CN108409781A - 一种六钒酸-l-丙氨酸叔丁酯衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
一种六钒酸-l-丙氨酸叔丁酯衍生物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种六钒酸‑L‑丙氨酸叔丁酯衍生物及其制备方法与应用，属于有机无机杂化材料技术领域。本发明的六钒酸‑L‑丙氨酸叔丁酯衍生物具有抗肿瘤活性，其结构式为[Bu4N]2[V6O13{(OCH2)3CCH2OOCCH2CH2CONHCH(CH3)CH2COOC(CH3)3}2]；其制备方法包括如下步骤：在六钒酸丁二酸衍生物的乙腈溶液中加入1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐、1‑羟基苯并三唑、L‑丙氨酸叔丁酯盐酸盐、三乙胺，溶解后在48～52℃下反应40～50小时，得到六钒酸‑β‑丙氨酸叔丁酯衍生物。本发明在药物化学领域具有重大的研究价值和应用前景，为抗癌药物开发提供了方向。
Description
技术领域
本发明涉及有机无机杂化材料技术领域，具体涉及一种六钒酸-L-丙氨酸叔丁酯衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
多金属氧酸盐(Polyoxometalates，POMs)是由前过渡金属离子通过氧连接而形成的一类多金属氧簇化合物。多金属氧酸盐的范围主要是高价态的前过渡金属(主要指V、Nb、Ta、Mo、W)，具有形成金属—氧簇阴离子的能力。相关研究也形成了一个学科——多酸化学。多酸由于其特殊的物理结构，使其拥有特别的物理性质和化学性质，其中之一就是多酸在药物化学中有着表现着优异的性能，目前为止各种多酸药物报道两百余种，在抗病毒抗肿瘤的研究中都显示出良好的性能。
但是，目前对多酸的药物活性与其化学结构的关系的研究仍然缺乏，对如何通过有机改性调控多酸的药物活性还没有成熟的方法。因此，有研究者优先选择一些生物小分子(像氨基酸等)，将其嫁接到多酸上，将得到的多酸衍生物研究其药物活性与化学结构的关系。例如，日本的Yamase研究小组以γ-[Mo8O26]4-作为前驱体，在酸性水溶液条件下，通过配位键的方式将赖氨酸嫁接到把钼酸上，成功合成出八钼酸赖氨酸衍生物。美国的DimaI.Sinno、德国的Matthias Schindler等研究小组在21世纪初更换有机配体通过配位键方式，同样在酸性水溶液条件合成出一系列多钼酸的氨基酸衍生物。法国的BernoldHasenknopf、英国的Leroy Cronin研究小组改变以往配位键方式，以共价键方式将氨基酸嫁接到多酸上。前人不仅在多酸的氨基酸衍生物结构做了大量工作，同时对多酸的氨基酸衍生物的性质进行了研究。Boris Kamenar等人在酸性水溶液条件下，以D/L-丙氨酸和双甘氨酸肽作为有机配体成功合成出三种八钼酸氨基酸衍生物，并且选择Hela、Sw62等五种肿瘤细胞，通过MTT法研究这三种八钼酸氨基酸衍生物的抗肿瘤活性。吉林大学李锦芳等人报道钨硅酸驱动短肽自组装成纳米纤维提高了抗菌活性。
