PL166279B1 - Sposób wytwarzania nowych kompleksów i chelatów azytromycyny PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych kompleksów i chelatów azytromycyny PL PLInfo
- Publication number
- PL166279B1 PL166279B1 PL91289333A PL28933391A PL166279B1 PL 166279 B1 PL166279 B1 PL 166279B1 PL 91289333 A PL91289333 A PL 91289333A PL 28933391 A PL28933391 A PL 28933391A PL 166279 B1 PL166279 B1 PL 166279B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- azithromycin
- ratio
- gel
- product
- antibiotics
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title description 3
- 239000013522 chelant Substances 0.000 title 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 claims abstract description 29
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 claims abstract description 26
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims abstract description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 claims abstract description 7
- MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A sucralfate Chemical compound O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A 0.000 claims abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- LHPJBAIYHPWIOT-UHFFFAOYSA-K aluminum;magnesium;carbonate;hydroxide Chemical compound [OH-].[Mg+2].[Al+3].[O-]C([O-])=O LHPJBAIYHPWIOT-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- ZREIPSZUJIFJNP-UHFFFAOYSA-K bismuth subsalicylate Chemical compound C1=CC=C2O[Bi](O)OC(=O)C2=C1 ZREIPSZUJIFJNP-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 claims description 2
- -1 carbonates salicylates Chemical class 0.000 claims description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 abstract description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 229910018134 Al-Mg Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910018467 Al—Mg Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001479 atomic absorption spectroscopy Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 4
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 3
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000159 acid neutralizing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical group 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/26—Iron; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H23/00—Compounds containing boron, silicon, or a metal, e.g. chelates, vitamin B12
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Sposób wytwarzania nowych kompleksów i chelatów azytromycyny, znamienny tym, ze azytromycyne w postaci wolnej zasady lub soli, korzystnie w postaci chlorowodorku, poddaje sie reakcji z solami dwu- i/lub trójwartosciowych metali, korzystnie Mg+2, Al+ 3, Fe+ 3, Rh+3, La+ 3 i Bi+ 3, zwlaszcza z chlorkami, w stosunku wynoszacym 2:1, w temperaturze pokojowej, w roztwo- rze wodnym lub w mieszaninie woda/alkohol, przy pH w zakresie 8,0-11,0 lub z wodorotlen- kami metali i/lub weglanami, zasadowymi salicylanami, lub z ich zelami, korzystnie z zelem wodorotlenek glinowy - weglan magnezowy, sucralfatem i zasadowym salicylanem bizmuto- wym, w stosunku wynoszacym od 1:1 do 1:4, w alkoholu, korzystnie w metanolu lub etanolu. PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych kompleksów i chelatów azytromycyny.
Niektóre związki organiczne tworzą z metalami kompleksy i chelaty, przez co zmieniają swoje fizyko-chemiczne właściwości (rozpuszczalność, trwałość, temperaturę topnienia i podobne), a w przypadku związków biologicznie czynnych zmianie ulegają również ich właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne.
W belgijskim opisie patentowym nr 892 357 ujawniono tworzenie kompleksów antybiotyków makrolidowych, zwłaszcza erytromycyny, substancji wyjściowej do wytworzenia N-metylo-11-aza10-dezketo-10-dihydroerytromycyny A (nazwa zwyczajowa - azytromycyna, nazwa handlowa
-Sumamed, firmy PLIVA, Zagrzeb, Jugosławia) z Co+2, podczas gdy w J.Pharm.Pharmac. 18,
1966, 727 twierdzi się, że kompleksy tego związku z innymi jonami metali dwuwartościowych, • +2 +2 +2 +2 takimi jak Cu , Ca , Mg , Ni i Zn nie tworzą się. W przeciwieństwie do powyższego okazało się jednak, że azytromycyna tworzy kompleksy z dwuwartościowymi metalami, dając produkty o wysokiej aktywności antybiotycznej (węgierski opis patentowy nr 198 507).
Wiadmomo, że między innymi żel Al-Mg stosuje się jako środek zobojętniający kwasy w leczeniu wrzodów żołądka lub dwunastnicy, przynoszący ulgę śluzówce żołądka i utrzymujący pH soku żołądkowego w granicach 4,5-5,5.
