CZ280181B6 - Použití komplexů a chelátů antibiotik s dvojmocnými a/nebo trojmocnými kovy k získávání léků na léčení vředů, nové komplexy a cheláty antibiotik a postupy pro jejich získávání - Google Patents
Použití komplexů a chelátů antibiotik s dvojmocnými a/nebo trojmocnými kovy k získávání léků na léčení vředů, nové komplexy a cheláty antibiotik a postupy pro jejich získávání Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280181B6 CZ280181B6 CS91587A CS58791A CZ280181B6 CZ 280181 B6 CZ280181 B6 CZ 280181B6 CS 91587 A CS91587 A CS 91587A CS 58791 A CS58791 A CS 58791A CZ 280181 B6 CZ280181 B6 CZ 280181B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- azithromycin
- chelates
- complexes
- complex
- aluminum
- Prior art date
Links
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 title claims abstract description 46
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 title claims abstract description 44
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 29
- 239000002184 metal Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 23
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims abstract description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 12
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims abstract description 12
- LHPJBAIYHPWIOT-UHFFFAOYSA-K aluminum;magnesium;carbonate;hydroxide Chemical compound [OH-].[Mg+2].[Al+3].[O-]C([O-])=O LHPJBAIYHPWIOT-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 11
- ZREIPSZUJIFJNP-UHFFFAOYSA-K bismuth subsalicylate Chemical compound C1=CC=C2O[Bi](O)OC(=O)C2=C1 ZREIPSZUJIFJNP-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 8
- 229960000782 bismuth subsalicylate Drugs 0.000 claims abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 4
- -1 Mg.sup.2 + Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 14
- MBPDDAGACPZDAA-UHFFFAOYSA-K aluminum hydrogen sulfate sulfuric acid sulfate Chemical compound [Al+3].OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O.OS([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O MBPDDAGACPZDAA-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 claims description 5
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 7
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 6
- APGUSRKQFBWUPZ-UHFFFAOYSA-K disulfooxyalumanyl hydrogen sulfate Chemical compound [Al+3].OS([O-])(=O)=O.OS([O-])(=O)=O.OS([O-])(=O)=O APGUSRKQFBWUPZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 abstract 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 abstract 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 abstract 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229910018134 Al-Mg Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910018467 Al—Mg Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 6
- 238000001479 atomic absorption spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 2
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- UJOHNXQDVUADCG-UHFFFAOYSA-L aluminum;magnesium;carbonate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-]C([O-])=O UJOHNXQDVUADCG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L dimercury dichloride Chemical class Cl[Hg][Hg]Cl ZOMNIUBKTOKEHS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A sucralfate Chemical compound O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A 0.000 description 1
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/26—Iron; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H23/00—Compounds containing boron, silicon or a metal, e.g. chelates or vitamin B12
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Použití komplexů a chelátů antibiotik, zvláště azithromycinu, s dvojmocnými a/nebo trojmocnými kovy, pro získávání léků proti vředům, dále se týká nových komplexů a chelátů antibiotik s dvojmocnými a/nebo trojmocnými kovy a procesů pro jejich získávání, které spočívají v tom, že se nechá zreagovat antibiotikum ve formě volných bází nebo solí, zvláště hydrochloridů, se solemi dvojmocných a/nebo trojmocných kovů, jako je Mg.sup.2+.n., Al.sup.3+.n., Fe.sup.3+.n., Rh.sup.3+.n., La.sup.3+ .n.a Bi.sup.3+.n., zvláště chloridů, v poměru 2 : 1, při teplotě místnosti, ve vodném roztoku nebo ve směsi vody a alkoholu při pH 8,0 až 11,0 s kovovými hydroxidy a/nebo uhličitany, subsalicylany nebo jejich gely, jako je hydroxid hlinitý-uhličitan hořečnatý, komplex sacharosy s oktakis(hydrogensulfátem)-hlinitým a subsalicylan bismutitý, v poměru od 1 : 1 do 1 : 4, v alkoholu jako methanol nebo ethanol.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká komplexů a chelátů azithromycinu s dvojmocnými a trojmocnými kovy, způsob jejich přípravy, jejich použití k přípravě farmaceutických prostředků s protivředovým účinkem, jakož i farmaceutických prostředků je obsahujících k léčení vředové choroby žaludku.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že některé organické sloučeniny tvoří kovové komplexy a cheláty, čímž se mění jejich fyzikálně chemické vlastnosti (rozpustnost, stálost, teplota tání atd.) a farmakokinetika a farmakodynamika v biologicky aktivních sloučeninách.