多钒酸作为多酸的一个重要的分支，多钒酸具有许多独特的生理活性，如ATP酶抑制剂、类胰岛素、抗艾滋病活性等。但由于合成方法的缺乏，多钒酸有机衍生物种类和数量都比较少，其药物活性也没有得到充分研究，使得多钒酸类药物的开发应用进展缓慢。早期人们对多酸氨基酸衍生物的研究主要基于多钨酸、多钼酸，目前还没有多钒酸氨基酸衍生物的相关文献报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗肿瘤活性的六钒酸-L-丙氨酸叔丁酯衍生物，该化合物在后续的药物化学领域具有重大的研究价值和应用前景。本发明的目的还在于提供所述六钒酸-L-丙氨酸叔丁酯衍生物的制备方法，以及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种六钒酸-L-丙氨酸叔丁酯衍生物，其结构式如下：
[Bu4N]2[V6O13{(OCH2)3CCH2OOCCH2CH2CONHCH(CH3)CH2COOC(CH3)3}2]。
所述的六钒酸-L-丙氨酸叔丁酯衍生物为三斜晶系，化合物晶胞参数为： α＝116.56°,β＝93.21°,γ＝103.06°。
所述的六钒酸-L-丙氨酸叔丁酯衍生物的制备方法，包括如下步骤：在六钒酸丁二酸衍生物的乙腈溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐、三乙胺，溶解完全后在48～52℃条件下反应40～50h，得到六钒酸-L-丙氨酸叔丁酯衍生物。
其中，所述的六钒酸丁二酸衍生物优选通过包括如下步骤的方法制备得到：(1)将偏钒酸钠与季戊四醇在水溶液中加热至78～82℃，在pH＝2～3的条件下反应45～55小时，将反应后的溶液过滤，滤液滴入四丁基溴化铵溶液中，得到六钒酸季戊四醇衍生物，即[Bu4N]2[V6O13{(OCH2)3CCH2OH}2]；(2)将六钒酸季戊四醇衍生物、丁二酸酐、三乙胺以及4-二甲氨基吡啶在48～52℃条件下反应40～50小时，得到六钒酸丁二酸衍生物，即[Bu4N]2[V6O13{(OCH2)3CCH2OOCCH2CH2COOH}2]。
所述的六钒酸-L-丙氨酸叔丁酯衍生物对多种肿瘤细胞具有很好的抑制作用，其具有制备抗肿瘤药物的应用。
一种抗肿瘤药物，包含所述的六钒酸-β-丙氨酸叔丁酯衍生物，还可以包含所述六钒酸-β-丙氨酸叔丁酯衍生物药学上允许的载体或赋形剂。所述的抗肿瘤药物的剂型包括颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂、乳剂，可通过常规方法制成这些药剂。
本发明具有以下优点和有益效果：
(1)本发明的六钒酸-β-丙氨酸叔丁酯衍生物生物稳定性强、生物相容性好，其抗肿瘤活性优于抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶(5-Fu)。
(2)本发明化合物合成方式简易，原料容易获取，且反应条件容易控制，副产物少，可以任意比例放大生产，易于推广。
(3)六钒酸氨基酸衍生物作为抗癌药物的全新思路，将打开抗癌药物新的研究方向。可以在此基础上通过改变六钒酸结构和连接不同氨基酸改变抗肿瘤活性，为进一步开发抗肿瘤药物奠定基础。
附图说明
图1是六钒酸-L-丙氨酸叔丁酯衍生物的阴离子结构图。
图2是六钒酸-L-丙氨酸叔丁酯衍生物的合成过程示意图。
图3是六钒酸-L-丙氨酸叔丁酯衍生物的热重分析折线图。
图4是六钒酸-L-丙氨酸叔丁酯衍生物(50μmol/L)对不同肿瘤细胞抑制活性的结果图。
图5是六钒酸-L-丙氨酸叔丁酯衍生物对HepG2细胞的抑制率随浓度变化的曲线图。
