CN104086597B - 以3-氧代-环丁烷-1,1-二羧酸根为配体的铂(ii)抗肿瘤化合物 - Google Patents

以3-氧代-环丁烷-1,1-二羧酸根为配体的铂(ii)抗肿瘤化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及以3-氧代-环丁烷-1,1-二羧酸根为配体的铂(II)抗肿瘤化合物，氨/胺配体为已上市的铂类抗癌药物的载体基团，包括2NH3、1R,2R-二氨基环己烷、1,2-双(氨甲基)环丁烷或(4S,5S)-4,5-双(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧环戊烷。它们的制备是在水中以K2[PtCl4]为起始原料，加入KI，转化成K2PtI4后，与对应的氨/胺配体反应，制备出二碘中间体，再与3-氧代-1,1-环丁烷二羧酸等摩尔定量反应，得到目标化合物。本发明的化合物具有水溶性好、稳定、抗癌活性高的特点，可以制成冻干粉剂或水溶液剂型可用于临床治疗癌症。

Description

以3-氧代-环丁烷-1,1-二羧酸根为配体的铂(II)抗肿瘤化合物
技术领域
本发明涉及一类以3-氧代-环丁烷-1,1-二羧酸根为配体的铂(II)抗肿瘤化合物(anti-tumor platinum(II)complexes of3-oxo-cyclobutane-1,1-dicarboxylate)及作为抗癌药的用途，属于化学制药领域。
背景技术
铂类药物系一类非常重要的抗癌药物，是治疗常见恶性肿瘤的首选药物之一[韩锐,孙燕主编.新世纪癌的化学预防与药物治疗.人民军医出版社，2005，北京.]，广泛用于临床治疗癌症。据统计，近年来50％的临床联合化疗方案是以铂类药物为主或参与配伍[Dhar,S.&Lippard,S.J.Mitaplatin,a potent fusion of cisplatin and the orphan drug ichloroacetate.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2009,106,22199-22204.]。目前已批准上市的铂类药物有顺铂(Cisplatin)、卡铂(Carboplatin)、奈达铂(Nedaplatin)、奥沙利铂(Oxaliplatin)、舒铂(Heptaplatin)和洛铂(Lobaplatin)[Galanski M.Recent developments in the field of anticancer platinum complexes.Recent Patents on nti-cancer Drug Discovery,2006,1,285-295；Nial J W,Shonagh W,Gemma E C,Rabbab O.The status of platinum anticancer drugs in the clinic and in clinical trials.Dalton Trans,2010,39,8113-8127.]，其中，顺铂、卡铂和奥沙利铂被认为是铂类抗癌药的代表，已列入美国、日本、欧盟、中国等大部分国家和地区的药典中，在世界范围内得到普遍的临床使用。然而，临床应用铂类抗肿瘤药物还存在两大障碍[Rabic C A,Dolan M E.Molecular mechanisms of resistance and toxicity associated with platinating agents.Cancer Treat Rev,2007,33,9-13.]：毒副反应和耐药性。铂类药物属于细胞毒类化合物，
对癌细胞缺乏足够的选择性，在杀伤癌细胞的同时，对正常的组织细胞也产生不同程度的损伤作用，通常导致骨髓抑制、肾损伤、神经毒性、恶心呕吐。在化疗过程中，癌细胞对既往使用过的铂类药物不敏感、产生耐药性，而耐药性的产生又导致药物剂量的增加，加重了药物的毒副反应，是化疗失败的重要原因，也是铂类药物化疗急需解决的难题。因此，研究毒性低、与现有铂类药物交叉耐药度小的新型铂类化合物仍是目前抗癌药研究的热点之一。下式为顺铂、卡铂和奥沙利铂的化学结构式：
发明内容