Do takiego leczenia stosuje się również niektóre antybiotyki w celu niszczenia drobnoustrojów, takich jak Helicobacter pylori i Campylobacter jejuni, które prawdopodobnie powodują rozwój i nawroty wrzodów żołądka i dwunastnicy, nie będąc jedynymi czynnikami powodującymi tę chorobę. Ponieważ przypuszcza się, że Helicobacter pylori lokują się w śluzówkowym regionie błony żołądkowej, czym wyjaśniono częste nieskuteczne niszczenie tych drobnoustrojów wynikające z tego nawroty choroby, stosowano coraz większe dawki różnych antybiotyków i coraz dłuższe okresy leczenia. Nawet azytromycyna nie stanowiła wyjątku.
Celem wynalazku jest znalezienie sposobu wytwarzania skutecznego leku przeciwwrzodowego.
Nieoczekiwanie okazało się, że jako leki przeciwwrzodowe można stosować kompleksy i chelaty azytromycyny z dwu- i/lub trójwartościowymi metalami w postaci żeli, które do tej pory nie zostały ujawnione w stanie techniki.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych kompleksów i chelatów azytromycyny z dwu- i/lub trójwartościowymi metalami. Związki wytworzone sposobem według wynalazku są nowe, a sposób według wynalazku zapewnia wytwarzanie ich z wysoką wydajnością. Związki wytworzone sposobem według wynalazku stosuje się w środkach farmaceutycznych do leczenia choroby wrzodowej.
166 279
Sposób według wynalazku polega na tym, że azytromycynę w postaci wolnej zasady lub soli, korzystnie w postaci chlorowodorków, poddaje się reakcji z solami dwu- i/lub trójwartościowych metali, korzystnie Mg+2, Al+3, Fe+3, Rh+3, La+3 i Bi+3, zwłaszcza z chlorkami, w stosunku 2:1, w temperaturze pokojowej, w roztworze wodnym lub mieszaninie woda/alkohol, przy pH w zakresie 8,0-11,0 lub z wodorotlenkami metali i/lub węglanami, zasadowymi salicylanami lub z ich żelami stosowanymi jako środki neutralizujące kwas, korzystnie z żelem wodorotlenek glinowy - węglan magnezowy, sucralfatem (zasadowa sól glinowa wodorosiarczanu sacharozy) i zasadowym salicylanem bizmutowym w stosunku wynoszącym od 1:1 do 1:4, w alkoholu, korzystnie w metanolu lub etanolu. Otrzymany produkt izoluje się w znany sposób, przykładowo przez odarowanie z mieszaniny reakcyjnej rozpuszczalnika (alkoholu) pod zmiejszonym ciśnieniem i odzyskanie produktu przy zastosowaniu sączenia.
Otrzymany produkt przekształca się w postać leku, taką jak granulki, tabletki do ssania lub zawiesiny wodne znanymi metodami.
Okazało się, że chelaty azytromycyny z glinem i magnezem w stosunku wynoszącym od 1:1 do 1:4, w postaci żeli, jak również w połączeniu z innymi żelami stosowanymi jako środki neutralizujące kwas pozostają w regionie śluzówkowym żołądka szczura w ciągu 24 godzin w stężeniach przekraczających 1,5-60 krotnie minimalne stężenia hamowania i bakteriobójcze dla Helicobacter pylori i Campylobacter jejuni. Dlatego też te środki są bardziej wskazane do leczenia chorób żołądkowych, takich jak wrzody żołądka i dwunastnicy, niż wyjściowa azytromycyna.
Ponadto, udowodniono w badaniach toksykologicznych, że jakiekolwiek postacie farmaceutyczne nie zmieniają toksyczności składnika czynnego.
