PL89632B1

PL89632B1 -

Info

Publication number: PL89632B1
Application number: PL1974167896A
Authority: PL
Priority date: 1973-01-02
Filing date: 1974-01-02
Publication date: 1976-11-30
Also published as: AR200042A1; IL43927A0; BE809324A; FR2212151A1; SU504479A3; JPS5810377B2; AU6394573A; IL43927A; YU338573A; IN140693B; JPS49100214A; DE2364704C2; CS174121B2; ZA739698B; FR2212151B1; CA1000288A; NL179277B; HK23376A; YU36152B; AT323125B

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego zwiazku, chlorku lizyno-wapniowego i jego soli z kwasami farmaceutycznie dopuszczalnymi stosowanych w terapii do leczenia niedoboru wapnia.

Wiadomo, ze wapn jest najbogatszym i najwazniejszym sposród czterech podstawowych metali (Ca, K/Na, Mg) odpowiedzialnych za równowage funkcjonalna w organizmie ludzkim. W ciele doroslego czlowieka znajduje sie 100-*1500 g wapnia, czyli 1,6-2,2% sumy jedenastu pierwiastków stanowiacych wedlug analizy elementar¬ nej okolo 98% masy ciala ludzkiego.

W wyniku dzialania róznych czynników, a wsród nich przyspieszenia kostnienia i wydalania, bilans wapnia u jednostki jest naturalnie ujemny i powinien byc zrównowazony stalym poziomem odzywczym. Jako przykla¬ dy zapotrzebowania organizmu ludzkiego na wapn mozna przytoczyc szacunkowo nastepujace wartosci: dziecko ponizej 1 roku: 400- 600 mg/dobe dziecko od 1 do 18 lat: 700-1900 mg/dobe dorosly: 800mg/dobe okres ciazy lub karmienia piersia: 1200—1300 mg/dobe.

Powyzsze wartosci wskazuja, ze w przypadku niedoboru wapnia pochodzenia patologicznego lub innego, nalezy podawac wapn w celu poprawienia równowagi mineralnej.

Oczywiscie, aby leczenie wapniem bylo skuteczne musi on miec postac zdolna do wchlaniania przez organizm. Jesli niektóre czynniki, na przyklad obecnosc anionów prowadzacych do powstawania slabo rozpuszczalnych soli wapniowych, podwyzszenie pH, obecnosc niektórych jonów metali jak magnezu, itp., ograniczaja wchlanianie wapnia, to inne czynniki ulatwiaja to wchlanianie; sa te zwlaszcza glicydy (laktoza itp.), proteiny i aminokwasy. Jesli idzie o aminokwasy zaobserwowano, ze lizyna i arginina sa najbardziej skuteczne jako czynniki pomagajace resorpcji (Lehman i wspólprac, J. Phsysiology, 100 (1941—1942), 17—188; Wasser- man i wspólprac, J. Nutrition, 59, (1956), 371). Sposród tych dwóch aminokwasów najwazniejsza jest lizyna, gdyz niezaleznie od jej wlasnosci aktywujacych metabolizm wapnia, stanowi u czlowieka zasadniczy aminokwas w formie lewoskretnej.

Dzienne minimalne zapotrzebowanie na L-lizyne (w obecnosci innych podstawowych aminokwasów) mozna ocenic nastepujaco:2 89 632 czlowiek dorosly (70 kg) 0,8 g starzec 0,6-0,9 g mlodzieniec 0,23 g/kg ciala dziecko 0,17 g/kg ciala Jest wiec zrozumiale, ze uzupelnianie L-iizyny jest usprawiedliwione w tym samym stopniu co w nie¬ których przypadkach uzupelnianie wapnia.