卡铂是继顺铂后的第二代铂抗癌药，它的化学名为cis-[1,1-环丁烷二羧酸根·二氨合铂(II)]。卡铂的结构中保留了顺铂的抗癌的活性部分(NH3)2Pt2+，引入亲水性的1,1-环丁烷二羧酸根作离去基团,溶解度大大改善,水溶性达到17mg/ml,比顺铂的溶解度(1mg/ml)高17倍，因此，卡铂的毒性,特别是肾毒性和消化道副作用,明显低于顺铂，使卡铂成为目前全世界公认的最有效的抗癌药物之一。基于1,1-环丁烷二羧酸根作为离去基团的优势，本研究组经过研究和试验，对1,1-环丁烷二羧酸根作进一步的微修饰，制备出3-氧代-1,1-环丁二羧酸，如式2，并以3-氧代-1,1-环丁二羧酸根为离去基团、已上市的铂类药物的氨/胺配体为载体基团，合成了四种新型铂(II)的化合物—LLC-1901、LLC-1902、LLC-1903、LLC-1904，如式3。
式2：3-氧代-1,1-环丁二羧酸。
四种新型铂(II)的化合物载体基团包括氨(顺铂、卡铂、奈达铂的氨配体)、1R,2R-二氨基环己烷(奥沙利铂的胺配体)、1,2-双(氨甲基)环丁烷(洛铂的胺配体)、(4R,5R)-4,5-双(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧环戊烷(舒铂的胺配体)。
式3：以3-氧代-1,1-环丁二羧酸为配体的四个铂(II)的化合物。
本发明的4个化合物制备路线见式4：以K2[PtCl4]为起始原料，加入KI，转化成K2PtI4后，与氨/胺配体(A2)反应，制备出相应的二碘中间体(1)，再与3-氧代-1,1-环丁烷二羧酸银(2)等摩尔定量反应，反应完全后过滤分离AgI，母液冷冻干燥得到粗品，粗品经水:甲醇＝1:1的体系中重结晶后得到纯品，产率70--76％。
式4.四个铂(II)的化合物的制备路线。
4个化合物均具有较好的水溶性，采用常规的方法测得室温下在水中的溶解度分别为18mg/ml(LLC-1901),5mg/ml(LLC-1902),100mg/ml(LLC-1903),10mg/ml(LLC-1904)，满足临床用药的要求。水溶液稳定性采用核磁共振谱的方法测定：取2mg样品，溶于0.5ml D2O中，室温放置，不同时间点采用Bruker AM-500测定1HNMR，比较各个时间点测得的1H NMR与起始的1H NMR，结果表明：四个化合物在3天内1H NMR无明显变化，说明它们的水溶性具有很好的稳定性，稳定时间至少3天，满足作为药物使用的要求。
本发明四个化合物LLC-1901、LLC-1902、LLC-1903、LLC-1904体外对人非小细胞肺癌细胞株A549、人卵巢癌细胞株SK-OV-3、人结肠癌细胞株HT-29的生长均有明显的抑制作用，抗癌活性大于卡铂。其中，LLC-1902活性最高，不但高于卡铂，且高于奥沙利铂，显示出良好的临床应用前景。
具体实施方式
(1)二碘中间体(1)的制备
按常规的方法，取5g(12mmol)K2PtCl4,溶于80ml的水中，取12g(6×12mmol)KI，溶于20ml的水中，两溶液在35-40℃下避光混合，2小时后，在搅拌下滴加等摩尔量的氨/胺配体，析出棕黄色的沉淀，继续搅拌4小时，过滤收集，分别用水和乙醇洗涤，在45℃下真空干燥，得到相应的四个二碘中间体(1)，产率90-95％。
(2)3-氧代-1，1-环丁烷二羧酸银(2)的制备
按文献报道[Inorg Chim Acta,2004,357(15),4452-4466]的方法制备出，3-氧代-1，1-环丁烷二羧酸二乙酯，水解生成3-氧代-1,1-环丁烷二羧酸后，取6g(38mmol)样品，溶于200ml的水，在室温下加入等当量的KHCO3(72mmol)中和，然后滴加过量10％的AgNO3溶液(40ml，14.2g)，得到白色沉淀，过滤收集，分别用水和乙醇洗涤，在45℃下真空干燥，得到3-氧代-1,1-环丁烷二羧酸银(2)13.0g，产率95％。
(3)LLC-1901的合成
准确称取3.00g(6.21mmol)的cis-[Pt(II)(NH3)2I2]于100ml的水中，加入2.30g(6.20mmol)3-氧代-1,1-环丁烷二羧酸银，在40-45℃下搅拌反应48小时后，用KI溶液检查反应物中无游离的银离子存在，示意反应完毕。过滤除去所生成的AgI沉淀，母液冷冻干燥，得到近白色的产物，在1:1的甲醇水溶液中重结晶提纯后，在45℃下真空干燥6小时，得到白色结晶产品1.7g,产率71％。
结构参数： 
1)元素分析测定值：C18.5％，H2.62％，N7.28％，Pt50.4％；计算值：C18.7％，H2.60％，N7.27％，Pt50.7％。符合C6H10N2O5Pt的量式
2)分子量HRESI+-MS：408.0128；计算值：408.0135。符合(C6H10N2O5PtNa)分子式。
3)谱图解析
IR(KBr,cm-1):3291(s,vN-H),1782(s,vC＝0),1630(vs,vas(COO)),1368(vs,va(COO)),454(w,vPt-N). 