Tabela 1
Stężenie azytromycyny w śluzówce żołądka szczura po jednorazowym podaniu doustnie 60 mg/szczura
- azytormycyny i żelu Al-Mg 1 1
- azytromycyny i żelu sucralfatowego 1 1
- azytromycyny i żelu dwuzasadowosalicylanowego 1:1 w porównaniu z azytromycyną (30 mg/szczura doustnie)
| Czas h | Azytromycyna żel Al-Mg pg/g tkanki | Azytromycyna sucralfat pg/g tkanki | Azytromycyna salicylan dwuzasadowy pg/g tkanki | Azytromycyna pg/g tkanki |
| 5 | X = 159,4±28,66 | X=KX),2+32,94 | X= 32,5± 8,60 | X=99,4±16,61 |
| 18 | X= 107,4±32,04 | X= 75,1±21,54 | X = 31,3±10,02 | X = 98,3±30,71 |
| 24 | X= 71,8±20,41 | X= 74,5±33,45 | X = 26,1± 5,26 | X= 1,3± 0,08 |
| 32 | X = 7,9± 2,88 | X= 36,6± 7,53 | X=21,1± 3,90 | X = 0 |
Tabela 2
Stężenie azytromycyny w śluzówce dwunastnicy szczura po jednorazowym podaniu doustnie 60 mg/szczura:
- azytromycyny i żelu Al-Mg 11
- azytromycyny i żelu sucralfatowego 1:1
- azytromycyny i żelu dwuzasadowosalicylanowego 1:1 w porównaniu z azytromycyną (30 mg/szczura doustnie)
| Czas h | Azytromycyna żel Al-Mg pg/g tkanki | Azytromycyna Sucralfat pg/g tkanki | Azytromycyna salicylan dwuzasadowy pg/g tkanki | Azytromycyna pg/g tkanki |
| 5 | X=50), 0±14,78 | X=98,1±14,17 | X = 73,8±20,77 | X= 103,5± 7,35 |
| 18 | Y=91,3±13,46 | X=82,8±27,11 | X = 62,2±20,55 | X= 86,1±33,45 |
| 24 | 74,3±29,00 | X= 55,8±17,04 | X = 40,5±13,33 | X = 0 |
| 32 | X= 7,6± 1,07 | X = 35,6±18,87 | X = 42,,^=t 11,25 | X = 0 |
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
Przykład I. W 50 ml roztworu azytromycyny (0,02 m) w 95% etanolu rozpuszczono 0,067 g AlCle ( roztwór 0,01 M w odniesieniu do Al+3) i po doprowadzeniu pH za pomocą 0,1N NaOH do 8,6 mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej w strumieniu azotu. Po dodaniu 30 ml wody mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do około połowy jej obję4
166 279 tości, po czym mieszano ją w ciągu 2 godzin, utrzymując za pomocą 0,1N NaOH stałą wartość pH równą 8,9. Biały osad zassano, przemyto trzykrotnie 10 ml wody i wysuszono, otrzymując 0,68 g produktu (89,0%) o temperaturze topnienia 125-128°C.
Analiza: Al (metoda spektrometrii absorpcji atomowej):
Obliczono: 1,77%
Znaleziono: 1,73%
Aktywność: 852 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341.
Przykład I I. Postępowano tak, jak opisano w przykładzie I z taką tylko różnicą, że AlCls zastąpiono dodatkiem 0,136 g FeCb X 6H2O, a wartość pH utrzymywano na poziomie 9,0, otrzymując 0,72 g jasno szarego produktu (92,5%) o temperaturze topnienia 130-133°C.
Analiza: Fe (metoda spektrometrii absorpcji atomowej):
Obliczono: 3,59%
Znaleziono: 3,71%
Aktywność: 840 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341.
Przykład III. 0,750g azytromycyny umieszczono w kolbie o pojemności 100ml i rozpuszczono w 50 ml wody z dodatkiem 1N HCl (pH w przybliżeniu: 6,0). Następnie dodano 0,136g FeCl3 X 6H 2O i mieszano doprowadzając stopniowo pH do 8,9, za pomocą 0,1N NaOH. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 2 godzin przy stałej wartości pH. Następnie zassano jasno szary osad, przemyto 3-krotnie 10 ml wody i wysuszono. Otrzymano 0,70 g produktu (89,9%). Wynik analizy produktu był identyczny jak w przykładzie II.
