JP3014109B2 - 合成的ｇｔｆクロム物質及びその方法 - Google Patents

合成的ｇｔｆクロム物質及びその方法

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は一般にグルコース代謝に関し、より詳細には
グルコース耐性因子［glucouse tolerance factor（GT
F）］活性を有する新規なクロム含有物質の生成及び使
用に関する。
発明の背景 生理学的機構について完全には解明されていないが、
精製された、クロムを含有しない食事を数週間与えられ
た動物は、グルコース耐性、即ち、血中グルコースを正
常濃度に維持する能力が非常に欠損していることを示
す。ブルワー酵母（brewer's yeast）を含む食事により
この欠損がなくなり、血中グルコース濃度が正常にもど
ることが見出された。
食物中に有機塩としてクロムが存在すると、特にクロ
ムを含有するブルワー酵母の抽出物が添加されるとき
に、ヒトにおいてグルコース酸化を増進することも又、
見出だされた。加えて、そのような物質を糖尿病患者に
経口投与するとすい臓に影響を及ぼし、正常量のインシ
ュリンを産生することも見出だされた。
食物中のクロム含量とグルコース酸化活性における効
果との関係は、例えば、トエファー（Toepfer）らによ
る、「クロミウム・フッズ・イン・リレーション・ツー
・バイオロジカル・アクティビティ（Chromiumu Foods
in Relation to Bilogical Activity）」［、J.Agr.Foo
d.Chem.21巻、69頁（1973年）］に論じられている。こ
れらの及び他の知見により、微量無機物研究分野での初
期の研究者は自然産生グルコース耐性因子（GTF）源と
してのブルワー酵母に興味を示すようになった。GTF研
究の変遷の論文がマッカーシーらによる「ハイクロミウ
ム・イースト・アンド・グルコース・トレランス・ファ
クター（High−Chromium Yeast and Glucose Tolerance
Factor）［J.Prevention Medicine 2巻（1983年）］に
見ることができる。多くの研究がブルワー酵母のクロム
含量を商業上利用できる量まで濃縮することに向けられ
てきた（例えば米国特許第4,343,905号を参照）。
グルコース耐性因子は、ニコチン酸（ナイアシン）２
モルとアミノ酸を少なくとも１モルを有する３価のクロ
ームの錯体と考えられている。例えば、「プレゼンツ・
ノレッジ・オブ・ザ・ロール・オブ・クロミウム（Pres
ent Knowledge of the Role of Chromium）」［Fed.Pro
c.33巻11号2275−2280頁（1974年）］中でメルツ（Melt
z）らにより示唆されているように、天然GTFの構造はテ
トラアクオジニコチン酸クロム錯体即ち （式中の水分子はアミノ酸配位子により置換される）で
ある構造から誘導されることが可能である。
GTFの正確な構造は現在知られていないが１つの取り
得る構造は下記の通りである。
その代わりとして、WO 87/03200として公開された最
近の特許出願では、酵母から、分子量174及び下記： （式中、Ｒ基は水素及び２つの非水素であり、同一でな
いＲ基は−OCH3又は−NH2である） の構造式を有するキノリン誘導体である、GTF活性を有
する化合物の単離及び精製が報告されている。この報告
は酵母GTF活性におけるクロム及びクロム−ニコチン酸
−アミノ酸錯体の役目に疑問を投げかけている他の研究
成果への言及を包含している。
GTF活性を示す微量金属錯体を合成する試みも行われ
てきた。例えば、米国特許第4,242,257号には、1:2の割
合でコバルトをニコチンアミドで錯体化し、次にその錯
体の酸化及びグルタチオンを用いての還元により得られ
る、GTF活性を示す物質が開示されている。同様に、ア
ルコール中で塩化クロムをニコチン酸及び数種のアミノ
酸とともに約16乃至24時間還流することによる、GTF活
性を示すクロム−ニコチン酸錯体の合成が開示されてい
る。例えば、トーファー（Toepfer）らによる「プリパ
レーション・オブ・クロミウムコンテイニング・マタリ
アル・オブ・グルコース・ファクター・アクティビティ
・フロム・ブルワース・イースト・エクストラクツ・ア
ンド・バイ・シンセシス（Preparation of Chromium−C
ontaining Material of Glucose Factor Activity from
Brewer's Yeast Extracts and by Synthesis）」［J.A