Dlatego proponowano juz przylaczenie lizyny do wapnia do stosowania leczniczego i dietetycznego. We francuskim opisie patentowym nr 648 M dotyczacym leku (patent specjalny) zastrzega sie lek zawierajacy askorbinian lizyny, askorbinian wapnia i wode. Jednakze nalezy miec na uwadze, ze zawartosc wapnia w tej kompozycji jest stosunkowo niska; mianowicie wynosi ona 5,1% Ca. Ponadto skutecznosc tego leku nie byla udowodniona rezultatami farmakologicznymi i/lub klinicznymi.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2833821 zastrzega sie wytwarzanie lizynianu wapnia z lizyny w roztworze wodnym i wodorotlenku wapniowego. Zwiazek ten mial byc stosowany jako srodek stabilizujacy kwas acetylosalicylowy i w celach dietetycznych do równoczesnego uzupelniania niedoboru wapnia i lizyny. Jednakze zastosowanie to nie zostalo poparte wynikami prób farmakologicznych i/lub klinicznych; jest to o tyle niewlasciwe, ze sam lizy nian wapnia nie jest stosowany bezposrednio jako lek z powodu swojej zbyt wysokiej zasadowosci. Ponadto nalezy zaznaczyc, ze lizynian wapnia zawiera dwie czasteczki lizyny na atom wapnia, w zwiazku z czym teoretyczna zawartosc wapnia w lizynianie wapnia wynosi tylko 12,1% wagowych.

Jesli lizynian wapnia zneutralizuje sie kwasem cytrynowym tak, aby mozna bylo stosowac go jako lek, wówczas zawartosc wapnia spada do 5,23% wagowych. Wreszcie, z ekonomicznego punktu widzenia, uzycie samej L-lizyny jako produktu wyjsciowego jest niekorzystne ze wzgledu na jej wysoka cene.

Niespodziewanie stwierdzono, ze nowy zwiazek wapnia i lizyny, chlorek lizyno-wapniowy w postaci soli z kwasami farmaceutycznie dopuszczalnymi, nadaje sie bardzo dobrze do leczenia niedoboru wapnia.

Wedlug wynalazku chlorek lizyno-wapniowy otrzymuje sie w reakcji jednochlorowodorku lizyny w srodo¬ wisku sposród wody lub alkoholu bezwodnego i/lub wodnego roztworu alkoholu ze zwiazkiem wapniowym takim jak wodorotlenek i tlenek wapnia.

Jednochlorowodorek lizyny korzystnie jest stosowac w formie lewoskretnej biologicznie aktywnej; jednak-" ze w okreslonych przypadkach mozna stosowac forme prawoskretna lub mieszanine form L i D.

Jesli reakcje wytwarzania chlorku lizyno-wapniowego prowadzi sie w wodzie, wówczas rozpuszcza sie w wodzie jednochlorowodorek lizyny i dodaje sie przynajmniej równomolowa ilosc tlenku lub wodorotlenku wapnia. Jesli miec na uwadze mozliwosc nasycenia C02 tlenku i/lub wodorotlenku wapnia w czasie reakcji, korzystnie jest z jednej strony dodac niewielki nadmiar zasady w stosunku do chlorowodorku, mianowicie 1,01—1,20 mola zasady na mol chlorowodorku, a z drugiej strony prowadzic reakcje w atmosferze gazu obojetnego, na przyklad azotu. Po reakcji odfiltrowuje sie w razie potrzeby nadmiar stalego wodorotlenku wapnia lub utworzony w reakcji osad weglanu wapnia. Tak otrzymany wodny roz+wór chlorku lizyno-wapniowe¬ go moze sluzyc bezposrednio do wytwarzania soli chlorku lizyno-wapniowego przy pomocy kwasów farmaceu¬ tycznie dopuszczalnych. Mozna takze wydzielic chlorek lizyno-wapniowy przez odparowanie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem wodnego roztworu po reakcji lub przez jego liofilizacje.