图6是六钒酸-L-丙氨酸叔丁酯衍生物引起的HepG2细胞的病变效应显微图，左图为空白对照，右图为病变细胞。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1六钒酸-L-丙氨酸叔丁酯衍生物的合成方法
六钒酸-L-丙氨酸叔丁酯衍生物的的阴离子结构如图1所示，为Linqivist型六钒酸，其中的钒全部为+5价，六钒酸上的氧原子被两个三羟甲基类化合物分子的羟基氧所取代，其中每个三羟甲基类化合物上三个羟基氧取代六钒酸上三个排布呈平面三角形的桥氧原子，两个三羟甲基类化合物相对分布在六钒酸骨架上，氨基酸酯通过酰胺键与三羟甲基化合物共价连接。
六钒酸-L-丙氨酸叔丁酯衍生物的合成分三步进行，其合成过程示意图如图2所示。
(1)[Bu4N]2[V6O13{(OCH2)3CCH2OH}2]六钒酸季戊四醇衍生物的合成
称取5g(41mmol)偏钒酸钠，加入至100mL干燥的圆底烧瓶中，向烧瓶中加入50mL去离子水，加热至80℃使其溶解完全，得到透明的浅黄色溶液。向溶液中不断滴加1mol/L的盐酸，使得溶液的pH调节至2～3，再加入3.72g(27.3mmol)季戊四醇，在80℃下恒温油浴搅拌，反应48h。称量10g的四丁基溴化铵，溶于50mL水中。将反应后的混合液过滤，过滤得到的滤液滴入四丁基溴化铵溶液中，产生大量的红棕色沉淀，过滤后得到红棕色固体，即六钒酸季戊四醇衍生物。
(2)中间产物[Bu4N]2[V6O13{(OCH2)3CCH2OOCCH2CH2COOH}2]六钒酸丁二酸衍生物(化合物1)的合成
称取6.32g(5mmol)六钒酸季戊四醇衍生物，加入至250mL干燥的圆底烧瓶中，向烧瓶中加入100mL无水乙腈，加热至使其溶解完全，得到深红色溶液。向溶液中加入1.6g(16mmol)丁二酸酐、1g(10mmol)三乙胺以及0.08g(0.65mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，在50℃下恒温油浴搅拌，反应48h。冷却至室温，将反应液过滤，滤液静置5d析出深红色块状晶体，即六钒酸丁二酸衍生物(化合物1)。
(3)[Bu4N]2[V6O13{(OCH2)3CCH2OOCCH2CH2CONHCH(CH3)CH2COOC(CH3)3}2]六钒酸-L-丙氨酸叔丁酯衍生物(化合物A)的合成
称取0.732g(0.5mmol)六钒酸丁二酸衍生物(化合物1)、0.192g(1.0mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、0.135g(1.0mmol)1-羟基苯并三唑、0.181g(1.0mmol)L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐加入50mL圆底烧瓶中，然后加入30mL无水乙腈和0.2g(2mmol)三乙胺，溶解完全后将烧瓶置于50℃油浴锅中搅拌反应48h，再将反应混合液过滤，滤液滴到干净烧杯中置于通风橱中，3天后将得到的油状物用去离子水洗涤可以得到深红色固体的粗产物，粗产物用二氯甲烷和乙腈的混合液(体积比5:1)溶解，过滤除去不溶物，混合液置于试管中，缓慢加入正丁醚(体积为混合液的5倍)，将试管塞紧静置3天可以得到红色片状晶体，即为六钒酸-L-丙氨酸叔丁酯衍生物(化合物A)。IR(KBr-pellets,cm-1):2961(s),2874(s),1736(sh),1663(s),1537(m),1056(s),954(sh),807(s),718(s)；UV-Vis(乙腈):λmax＝357nm.