Byl popsán (BE patent 892 357) vznik Co2+ komplexů makrolidonových antibiotik, zvláště erythromycinu, výchozí látky pro získávání N-methyl-ll-aza-10-deoxy-10-dihydroerythromycinu A (obecně používaný název azithromycin, chráněné obchodní označení SumamedR, výrobce PLIVA, Záhřeb, Jugoslávie). V J. Pharm. Pharmac. 18 (1966) 727 se tvrdí, že s jinými dvojmocnými kovovými kationty (Cu2+, Ca2+, Mg2+, Ni2+ a Zn2+) se žádné komplexy netvoří. Naopak proti tomu bylo zjištěno, že azithromycin tvoří komplexy s dvojmocnými kovy za vzniku produktů s vysokou antibiotickou aktivitou (HU patent 198 507).
Ekvavilentní HU patentu 198 507 je EP 0 259 789. V obou případech se jedná o patenty udělené přihlašovateli PLIVA. Oba patenty chrání komplexy azithromycinu s dvojmocnými kovy, jako je Cu, Zn, Co, Ni a Ca, v poměru 2:1, způsob jejich přípravy a jejich použití ve formě farmaceutických přípravků s antibiotickým účinkem. Není zde však uveden komplex azithromycinu s Mg jakožto dvojmocným kovem.
Je známo, že mezi jiným se Al-Mg gel aplikuje jako antacidum (přípravek proti překyselení žaludku) při léčbě duodenálních nebo žaludečních vředů, který poskytuje úlevu při žaludeční nevolnosti a udržuje hodnotu pH žaludečních šťáv mezi 4,5 a 5,5. Pro stejný účel se také používala některá antibiotika, aby se odstranily mikroorganismy Heliobacter pylori a Campylobacter jejuni, které jsou údajně jedním z faktorů způsobujících vývoj a recidivu duodenálních nebo žaludečních vředů. Usuzovalo se, že Heliobacter pylori obývá sliznatou část žaludeční sliznice. Tím se často vysvětlovalo neúspěšné hubení mikroorganismů a výsledná recidiva v případech, kdy se po delší dobu aplikují zvýšené dávky při léčbě různými antibiotiky. Také azithromycin není výjimkou.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou komplexy a cheláty azithromycinu s kovy M, kde M značí Mg2+, Al3+, Fe3+, Rh3+, La3+ a Bi3+ ionty,
-1CZ 280181 B6 v molárním poměru 2:1 nebo s komplexními kovovými solemi S, kde S značí aluminiumhydroxid-magnesiumkarbonát, komplex sacharozy s oktakis (hydrogensulfátem) hlinitým (technologické označení sukralfát) nebo subsalicylan vizmutitý, v hmotnostním poměru 1 až 1:4, přičemž cheláty jsou ve formě gelů.
Jedním předmětem vynálezu je komplex azithromycinu s Mg2+, Al3+, Fe3+, Rh3+, La3+ nebo Bi3+.
Jiným předmětem vynálezu je chelát azithromycinu s aluminium-magnesiumkarbonátem ve formě gelu v hmotnostním poměru 1:1, 1:2 nebo 1:4.
Dalším předmětem vynálezu je chelát azithromycinu s komplexem sacharozy s oktakis (hydrogensulfátem) hlinitým, ve formě gelu v hmotnostním poměru 1:1.
Dalším předmětem vynálezu je chelát azithromycinu se subsalicylanem vizmutitým ve formě gelu v hmotnostním poměru 1:1.
Podstata přípravy komplexů azithromycinu s kovy M, kde M značí Mg2+, Al3+, Fe3+, Rh3+, La3+ anebo Bi3+ ionty, a chelátů azithromycinu s komplexními kovovými solemi S, kde S značí aluminiumhydroxid-magnesiumkarbonát, komplex sacharozy s oktakis (hydrogensulfátem) hlinitým a subsalicylan vizmutitým, přičemž cheláty jsou ve formě gelů, způsobem podle vynálezu je v tom, že se azithromycin ve formě volné báze nebo hydrochloridu nechá reagovat se solemi kovů M, kde M má shora uvedený význam, jako jsou chloridy, v molárním poměru 2:1 při teplotě místnosti v alkoholovém roztoku nebo ve směsi alkohol-voda za udržování konstantního pH v rozsahu 8,0 až 11,0, potom se produkt izoluje filtrací. Nebo se azithromycin nechá reagovat s komplexními kovovými solemi S, kde S má shora uvedený význam, nebo jejich gely v alkoholu, jako je methanol nebo ethánol, ve hmotnostním poměru složek 1:1 až 1:4 a výsledný produkt se izoluje odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku na suchý zbytek.