Jesli wytwarzanie chlorku lizyno-wapniowego prowadzi sie w srodowisku alkoholowym bezwodnym lub uwodnionym, reakcja biegnie poczatkowo w zawiesinie, w zwiazku z tym, ze zarówno chlorowodorek lizyny jak i wodorotlenek wapnia sa nierozpuszczalne w alkoholu. W miare wytwarzania sie chlorku lizyno-wapniowego przechodzi on do roztworu. Podobnie jak w opisanej wyzej reakcji w srodowisku wodnym, korzystnie jest stosowac 1,01—1,20 mola wodorotlenku wapnia na mol chlorowodorku i prowadzic reakcje w atmosferze gazu obojetnego. Po zakonczeniu reakcji roztwór alkoholowy lub wodnoalkoholowy saczy sie w celu usuniecia ewentualnego nadmiaru zasady i/lub utworzonego weglanu wapniowego. Tak otrzymany klarowny roztwór alkoholowy lub wodnoalkoholowy chlorku lizyno-wapniowego moze byc uzyty bezposrednio do sporzadzania jego soli z kwasami farmaceutycznie dopuszczalnymi lub tez mozna wydzielic chlorek lizyno-wapniowy przez odparowanie do sucha lub wytracenie za pomoca nie-rozpuszczalnika, na przyklad heptanu. Alkohol, w którego obecnosci prowadzi sie reakcje chlorowodorku lizyny z wodorotlenkiem i/lub tlenkiem wapnia wedlug wynalazku, moze byc alkoholem alifatycznym nasyconym C| —C5 lub alkoholem aryloalifatycznym takim jak alkohol benzylowy. Z oczywistych wzgledów ekonomicznych korzystnie jest stosowac alkohole, w których chlorek lizyno-wapniowy posiada maksimum rozpuszczalnosci; ma to miejsce w przypadku etanolu, a zwlaszcza metanolu.

Niezaleznie od tego, czy srodowisko jest wodne, alkoholowe, czy wodnoalkoholowe, reakcje pomiedzy chlorowodorkiem lizyny a tlenkiem i/lub wodorotlenkiem wapnia mozna prowadzic w temperaturze pokojowej;89632 3 jednakze reakcje mozna przyspieszyc przez ogrzewanie srodowiska reakcyjnego w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotne. W obu przypadkach korzystnie jest pracowac w atmosferze gazu obojetnego, na przyklad azotu.

Chlorek lizyno-wapniowy, który jest sola bardzo dobrze, rozpuszczalna, w wodzie, posiada postac bialego bezpostaciowego proszku; jego analiza elementarna odpowiada wzorowi ogólnemu (C6H,3N202CICa) • 1 H20 czyli wzorowi zwiazku zawierajacego 1 czasteczke lizyny, 1 czasteczke wapnia, 1 czasteczke chloru i 1 czasteczke wody.

Analiza: obliczono (w %): C6H15N2 03 CM Cal znaleziono: 6,25 15,93 1,98 2,92 0,945 0,985 Na podstawie równania ogólnego reakcji mozna zaproponowac trzy schematy przebiegu reakcji: 2[NH2-(CH2)4-CH(NH2)COOH • HCI| + 2Ca(OH)2 -* (1) 4H20 + CaCI2 + NH2-(CH2)4-CH(NH2)COO- Ca-COO(NH2 )CH-(CH2)4-NH2 (2) 2H20 + 2|NH2-(CH2)4-CH(NH2)COO-CaOH • HCI| (3) 4H20 + 2|NH2-(CH2)4-CH(NH2)-COO-Ca-CI| Kazdy inny schemat nie spelnia kryteriów analizy elementarnej i funkcyjnej odpowiadajacej stechiometrii 1-1-1-(lizyna-Ca-Cl).

Schemat (1) musi byc odrzucony, poniewaz w warunkach wytwarzania chlorku lizyno-wapniowego za pomoca wytracania heptanem, CaCI2 rozpusciloby sie w mieszaninie. Osad nie zawieralby wiec chloru, Co jest niezgodne z wynikami analitycznymi. Ponadto, za pomoca chromatografii bibulowej (wstepujacej, na bibule Whatmana nr 1, eluent: n-butanol — etanol 1 :1 mozna bylo wykazac nieobecnosc CaCI2 w alkoholowym srodowisku reakcji (wywolanie: autoradiografia ,sCa lub barwienie Ca" za pomoca alizaryny, a lizyny ninhydryna).