Przykład IV. Postępowano tak, jak opisano w przykładzie I z taką tylko różnicą, że AlCfo zastąpiono dodatkiem 0,132 g RhCh X 3H 2O, otrzymując 0,67 gjasno szarego produktu (83,6%) o temperaturze topnienia 120-123°C.
Analiza: Rh (metoda polarograficzna, 1 m pirydyny -1 m KCl, E1/2 = -0,40V; SCE - nasycona elektroda kalomelowa):
Obliczono: 6,42%
Znaleziono: 6,15%
Aktywność: 834 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341.
PrzykładV. Postępowano tak, jak opisano w przykładzie I z taką tylko różnicą, że AICI3 zastąpiono dodatkiem 0,186g LaCh X 7H2O, a wartość pH utrzymywano na poziomie 9,2, otrzymując 0,66 g białego produktu (80,5%) o temperaturze topnienia 118-122°C.
Analiza: La (metoda spektrometrii absorpcji atomowej):
Obliczono: 8,47%
Znaleziono: 8,10%
Aktywność: 830 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341.
Pr zy kład VI. Postępowano aakjaak opiaano w przykaadzii I i aaką tylko różnicą, ei AlCh zastąpiono dodatkiem 0,158 g BiCh, otrzymując 0,70 g produktu (82,0%).
Analiza: Bi (metoda spektrometrii absorpcji atomowej):
Obliczono: 12,25%
Znaleziono: 12,00%
Aktywność: 812 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341.
Przykład VII. Postępowano tak, jak opisano w przykładzie III z taką tylko różnicą, że FeCl3 zastąpiono dodatkiem 0,102 g MgCh X 6H2O, a wartość pH utrzymywano na poziomie 8,6, otrzymując 0,55 g (75,0%) białego produktu.
Analiza: Mg (metoda spektrometrii absorpcji atomowej):
Obliczono: 1,22%
Znaleziono: 1,54%
Aktywność: 850 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341.
Przykład VIII. 5,0g azotromycyny umieszczono w kolbie o pojemności 100ml i rozpuszczono w 50 ml metanolu. Po dodaniu 5,0 g żelu: wodorotlenek glinowy - węglan magnezowy mieszano w ciągu 2 godzin w strumieniu azotu. Następnie zawiesinę odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymany produkt (9,5 g) wysuszono na powietrzu.
Aktywność: 430 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341.
166 279
Przykład IX. Postępowano tak, jak opisano w przykładzie VIII z taką tylko różnicą, że zastosowano 10,0 g zamiast 5,0 g żelu i 100 ml 95% etanolu zamiast metanolu. Otrzymano 14,3 g produktu.
Aktywność: 295 R/mg Sarcina lutea ATCC 9341.
Przykład X. Postępowano tak, jak opisano w przykładzie VIII z taką tylko różnicą, że zastosowano 20,0 g zamiast 5,0 g żelu. Otrzymano 23,5 g produktu.
Aktywność: 160 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341.
Przykład XI. Postępowano tak, jak opisano w przykładzie VIII z taką tylko różnicą, że żel -wodorotlenek glinowy - węglan magnezowy zastąpiono 5,0 g sucralfatu. Otrzymano 9,5 g produktu.
Aktywność: 435 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341.
Przykład XII. Postępowano tak, jak opisano w przykładzie VIII z taką tylko różnicą, że żel - wodorotlenek glinowy - węglan magnezowy zastąpiono 5,0 g zasadowego salicylanu bizmutowego. Otrzymano 9,3 g produktu.
Aktywność: 420 E/mg Sarcina lutea ATCC 9341.
16(6279
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,,00 zł.