Předmětem vynálezu je také použití komplexů a chelátů azithromycinu se shora uvedenými kovy nebo s komplexními kovovými solemi k přípravě farmaceutických prostředků s protivředovým účinkem.
Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické prostředky s protivředovým účinkem, které obsahují farmaceuticky účinné množství komplexu a chelátů azithromycinu se shora uvedenými kovy nebo se shora uvedenými komplexními kovovými solemi, pro použití při léčení žaludečních a dvanáctníkových vředů. Účinná látka je v těchto prostředcích ve spojení s vhodnými nosiči nebo ředidly. Produkt se upravuje známými postupy na tablety nebo granule nebo vodné suspenze.
Bylo zjištěno, že cheláty azithromycinu s hliníkem a hořčíkem v poměru 1:1 až 1:4 ve formě gelů i s jinými gely, které se aplikují jako antacida, zadržují se po dobu 24 hodin ve sliznaté oblasti žaludku krysy v 1,5 až 60násobných koncentracích (viz tabulku 1 a 2), které převyšují minimální inhibiční a baktericidní koncentrace pro Heliobacter pylori a Campylobacter jejuni. Proto
-2CZ 280181 B6 jsou zmíněné preparáty vhodnější pro léčbu takových žaludečních nemocí, jako jsou žaludeční a duodenální vředy, než původní azithromycin. Dále bylo toxikologickým výzkumem prokázáno, že farmaceutické prostředky nemění toxicitu aktivní složky.
Tabulka 1
Koncentrace azithromycinu v žaludeční sliznici krysy při jednom podání léku po 60 mg/krysu p.o.
- azithromycin Al-Mg gel 1:1
- azithromycin komplex sacharosy s oktakis (hydrogensulfátem) hlinitým gel 1:1 azithromycin Bi-subsalicylan gel 1:1 v porovnání s azithromycinem (30 mg/krysu p.o.)
| Čas | Azithromycin Al-Mg gel Al-Mg gel | Azithromycin komplex sacharosy s oktatis (hydrogensulfátem) hlinitým | Azithromycin Bi-subsalicylan | Azithromicin |
| h | pg/g tkáně | pg/g tkáně | pg/g tkáně | pg/g tkáně |
| 5 | X = 159,4 i 28,66 | X = 100,2 + 32,94 | X = 32,5 ± 8,60 | X = 99,4 + 16,61 |
| 18 | X = 107,4 + 32,04 | X = 75,1 + 21,54 | X = 31,3 + 10,02 | X = 98,3 + 30,71 |
| 24 | X = 71,8 + 20,41 | X = 74,5 + 33,45 | X = 26,1 ± 5,26 | X = 1,3 + 0,08 |
| 32 | X = 7,9 ± 2,88 | X = 36,6 ± 7,53 | X = 21,1 + 3,90 | X = 0 |
Tabulka 2
Koncentrace azithromycinu v duodenální sliznici krysy při jednom podání léku po 60 mg/krysu p.o.
azithromycin Al-Mg gel 1:1 azithromycin komplex sacharosy s oktavis (hydrogensulfátem) hlinitým gel 1:1 azithromicyn Bi-subsalicylan gel 1:1 v porovnání s azithromycinem (30 mg/krysu p.o.)