Schemat (2) równiez nalezy odrzucic, gdyz elektromiareczkowanie wykazuje obecnosc dwóch grup aminowych zdolnych do miareczkowania a badanie widma w podczerwieni wyklucza jakakolwiek mozliwosc tworzenia sie tych produktów reakcji. Widmo w podczerwieni substancji otrzymanej wedlug wynalazku jest jakosciowo podobne do widma otrzymanego dla lizynianu wapnia. Znikniecia pasma NH3* w chlorowodorku lizyny (1505 cm"1 lub 6,67 ju, o sredniej intensywnosci, i 215 cm"' lub 4,74 ju, malo intensywnego) wykazuje, ie dwie grupy aminowe otrzymanej pochodnej nie sa zjonizowane, co wyklucza mozliwosc chlorowodorku aminy.

Schemat (3) jest wiec jedynym schematem do przyjecia, a otrzymany produkt odpowiada wzorowi NH2-(CH2)4-CH(NH2)COO-Ca+CL- i nosi nazwe chlorku lizyno-wapniowego.

Majac na uwadze, ze wiazanie Ca^CI" nie jest wykrywane przez spektrografie w podczerwieni, widma lizynianu Ca/Liz/Ca/ i chlorku lizyno-wapniowego (Liz—Ca—Cl) sa wiec jakosciowo podobne. Jednak nastepuja¬ ce wlasnosci charakterystyczne odrózniaja te dwie substancje: (a) stosunek wspólczynników ekstynkcji molowej (wyrazony w Ca): eLiz-C«CI =¦ o,508 pry 1565 cm"1 (C=0) e(Liz)2Ca c Liz-Ca-CI t(Liz)2Ca 0,465 przy 2935 cm"1 (C-H) który wskazuje na istnienie dwukrotnie wiecej COO" i CH dla (Liz)2Ca niz Liz-Ca-CI; (b) skrecalnosc optyczna (a)2^°c równa +3°42 dla Liz-Ca-CI i 13°33 dla (Liz)2Ca; (c) lopkosc r\ 25°C równa 3,98 cP dla Liz-Ca-CI i 7,00 cP dla (Liz)2Ca; (d) gestosc p 25°C równa 1,040 dla Liz-Ca-CI i 1,037 dla (Liz)2Ca.

Wartosci (b), (c) i (d) mierzono w wodnym roztworze 1 molowym.

Nalezy zaznaczyc, ze lizynian wapnia (Liz)2Ca zawiera dwukrotnie wiecej lizyny (liz) niz chlorek lizyno-wapniowy (Liz—Ca—Cl) wedlug wynalazku i ze wartosc wapnia jest w tym ostatnim duzo wyzsza (18,1%4 89 632 w chlorku lizyno-wapniowym i 12,1% w lonzynianie wapnia). Zwiazek wedlug wynalazku jest wiec znacznie bardziej korzystny w leczeniu niedoboru wapnia.

Jednakze chlorek lizyno-wapniowy jest zasada (pH roztworu 1 H * 11,2), która nalezy przeprowadzic w sól kwasu farmaceutycznie dopuszczalnego; aby moznp bylo stosowac ja w lecznictwie. Kwasami farmaceuty¬ cznie dopuszczalnymi stosowanymi do tego celu sa kwasy mineralne takie jak: chlorowodorowy, bromowodoro- wy, siarkowy, fosforowy, weglowy itp., organiczne kwasy karboksylowe jak kwa:y: octowy, propionowy, piwalowy, glikolowy, mlekowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, jablkowy, szczawio¬ wy, cytrynowy, aminooctowy, glikonowy, glutaminowy, benzoesowy, salicylowy, 2-acetoksybenzoesowy, niko¬ tynowy, izon ikotynowy itp., lub organiczne kwasy sulfonowe jak na przyklad kwasy: metanosulfonowy, etanosulfonowy, etanodwusulfonowy-1,2, 2-hydroksyetanosulfonowy, p-tofuenosulfonowy itp.

Wytwarzanie soli chlorku lizyno-wapniowego wedlug wynalazku mozna prowadzic trzema metodami.