六钒酸-L-丙氨酸叔丁酯衍生物的热重分析如图3，其在153℃时开始出现分解，到800℃分解65％以上。
实施例2抗肿瘤活性评价
(1)化合物的体外抗肿瘤活性评价
供试肿瘤细胞：人类肝癌细胞HepG2、人类横纹肌瘤细胞RD、人类宫颈癌细胞Hela、人类喉癌细胞Hep-2，人类乳腺癌细胞MCF-7。
细胞培养：GIBCO DMEM培养基，10％胎牛血清和0.01％L-谷氨酰胺配制成培养液。培养的细胞株置于37℃、5％CO2饱和湿度下常规培养传代，实验均用处于对数生长期的细胞。
体外抗肿瘤活性评价(MTT法)：将以上肿瘤细胞分别铺板96孔板，在37℃、5％CO2培养箱培养长满单层后，弃去细胞培养液，分别加含不同浓度测试化合物的细胞维持液(含血清2％和0.002％L-谷氨酰胺)继续培养，以未经药物作用的细胞作为空白对照，以抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶(5-Fu)为阳性对照，每组设8个复孔，继续培养48h。显微镜目测并分别记录细胞状况，每孔加MTT(5mg/mL)20μL继续培养4h，弃上清液，每孔加150μL DMSO，37℃孵育10min，酶标仪检测490nm波长处的吸光值(A490)。按以下公式计算平均抑制率：
抑制率＝(细胞对照组平均OD490值-药物组平均OD490值)/细胞对照组平均OD490值)×100％。
测试结果表明，上述化合物A(六钒酸-L-丙氨酸叔丁酯衍生物)对于Hela、HepG2、Hep-2、RD、MCF-7肿瘤细胞增殖都有较强的抑制活性，其半数抑制浓度IC50如表1所示。
50μmol/L化合物A对于不同肿瘤细胞的抑制活性如图4所示，在50μmol/L时化合物A对于大部分肿瘤细胞都表现出一定的抑制效果，其对于Hela细胞的抑制效应相对较差，对HepG2细胞表现最佳；而阳性对照药物5-Fu对于Hep-2、RD、HepG2、MCF-7细胞的抑制率相对较低。其中，不同浓度的化合物A对HepG2细胞活性的抑制如图5所示，化合物A对HepG2细胞呈现浓度依赖的抑制活性，在足够浓度的情况下可以达到使肿瘤细胞完全凋亡致死的效果。
(2)化合物引起的肿瘤细胞病变效应
进一步用显微镜拍照记录化合物A引起的HepG2肿瘤细胞的细胞病变效应。具体方法如下：
将对数生长期的HepG2肿瘤细胞铺板96孔板，在37℃、5％CO2培养箱培养长满单层后，弃去细胞培养液，加含50μmol/L化合物A的细胞维持液继续培养，48h时显微镜目测并拍照细胞病变情况。
化合物A引起的肿瘤细胞病变效应如图6所示。显微镜下未做处理的肿瘤细胞生长良好，贴壁牢固，形态饱满，边缘界限清晰。50μmol/L化合物A处理48h即导致HepG2细胞凋亡，细胞以不同形式变圆，从培养板脱落。可见化合物A对于HepG2细胞具有强的抑制生长效应。
由上述内容可知，本发明的六钒酸-L-丙氨酸叔丁酯衍生物具有很好的抑制不同种肿瘤细胞的增殖作用，能够用于制备抗肿瘤药物。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种六钒酸-L-丙氨酸叔丁酯衍生物，其特征在于：结构式如下：
[Bu4N]2[V6O13{(OCH2)3CCH2OOCCH2CH2CONHCH(CH3)CH2COOC(CH3)3}2]。
2.权利要求1所述的六钒酸-L-丙氨酸叔丁酯衍生物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：在六钒酸丁二酸衍生物的乙腈溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐、三乙胺，溶解完全后在48～52℃下反应40～50小时，得到六钒酸-L-丙氨酸叔丁酯衍生物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的六钒酸丁二酸衍生物通过包括如下步骤的方法制备得到：(1)将偏钒酸钠与季戊四醇在水溶液中加热至78～82℃，在pH＝2～3的条件下反应45～55小时，将反应后的溶液过滤，得滤液滴入四丁基溴化铵溶液中，得到六钒酸季戊四醇衍生物；(2)将六钒酸季戊四醇衍生物、丁二酸酐、三乙胺以及4-二甲氨基吡啶在48～52℃条件下反应40～50小时，得到六钒酸丁二酸衍生物。
4.权利要求1所述的六钒酸-L-丙氨酸叔丁酯衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
5.一种抗肿瘤药物，其特征在于：包含权利要求1所述的六钒酸-L-丙氨酸叔丁酯衍生物。
6.根据权利要求5所述的抗肿瘤药物，其特征在于：包含所述六钒酸-L-丙氨酸叔丁酯衍生物药学上允许的载体或赋形剂。
7.根据权利要求5所述的抗肿瘤药物，其特征在于：所述抗肿瘤药物的剂型包括颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂、乳剂。
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