13C NMR(dmso,ppm):δ46(C-1,cyclobutane),55(C-2,cyclobutane),175(COO-),206(C＝O)
所有测定数据符合式3所示的LLC-1901的组成和结构式。
(4)LLC-1902的合成
准确称取4.00g(7.11mmol)的cis-[Pt(II)(1R,2R-二氨基环己烷)I2]于250ml的水 中，加入2.63g(7.09mmol)3-氧代-1,1-环丁烷二羧酸银，在40-45℃下搅拌反应72小时后，用KI溶液检查反应物中无游离的银离子存在，示意反应完毕。过滤除去所生成的AgI沉淀，母液冷冻干燥，得到近白色的产物，在1:1的甲醇水溶液中重结晶提纯后，在45℃下真空干燥6小时，得到白色结晶产品2.5g,产率76％。
结构参数： 
1)元素分析测定值：C31.3％，H3.91％，N6.08％，Pt41.4％；计算值：C31.0％，H3.87％，N6.02％，Pt41.9％。符合C12H18N2O5Pt的量式
2)分子量HRESI+-MS：488.0749；计算值：488.0761。符合(C12H18N2O5PtNa)分子式。
3)谱图解析
IR(KBr,cm-1):3229(s,vN-H),2941(w,vC-H),1797(s,vC＝0),1635(vs,vas(COO)),1363(vs,va(COO)),454(w,vPt-N). 
13C NMR(dmso,ppm):δ24(C-3,C-6,cyclohexane),32(C-4,C-5,cyclohexane),46(C-1,cyclobtane),55(C-2,cyclobtane),62(C-1,C-2,cyclohexane),176(COO-),206(C＝O).
所有测定数据符合式3所示的LLC-1902的组成和结构式。
(5)LLC-1903的合成
准确称取4.00g(7.11mmol)的cis-[Pt(II)(1,2-双(氨甲基)环丁烷)I2]于100ml的水中，加入2.63g(7.09mmol)3-氧代-1,1-环丁烷二羧酸银，在40-45℃下搅拌反应72小时后，用KI溶液检查反应物中无游离的银离子存在，示意反应完毕。过滤除去所生成的AgI沉淀，母液冷冻干燥，得到近白色的产物，在1:1的甲醇水溶液中重结晶提纯后，在45℃下真空干燥6小时，得到白色结晶产品2.3g,产率70％。
结构参数： 
1)元素分析测定值：C30.8％，H3.90％，N6.00％，Pt41.6％；计算值：C31.0％，H3.87％，N6.02％，Pt41.9％。符合C12H18N2O5Pt的量式
2)分子量HRESI+-MS：488.0757；计算值：488.0761。符合(C12H18N2O5PtNa)分子式。
3)谱图解析
IR(KBr,cm-1):3237(s,vN-H),2940(w,vC-H),1785(s,vC＝0),1624(vs,vas(COO)),1372(vs,va(COO)),454(w,vPt-N). 