-3CZ 280181 B6
| Čas | A2ithromycin Al-Mg gel | Azithromicyn komplex sacharosy s oktakis (hydrogensulfátem) hlinitým | Azithromicyn Bi-subsalicylan | Azithromicyn |
| pg/tkáně | pg/g tkáně | pg/g tkáně | pg/g tkáně | |
| 5 | X = 90,0 ± 14,78 | X = 98,1 i 14,17 | X = 73,8 + 20,77 | X = 103,5 + 7,35 |
| 18 | X = 91,3 + 13,46 | X = 82,8 t 27,11 | X => 62,2 t 20,55 | X = 86,1 + 33,45 |
| 24 | X = 74,3 + 29,00 | X = 55,8 + 17,04 | X » 40,5 + 13,33 | X = 0 |
| 32 | X - 7,6 ± 1,07 | X = 35,6 i 18,87 | X = 42,4 i 11,25 | X = 0 |
Vynález je ilustrován následujícími příklady:
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
V 50 ml (0,02 molu) roztoku azithromycinu v 95% ethanolu se rozpustí 0,067 g A1C13 (0,01M roztok vzhledem k Al3+) a pH se upraví na hodnotu 8,6 pomocí O,lN-NaOH a potom se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti v proudu dusíku. Po přidání 30 ml vody se reakční směs odpaří za sníženého tlaku asi na poloviční objem, potom se míchá dvě hodiny a pH se udržuje konstantní na hodnotě 8,9 pomocí 0,lN-NaOH. Bílá sraženina se odsaje, promyje třikrát 10 ml vody a suší; výtěžek je 0,68 g produktu (89,0 %), teplota tání (t.t.) 125 až 128 °C.
Analýza: Al (metodou absorpční atomové spektrometrie):
vypočteno: 1,77 % nalezeno: 1,73 %
Aktivita: 852 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341.
Příklad 2
Podle postupu popsaného v příkladu 1 se proces provádí stejné, jen s výjimkou, že místo A1C13 se přidává 0,136 g FeCl3.6H2O a že se hodnota pH udržuje na 9,0 a získá se světlešedý produkt (92,5 %), t.t. 130 až 133 °C.
Analýza: Fe (metodou absorpční atomové spektrometrie):
vypočteno: 3,57 nalezeno: 3,71
Aktivita: 840 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341.
-4CZ 280181 B6
Příklad 3
0,750 g azithromycinu se vloží do baňky o objemu 100 ml a rozpustí se v 50 ml vody za přídavku IN HC1 (pH přibližně 6,0). Dále se přidá 0,136 g FeCl3.6H2O, míchá se a postupně se upravuje pH na hodnotu 8,9 pomocí 0,lN NaOH. Reakční směs se míchá po dobu dvě hodiny při konstantní hodnotě pH, potom se světlešedý produkt odsaje, promyje třikrát 10 ml vody a suší. Získá se 0,70 g produktu (89,9 %). Analýza produktu je stejná jako v příkladu 2.
Příklad 4
Podle postupu popsaného v příkladu 1 se proces provádí stejně, pouze s výjimkou, že místo A1C13 se přidává 0,132 g RhCl3.3H2O a získá se 0,67 g svétlešedého produktu (83,6 %); t. t. 120 až 123 °C.
Analýza: Rh (polarografickou metodou; lM-pyridin - 1M-KC1):
E/2 ~ ~θ/40 V; SCE (nasycená kalomelová elektroda) vypočteno: 6,42 % nalezeno: 6,15 %
Aktivita: 834 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341.
Příklad 5
Podle postupu popsaného v příkladu 1 se proces provádí stejně, pouze s výjimkou, že místo A1C13 se přidává 0,186 g LaCl3.7H2O a pH se udržuje na hodnotě 9,2, získá se 0,66 g bílého produktu (80,5 %); t.t. 118 až 122 °C.
Analýza: La (metodou absorpční atomové spektrometrie):
vypočteno: 8,47 % nalezeno: 8,10 %
Aktivita: 830 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341.
Příklad 6
Podle postupu popsaného v příkladu 1 se proces provádí stejně, pouze s výjimkou, že místo A1C13 se přidává 0,158 g BiCl3, získá se 0,70 g produktu (82,0 %).
Analýza: Bi (metodou absorpční atomové spektrometrie):
vypočteno: 12,25 % nalezeno: 12,00 %
Aktivita: 812 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341.
-5CZ 280181 B6
Příklad 7
Podle postupu popsaného v příkladu 3 se proces provádí stejně, pouze s výjimkou, že místo FeCl3 se přidává 0,102 g MgCl2.6H2O a pH se udržuje na hodnotě 8,6, získá se 0,55 g (75,0 %) bílého produktu.
Analýza: Mg (metodou absorpční atomové spektrometrie):
vypočteno: 1,22 % nalezeno: 1,54 %
Aktivita: 850 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341.