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweSposób wytwarzania nowych kompleksów i chelatów azytromycyny, znamienny tym, że azytromycynę w postaci wolnej zasady lub soli, korzystnie w postaci chlorowodorku, poddaje się reakcji z solami dwu- i/lub trójwartościowych metali, korzystnie Mg+ , Al+3, Fe, Rh+ , La+ i Bi+3, zwłaszcza z chlorkami, w stosunku wynoszącym 2:1, w temperaturze pokojowej, w roztworze wodnym lub w mieszaninie woda/alkohol, przy pH w zakresie 8,0-11,0 lub z wodorotlenkami metali i/lub węglanami, zasadowymi salicylanami, lub z ich żelami, korzystnie z żelem wodorotlenek glinowy - węglan magnezowy, sucralfatem i zasadowym salicylanem bizmutowym, w stosunku wynoszącym od 1:1 do 1:4, w alkoholu, korzystnie w metanolu lub etanolu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU45590A YU45590A (sh) | 1990-03-07 | 1990-03-07 | Novi kompleksi odnosno helati antibiotika s dvovalentnim i/ili trovalentnim metalima i postupci za njihovo dobijanje |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL166279B1 true PL166279B1 (pl) | 1995-04-28 |
Family
ID=25550003
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91289333A PL166279B1 (pl) | 1990-03-07 | 1991-03-07 | Sposób wytwarzania nowych kompleksów i chelatów azytromycyny PL PL |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5498699A (pl) |
| EP (1) | EP0445743B1 (pl) |
| JP (1) | JP2731636B2 (pl) |
| CN (2) | CN1041166C (pl) |
| AT (1) | ATE143266T1 (pl) |
| BG (1) | BG61230B1 (pl) |
| CA (1) | CA2037663C (pl) |
| CZ (1) | CZ280181B6 (pl) |
| DE (1) | DE69122282T2 (pl) |
| DK (1) | DK0445743T3 (pl) |
| ES (1) | ES2094763T3 (pl) |
| GR (1) | GR3021947T3 (pl) |
| HR (1) | HRP940256B1 (pl) |
| HU (2) | HU209455B (pl) |
| PL (1) | PL166279B1 (pl) |
| RO (1) | RO107660B1 (pl) |
| RU (2) | RU2039060C1 (pl) |
| SI (1) | SI9010455B (pl) |
| SK (1) | SK279278B6 (pl) |
| YU (1) | YU45590A (pl) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2064634C (en) * | 1991-04-04 | 1998-08-04 | James V. Heck | 9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin a derivatives modified at the 4"- and8a-positions |
| GB9120131D0 (en) * | 1991-09-20 | 1991-11-06 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| TW271400B (pl) * | 1992-07-30 | 1996-03-01 | Pfizer | |
| GB9501560D0 (en) * | 1995-01-26 | 1995-03-15 | Nycomed Imaging As | Contrast agents |
| CN1177357A (zh) * | 1995-01-26 | 1998-03-25 | 耐克麦德英梅金公司 | 铋化合物 |
| US5900410A (en) * | 1996-08-27 | 1999-05-04 | Hartmann; John F. | Monotherapy of peptic ulcers and gastritis |
| US6861411B1 (en) * | 1997-12-02 | 2005-03-01 | Pfizer, Inc. | Method of treating eye infections with azithromycin |
| US7056893B2 (en) | 1999-03-31 | 2006-06-06 | Insite Vision, Inc. | Topical treatment for prevention of ocular infections |
| US6239113B1 (en) | 1999-03-31 | 2001-05-29 | Insite Vision, Incorporated | Topical treatment or prevention of ocular infections |
| HRP20010301A2 (en) * | 2001-04-27 | 2001-12-31 | Pliva D D | New therapeutic indication for azithromycin in the treatment of non-infective inflammatory diseases |
| EP1671979B1 (en) | 2001-05-22 | 2008-08-13 | Pfizer Products Inc. | New Cristal Form of Azithromycin |
| EA200400214A1 (ru) * | 2001-08-21 | 2004-06-24 | Пфайзер Продактс Инк. | Азитромицин в виде разовой дозы |
| US20060046970A1 (en) * | 2004-08-31 | 2006-03-02 | Insite Vision Incorporated | Topical otic compositions and methods of topical treatment of prevention of otic infections |
| EP1805134B1 (en) | 2004-10-25 | 2012-06-20 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 4-aminotetracyclines and methods of use thereof |