W pierwszej metodzie do wodnego roztworu chlorku lizyno-wapniowego dodaje sie wodny roztwór kwasu w ilosci steuhiometrycznej. Nastepnie mieszanine poreakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem lub liofilizuje. Metode te stosowano na przyklad przy sporzadzaniu glutaminianu chlorku lizyno-wapniowego (%Ca znaleziony: 10,9), glicynianu chlorku lizyno-wapniowego (% Ca znaleziony: 13,5), a-glicerofosforanu chlorku lizyno-wapniowego (% Ca znaleziony: 10,2), glikohianu chlorku lizyno-wapniowego (% Ca znaleziony: 9,6).

Wedlug drugiej metody do alkoholowego roztworu chlorku lizyno-wapniowego dodaje sie alkoholowy roztwór kwasu. Tak utworzone sole wytracaja sie z alkoholu i wydziela sie je przez filtracje. Metoda ta sporzadza sie na przyklad jednooctan chlorku lizyno-wapniowego (% Ca znaleziony: 13,2), jednowodorocytrynian lub dwucytrynian chlorku lizyno-wapniowego (% Ca znaleziony: 11,7), jeonofosforan chlorku lizyno-wapniowego (% Ca znaleziony: 11,5), itd.

Poniewaz lizyna zawiera dwie grupy NH2 mozna, zgodnie z wybranym stosunkiem molowym, sporzadzac sole, które posiadaja jeszcze ladunek dodatni, jak na przyklad trzy sole przytoczone wyzej, lub takie, które nie maja juz ladunku dodatniego, jak na przyklad dwuoctan chlorku lizyno-wapniowego (% Ca znaleziony: 11,75) i dwuwodorocytrynian lub dwucytrynian chlorku lizyno-wapniowego (% Ca znaleziony: 9,6).

Trzecia metoda stosowana przy wytwarzaniu weglanu lub kwasnego weglanu chlorku lizyno-wapniowego, polega na barbotowaniu C02 przez alkoholowy roztwór chlorku lizyno-wapniowego; zaleznie od tego, czy roztwór zawiera ponizej 0,8 mola/litr chlorku lizyno-wapniowego, korzystnie 0,2—0,6 mola, lub powyzej 0,8 mola/litr, korzystnie 1 mol, otrzymuje sie odpowiednio kwasny weglan chlorku lizyno-wapniowego lub weglan, które oddziela sie przez filtracje.

Nowe zwiazki wedlug wynalazku stosowane sa do terapii wapniem w postaci preparatów farmaceutycznych zawierajacych te zwiazki oraz podloze farmneeutyczne, organiczne lub mineralne, stala lub ciekle, przystosowa¬ ne do podawania doustnego lub pozajelitowego. Wymienionym podlozem moze byc zwlaszcza woda, zelatyna, laktoza, amidon, stearynian magnezu, talk, kwasny weglan sodu, kwas cytrynowy, poliwinylopirolidon, benzoesan sodu, itp., oraz inne dodatki zazwyczaj stosowane w tym celu. Mozna tam dodac takze inne substancje terapeutyczne wlasciwe, na przyklad witaminy. Tak otrzymane preparaty farmaceutyczne moga miec postac tabletek, pastylek, drazetek, kapsulek, roztworów, zawiesin lub emulsji.

Prenaraty farmaceutyczne wedlug wynalazku podawane sa w róznych dawkach, w zaleznosci od zastosowania, przy czym dawki te zalezne sa od stopnia niedoboru wapnia. W najciezszych przypadkach, jak na przyklad w przypadku osteoporozy, dawka wapnia moze wzrosnac do 2-3 g dziennie wciagu 3 tygodni; zazwyczaj, w mniej ciezkich przypadkach, podawana dawka wynosi okolo 0,5 -1 g Ca na dobe.

Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.

Przyklad I. Wytwarzanie chlorku lizyno-wapniowego w srodowisku wodnym.

W kolbie o pojemnosci 1,5 I rozpuszcza sie 1 mol (182,7 g) jednochlorowodoi ku L-lizyny w litrze wody o temperaturze pokojowej.