Příklad 8
5,0 g azithromycinu se vloží do baňky o objemu 100 ml a rozpustí se v 50 ml methanolu. Po přidání 5,0 g gelu hydroxidu hlinitého-uhličitanu hořečnatého se míchá po dobu dvě hodiny v proudu dusíku. Suspenze se odpaří do sucha za sníženého tlaku a získaný produkt (9,5 g) byl sušen na vzduchu.
Aktivita: 430 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341.
Příklad 9
Podle postupu popsaného v příkladu 8 se proces provádí stejné, pouze místo 5,0 g gelu hydroxidu hlinitého-uhličitanu hořečnatého se přidává 10,0 g tohoto gelu a také se použije 100 ml 95 % ethanolu místo methanolu a získá se 14,3 g produktu.
Aktivita: 295 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341.
Příklad 10
Podle postupu popsaného v příkladu 8 se proces provádí stejně, pouze místo 5,0 g gelu hydroxidu hlinitého-uhličitanu hořečnatého se jej přidává 20,0 g a získá se 23,5 g produktu.
Aktivita: 160 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341.
Příklad 11
Podle postupu popsaného v příkladu 8 se proces provádí stejně, pouze místo gelu hydroxidu hlinitého-uhličitanu hořečnatého se přidá 5,0 g komplexu sacharozy s oktakis (hydrogensulfátem) hlinitým. Získá se 9,5 g produktu.
Aktivita: 435 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341.
Příklad 12
Postupuje se podle příkladu 8, s tím rozdílem, že se místo gelu hydroxidu hlinitého-uhličitanu hořečnatého přidá 5,0 g subsalicylanu vizmutitého. Získá se 9,3 g produktu.
-6CZ 280181 B6
Aktivita: 420 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341.
Průmyslová využitelnost
Komplexy s cheláty azithromycinu s hořčíkem a uvedenými trojmocnými kovy, popsané a připravené podle tohoto vynálezu, jsou využitelné k získávání farmaceutických prostředků k léčení žaludečních a duodenálních vředů.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (8)
1. Komplexy a cheláty azithromycinu s kovy M, kde M znamená Mg2+, Al3+, Fe3+, Rh3+, La3+ nebo Bi3+ ionty, v molárním poměru 2:1, nebo s komplexními kovovými solemi S, kde S znamená aluminiumhydroxid-magnesiumkarbonát, komplex sacharosy s oktakis (hydrogensulfátem) hlinitým nebo subsalicylan vizmutitý, ve hmotnostním poměru 1:1 až 1:4, přičemž cheláty jsou ve formě gelů.
2. Komplex azithromycinu s Mg2+, Al3+, Fe3+, Rh3+, La3+ a Bi3+ podle nároku 1.
3. Chelát azithromycinu s aluminiumhydroxid-magnesiumkarbonátem ve formě gelu ve hmotnostním poměru 1:1, 1:2 nebo 1:4, podle nároku 1.
4. Chelát azithromycinu s komplexem sacharosy s oktakis (hydrogensulfátem) hlinitým ve formě gelu ve hmotnostním poměru 1:1, podle nároku 1.
5. Chelát azithromycinu se subsalicylanem vizmutitým ve formě gelu v hmotnostním poměru 1:1 podle nároku 1.
6. Způsob přípravy komplexů azithromycinu s kovy M, kde M znamená
Mg2+, Al3+, Fe3+, Rh3+, La3+ nebo Bi3+ ionty, a chelátů azithromycinu s komplexními kovovými solemi S, kde S znamená aluminiumhydroxid-magnesiumkarbonát, komplex sacharosy s oktakis (hydrogensulfátem) hlinitým a subsalicylan vizmutitý, přičemž cheláty jsou ve formě gelů, vyznačuj ící se tím, že se azithromycin ve formě volné báze nebo hydrochloridu nechá reagovat se solemi kovů M, kde M má shora uvedený význam, jako jsou chloridy, v molárním poměru 2:1 při teplotě místnosti v alkoholovém roztoku nebo ve směsi alkohol-voda za udržování konstantního pH v rozsahu 8,0 až 11,0, potom se produkt izoluje filtrací nebo se azithromycin nechá reagovat s komplexními kovovými solemi S, kde S má shora uvedený význam nebo jejich gely v alkoholu, jako je methanol nebo ethanol, ve hmotnostním poměru složek 1:1 až 1:4 a výsledný produkt se izoluje odpařením rozpouštědla na suchý zbytek za sníženého tlaku.