gr.Food Chem.25巻１号、162−166頁（1977年）］を参
照。
水、アセトン等を包含する通常の有機溶媒に溶解され
るピリジン−３−カルボン酸（ニコチン酸）との緑色ク
ロム錯体の報告がある。カテージ（Chatterjee）・Ｂに
よる「ドナー・プロパティース・オブ・ピリジン・アン
ド・キノリン・カルボキシリック・アシッズ：ピリジン
・アンド・キノリン・カルボキシラート・コンプレック
ス・オブ・クロミウム（III）（Donor Properties of P
yridine and Quinoline Carboxylic Acids:Pyridine an
d Quinoline Carboxylato Complexes of Chromium（II
I）」［j.Indian Chem.Soc.53巻、1212−1213頁（1976
年）］。その報告は前記錯体の使用を何ら開示していな
い。
ブルワー酵母からクロムGTFを抽出し及び／又は濃縮
する従来技術は適当に成功しているが、必要な工程は通
常かなり複雑である。このことは、その物質が、クロム
が欠乏した食事のクロム補給のために又は他にクロム補
給が必要な人のために用いられるときにその物質を高価
にする。ほとんど合成的に製造したGTF物質はわずかな
活性しかなく、比較的収率が低く及び／又は非常に不安
定であるので、GTF物質を合成的に製造することにより
この問題は解決されていない。
従って、本発明の１つの目的は、長期間にわたり安定
な合成的GTF物質を製造することである。
本発明の他の目的は、比較的緩和な条件下で容易に高
収率で製造される合成的GTFクロム錯体を製造すること
である。
本発明の他の目的は、ニコチン酸の吸収部位で活性的
に移動される非極性クロムGTF物質を製造することであ
る。
さらに本発明の他の目的は、個々の代謝系により容易
に好適な異性体に変化され得るか又はそのような変化の
必要なしにそのもの自体が生物活性を示す、クロムGTF
物質を供給をすることである。
他の目的は、酵母を含有しないそして、その合成にお
いて酵母を使用することを必要としないクロムGTF物質
を製造することである。
発明の開示 上記のそして他の目的及び利点は、合成的クロム−ニ
コチネートGTF物質及びその製造方法を開示することに
より本発明に従って達成される。
本発明の１つの面に従って、クロム−ニコチネートGT
F物質はニコチン酸のアルカリ金属塩及び３価のクロム
塩を出発物質として用いて比較的緩和な条件下で合成さ
れ、高収率でクロム−ニコチネートGTF物質が製造され
る。
本発明の他の面に従って、天然のグルコース耐性因子
に匹敵する活性を示すクロム−ニコチネートGTF物質及
びその製造方法及びその使用方法が供給される。
図面の簡単な説明 第１図は、10mg/mlの塩化クロム及び本発明の錯体のU
V−V.3スペクトルをグラフで表したものである。
本発明の実施態様 本発明の１つの面に従って、ニコチン酸のアルカリ金
属塩及び３価のクロム塩を出発物質として用いることに
よりクロム−ニコチン酸塩GTF物質を合成する方法が供
給される。
本発明のクロム−ニコチン酸塩GTF物質の製造におい
て、アルカリ金属水酸化物のような、解離可能な形態の
アルカリ金属及びニコチン酸を最初に反応させニコチン
酸のアルカリ金属塩を形成させる。その後、ニコチン酸
塩を３価のクロム塩と反応させて所望のGTF生成物を形
成させる。その代わりとして、ニコチン酸のアルカリ金
属塩を他の供給源から都合よく得、クロム塩と反応させ
て所望のGTF生成物を生成させる。
その反応は通常、水性溶媒又はアルコール溶媒のよう
な極性溶媒系で行われ、例えば、およそ約５℃乃至約60
℃、好ましくは、約10℃乃至約40℃の緩和な反応温度を
必要とするだけである。前記の温度範囲は厳密な要件で
はなく、前記範囲よりいくらか高いか又は低い温度も用
いられ得るが、速度又は収率において比例した利益がな
く反応体を冷却及び／又は加熱する付加的コストは、前
記温度範囲外の温度を用いることを望ましくないものと
する。
ニコチン酸塩を製造するのに用いる場合、前記の解離
可能なアルカリ金属は水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウム又は水酸化マグネシウムのようなア
ルカリ金属水酸化物を包含する、アルカリ金属を含む多
くの化合物のいずれかから成る。その代わりとして、例
えばナトリウム、カリウム、リチウム又はマグネシウム
を含むアルカリ金属炭酸塩又は重炭酸塩もアルカリ金属
水酸化物の代わりとして用いられる。
しかし、経済的な理由及び取扱いやすさの理由で、分
離可能なアルカリ金属として水酸化ナトリウムを用いる
のが現在では好ましい。水酸化ナトリウムは食品級又は