| US8440646B1 (en) | 2006-10-11 | 2013-05-14 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds for treatment of Bacillus anthracis infections |
| CN104892694A (zh) * | 2015-05-24 | 2015-09-09 | 广西师范学院 | 蔗糖硫酸酯铜类化合物及其制作方法和用途 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3862225A (en) * | 1961-08-18 | 1975-01-21 | Pfizer | D-ring substituted tetracyclines |
| US3622627A (en) * | 1967-09-13 | 1971-11-23 | Pfizer | 4-dedimethylaminatetracycline and 5a, 6-anhydro derivatives thereof |
| HU167946B (pl) * | 1973-04-16 | 1976-01-28 | ||
| SI8110592A8 (en) * | 1981-03-06 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a and derivatives thereof |
| SG72632A1 (en) * | 1985-04-18 | 2000-05-23 | Procter & Gamble | Treatment of non-ulcer dyspepsia with bismuth salts |
| DE3650504T2 (de) * | 1985-06-13 | 1996-10-31 | Marshall Barry James | Verfahren und Zusammensetzungen zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen |
| IT1200774B (it) * | 1985-10-10 | 1989-01-27 | Pierrel Spa | Procedimento di sentisi dell'amikacina |
| YU44599B (en) * | 1986-09-12 | 1990-10-31 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for preparing complex of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromicine a and 11-aza-10-deoxo-10-dihydroeritromicine a with metals |
| DE3860503D1 (de) * | 1987-09-03 | 1990-10-04 | Pliva Pharm & Chem Works | 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerythronolid-a-verbindungen,verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln und in deren herstellung. |
| DE3887353T2 (de) * | 1987-10-12 | 1994-05-05 | Capability Services Pty Ltd | Behandlungsverfahren für magen-darm-krankheiten. |
| US5246708A (en) * | 1987-10-28 | 1993-09-21 | Pro-Neuron, Inc. | Methods for promoting wound healing with deoxyribonucleosides |
| EP0391005B1 (en) * | 1989-04-03 | 1991-10-16 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Process for the production of alpha-6-deoxytetracyclines |
| US5348946A (en) * | 1991-02-28 | 1994-09-20 | Biochem Immunosystems, Inc. | Heteroanthracycline antitumor analogs |
| MA28714B1 (fr) * | 2005-12-15 | 2007-07-02 | Green Technlology Sarl | Une arabinogalactane proteine ayant la propriete d'absorber les graisses et le procede d'obtention de cette arabinogalactane proteine |
-
1990
- 1990-03-07 YU YU45590A patent/YU45590A/sh unknown
- 1990-03-28 SI SI9010455A patent/SI9010455B/sl unknown
-
1991
- 1991-03-05 ES ES91103336T patent/ES2094763T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-05 DE DE69122282T patent/DE69122282T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-05 EP EP91103336A patent/EP0445743B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-05 DK DK91103336.3T patent/DK0445743T3/da active
- 1991-03-05 AT AT91103336T patent/ATE143266T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-06 RU SU914894967A patent/RU2039060C1/ru active
- 1991-03-06 SK SK587-91A patent/SK279278B6/sk unknown
- 1991-03-06 CN CN91101355A patent/CN1041166C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-06 BG BG93995A patent/BG61230B1/bg unknown
- 1991-03-06 CZ CS91587A patent/CZ280181B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-03-06 RO RO147062A patent/RO107660B1/ro unknown
- 1991-03-06 US US08/022,398 patent/US5498699A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-06 CA CA002037663A patent/CA2037663C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-03-07 JP JP3041832A patent/JP2731636B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-07 HU HU91740A patent/HU209455B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-03-07 PL PL91289333A patent/PL166279B1/pl unknown
