że (i) najpierw pH roztworu azytromycyny w postaci soli, w którym rozpuszczalnikiem jest woda, doprowadza się do wartości od 8,0 do 13,0, (ii) następnie wyodrębnia się jednowodzian azytromycyny, oraz (iii) wyodrębniony jednowodzian azytromycyny suszy się do uzyskania stałej postaci tego związku o zawartości wody od 4,0% do 6,5%.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25311900P | 2000-11-27 | 2000-11-27 | |
| GB0031355A GB0031355D0 (en) | 2000-12-21 | 2000-12-21 | Organic compounds |
| PCT/EP2001/013760 WO2002042315A2 (en) | 2000-11-27 | 2001-11-26 | Macrolide solvates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL361276A1 PL361276A1 (pl) | 2004-10-04 |
| PL207076B1 true PL207076B1 (pl) | 2010-10-29 |
Family
ID=26245472
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL361276A PL207076B1 (pl) | 2000-11-27 | 2001-11-26 | Sposób wytwarzania jednowodzianu azytromycyny |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6949519B2 (pl) |
| EP (1) | EP1339730A2 (pl) |
| JP (1) | JP2004519430A (pl) |
| KR (1) | KR100815163B1 (pl) |
| AU (1) | AU2002221895A1 (pl) |
| BG (1) | BG66200B1 (pl) |
| CA (1) | CA2429639C (pl) |
| CZ (1) | CZ303343B6 (pl) |
| EE (1) | EE05200B1 (pl) |
| HR (1) | HRP20030430B1 (pl) |
| HU (1) | HU229488B1 (pl) |
| NO (1) | NO324951B1 (pl) |
| PL (1) | PL207076B1 (pl) |
| SK (1) | SK287814B6 (pl) |
| WO (1) | WO2002042315A2 (pl) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HRP20020231A2 (en) | 2002-03-18 | 2003-12-31 | Pliva D D | ISOSTRUCTURAL PSEUDOPOLYMORPHS OF 9-DEOXO-9a-AZA-9a-METHYL-9a-HOMOERYTHROMYCIN A |
| NZ539801A (en) | 2001-05-22 | 2006-10-27 | Pfizer Prod Inc | Crystal forms of azithromycin |
| US6861413B2 (en) | 2001-05-22 | 2005-03-01 | Pfizer Inc. | Stable non-dihydrate azithromycin oral suspensions |
| GB0214277D0 (en) * | 2002-06-20 | 2002-07-31 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
| US6855813B2 (en) | 2002-07-19 | 2005-02-15 | Alembic Limited | Process for the preparation of azithromycin monohydrate |
| HRP20020614A2 (en) | 2002-07-22 | 2004-06-30 | PLIVA-ISTRAŽIVAČKI INSTITUT d.o.o. | Rhombic pseudopolymorph of 9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin a |
| GB0224197D0 (en) * | 2002-10-17 | 2002-11-27 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
| EP1606299A1 (en) * | 2003-03-25 | 2005-12-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Degradation products of azithromycin, and methods for their identification |
| US20050101547A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-12 | Sadatrezaei Mohsen | Stabilized azithromycin composition |
| US7943585B2 (en) | 2003-12-22 | 2011-05-17 | Sandoz, Inc. | Extended release antibiotic composition |
| US7384921B2 (en) | 2004-02-20 | 2008-06-10 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Polymorphic forms of 6-11 bicyclic ketolide derivatives |
| US20060116336A1 (en) * | 2004-03-17 | 2006-06-01 | American Pharmaceutical Partners, Inc. | Lyophilized azithromycin formulation |
| US7468428B2 (en) * | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
| US7683162B2 (en) * | 2004-08-30 | 2010-03-23 | Taro Pharmaceutical Industries Limited | Process of preparing a crystalline azithromycin monohydrate |
| JP4471941B2 (ja) * | 2005-03-10 | 2010-06-02 | 山一電機株式会社 | 半導体装置用ソケット |
| US20090318375A1 (en) * | 2005-06-08 | 2009-12-24 | Hanmi Pharm Co., Ltd | Crystalline Azithromycin L-Malate Monohydrate and Pharmaceutical Composition Containing Same |
| EA201101319A1 (ru) | 2009-03-13 | 2012-04-30 | Да Волтерра | Композиции и способы элиминации грамотрицательных бактерий |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU43006B (en) | 1981-03-06 | 1989-02-28 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycin and derivatives thereof |
| US4474768A (en) | 1982-07-19 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor |
| UA27040C2 (uk) * | 1987-07-09 | 2000-02-28 | Пфайзер Інк. | Кристалічhий дигідрат азитроміциhу та спосіб одержаhhя кристалічhого дигідрату азитроміциhу |
| WO1989002271A1 (en) * | 1987-09-10 | 1989-03-23 | Pfizer | Azithromycin and derivatives as antiprotozoal agents |
| PT102006B (pt) * | 1997-05-19 | 2000-06-30 | Hovione Sociedade Quimica S A | Novo processo de preparacao de azitromicina |
| PT102130A (pt) * | 1998-03-13 | 1999-09-30 | Hovione Sociedade Quimica S A | Processo de preparacao de dihidrato de azitromicina |
| CA2245398C (en) * | 1998-08-21 | 2002-01-29 | Apotex Inc. | Azithromycin monohydrate isopropanol clathrate and methods for the manufacture thereof |
| IL143376A0 (en) * | 1998-11-30 | 2002-04-21 | Teva Pharma | Ethanolate of azithromycin, process for the manufacture, and pharmaceutical compositions thereof |