試薬級ペレット［J.T.ベーカー社（J,T.Baker Co.）］
の形態で又は溶液として用いられる。しかし、食品添加
物用の錯体の製造を容易にするためには水酸化ナトリウ
ムの食品級ペレットを用いるのが好ましい。
ニコチン酸の典型的な塩の形成において、解離可能な
アルカリ金属をニコチン酸を含有する溶液に添加され得
て、困難なく反応させる。そのような溶液は、一般に、
しかし必ずではなく、本発明の方法用に選択されたのと
同じ溶媒中で製造される。
現在、本発明において用いられるのに好ましい３価の
クロム塩は、例えば塩化クロム、硫酸クロム、酢酸クロ
ム等のような、容易に溶解でき薬学的に容認できる塩で
所望のクロムGTF物質の生成を妨げず、毒性の副生物を
生成しないいずれの塩をも包含する。現在の好ましい態
様においては、CrCl3・6H2O（塩化クロム６水和物）又
はCr（CH3COO）３・6H2O（酢酸クロム６水和物）がクロ
ム塩として用いられる。
本発明の方法において有用であることが見出だされた
溶媒は、水及びアルコール類、通常は１乃至10の炭素原
子、より通常には１乃至６の炭素原子を有する飽和又は
不飽和のアルキル鎖を有するアルコールのような極性溶
媒を包含する。そのようなアルコールは、一般式： R1−−OH （式中、R1は、直鎖又は分枝形のCH3（CH2）n--の形態
の有機アルキル基を表し、ｎは０乃至９の整数である）
を有する。特に有用な溶媒は、水及びメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル及びイソブチルアルコ
ール及びそれらの混合物を包含するものであることが見
出だされている。
しかし、下記の実験計画案中の特定のパラメーターが
公知の原則に従ってわずかに変更されることを必要とし
得るが、多くの他の極性溶媒を本発明の実施において用
い得ることが容易に理解されるであろう。例えば塩素化
炭化水素類、エーテル類、ケトン類、炭化水素類及びア
ルコール類のような、例えば多くの極性有機溶媒を単独
で又は水又はアルコール類の存在下で、本願発明の達成
における溶媒として用い得る。
クロム塩とニコチン酸のアルカリ金属塩、例えばニコ
チン酸ナトリウムとの反応は非常に速く起こり、明らか
な、色の変化及び続いて起こるクロムGTF物質の沈殿に
よって証明される。例えば、水性反応媒体が用いられる
とき、塩化クロム塩により反応媒体中に与えた緑色は、
おおよそ秒の単位で、通常60乃至120秒未満で消え、溶
液から、濃い紫色の物質が沈殿する。この沈殿物質は本
発明のクロム−ニコチネートGTF物質であり、トリニコ
チン酸クロムを多量含有し、クロム塩反応体に含まれる
アニオンによって、多分いくらかのクロムジニコチネー
ト・モノクロライド、モノアセテート、モノサルフェー
ト等を含有すると考えられている。
本発明は、ニコチン酸ナトリウムのようなニコチン酸
のアルカリ金属塩と塩化クロムのような３価のクロム塩
との反応により製造された安定な合成のクロム−ニコチ
ネートGTF物質を企図するものである。粗クロム−ニコ
チネートGTF物質は、トリニコチン酸のクロム錯体（ト
リニコチン酸クロム）の少なくとも実質的部分を含有
し、反応順序は下記の式で表される： トリニコチン酸クロムの正確な構造式は知られていな
いし、その構造式は本発明にとって臨界的なものではな
い。しかし、トリニコチネート錯体の構造式は一般に下
記のような式であると考えられる。
式（IV）で表された反応は完了せず、いくらかのジニ
コチネート錯体が形成され、トリニコチン酸クロム及び
ジニコチン酸クロムモノアニオン（例えば塩化物、硫酸
塩又は酢酸塩等）の両者を含有する生成物を生じるよう
である。粗反応生成物中にいくらかのモノニコチン酸ク
ロムジアニオンが存在すること又はペンタニコチン酸ジ
クロムのようなポリ核種が形成されることも可能であ
る。しかし、要求されるものではないが、トリニコチン
酸クロムが反応主生成物であり、本発明のクロム−ニコ
チネートGTF物質中のGTF活性を示すと考えられる。
その形成の後に、本発明の生成物を例えば約10℃乃至
約150℃で、好ましくは約20℃乃至約100℃で、100％未
満の相対湿度で乾燥する。加えて、その生成の後に、生
成物が溶液から沈殿する間に生成物中に取り込まれる溶
解性の未反応物質を除去するために任意にその生成物を
洗浄する。望ましい洗浄液は水及び、クロム−ニコチネ
ートGTF物質が実質的に溶解しない他の溶媒である。
本発明の生成物は完全な哺乳動物においてグルコース
耐性因子活性を有することを示す。さらに、本発明の生
成物は生体中で、グルコース酸化のレベルの増加のよう
な他の効果を示す。上記の生理学的効果を有することが