-
1992
- 1992-04-23 RU SU925011653A patent/RU2039061C1/ru active
-
1994
- 1994-04-18 HR HRP-455/90A patent/HRP940256B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00704P patent/HU211475A9/hu unknown
-
1996
- 1996-12-10 GR GR960403364T patent/GR3021947T3/el unknown
-
1997
- 1997-04-18 CN CN97109555A patent/CN1051560C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2094763T3 (es) | 1997-02-01 |
| CA2037663C (en) | 1999-01-19 |
| CN1054534A (zh) | 1991-09-18 |
| RO107660B1 (ro) | 1993-12-30 |
| BG61230B1 (bg) | 1997-03-31 |
| CS9100587A2 (en) | 1991-10-15 |
| EP0445743B1 (en) | 1996-09-25 |
| CN1168891A (zh) | 1997-12-31 |
| SK279278B6 (sk) | 1998-09-09 |
| RU2039061C1 (ru) | 1995-07-09 |
| HRP940256B1 (en) | 1998-10-31 |
| JPH06184186A (ja) | 1994-07-05 |
| CZ280181B6 (cs) | 1995-11-15 |
| RU2039060C1 (ru) | 1995-07-09 |
| DE69122282T2 (de) | 1997-04-24 |
| HU211475A9 (en) | 1995-11-28 |
| GR3021947T3 (en) | 1997-03-31 |
| SI9010455A (en) | 1997-08-31 |
| EP0445743A3 (en) | 1992-10-07 |
| JP2731636B2 (ja) | 1998-03-25 |
| HUT56849A (en) | 1991-10-28 |
| CN1041166C (zh) | 1998-12-16 |
| SI9010455B (sl) | 2000-04-30 |
| DE69122282D1 (de) | 1996-10-31 |
| BG93995A (bg) | 1993-12-24 |
| HRP940256A2 (en) | 1997-06-30 |
| HU209455B (en) | 1994-06-28 |
| ATE143266T1 (de) | 1996-10-15 |
| EP0445743A2 (en) | 1991-09-11 |
| CA2037663A1 (en) | 1991-09-08 |
| CN1051560C (zh) | 2000-04-19 |
| DK0445743T3 (pl) | 1997-02-17 |
| US5498699A (en) | 1996-03-12 |
| YU45590A (sh) | 1992-07-20 |
| HU910740D0 (en) | 1991-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL166279B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych kompleksów i chelatów azytromycyny PL PL | |
| EP0303380B1 (en) | Crystalline l-carnosine zinc complex and production thereof | |
| KR860001279B1 (ko) | 설타미실린의 결정형 벤젠설포네이트 염의 제조방법 | |
| EP0214642A2 (en) | Mixed salts of glucosamine sulphate and a process for the preparation of the same | |
| CS265247B2 (en) | Process for preparing metal complexes of n-methyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycine a or 11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromicine a | |
| SK284398B6 (sk) | Komplex platiny s oxidačným číslom II, spôsob prípravy tohto komplexu, tento komplex ako liečivo a farmaceutická kompozícia obsahujúca tento komplex | |
| US4935406A (en) | Use of bismuth (phosph/sulf)ated saccharides against Camplyobacter-associated gastrointestinal disorders | |
| EP0348143A2 (en) | Bismuth derivatives of saccharide phosphates and sulphates | |
| PL89632B1 (pl) | ||
| HU185253B (en) | Process for preparing protease inhibitors | |
| KR960006393B1 (ko) | 리파마이신 유도체 염 | |
| KR850001133B1 (ko) | 항펩신제의 제조방법 | |
| SU734194A1 (ru) | 3-Метокси-4-окси-5-( -дикарбоксиметил)-аминометилбензофенон в качестве комплексообразующего вещества | |
| US4918175A (en) | Bismuth (phosph/sulf)ated saccharides | |
| EP0408107B1 (en) | Novel acrylic acid salts, a process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in the medicine | |
| PL87238B1 (pl) | ||
| US3311607A (en) | Neomycin pamoate | |
| JPH08119862A (ja) | ビスマス錯体およびそれを含有する抗菌剤 | |
| JPH0153668B2 (pl) | ||
| JPH09104694A (ja) | アルベカシンと（−）−シス−１，２−エポキシプロピルホスホン酸との付加塩およびその製造法、ならびに抗菌剤 | |
| WO1995009162A1 (en) | N-(3-(3-(1-piperidinylmethyl)phenoxy)propyl) hydroxyacetamide-2-hydroxy-1,2,3-propenetricarboxylate bismuth (3+) complex and the method for preparation |