-7CZ 280181 B6
7. Použití komplexu a chelátů azithromycinu s kovy podle nároků
1 až 5 k přípravě farmaceutických prostředků s protivředovým účinkem.
8. Farmaceutické prostředky s protivředovým účinkem, vyzná-., čující se tím, že obsahují farmaceuticky účinné množství komplexů a chelátů azithromycinu s kovy podle nároků 1 až 5 ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU45590A YU45590A (sh) | 1990-03-07 | 1990-03-07 | Novi kompleksi odnosno helati antibiotika s dvovalentnim i/ili trovalentnim metalima i postupci za njihovo dobijanje |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS9100587A2 CS9100587A2 (en) | 1991-10-15 |
| CZ280181B6 true CZ280181B6 (cs) | 1995-11-15 |
Family
ID=25550003
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS91587A CZ280181B6 (cs) | 1990-03-07 | 1991-03-06 | Použití komplexů a chelátů antibiotik s dvojmocnými a/nebo trojmocnými kovy k získávání léků na léčení vředů, nové komplexy a cheláty antibiotik a postupy pro jejich získávání |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5498699A (cs) |
| EP (1) | EP0445743B1 (cs) |
| JP (1) | JP2731636B2 (cs) |
| CN (2) | CN1041166C (cs) |
| AT (1) | ATE143266T1 (cs) |
| BG (1) | BG61230B1 (cs) |
| CA (1) | CA2037663C (cs) |
| CZ (1) | CZ280181B6 (cs) |
| DE (1) | DE69122282T2 (cs) |
| DK (1) | DK0445743T3 (cs) |
| ES (1) | ES2094763T3 (cs) |
| GR (1) | GR3021947T3 (cs) |
| HR (1) | HRP940256B1 (cs) |
| HU (2) | HU209455B (cs) |
| PL (1) | PL166279B1 (cs) |
| RO (1) | RO107660B1 (cs) |
| RU (2) | RU2039060C1 (cs) |
| SI (1) | SI9010455B (cs) |
| SK (1) | SK279278B6 (cs) |
| YU (1) | YU45590A (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2064634C (en) * | 1991-04-04 | 1998-08-04 | James V. Heck | 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a derivatives modified at the 4"- and8a-positions |
| GB9120131D0 (en) * | 1991-09-20 | 1991-11-06 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| TW271400B (cs) * | 1992-07-30 | 1996-03-01 | Pfizer | |
| GB9501560D0 (en) * | 1995-01-26 | 1995-03-15 | Nycomed Imaging As | Contrast agents |
| AU4493796A (en) * | 1995-01-26 | 1996-08-14 | Nycomed Imaging As | Bismuth compounds |
| US5900410A (en) * | 1996-08-27 | 1999-05-04 | Hartmann; John F. | Monotherapy of peptic ulcers and gastritis |
| US6861411B1 (en) * | 1997-12-02 | 2005-03-01 | Pfizer, Inc. | Method of treating eye infections with azithromycin |
| US7056893B2 (en) | 1999-03-31 | 2006-06-06 | Insite Vision, Inc. | Topical treatment for prevention of ocular infections |
| US6239113B1 (en) | 1999-03-31 | 2001-05-29 | Insite Vision, Incorporated | Topical treatment or prevention of ocular infections |
| HRP20010301A2 (en) * | 2001-04-27 | 2001-12-31 | Pliva D D | New therapeutic indication for azithromycin in the treatment of non-infective inflammatory diseases |
| EP1671978A1 (en) | 2001-05-22 | 2006-06-21 | Pfizer Products Inc. | New Cristal Form of Azithromycin |
| JP2005501862A (ja) * | 2001-08-21 | 2005-01-20 | ファイザー・プロダクツ・インク | １回限りの投与量のアジスロマイシン |
| RU2283116C2 (ru) * | 2002-05-27 | 2006-09-10 | Курский государственный медицинский университет | Способ увеличения выживаемости изолированного кожного лоскута "на ножке" у животных с пониженным антиоксидантным фоном |
| US7468428B2 (en) | 2004-03-17 | 2008-12-23 | App Pharmaceuticals, Llc | Lyophilized azithromycin formulation |
| US20060046970A1 (en) * | 2004-08-31 | 2006-03-02 | Insite Vision Incorporated | Topical otic compositions and methods of topical treatment of prevention of otic infections |
| AU2005299294B2 (en) | 2004-10-25 | 2012-06-07 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 4-aminotetracyclines and methods of use thereof |