示されているそのような生成物は、クロム欠乏患者にお
けるグルコース耐性の増加及び糖尿病におけるインシュ
リンの効果の増強のような多くの治療上の適用に用途を
見出だすことができる。従って、本発明の生成物及びそ
れらを含有する組成物には治療薬としての広い用途が見
出だせる。
従って、本発明は、単独で上記の治療的利益を与える
本発明の化合物を有効量含有する組成物も又供給する。
そのような組成物は、レミングトンス・ファーマシュウ
ティカル・サイエンセズ［（Lemington's Pharmaceutic
al Sciences）、16巻（1980年）］に記載されているよ
うに、薬理学的技術分野で公知の、生理学的に容認でき
る液体、ゲル又は固体の希釈剤、補助剤及び賦形剤と共
に供給され得る。
これらの生成物及び組成物は、例えば家畜のような獣
医学的使用のために哺乳動物に投与され、そして他の治
療薬と同様にヒトに治療的使用のために投与される。一
般に、治療的効果を示すのに必要な用量は、クロム−ニ
コチネートGTF物質の血中糖低減活性及び患者の特殊な
要求に依存して、投与体対象体重1kg当たり約0.01乃至1
000μｇ、より一般的には、0.1乃至1000μｇである。そ
の代わりに、長時間にわたる、通常24時間を超えて、所
望の治療効果が得られるまで一定の点滴により前記範囲
内の量を投与する。
一般的には、前記組成物は経口用に、個別に投与され
る液体溶液又は懸濁液として、又は食品補充物質として
調製する。経口の配合は例えば医薬級のマンニトール、
ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカ
リンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等のよ
うな通常用いられる賦形剤を含有する。これらの組成物
は、活性成分を10−95％、好ましくは25−70％含有し、
溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、徐放配合剤又は粉末の
形態をとる。
投与の他の形態に適する他の配合は、座薬、鼻腔内エ
アロゾルを包含し、ある場合には、その組成物を注射、
例えば皮下又は静脈注射により非経口的に投与される。
注射可能なように、活性成分は、生理学的に許容され活
性成分と配合可能な希釈剤又は賦形剤としばしば混合さ
れる。適する希釈剤及び賦形剤は、水、生理食塩水、Ｄ
−グルコース、グリセロール等及びそれらの組み合わせ
である。又、もし所望なら、組成物は、少量の湿潤剤又
は乳化剤、安定剤又はPh緩衝剤等のような補強剤を含有
し得る。座薬用には従来の結合剤及び賦形剤、例えば、
ポリアルキレングリコール又はトリグリセリドを含有し
得る。そのような座薬は、活性成分を0.5−10％、好ま
しくは１−２％の範囲で含有する混合物から形成し得
る。
GTF活性を示す本発明の生成物に加えて、本発明の生
成物を、例えばその有用な化合物をさらに精製する中間
体としても用いることができる。
実施例 下記の実施例は本発明のある好ましい態様及び面を与
えるものであり、本発明の範囲を限定するものとして解
釈するものではない。
下記の実施例において、他に示していなければ、すべ
ての重量はグラム（ｇ）、ミリグラム（mg）又は（マイ
クログラム）μｇ、すべての容積はリットル（）又は
ミリリットル（ml）、すべての波長はミリミクロン（ｍ
μ）である。
実施例 １ 本発明のクロム−ニコチネートGTF物質の合成を例示
するために、仮定のトリニコチネート錯体を下記のよう
に製造した： 4,540gの蒸留水中3,673gのニコチン酸（ナイアシン）
米国特許方品の溶液を攪拌して混合した。この混合液に
食品級の水酸化ナトリウムペレット［J.T.ベーカー社
（Baker Co.）］の1,224gを攪拌して混合し、ニコチン
酸のアルカリ金属塩を含有する溶液を生成した。
別の容器に試薬級の塩化クロム六水和物（CrCl3・6H2
O）を2,724gを蒸留水1,589gに添加し、完全に溶解する
まで攪拌し、３価のクロム塩を含有する溶液を生成させ
た。
緑色の塩化クロム溶液をニコチン酸塩溶液に、速く攪
拌しながらゆっくりと添加した。その混合物は、緑色の
クロム溶液から沈殿した濃い紫色の錯体を生成した。そ
の沈殿物を濾過により回収し、トレイにおいて乾燥し
た。
緑色から紫色への非常に激し色の変化及びその後の沈
殿はクロムイオンから前記錯体への化学的変化を表すも
のであった。クロムの原子軌道がいっぱいになったので
この色の変化が起こり、従って、吸収される光の波長が
変化した。沈殿した錯体は荷電しないのでマイナスに荷
電したニコチネートイオンがCr+イオンと錯体化したこ