13C NMR(dmso,ppm):δ22(C-3,C-4,cyclobutane,A2),46(C-1,cyclobutane),47(C-1,C-2,cyclobutane,A2),50(-CH2NH2),56(C-2,cyclobutane),176(COO-),206(C＝O).
所有测定数据符合式3所示的LLC-1903的组成和结构式。
(6)LLC-1904的合成
准确称取4.00g(6.72mmol)的cis-[Pt(II)(4R,5R)-4,5-双(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧环戊烷)I2]于150ml的水中，加入2.49g(6.71mmol)3-氧代-1,1-环丁烷二羧酸银，在40-45℃下搅拌反应72小时后，用KI溶液检查反应物中无游离的银离子存在，示意反应完毕。过滤除去所生成的AgI沉淀，母液冷冻干燥，得到近白色的产物，在1:1的甲醇水溶液中重结晶提纯后，在45℃下真空干燥6小时，得到白色结晶产品2.5g,产率72％。
结构参数： 
1)元素分析测定值：C30.8％，H3.90％，N6.00％，Pt41.6％；计算值：C32.0％，H4.19％，N5.33％，Pt37.2％。符合C14H22N2O7Pt的量式
2)分子量HRESI+-MS：548.0967；计算值：548.0973。符合(C14H22N2O7PtNa)分子式。
3)谱图解析
IR(KBr,cm-1):3253(s,vN-H),2967(w,vC-H),1783(s,vC＝0),1628(vs,vas(COO)),1383(vs,va(COO)),456(w,vPt-N). 
13C NMR(dmso,ppm):δ16.6,16.7(2CH3,isopropyl),31(CH,isopropyl),46(C-1,cyclobutane),47,48(2CH2NH2),55,56(2C-2,cyclobutane),78,80(C-4,C-5,dioxolane),107(C-2,dioxolane),175(COO-),206(C＝O)
所有测定数据符合式3所示的LLC-1904的组成和结构式。
(7)LLC-1901、LLC-1902、LLC-1903、LLC-1904的体外抗癌活性
用不含血清的培养液将受试的化合物和对照药品卡铂、奥沙利铂配成所需浓度，应用SRB法(磺酰罗丹明B蛋白染色法)检测目标化合物对人非小细胞肺癌细胞株A549、人卵巢癌细胞株SK-OV-3、人结肠癌细胞株HT-29的增殖生长的抑制作用。
SRB法:接种对数生长期细胞于96孔培养板，加入不同浓度的药物，每个浓度设3个复孔，同时设相应浓度的溶媒对照。癌细胞在37℃、5％CO2条件下培养72小时。细胞用SRB室温中染色,最后加入Tris溶液溶解，酶标仪(BioTek)510nm波长下测 定OD值，以下列公式计算细胞生长抑制率，根据各浓度抑制率，根据非线性回归方法计算半数抑制浓度IC50。抑制率＝(OD值对照孔－OD值给药孔)/OD值对照孔×100％
表1.受试化合物对癌细胞生长的半数抑制浓度IC50(t＝72h)
如表1结果所示，本发明四个化合物体外对人非小细胞肺癌细胞株A549、人卵巢癌细胞株SK-OV-3、人结肠癌细胞株HT-29的生长均有明显的抑制作用，抗癌活性明显大于卡铂，其中，LLC-1902对人非小细胞肺癌细胞和结肠癌细胞的活性最高，显示出良好的临床应用前景。

Claims (3)

1.一种以3-氧代-环丁烷-1,1-二羧酸根为配体的铂(II)抗肿瘤化合物，其特征在于是如下结构的两个铂(II)化合物，以3-氧代-1,1-环丁二羧酸根为离去基团，氨/胺配体是1,2-双(氨甲基)环丁烷或(4R,5R)-4,5-双(氨甲基)-2-异丙基-1,3-二氧环戊烷，
2.权利要求1所述的以3-氧代-环丁烷-1,1-二羧酸根为配体的铂(II)抗肿瘤化合物制成制成冻干粉剂或水溶液剂型。
3.权利要求1的以3-氧代-环丁烷-1,1-二羧酸根为配体的铂(II)抗肿瘤化合物在制备抗癌症药物中的应用。
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