CN104557990A - 氨基多羧酸邻菲罗啉锌配合物的合成及其在抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
氨基多羧酸邻菲罗啉锌配合物及其制备方法和在抗肿瘤药物中的应用,属于抗癌技术领域。在水相中,将锌盐、基多羧酸、邻菲罗啉混合加热反应得到本发明基多羧酸邻菲罗啉锌配合物,具有较强抗癌活性,可作为原料制备治疗肝癌、乳腺癌药物,与目前普遍使用的铂类抗癌药物相比,本发明的配合物具有抗癌活性高、毒副作用小、配合物结晶析出时间快、水溶性好、纯度高、原料成本低、制备方法简单等特点。
Description
技术领域
本发明涉及抗癌技术领域,特别是抗癌用氨基多羧酸邻菲罗啉锌配合物。
背景技术
当今社会,高致死率的恶性肿瘤已成为威胁人类生命健康的头号杀手,因此世界各国高度重视癌症预防与治疗。目前临床上普遍采用化学治疗、手术治疗以及放射线治疗等手段治疗肿瘤,但因化疗药物仍存在严重的毒副作用、肿瘤耐药性,手术治疗不彻底等问题,因此开发高效、低毒、广谱、高选择性的抗癌药物成为长期的战略目标。
1969年,美国化学家Rosenberg首次发现顺铂(cisplatin)具有抗肿瘤活性,随后1979年,美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准了顺铂作为第一个治疗癌症的无机药物应用于临床。此后其他铂配合物作为抗肿瘤药物相继上市和应用于临床。但是铂类配合物也存在许多缺点:药物水溶性差;且仅能注射给药,缓解期短,并伴有严重的肾毒性、耳毒性、神经毒性及胃肠道毒性,长期用药治疗肿瘤易产生耐药性。因而促使科研工作者突破传统铂类配合物结构理念,研究开发新型的金属配合物作为抗癌肿瘤药物受到广泛关注,其中金属-氨基多酸配合物和含有邻菲罗啉芳香环配体的配合物发挥出独特的作用。
由于氨基多羧酸的组成结构与氨基酸相近,其羧基不仅可以与核酸的糖羟基相互作用,还可以通过提供其氨基和羧基与部分蛋白质之间作用作为识别要素从而达到选择性控制金属配体与DNA碱基之间的识别过程,而邻菲罗啉具有较大的刚性芳香环,邻菲罗啉衍生物具有芳香性,由于它的芳香环上的氮原子的孤对电子对能和过渡金属起到很强的配位作用,使其成为合成新的化合物的母体。其衍生物的配合物成为研究核酸二级结构和设计以核酸为靶向抗癌药物的一类重要的化合物。目前尚未有邻菲罗啉亚氨基二乙酸锌配合物的结构和其具有抗癌活性的报道。
发明内容
本发明目的是提供一种具有抗癌活性的氨基多羧酸邻菲罗啉锌配合物。
本发明由氨基多羧酸和邻菲罗啉两种配体共同和锌金属离子配位形成的金属配合物,所含配体结构为:
其中: R为H或CH2COOH或。
上述氨基多羧酸邻菲罗啉锌配合物的制备方法是:在反应体系的pH值为2~6的条件下,将氨基多羧酸、邻菲罗啉和锌盐在水相中加热搅拌反应,取结晶物,即为氨基多羧酸邻菲罗啉锌配合物;所述氨基多羧酸为亚氨基二乙酸(IDA)或氨三乙酸(NTA)或丙二胺四乙酸(PDTA)。
本发明制备工艺简单,并发现取得的氨基多羧酸邻菲罗啉锌配合物对肝癌、乳腺癌等肿瘤具有抑制活性。
另外,本发明所述邻菲罗啉、氨基多羧酸、锌盐的物质量摩尔比为(1.0~2.0):(1.0~2.5):(1.5~2.5)。一般控制配体的物质量等于或者小于金属离子的物质量,以便在溶液中形成金属配合物。
本发明优选的反应体系的pH值为2~4,使该反应体系的pH值维持在酸性条件下,更利于配合物结晶。
所述锌盐可以选自硝酸锌(ZnNO3)、硫酸锌 (ZnSO4)或氯化锌 (ZnCl2)。不同的金属锌盐不仅提供锌离子作为金属锌源,同时负离子如何硝酸根、硫酸根、氯离子可能参与到配位过程中。
加热搅拌反应的温度条件为50~85℃。更加优选的加热搅拌温度条件为75~85℃。较高温度有利于配位反应过程,并影响配位平衡。
加热搅拌反应的时间为0.5~2.5 h。更加优选的方案是:搅拌反应时间为1~1.5。反应时间对配位与锌的配位也有影响。