とを示している。
さらに下記の分析により、クロム−ニコチネートGTF
物質中の錯体の存在が表された： 化学的分析 1.水分＝６％−９％ 2.ナイアシン含量＝50％−66％ 3.クロム含量＝８％−10％ 4.ナトリウム含量＝８％−11％ 5.塩化物含量＝12％−16％ 示された生成物の代表試料における特定の元素の含量
は、下記の通りであった。
元素分析 1. 炭素 43.21％ 2. 水素 2.77％ 3. クロム 12.9％ 4. 窒素 8.33％ 5. 塩化物 3.31％ ポーラログラフィー分析 Ｅ−1/2において明らかな変化が見られた。しかし、
およそ同じボルト数でナイアシンが減少したため良好な
定性結果は可能ではなかった。
紫外線−V.3スペクトル 図面に示されるように、637mμ及び461mμの可視範囲
で塩化クロムの２つの吸収極大が観察された。錯体が生
成されたとき、吸収極大は574mμ及び414mμにシフトし
た。
赤外分光分析 実施例１により製造されたクロム−ニコチネートGTF
物質の試料を分析級の水で数回洗浄し、120℃で３時間
乾燥した。クロム塩酸とニコチン酸の試料も又、赤外分
光分析により分析した。その試料を３％の臭化カリウム
溶液中に懸濁し、塩化ナトリウムのプリズム間におい
た。
吸収対照として、CrCl3・6H2O158mgをエタノールで10
0mlに希釈し、明るい黄緑色の溶液を生じさせることに
より塩化クロム対照を製造した。その可視光吸収極大は
628mμ及び455mμであった。
赤外分析の結果は、1630逆波数の範囲の単一の非対称
ピークを示した。
実施例 ２ 本発明の生成物を生成させるのに、代わりの出発物質
を用いることを示すためにニコチン酸290mg及び炭酸ナ
トリウム249mgを水50ml中に溶解させ、0.5MのNaOHでpH
を7.0に調整した。その後、CrCl3・6H2Oを158mgをエタ
ノール50ml中に溶解し、ニコチン酸塩混合液を塩化クロ
ム溶液中で攪拌した。攪拌を続けることにより紫色の錯
体が生成した。
パーキン・エルマー200紫外−可視分光光度計で測定
し、吸収極大が568mμ及び424mμであることが分かっ
た。紫色の錯体沈殿は乾燥するとエタノール又は水に実
質的に不溶な結晶性粉末になった。
実施例 ３ 本発明の生成物の製造において代わりの極性溶媒の使
用を示すために、一般的に、溶媒として蒸留水を使用し
た実施例１に記載した方法に従って、溶媒としてエタノ
ール、無水アルコール及びメタノールを用いてクロム−
ニコチネートGTF物質を、下記のように製造した： それぞれの場合に、均質の混合液が生成するまで45.4
0gの、適した溶媒に36.73gのニコチン酸（ナイアシン）
米国局方品を添加した。次にニコチン酸のナトリウム塩
に17.46mlの水酸化ナトリウム（70％溶液）（重量で12.
24gNaOH）を添加した。
別の容器に試薬級の三塩化クロム六水和物（CrCl3・6
H2O）［J.T.ベーカー・ケミカル社（Baker Chemical C
o.）］27.24gを、適した溶媒15.9gに混合し、CrCl3が完
全に溶解するまで攪拌した。その後、塩化クロム溶液を
ニコチン酸ナトリウム溶液にゆっくりと添加した。
その後、その混合物を沈殿物の生成について検査し
た。試料を採り、100℃で１晩乾燥し、蒸留水で洗浄
し、100℃で２時間乾燥した。
このGTF物質を色について検査した。エタノール、無
水アルコール、メタノール及び水中で、本発明に従って
生成した錯体の試料はそれぞれ紫−青乃至紫−灰色の沈
殿物を生成し、乾燥すると同じ色の粉末を生じた。これ
らの錯体の溶解性プロフィールを第１表に表す。
実施例 ４ 本発明に従う生成物の製造においてニコチン酸の重要
性を明らかにするために、47mlの無水アルコールに36.7
3gのニコチン酸（ナイアシン）米国局方品を溶解させ
た。別の容器に試薬級の三塩化クロム六水和物（CrCl3
・6H2O）27.24gを無水アルコール16g中に混合した。塩
化クロム溶液をナイアシン溶液にゆっくりと混合し室温
で２時間攪拌した。この溶液は沈殿物を生じなかった。
この実施例の生成物は試験条件下で沈殿しない緑色を
帯びた溶液を形成した。その乾燥し、洗浄した試料は緑
色を帯びた粉末を形成した。
実施例１乃至４で生成した錯体の試料は水、メタノー
ル、エタノール及び無水アルコール中の溶解度について
検査した。溶解試験の結果を第１表に表す。
真のGTF物質は下記の特徴を有するべきであるといわ
れてきた。
1.グルコース耐性を改良しなければならない。
2.胎盤に運搬されなければならない、 3.脂肪組織の代謝が増加しなければならない（脂肪及び
グルコースの燃焼の高割合）、及び 4.塩化クロムと異なって代謝され、この成分に対する異