W zabezpieczeniu od dostepu C02 z powietrza (przez barbotowanie azotu) dodaje sie 1 mol (56,08 g) tlenku wapnia lub 1 mol (74,09 g) wodorotlenku wapnia w stanie stalym i miesza sie mieszanine. Reakcja konczy sie po uplywie kilku minut w temperaturze pokojowej. Roztwór saczy sie, o ile stwierdzi sie w nim obecnosc osadu.

W celu otrzymania stalego chlorku lizyno-wapniowego mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha lub tez poddaje sie ja liofilizacji. Jednakze, dla wytworzenia soli chlorku lizyno-wapniowego z kv/asami mozna stosowac bezposrednio mieszanine reakcyjna.

Przyklad II. Wytwarzanie chlorku lizyno-wapniowego w srodowisku alkoholowym.

Reakcje prowadzi sie w kolbie trójszyjnej o pojemnosci 1,5 I wyposazonej w mieszadlo mechaniczne, chlodnice i urzadzenie do barbotowania azotu. Do kolby wprowadza sie 700 ml skazonego etanolu (mieszanina89632 6 azeotropowa zawierajaca 95% etanolu i 5% eteru, etylowego) i dodaje 1 mol (182,7 g) jednochlorowodorku L-fizyny Nastepnie do mieszaniny dodaje sie stopniowo 1,2 mola (67,28 g) tlenku wapniowego nie przerywajac powolnego mieszania (20obr./min) i ogrzewajac mieszanine w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po uplywie okolo 1 godziny reakcja jest zakonczona. Nadmiar wodorotlenku wapnia usuwa sie przez dekantacje, a alkoholowy roztwór chlorku L-lizyno-wapniowego saczy sie przez lejek Bohnera z filtrem bibuaówym lub ze szkla spiekanego (G3) przykrytym Hyflocelem (diatomit). Chlorek lizyno-waphiowy wydziela sie z odfiltrowane¬ go roztworu alkoholowego przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem lub przez wytracenie za pomoca dwóch objetosci heptanu lub benzenu w stosunku do objetosci otrzymanego roztworu alkoholowego. Wydajnosc chlorku lizy no-wapniowego wynosi 98% wydajnosci teoretycznej. Jednakze, jak w przykladzie I, mozna stoso¬ wac bezposrednio alkoholowy roztwór chlorku lizyno-wapniowego do dalszego wytwarzania soli tego zwiazku z kwasami. Do opisanego wyzej rezultatu dochodzi sie równiez stosujac nastepujace warianty; — uzycie 1,10 mola CaO (61,68 g CaO); — uzycie 1,0 mola CaO (56,08 g); -uzycie 1,0 mola Ca(OH)2 (74,09 g); — zastapienie etanolu skazonego ta sama objetoscia etanolu absolutnego; — zastapienie etanolu skazonego ta sama objetoscia metanolu absolutnego; po 45 minutach wydajnosc otrzymanego chlorku lizyno-wapniowego osiaga 96% wydajnosci teoretycznej; — zastapienie 700 ml etanolu skazonego 4 litrami n-butanolu; po 4 godzinach ogrzewania w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna otrzymana wydajnosc wynosi 30% wydajnosci teoretycznej; — zastapienie etanolu skazonego mieszanina etanol skazony — metanol 50—50! Po 45 minutach wydajnosc chlorku lizyno-wapniowego osiaga 95% wydajnosci teoretycznej; — zastapienie 700 ml etanolu skazonego 1 litrem alkoholu benzylowego. Po 3 godzinach ogrzewania w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna wydajnosc chlorku lizyno-wapniowego osiaga 90% wydajnosci teoretycznej; — odwrócenie kolejnosci dodawania reagentów.

P r z y k l a,d III. Wytwarzanie soli chlorku lizyno-wapniowego w srodowisku wodnym.

Miesza sie przy uruchomionym mieszadle 1 litr wodnego 1 molowego roztworu chlorku L-lizyno-wapnio¬ wego (220 g) z 1 litrem wodnego 1 molowego roztworu kwasu cytrynowego (192 g) w temperaturze pokojowej.

Otrzymuje sie klarowny roztwór, który badz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem badz liofilizuje w celu odzyskania dwuwodorocytrynjanu chlorku L-lizyno-wapniowego. Wydajnosc jest praktycznie ilosciowa.