| US8440646B1 (en) | 2006-10-11 | 2013-05-14 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds for treatment of Bacillus anthracis infections |
| CN104892694A (zh) * | 2015-05-24 | 2015-09-09 | 广西师范学院 | 蔗糖硫酸酯铜类化合物及其制作方法和用途 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3862225A (en) * | 1961-08-18 | 1975-01-21 | Pfizer | D-ring substituted tetracyclines |
| US3622627A (en) * | 1967-09-13 | 1971-11-23 | Pfizer | 4-dedimethylaminatetracycline and 5a, 6-anhydro derivatives thereof |
| HU167946B (cs) * | 1973-04-16 | 1976-01-28 | ||
| YU43006B (en) * | 1981-03-06 | 1989-02-28 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydro erythromycin and derivatives thereof |
| SG72632A1 (en) * | 1985-04-18 | 2000-05-23 | Procter & Gamble | Treatment of non-ulcer dyspepsia with bismuth salts |
| ATE81010T1 (de) * | 1985-06-13 | 1992-10-15 | Barry James Marshall | Zusammensetzungen zur behandlung von magendarmst¯rungen. |
| IT1200774B (it) * | 1985-10-10 | 1989-01-27 | Pierrel Spa | Procedimento di sentisi dell'amikacina |
| YU44599B (en) * | 1986-09-12 | 1990-10-31 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing complex of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromicine a and 11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromicine a with metals |
| DE3860503D1 (de) * | 1987-09-03 | 1990-10-04 | Pliva Pharm & Chem Works | 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerythronolid-a-verbindungen,verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln und in deren herstellung. |
| US5196205A (en) * | 1987-10-12 | 1993-03-23 | Borody Thomas J | Method for treatment of gastro intestinal disorders |
| US5246708A (en) * | 1987-10-28 | 1993-09-21 | Pro-Neuron, Inc. | Methods for promoting wound healing with deoxyribonucleosides |
| DE391005T1 (de) * | 1989-04-03 | 1991-04-11 | Ranbaxy Laboratories, Ltd., New Delhi | Verfahren zur herstellung von alpha-6-deoxytetracyclinen. |
| US5348946A (en) * | 1991-02-28 | 1994-09-20 | Biochem Immunosystems, Inc. | Heteroanthracycline antitumor analogs |
| MA28714B1 (fr) * | 2005-12-15 | 2007-07-02 | Green Technlology Sarl | Une arabinogalactane proteine ayant la propriete d'absorber les graisses et le procede d'obtention de cette arabinogalactane proteine |
-
1990
- 1990-03-07 YU YU45590A patent/YU45590A/sh unknown
- 1990-03-28 SI SI9010455A patent/SI9010455B/sl unknown
-
1991
- 1991-03-05 DK DK91103336.3T patent/DK0445743T3/da active
- 1991-03-05 ES ES91103336T patent/ES2094763T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-05 EP EP91103336A patent/EP0445743B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-05 AT AT91103336T patent/ATE143266T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-05 DE DE69122282T patent/DE69122282T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-06 CZ CS91587A patent/CZ280181B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-03-06 CN CN91101355A patent/CN1041166C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-06 BG BG93995A patent/BG61230B1/bg unknown
- 1991-03-06 RU SU914894967A patent/RU2039060C1/ru active
- 1991-03-06 US US08/022,398 patent/US5498699A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-06 CA CA002037663A patent/CA2037663C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-06 SK SK587-91A patent/SK279278B6/sk unknown
- 1991-03-06 RO RO147062A patent/RO107660B1/ro unknown
- 1991-03-07 HU HU91740A patent/HU209455B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-03-07 PL PL91289333A patent/PL166279B1/pl unknown
- 1991-03-07 JP JP3041832A patent/JP2731636B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-04-23 RU SU925011653A patent/RU2039061C1/ru active
-