なる生理学的プールの重要部分にならなければならな
い。
従って、上記に概説されたGTF物質としての用途を明
らかにするために実施例１で生成したニコチン酸クロム
の試料反応生成物を試験した。
実施例 ５ 合成的なラット飼料を下記の配合を有する2.2gの錠剤
として製造した。
１） エドワード・メンデル社［（Edward Mendell C
o.,Inc.）、ニューヨーク州カーメル］により販売、デ
クストレーテス（Dextrates）としても知られているエ
ムデックス は、さらさらした噴霧結晶化マルトース−
Ｄ−グルコース多孔質球体の高度に精製されたデクスト
レーテス化合物に対する登録商標である。ケミカル・ア
ブストラクト・サービスの登録番号は50−99−７であ
る。
２） W.R.グレース・アンド・カンパニー（Grace ＆ C
o.）のダビソン・ケミカル・ディビジョン（Davison Ch
emical Division）により販売、微粉化合成非晶質シリ
カであるシロイド（SYLOID ）は多機能的食品添加剤で
ある。
３） エドワード・マンデル社により販売、ソルカフロ
ックは北部地方の硬材（カンバ、ブナ、カラマツ及びポ
プラ）のセルロースパルプから誘導された一連の粉末セ
ルロース生成物の登録商標である。
それぞれ約180乃至200gの体重を有する15匹のオスの
アルビノラットに上記の合成のラット飼料を２週間与え
た。その後、ラットをそれぞれ５匹ずつ３グループに分
けた。グループＩには上記の合成ラット飼料だけを与え
た。グループIIには合成ラット飼料と、飲料水に添加し
た実施例１のクロム−ニコチネートGTF物質10ppmを一緒
に与えた。グループIIIには飲料水に添加した塩化クロ
ムとしてのクロム10ppmと一緒に前記合成飼料を与え
た。この試料管理を６週間維持した。
２週間ごとにそれぞれの被験体の体重を測定した。各
グループからの被験体の成長速度は、GTFクロム生成物
がラットの全体重及び脂肪含量に非常に効果を有するこ
とが明らかだった。規定食の６週間の終りに、被験体を
殺し、解剖し、臓器をクロム含量に関して検査した。ク
ロムに関する検査結果は第II表に示した通りである。
解剖中に、グループＩ及びIIIの被験体が皮膚の真下
の脂肪組織及び腸中のレース状の多量の脂肪組織が目立
った。グループIIの被験体において脂肪組織の蓄積を防
ぐことにおいて、GTFクロム生成物の効果はほとんど即
時的であった。
グループＩ及びIIIの被験体の成長速度は、塩化クロ
ムの毒性がグループIIIの動物の体重の減少を生じさせ
るまでほとんど平行であった。観察された毒性は明らか
に腎臓中に迅速に蓄積された塩化クロムから生じたもの
である。
臓器の検査に加えて各被験体から血液を採り、赤血球
から血清を分離した。血清をグルコース、トリグリセリ
ド及びコレステロールに関して分析した。血清分析の結
果は第III表の通りである。
本実施例は、GTFクロムが塩化クロムと異なって代謝
されたこと及び異なる生物学的プールに流れることが示
された。GTFクロムは又、脂肪組織の脂肪代謝の速度を
増加させた。
実施例６ 実施例１に従って製造されたクロム−ニコチネートGT
F物質が胎盤を通過することを示すために、15期妊娠の
アルビノラットを各５匹の３グループに分けた。これら
のラットは１週間平衡させ、その後に体重を測定し、そ
して実施例５の規定食を与えた。グループＩは対照群で
あり、実施例５の合成ラット飼料を与えた。グループII
は飲料水に添加した実施例１のクロム−ニコチネートGT
F物質10ppmの補充物質とともに前記合成ラット飼料を与
えた。グループIIIは飲料水中の塩化クロムとしてのク
ロム10ppmを補足した合成ラット飼料を与えた。
一週間の終りに、被験物質の体重を測定し、殺し、解
剖し、臓器及び胎児を実施例５のように検査した。検査
の結果は、第IV、Ｖ及びVI表に示す通りであった。
本実施例は、１週間の経過を終えて、胎児組織中にク
ロム含量が対照群より30％、塩化クロム群より21％多
く、本発明のクロム−ニコチネートGTF物質が胎盤を通
過することを示した。
クロム−ニコチネートGTF物質が組織内で濃縮されず
又毒性が非常に低いので高組織含量にならないというこ
とは、興味深いことである。しかし、生物学的活性を示
す。このことは、GTF物質はクロムとは体内では異なっ
て作用し、異なる生物学的プールに入る。
脂肪代謝におけるGTFの効果は劇的であり、全体の体
脂肪は恐らくGTFクロムの最も感受性の強い活性指示物
質である。ここでも、塩化クロムは腎臓で高い保留割合
を示した。
実施例 ７ 実施例６の体重および臓器の検査の実験を、動物は７