| ATE469910T1 (de) | 1999-06-29 | 2010-06-15 | Sandoz Ag | Azithromycinmonohydrat |
| ES2177373B1 (es) * | 1999-11-26 | 2003-11-01 | Astur Pharma Sa | Preparacion de azitromicina en su forma no cristalina |
-
2001
- 2001-11-26 PL PL361276A patent/PL207076B1/pl unknown
- 2001-11-26 HU HU0302099A patent/HU229488B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-11-26 KR KR1020037006623A patent/KR100815163B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-26 US US10/432,545 patent/US6949519B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-26 CZ CZ20031439A patent/CZ303343B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-11-26 AU AU2002221895A patent/AU2002221895A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-26 CA CA002429639A patent/CA2429639C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-26 WO PCT/EP2001/013760 patent/WO2002042315A2/en not_active Ceased
- 2001-11-26 SK SK635-2003A patent/SK287814B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-26 EP EP01997498A patent/EP1339730A2/en not_active Withdrawn
- 2001-11-26 HR HR20030430A patent/HRP20030430B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-26 JP JP2002544448A patent/JP2004519430A/ja not_active Withdrawn
- 2001-11-26 EE EEP200300255A patent/EE05200B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-21 BG BG107832A patent/BG66200B1/bg unknown
- 2003-05-26 NO NO20032371A patent/NO324951B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK6352003A3 (en) | 2003-11-04 |
| CZ20031439A3 (cs) | 2003-10-15 |
| BG66200B1 (bg) | 2012-01-31 |
| EP1339730A2 (en) | 2003-09-03 |
| BG107832A (bg) | 2004-07-30 |
| KR20030055305A (ko) | 2003-07-02 |
| NO20032371D0 (no) | 2003-05-26 |
| WO2002042315A2 (en) | 2002-05-30 |
| NO20032371L (no) | 2003-07-10 |
| NO324951B1 (no) | 2008-01-14 |
| AU2002221895A1 (en) | 2002-06-03 |
| US20040053862A1 (en) | 2004-03-18 |
| HRP20030430B1 (hr) | 2011-11-30 |
| EE05200B1 (et) | 2009-08-17 |
| PL361276A1 (pl) | 2004-10-04 |
| HUP0302099A2 (hu) | 2003-10-28 |
| CZ303343B6 (cs) | 2012-08-08 |
| KR100815163B1 (ko) | 2008-03-19 |
| WO2002042315A3 (en) | 2002-10-31 |
| CA2429639A1 (en) | 2002-05-30 |
| HRP20030430A2 (en) | 2005-04-30 |
| SK287814B6 (sk) | 2011-11-04 |
| JP2004519430A (ja) | 2004-07-02 |
| HU229488B1 (hu) | 2014-01-28 |
| HUP0302099A3 (en) | 2009-08-28 |
| CA2429639C (en) | 2009-07-14 |
| EE200300255A (et) | 2003-08-15 |
| US6949519B2 (en) | 2005-09-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL207076B1 (pl) | Sposób wytwarzania jednowodzianu azytromycyny | |
| EP1712556B1 (en) | Azithromycin monohydrate | |
| EP1077986B1 (en) | Improvements in macrolide production | |
| IE871738L (en) | Crystalline oral cephalosporin hydrate | |
| EP1313749B1 (en) | Process for preparation of anhydrous azithromycin | |
| EP1458728A1 (en) | Crystalline cefdinir potassium dihydrate | |
| NO302122B1 (no) | Rene diastereomere av 3-cefem-4-karboksylsyre-1-(isopropoksykarbonyloksy)etylester, farmasöytiske preparater inneholdende de rene diastereomerene samt anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter | |
| BR0114728B1 (pt) | Método para produzir uma acilfenilalanina | |
| RU2279439C2 (ru) | Азитромицин в форме моногидрата и способ его получения | |
| JP2960790B2 (ja) | 経口投与用セファロスポリン水和物結晶 | |
| US5861508A (en) | Purification of a cephalosporin salt | |
| US6599886B2 (en) | Macrolide intermediates in the preparation of clarithromycin | |
| CZ284837B6 (cs) | 3/2 hydrát a anhydrát 7-/(7-(S)-amino-5-azaspiro/2.4/-heptan-5-yl/-8-chlor-6-fluor-1-/(1R,2S)-2-fluorcyklopropyl/-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny, způsoby selektivní výroby 3/2 hydrátu, jeho krystaly a antibakteriální činidla na jeho bázi | |
| CA1282407C (en) | Crystalline cephem carboxylic acid addition salt | |
| HU182498B (en) | Process for producing 7-bracket-iminoacetamido-bracket closed-3-thiomethyl-ceph-3-eme-4-caraoxylic acid | |
| TWI294881B (en) | Macrolide solvates | |
| KR920021559A (ko) | 신규 세펨 유도체 및 그 제조 방법 | |
| EP0052238A1 (en) | A new vincamine derivative, a method for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| WO2008056221A2 (en) | Crystalline sulfate salt of cephalosporin antibiotic | |
| HU190896B (en) | New process for preparing hydrochloride | |
| HK1163096B (en) | Synthesis of morphine-6-glucuronide or of a derivative thereof | |
| IE61508B1 (en) | Cephalosporin derivatives with improved pharmacokinetics, process for their preparation, pharmaceutical compositions in which they are present and synthesis intermediate | |
| US20080051382A1 (en) | Crystalline Forms of 3-Beta-Amino 17-Methylene Androstane-6-Alpha 7-Beta-Diol Hydrochloride | |
| KR920019800A (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 그의 제조방법 |