Jesli zastapi sie 1 molowy roztwór kwasu cytrynowego 0,5 molowym roztworem tego kwasu (zawierajacym 96 g kwasu cytrynowego), otrzyma sie jednowodorocytrynian chlorku L-lizyno-wapniowego.

Postepujac w sposób analogiczny, lecz zastepujac roztwór kwasu cytrynowego 1 litrem wodnego 1 molowego roztworu kwasu L-glutaminowego (147,1 g) otrzymuje sie L-wodoroglutaminian chlorku L-lizyno- wapniowego.

Przyklad IV. Wytwarzanie soli chlorku L-lizyno-wapniowego w srodowisku alkoholowym Do kolby o pojemnosci 3 I zawierajacej 100 ml etanolu wprowadza sie pny energicznym mieszaniu 1 litr ; 1 molowego etanolowego roztworu chlorku L-lizyno-wapniowego (220 g) i 1 litr swiezego etanólowego 1 molo¬ wego roztworu kwasu cytrynowego (192 g); oba te roztwory wprowadza sie równoczesnie i powoli, z szybkoscia 50 ml/min kazdy. Tworzy sie przejrzysty zel, który w miare narastania miesza sie coraz bardziej energicznie. Po * zakonczeniu reakcji uzyskana paste saczy sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostala w placku filtracyjnym resztke rozpuszczalnika usuwa sie przez suszenie pod zmniejszonym cisnieniem lub przez liofilizacje. Wydajnosc dwuwodorocytrynjanu chlorku L-lizyno-wapniowego wynosi 99—100%. > Jako warianty mozliwosci usuwania filtratu z placka filtracyjnego mozna przytoczyc: — odparowanie mieszaniny pod zmniejszonym cisnieniem przy umiarkowanym ogrzewaniu (30—35°C); — odparowanie mieszaniny w wentylowanej przestrzeni w temperaturze pokojowej; — usuwanie pozostalego alkoholu przez dodanie t objetosci eteru dwuetylowego lub 1 objetosci eteru dwuizopropylowego na 1 objetosc alkoholu, po okolo 16 godzinach od wytworzenia placka.

Dla sporzadzenia cytrynianu chlorku L-lizyno-wapniowego w stosunku wagowym kwas : zasada, wynosza¬ cym 1:2, zastepuje sie w powyzszym przykladzie 1. molowy roztwór kwasu cytrynowego 0,5 molowym .roztworem tego kwasu (96 g). Ten sam cytrynian mozna otrzymac przy uzyciu 1,1 molowego roztworu chlorku lizyno-wapniowego (231 g) i 0,5 molowego roztworu kwasu cytrynowego (96 g).

W sposobie postepowania opisanym w tym przykladzie 'mozna równiez zastapic etanol identyczna objetoscia mieszaniny etanol— metanol 50—50, lub identyczna.objetoscia metanolu.

P r z y k l a d V. W. sposobie postepowania opisanym .w przykladzie IV zastepuje sie roztwór, kwasu .' cytrynowego 1 litrem 2,4 molowego etanolowego roztworu kwasu octowego (144 g). Po!umyciu otrzymanego6 89 632 placka 3 porcjami etanolu po 250 ml kazda, a nastepnie po wysuszeniu pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskuje sie dwuoctan chlorku L-1Izyno-wapniowego. Wydajnosc 90% w stosunku do wydajnosci teoretycznej.

Analiza: obliczono (w %): Ca 11,78 N 8,25 Cl 10,42 znaleziono: 11,75 7,97 10,50 Jezeli w przykladzie tym zastapi sie 3,4 molowy roztwór kwasu octowego 1 molowym roztworem tego* kwasu (60 g), otrzyma sie po filtracji i wysuszeniu jednooctan chlorku L-lizyno-wapniowego jako produkt.