日でなく10日間補充された他は第２組の被験体について
繰り返し、その結果を第VII表及びVIII表に示した。
本実施例は、本発明のクロム−ニコチネートGTF物質
が塩化クロムより良好な移動を証明し、腎臓での塩化ク
ロムの毒性を再確認した。
体重を出産後解剖前に正確な測定方法で測定した第１
の妊娠試験（実施例６）では、体脂肪量が減少したこと
が示された。本実施例では、体重を解剖前に測定し、こ
のことは胎児の体重及び流体の保留を考慮しなかった。
しかし、体重の変化はグループＩ及びグループIIに関し
てほとんど同じであり、グループＩ及びIIはグループII
Iより少なかった。
前記の実施例から本発明のクロム−ニコチネートGTF
物質が真のGTF錯体の特徴を示すことは明らかであっ
た。さらに前記実施例は、処理されたラットにおいて脂
肪組織及び血清脂質の低減及び／又調整を示し、このこ
とはGTF化合物の公知の特徴であるので本発明のクロム
−ニコチネートGTF物質を与えたヒトにおいて同様な効
果を表すであろう。例えば、本明細書に組み込まれる米
国特許第4,343,905号の実施例２を参照。
本発明物質がヒトのクロム補充に用いられるとき、経
口投与の１日の用量は必要なクロム補充に依存するが、
クロム−ニコチネートGTF物質のクロム含量に基づいて
４μｇもの少量から500乃至1,000μｇの多量まで変化し
得る。前記物質を個々の食物又は飲み物に添加して、又
はクロム−GTF物質の適量を含有する１以上の錠剤を投
与することによりその補充が行われ得る。
本発明のGTF物質を含有する錠剤は、例えば、エムデ
ックスを500mg、ステアリン酸マグネシウム5mg、シロイ
ド74を2mg及び本発明のクロム−ニコチネートGTF物質を
2mg例えばドライ混合することにより製造される。その
ドライ混合物は約7/16インチの直径の錠剤にプレスされ
る。本CTF物質2mgは本分析によるとクロムを約200μｇ
供給することになる。
用いるGTF物質は、実施例１で製造されたクロム−ニ
コチネートGTF物質を水で洗浄し、 ４号濾紙を用いて 漏斗で濾過する等により、塩及び水がないものであるの
が好ましい。濾過した物を脱イオン水の２液体量ですす
ぎフィルターケークを100℃で１晩乾燥させた。
クロム−ニコチネートGTF物質は単に製品の配合に含
有させることにより食物や飲料に添加される。例えば、
パンにはドウを作る工程で、スライス当たりクロムを約
20μｇ添加し得る。この補充量はクロム−ニコチネート
GTF物質ではドウの約0.1％が必要であろう。
グルコース耐性を改良する目的の治療にヒトに用いら
れるときは用量は通常、１日当たりクロムとして約500
乃至1,000μｇである。高脂血症の治療に用いるとき、
好ましい用量は１日当たりクロム濃度に基づいてクロム
２乃至4mgである。
前記実施例は特定のクロムGTF物質の製造及び用途を
例示したものであり、本適用の示唆は実施例で記載され
たものより広い他の面を包含することを認識するであろ
う。従って本発明は請求の範囲のみによって限定される
べきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｊｕａｎ．Ａ．Ｃｏｏｐｅｒ，Ｂｒｙ ａｎ．Ｆ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐａｕ ｌ．Ｄ．Ｂｕｃｋｌｅｙ ａｎｄ Ｌｅ ｏｎａｒｄ．Ｆ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ, Ｉｎｏｒｇａｎｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ 91（１），（1984）１−９ Ｂ．Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ，Ｊ．Ｉｎ ｄｉａｎｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，53 （12），（1976）．1212−1213

Claims (18)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】グルコース耐性因子活性を有するクロム−
    ニコチネートGTF物質を生成させる条件下で、ニコチン
    酸のアルカリ金属塩をpH7以上における溶液中で３価の
    クロム塩と混合することにより得られる生成物を含む、
    濃い紫色のクロム−ニコチン酸錯体反応生成物。
  2. 【請求項２】ニコチン酸のアルカリ金属塩がナトリウム
    塩であり、クロム塩が塩化クロムである、請求項１に記
    載のクロム−ニコチン酸錯体反応生成物。