本发明氨基多羧酸邻菲罗啉锌配合物具有较强抗癌活性,可作为原料制备治疗肝癌(7721,HepGe 2)、乳腺癌(MDA-MB-231)药物,与目前普遍使用的铂类抗癌药物相比,本发明的配合物具有抗癌活性高、毒副作用小、配合物结晶析出时间快、水溶性好、纯度高、原料成本低、制备方法简单等特点。
附图说明
图1为邻菲罗啉亚氨基二乙酸锌配合物对肝癌7721、肝癌HepGe2和乳腺癌MDA-MB-231细胞的生长抑制作用效果图。
具体实施方式
下面结合实施例和实验例,对本发明作进一步地详细说明,但保护范围不被此限制。
本发明所用原料的纯度只要达到化学纯以上即可,来源均可从市场购得。所使用氨三乙酸、丙二胺四乙酸、亚氨基二乙酸、六水合硝酸锌、硫酸锌、氯化锌、1, 10-邻菲罗啉都购自中国医药集团上海化学试剂公司。
实施例1:向50mL圆底烧瓶中依次加入1.5mmol邻菲罗啉、2.5mmol亚氨基二乙酸、2.5mmol硝酸锌,80℃搅拌反应0.5h,调控pH值为4.0;过滤,将滤液置入烧杯中,自然挥发得到邻菲罗啉亚氨基二乙酸锌配合物(Zn-ida complex)的白色晶体,化合物产率是61%。
产品经红外光谱分析,结构如下:IR (KBr,cm-1): V as(CO2)
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产品经元素分析,数据如下:实验值(%):C, 47.30; H, 3.90; N,
12.33. 计算值(%):C, 47.26; H, 3.87; N,
12.40。
实施例2:向50mL圆底烧瓶中依次加入1.0mmol邻菲罗啉、1.5mmol亚氨基二乙酸、1.0mmol氯化锌,80℃搅拌反应1.0h,调控pH值为4.0;过滤,将滤液置入烧杯中,自然挥发得到白色晶体,化合物产率是56%。
实施例3:向50mL圆底烧瓶中依次加入2.0mmol邻菲罗啉、1.5mmol亚氨基二乙酸、1.5mmol硫酸锌,80℃搅拌反应1.5h,调控pH值为2.0;过滤,将滤液置入烧杯中,自然挥发得到白色晶体,化合物产率是55%。
实施例4:向50mL圆底烧瓶中依次加入2.0mmol邻菲罗啉、2.5mmol亚氨基二乙酸、2.5 mmol硝酸锌,80℃搅拌反应1.5h,调控pH值为6.0;过滤,将滤液置入烧杯中,自然挥发得到白色晶体,化合物产率是47%。
实施例5:向50mL圆底烧瓶中依次加入1.0mmol邻菲罗啉、1.5mmol氨三乙酸、1.0mmol硫酸锌,85℃搅拌反应1.5h,调控pH值为4.0;过滤,将滤液置入烧杯中,自然挥发得到邻菲罗啉氨三乙酸锌络合物(Zn-nta complex)的白色晶体,化合物产率是45%。
产品经红外光谱分析,结构如下:IR (KBr,cm-1): V as(CO2)
1633vs, 1595 vs, 1513m; V s(CO2)
1421 m, 1385 s, 1292 m
实施例6: 向50mL圆底烧瓶中依次加入1.0mmol邻菲罗啉、2.5mmol氨三乙酸、2.0mmol硝酸锌,80℃搅拌反应1.0h,调控pH值为2.0;过滤,将滤液置入烧杯中,自然挥发得到白色晶体,化合物产率是55%。
实施例7: 向50mL圆底烧瓶中依次加入1.0mmol邻菲罗啉、2.0mmol 丙二胺四乙酸、2.0mmol硫酸锌,80℃搅拌反应1.0h,调控pH值为2.0;过滤,将滤液置入烧杯中,自然挥发得到邻菲罗啉丙二胺四乙酸锌络合物(Zn-pdta complex)白色晶体,化合物产率是57%。
实施例8: 向50mL圆底烧瓶中依次加入1.0mmol邻菲罗啉、2.5mmol丙二胺四乙酸、1.5mmol硝酸锌,75℃搅拌反应1.0h,调控pH值为4.0;过滤,将滤液置入烧杯中,自然挥发得到白色晶体,化合物产率是56%。