1994
- 1994-04-18 HR HRP-455/90A patent/HRP940256B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00704P patent/HU211475A9/hu unknown
-
1996
- 1996-12-10 GR GR960403364T patent/GR3021947T3/el unknown
-
1997
- 1997-04-18 CN CN97109555A patent/CN1051560C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT56849A (en) | 1991-10-28 |
| EP0445743A2 (en) | 1991-09-11 |
| HU209455B (en) | 1994-06-28 |
| JP2731636B2 (ja) | 1998-03-25 |
| JPH06184186A (ja) | 1994-07-05 |
| DE69122282D1 (de) | 1996-10-31 |
| BG61230B1 (bg) | 1997-03-31 |
| GR3021947T3 (en) | 1997-03-31 |
| YU45590A (sh) | 1992-07-20 |
| HU211475A9 (en) | 1995-11-28 |
| CN1051560C (zh) | 2000-04-19 |
| EP0445743A3 (en) | 1992-10-07 |
| CS9100587A2 (en) | 1991-10-15 |
| RU2039060C1 (ru) | 1995-07-09 |
| CN1054534A (zh) | 1991-09-18 |
| CA2037663C (en) | 1999-01-19 |
| ATE143266T1 (de) | 1996-10-15 |
| EP0445743B1 (en) | 1996-09-25 |
| RU2039061C1 (ru) | 1995-07-09 |
| DE69122282T2 (de) | 1997-04-24 |
| CN1168891A (zh) | 1997-12-31 |
| SK279278B6 (sk) | 1998-09-09 |
| SI9010455B (sl) | 2000-04-30 |
| CN1041166C (zh) | 1998-12-16 |
| HRP940256A2 (en) | 1997-06-30 |
| US5498699A (en) | 1996-03-12 |
| RO107660B1 (ro) | 1993-12-30 |
| HU910740D0 (en) | 1991-09-30 |
| BG93995A (bg) | 1993-12-24 |
| DK0445743T3 (cs) | 1997-02-17 |
| CA2037663A1 (en) | 1991-09-08 |
| PL166279B1 (pl) | 1995-04-28 |
| SI9010455A (en) | 1997-08-31 |
| ES2094763T3 (es) | 1997-02-01 |
| HRP940256B1 (en) | 1998-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ280181B6 (cs) | Použití komplexů a chelátů antibiotik s dvojmocnými a/nebo trojmocnými kovy k získávání léků na léčení vředů, nové komplexy a cheláty antibiotik a postupy pro jejich získávání | |
| EP0303380B1 (en) | Crystalline l-carnosine zinc complex and production thereof | |
| JPS6229566A (ja) | 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体 | |
| DE3780382T2 (de) | Metall komplexe von n-methyl-11-aza-10-deoxy-10-dihydroerythromycin-a oder von 11-aza-10-deoxy-10-dihydroxyerythromycin-a, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur herstellung von pharmazeutischen praeparaten. | |
| SK284398B6 (sk) | Komplex platiny s oxidačným číslom II, spôsob prípravy tohto komplexu, tento komplex ako liečivo a farmaceutická kompozícia obsahujúca tento komplex | |
| US4935406A (en) | Use of bismuth (phosph/sulf)ated saccharides against Camplyobacter-associated gastrointestinal disorders | |
| WO1996019489A1 (en) | Compounds | |
| PL89632B1 (cs) | ||
| KR860000450B1 (ko) | α-6-데옥씨-5-하이드록씨 테트라 싸이클린과 소듐 테트라메타포스 페이트의 수용성 복합체의 제조방법 | |
| EP0408107B1 (en) | Novel acrylic acid salts, a process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in the medicine | |
| US4918175A (en) | Bismuth (phosph/sulf)ated saccharides | |
| KR0144442B1 (ko) | 수용성 비스무스 화합물 및 그의 제조 방법 | |
| RU2024547C1 (ru) | АМИД β-ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С 6-АМИНО-2-ТИО-УРАЦИЛОМ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИ-СПИД-АКТИВНОСТЬ | |
| KR850001133B1 (ko) | 항펩신제의 제조방법 | |
| JPH08119862A (ja) | ビスマス錯体およびそれを含有する抗菌剤 | |
| DE69219367T2 (de) | Antitumorale platinkomplexe | |
| WO1995009162A1 (en) | N-(3-(3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy)propyl) hydroxyacetamide-2-hydroxy-1,2,3-propenetricarboxylate bismuth (3+) complex and the method for preparation | |
| CZ311091A3 (en) | process for preparing bismuth oxide citrate | |
| PL153706B1 (en) | Method of obtaining quinoline diethyldithiocarbamate | |
| JPH0153668B2 (cs) | ||
| CZ238794A3 (en) | Complexes of peptidoglycan monomer with trivalent metals, process of their preparation and use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000306 |