  3. 【請求項３】トリニコチン酸クロム及びジニコチン酸ク
    ロム一塩化物の混合物を含む、請求項２に記載のクロム
    −ニコチン酸錯体反応生成物。
  4. 【請求項４】pH7以上で、ニコチン酸のアルカリ金属塩
    に３価のクロム塩の水溶液をクロム−ニコチネートGTF
    物質反応生成物が沈澱物として生成するまで、約５℃乃
    至60℃において接触させることを含む、グルコース耐性
    因子活性を示す合成の、濃い紫色の、ニコチン酸のクロ
    ム錯体を製造する方法。
  5. 【請求項５】アルカリ金属水酸化物、炭酸塩又は重炭酸
    塩をニコチン酸と反応させニコチン酸のアルカリ金属塩
    を生成することをさらに含む、請求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】ニコチン酸を水に溶解し、水酸化ナトリウ
    ム、炭酸ナトリウム又は重炭酸ナトリウムをニコチン酸
    溶液に攪拌しながら添加することにより前記ニコチン酸
    アルカリ金属塩を生成する工程、 CrCl3・6H2Oを水中に溶解させ、緑色のクロム溶液を生
    成することによるクロム溶液を生成する工程、 ニコチン酸のナトリウム塩の溶液をクロム塩の溶液と混
    合する工程及び 緑色の混合物が溶液から沈殿する、濃い紫色の錯体を生
    成するまで攪拌する工程 をさらに含む、請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】グルコース耐性活性を有する生成物を生成
    する条件下、極性溶媒中で、pH7以上で、 ａ）ニコチン酸のアルカリ金属塩及び ｂ）３価クロム塩 を化合させることを含む方法により得られる濃い紫色の
    クロム−ニコチン酸錯体反応生成物。
  8. 【請求項８】溶媒が、アルコール系又は水性の溶媒から
    成る群から選択される少なくとも１種である、請求項７
    に記載のクロム−ニコチン酸錯体反応生成物。
  9. 【請求項９】溶媒が水から成る請求項８に記載のクロム
    −ニコチン酸錯体反応生成物。
  10. 【請求項１０】ニコチン酸のアルカリ金属塩が、ナトリ
    ウム、カリウム、リチウム及びマグネシウムから成る群
    から選択される少なくとも１種のカチオンを含む、請求
    項７に記載のクロム−ニコチン酸錯体反応生成物。
  11. 【請求項１１】クロム塩が塩化物、硫酸塩、酢酸塩及び
    蓚酸塩から成る群から選択される少なくとも１つのアニ
    オンを含む薬理学的に容認できる塩である、請求項７に
    記載のクロム−ニコチン酸錯体反応生成物。
  12. 【請求項１２】ニコチン酸のアルカリ金属塩に薬理学的
    に容認できる３価のクロム塩をpH7以上で接触させるこ
    とにより得られる濃い紫色のクロム−ニコチネートGTF
    物質を有効量、経口調剤の形態で投与することを含む、
    哺乳動物（ヒトを除く）にクロム補充を与える方法。
  13. 【請求項１３】クロム−ニコチネートGTF物質はトリニ
    コチン酸クロム及びジニコチン酸クロム−塩化物の混合
    物を含む、請求項12に記載の方法。
  14. 【請求項１４】クロム−ニコチネートGTF物質が本質的
    にトリニコチン酸クロムから成る、請求項12に記載の方
    法。
  15. 【請求項１５】ニコチン酸のアルカリ金属塩に薬理学的
    に容認できる３価のクロム塩をpH7以上で反応させるこ
    とにより得られる紫色のクロム−ニコチネートGTF物質
    を有効量、哺乳動物（ヒトを除く）に投与することを含
    む、グルコース耐性を改良する目的で哺乳動物（ヒトを
    除く）にクロム補充を与える方法。
  16. 【請求項１６】ニコチン酸ナトリウムに３価の塩化クロ
    ムを反応させることにより濃い紫色のクロム−ニコチネ
    ートGTF物質を製造する、請求項15に記載の方法。
  17. 【請求項１７】ニコチン酸のアルカリ金属塩に薬理学的
    に容認できる３価のクロム塩をpH7以上で反応させるこ
    とにより得られる濃い紫色のクロム−ニコチネートGTF
    物質を有効量、哺乳動物（ヒトを除く）に投与すること
    を含む、哺乳動物（ヒトを除く）の血中脂質含量を低減
    させる方法。
  18. 【請求項１８】ニコチン酸ナトリウムに３価の塩化クロ
    ムを反応させることにより濃い紫色のクロム−ニコチネ
    ートGTF物質を製造する、請求項17に記載の方法。
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