通过上述是实施例1~8反应结束后,发现以邻菲罗啉、氨基多羧酸、锌盐的物质的量之比为(1.0~2.0):(1.0~2.5):(1.5~2.5)为宜范围内,常温搅拌反应0.5~1.5h,反应体系的pH值控制在2.0~4.0,产率较高,达到了预期目标。比如以所得邻菲罗啉亚氨基二乙酸锌配合物(Zn-ida complex)的考核指标如下:外观,白色固体,产率最高达61%。
实验例9:将实施例1所得邻菲罗啉亚氨基二乙酸锌配合物(Zn-ida complex)的体外抗癌活性通过MTT实验方法测定,实施方法如下:
取对数生长期的细胞,经0.01%胰酶消化液消化,计数,以2.0×103/well的细胞密度接种在96孔板中,5% CO2培养箱内37℃培养12 h。配位化合物设六个浓度梯度,每一浓度设六个复孔,于5% CO2培养箱内37℃培养箱内培养72 h,加入10μl的5 mg/ml MTT。37℃孵育4 h后,弃上清,加入100 ml的DMSO溶解,ELX-800VV酶标仪测570 nm波长下吸收值,经公式拟合得IC50值。
实施例10:邻菲罗啉亚氨基二乙酸锌配合物的急性毒性实验,实施方案如下:
适量双蒸水将邻菲罗啉亚氨基二乙酸锌配合物溶解,稀释至配成所需浓度供实验用。实验动物采用清洁级ICR小白鼠,体重:20±2 g,性别:雌雄各半,适应性喂养后,随机分组,每组10只。剂量设置:以急毒实验预试验结果得致100%小鼠死亡的最小剂量1500 mg/kg,0%小鼠死亡的最大剂量500 mg/kg,故设定1500 mg/kg,1125 mg/kg,844 mg/kg,632 mg/kg,474 mg/kg五个剂量组,组间距为1: 0.75。每只小鼠接受容量:0.5 ml/20 g灌胃给予。小鼠禁食6 h后,将样品溶液按上述5个剂量等比稀释至相应浓度,按不同剂量依次灌胃给予(ig),记录给予后小鼠出现的各种中毒症状及死亡情况,死亡动物进行尸检、肉眼观察脏器外观,并制作组织切片显微镜下观察形态学改变。实验期为14天。实验结果以Bliss法计算,测出小鼠ig配位化合物的LD50值为736 mg/kg,其95%的置信区间为635.0-842.0 mg/kg。
下表为小鼠ig 配位化合物的LD50值(用Bliss法计算)
图1显示了配位化合物对肝癌7721、肝癌HepGe2和乳腺癌MDA-MB-231细胞的生长抑制作用效果图。
由上可见:本发明制备的邻菲罗啉亚氨基二乙酸锌配合物(Zn-ida complex)对肝癌、乳腺癌等肿瘤具有抑制活性。邻菲罗啉亚氨基二乙酸锌配合物在具有抗肿瘤活性的同时,其毒性较小。
Claims (10)
1.氨基多羧酸邻菲罗啉锌配合物,其特征在于是由氨基多羧酸和邻菲罗啉两种配体共同和锌金属离子配位形成的金属配合物,所含配体结构为:
其中: R为H或CH2COOH或。
2.如权利要求1所述的氨基多羧酸邻菲罗啉锌配合物的制备方法,其特征在于:在反应体系的pH值为2~6的条件下,将氨基多羧酸、邻菲罗啉和锌盐在水相中加热搅拌反应,取结晶物,即为氨基多羧酸邻菲罗啉锌配合物;所述氨基多羧酸为亚氨基二乙酸或氨三乙酸或丙二胺四乙酸。
3.根据权利要求 2 所述的制备方法,其特征在于所述邻菲罗啉、氨基多羧酸、锌盐的物质量的摩尔比为(1.0~2.0):(1.0~2.5):(1.5~2.5)。
4.根据权利要求 2 所述的制备方法,其特征在于所述反应体系的pH值为2~4。
5.根据权利要求 2 所述的制备方法,其特征在于所述锌盐为硝酸锌、硫酸锌或氯化锌。
6.根据权利要求 2 所述的制备方法,其特征在于:加热搅拌反应的温度条件为50~85℃。
7.根据权利要求 6 所述的制备方法,其特征在于:加热搅拌温度条件为75~85℃。
8.根据权利要求 2或6或7所述的制备方法,其特征在于:加热搅拌反应的时间为0.5~2.5 h。
9.根据权利要求8所述的制备方法,其特征在于:加热搅拌反应的时间为1~1.5h。
10.如权利要求1所述的氨基多羧酸邻菲罗啉锌配合物在制备治疗肝癌、乳腺癌的药物中的应用。
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