Przyklad VI. Przez etanolowy 1 molowy roztwór chlorku L-lizyno-wapniowego barbotuje sie w temperaturze pokojowej gazowy C02. Po jednej godzinie barbotowania nie obserwuje sie juz powstawania nierozpuszczalnej pochodnej przy wprowadzaniu C02. Odfiltrowuje sie osad i przemywa go minimalna iloscia, etanolu (100 ml/!itr). Po wysuszeniu pod próznia analiza tak otrzymanego produktu wykazuje, ze jest on weglanem chlorku L-lizyno-wapnioweqo.

Jesli w opisanym wyzej sposobie postepowania zastapi sie roztwór 1 molowy roztworem 0,2 molowym (44 g) lub 0,6 molowym (132 g) chlorku L-lizyno-wapniowego, tak ptrzymany osad bedzie kwasnym weglanem chlorku L-lizyno-wapniowego.

Claims

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania chlorku lizyno-wapniowego o wzorze: NH2 - (CH2 )4 - CH(NH2 )COO - Ca+Cr i jego soli z kwasami w stosunku molowym kwasu do chlorku lizyno-wapniowego wynoszacym 1 :2 jak jednowodorowy cytrynian lub dwycytrynian chlorku L-lizyno-wapniowego i weglan chlorku L-lizyno-wapniowe¬ go, i w stosunku molowym kwasu do chlorku lizyno-wapniowego 1 :1 takich soli jak dwuwodorowy cytrynian lub dwucytrynian chlorku L-lizyno-wapniowego, dwuoctan chlorku L-lizyno-wapniowego, jednooctan chlorku L-lizyno-wapniowego, kwasny weglan chlorku L-lizyno-wapniowego, a-glicerofosforan chlorku L-lizyno-wapnio¬ wego, glicynian chlorku L-lizyno-wapniowego, glikonian chlorku L-lizyno-wapniowego, L-glutaminian chlorku L-lizyno-wapniowego, chlorowodorek chlorku L-lizyno-wapniowego, jednofosforan chlorku L-lizyno-wap¬ niowego, znamienny tym, ze jednochlorowodorek lizyny poddaje sie reakcji ze zwiazkiem wapnia takim jak wodorotlenek wapnia lub tlenek wapnia, w stosunku równomolowym korzystnie 1,01—1,20 mola zwiazku wapnia na mol chlorowodorku lizyny, w srodowisku wody, alkoholu lub alkoholu bezwodnego, saczy i zaleznie od potrzeby wyodrebnia z przesaczu lub tez przeprowadza w sól dzialaniem kwasów farmaceutycznie dopusz¬ czalnych takich jek solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, weglowy, octowy, propionowy, piwalowy, gl i kolowy, mlekowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, jablkowy, szczawiowy, cytrynowy, aminooctowy, glikonowy, glutaminowy, benzoesowy, salicylowy, 2-acetoksybenzoesowy, nikotyno¬ wy, izonikotynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, etanodwusulfonowy-1,2; 2-hydroksyetanosulfonowy lub p-toluenosuifonowy.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako alkohol stosuje sie nasyconv alkohol alifatyczny Cj -C5, lub aryloalifatyczny, korzystnie alkohol metylowy, etylowy lub benzylowy.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do wodnego roztworu chlorku lizyno-wapniowego dodaje sie wodny roztwór kwasu w stosunku stechiometrycznym i z otrzymanego roztworu wyodrebnia sie sól chlorku lizyno-wapniowego.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do alkoholowego roztworu chlorku lizyno-wapnio¬ wego dodaje sie alkoholowy roztwór kwasu farmaceutycznie dopuszczalnego w stosunku stechiometrycznym, po czym odzyskuje sie przez filtracje wytracona sól chlorku lizyno-wapniowego.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze przez alkoholowy roztwór chlorku lizyno-wapnio¬ wego zawierajacy ponad 0,8 mola/litr, korzystnie 1 mol/litr chlorku lizyno-wapniowego, przepuszcza sie C02, przy czym wytwarza sie weglan chlorku lizyno-wapniowego.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze przez roztwór alkoholowy zawierajacy ponizej 0,8 mola/litr, korzystnie 0,2—0,6 mola/litr chlorku lizyno-wapniowego przepuszcza sie C02, przy czym wytwarza sie kwasny weglan chlorku lizyno-wapniowego. Piac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl