CN101948507A - 一类以ngr(no2)为靶向载体的新型抗癌药物、制备及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了新型的以NGR(NO₂)为靶向载体的抗癌前体药物，包括5-氟尿嘧啶前药、来那度胺前药、阿糖胞苷前药、表阿霉素前药和达沙替尼前药的设计与合成，同时我们对其中的5-氟尿嘧啶该前药的抗肿瘤活性进行了初步研究，发现该前药不仅可有效抑制肿瘤细胞的侵袭转移，而且能够显著抑制实体瘤的生长。无论从药效或是从制剂方面，都要比母体药物5-氟尿嘧啶更加优良，适应面广。具体而言，本发明主要涉及三个方面(1)一种新型肿瘤靶向三肽NGR(NO₂)的设计与抗血管生成作用；(2)肿瘤靶向三肽NGR(NO₂)与5种抗癌药物共价键偶联制成抗癌前体药物；(3)一种新型5-氟尿嘧啶前药的抗癌和抗新生血管生成的医药用途。

Description

一类以NGR(NO2)为靶向载体的新型抗癌药物、制备及其用途

技术领域

本发明涉及一类新型的肿瘤靶向药物载体NGR(NO₂)的设计、合成与具体的抗癌用途，5种以NGR(NO₂)为靶向载体的新型抗癌药物的设计、合成及其抗肿瘤活性与用途。

技术背景

氨肽酶N(CD13)与NGR三肽

氨肽酶N(APN/CD13)是一种依赖于锌离子的二型金属外肽酶，隶属于M1氨肽酶大家族。其生理学功能是参与底物蛋白N端氨基酸的降解。研究证明，氨肽酶N是一种多功能酶，底物广泛，它在肿瘤发生、免疫功能调节，病毒感染以及镇痛方面都发挥重要的作用。特别是在肿瘤组织新生血管中，APN有着高水平的表达，它在肿瘤血管生成和肿瘤细胞转移过程中发挥重要的作用。因此，APN已经成为抗肿瘤药物设计与治疗的重要靶点。近年的研究报道了利用噬菌体展示肽库筛选法得到与肿瘤血管生成有关的多肽序列：CNGRC、GNGRG，也称为肿瘤示踪肽(tumor-homing peptide)。其中NGR(asparagine-glycine-arginine)是由天冬酰胺—甘氨酸—精氨酸组成的三肽，CNGRC，GNGRG分别是是含有NGR基序的环肽和链肽。NGR是一种APN特异性配体，可以被肿瘤血管细胞表面的APN特异性识别。现在以肿瘤示踪肽作为载体，将治疗药物或肿瘤细胞因子与其偶联结合研发靶向药物是一研究热点。比如将CNGRC肽与TNF-α结合，可使得TNF的疗效增加了12-15倍，与此同时，TNF严重的神经毒性却大大降低。将CNGRC和包裹有阿霉素的脂质体结合后也取得令人满意的效果。将含有NGR基序的多肽GCNGRC和INF-γ结合在一体，则在GCNGRC的配合下，微量的INF-γ就可以防止反调节、延缓肿瘤生长，剂量仅为临床常用剂量的1/500，而这种模型对单独使用INFγ无效。

在本研究工作中，我们对NGR三肽的结构进行了修饰，设计并合成了新型的天冬酰胺—甘氨酸—硝基精氨酸甲酯三肽。结构如下所示：

NGR(NO₂)甲酯

大量文献证明，硝基精氨酸甲酯盐酸盐可作为一种NO合酶抑制剂，能够起到抑制肿瘤血管生成的作用，与传统抗癌药物如5-氟尿嘧啶、表阿霉素、阿糖胞苷等联合使用会起到协同作用。此外，对精氨酸的ω-位胍基进行硝基保护以及羧基进行甲酯保护后，会使天冬酰胺—甘氨酸—硝基精氨酸甲酯三肽具有更好的化学反应性，并且使化合物的极性降低，易于提取分离。因此，我们选择对NGR的精氨酸进行硝基和甲酯保护。实验表明，本三肽既有肿瘤靶向作用，也可直接起到抑制血管生成的抗肿瘤作用。本领域已知将盐酸盐替换为其他无机酸盐或有机酸盐的方法，可与其他无机酸比如硫酸、磷酸、氢溴酸等形成药学上可接受的盐，也可与其他有机酸比如乙酸、丙酸、草酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等形成药学上可接受的盐。

从化合物的结构中可以看到，天冬酰胺—甘氨酸—硝基精氨酸甲酯三肽具有一个游离的伯胺基，我们可以通过此游离的伯胺基，将天冬酰胺—甘氨酸—硝基精氨酸甲酯三肽与抗癌药物相连结，其通式如下：

抗肿瘤药物-linker-NGR(NO₂)

其中linker为C1-6烃基，优选为C1-6链烃基，任选被＝O、＝S取代，其中的碳原子任选被选自O、S或N的杂原子替换，它的作用是将抗癌药物，如传统的抗癌药物或者新型抗癌药物如酪氨酸激酶抑制剂等以化学键与NGR(NO₂)相连，其中抗肿瘤药物，本领域技术人员能够理解，在此应为一取代基，即，抗肿瘤药物分子中的一个氢原子被linker取代。

如下列一些抗癌药物：

以上列出的药物的结构中均包含游离的胺基，羟基或者羧基，在本实验中，我们通过长短不同的linker来直接或间接的与天冬酰胺—甘氨酸—硝基精氨酸甲酯三肽相连。制备了上述抗癌药物的靶向性前药，起到减毒增效的协同抗癌作用。

以5-氟尿嘧啶(5Fu)前药为例该5Fu前药的结构如下图所示：

众所周知，5Fu是一种常用的传统抗癌药物，但其副作用亦甚为严重，其中包括严重脱水、骨髓抑制、肠炎、口腔溃疡、皮炎、心绞痛以及心肌梗死、急性肾功能不全、间质性肺炎、肝功能损害、黄疸、腹泻，5Fu也可导致急性的中枢神经系统损伤(白质脑病)等等。亟需一种有效手段来提高它对肿瘤细胞的选择性，从而降低其毒副作用，这也是我们设计新型肿瘤靶向的5Fu前药的目的。

另外，五氟尿嘧啶在临床上主要是以静脉注射的方式进行给药，它的代谢半衰期很短，仅为15分钟。在我们设计的5-Fu前药结构中，在体内，五氟尿嘧啶可以很容易的从一种名为酰氧亚甲基的结构中释放出来，其机理如下图所示：

因此我们所改造的具有上述结构的无氟尿嘧啶前药可提高其代谢稳定性，并能够起到药物缓释的作用。

其次，有文献报道，(世界华人消化杂志，2007，15(2)，114-117)L-硝基精氨酸(L-NAME)还具有抑制肿瘤新生血管生成的作用，我们也通过实验验证了上述结论。此外文献也报道L-NAME与5Fu联合使用还具有协同抗肿瘤作用，因此我们首先设计了5-Fu-NGR(NO₂)的结构。

发明内容

第一：设计合成了一种新型的肿瘤靶向的天冬酰胺—甘氨酸—硝基精氨酸甲酯三肽NGR(NO₂)，本三肽既有肿瘤靶向作用，也可直接起到抑制血管生成的抗肿瘤作用(见实验结果部分)。

第二：在上述三肽结构中具有游离的伯胺基，可以与多种抗癌药物如5氟尿嘧啶、来那度胺、阿糖胞苷、表阿霉素、达沙替尼进行直接或者间接的共价键结合，来提高这些药物对肿瘤的靶向性，从而降低他们的毒副作用，并起到抗癌协同作用。

第三：对5-Fu-NGR(NO₂)的抗癌活性和可能的医药用途进行了实验研究。

在本发明中，我们以NGR(NO₂)为肿瘤靶向载体，将其与来那度胺、阿糖胞苷、表阿霉素、达沙替尼以及5Fu通过一个短脂肪链相连，得到结构全新的前药，结构如下图所示，并对其中的5氟尿嘧啶前药的生物活性进行了初步评价。

附图说明

图1：血管生成抑制实验照片

图2：空白组和各给药组的肺表面结节数对比

图3：各化合物抑制肿瘤细胞转移的抑制率

图4：各给药组和空白组的瘤重对比图

图5：各给药组和空白组的肿瘤抑制率对比图

发明详述

5-FU-NGR(NO₂的化学合成：

1.合成路线：

1.1NH₂-Asn-Gly-Arg(NO₂)COOCH₃的合成：

Reagents and conditions：(a)HOBt，DCC，0℃for 2h and then 8h at r.t.；(b)NH₂-Gly-OBn·TsOH，TEA.；(c)HCl-dry EtOAc.；(d)NH₂-Arg(NO₂)-COOCH₃·HCl，TEA.

1.2.5-Fu-linker-Asn-Gly-Arg(NO₂)-COOCH₃的合成：

Scheme 2.(a)60℃.；(b)DCC，DMAP，dry THF.；(c)10％Pd/C，AcOH，1，4-cyclohexene.；(d)pentafluorophenol，EDAC，dry DMF.；(e)TEA，dry THF.

2合成方法

Boc保护的天冬酰胺-甘氨酸苄酯Boc-Asn-Gly-OBn的合成：8.25克(50毫摩尔)Boc保护的天冬酰胺溶于250毫升的无水四氢呋喃，然后加入6.75克(50毫摩尔)的HOBt和10.3克(50毫摩尔)的DCC，混合溶液冰浴下搅拌1小时后，撤去冰浴，继续反应6小时。将含有16.9克(50毫摩尔)的甘氨酸苄酯对甲苯磺酸盐和7毫升无水三乙胺的无水四氢呋喃溶液加入到上述混合溶液中，室温搅拌反应24小时。减压蒸除四氢呋喃，所得产物用乙酸乙酯充分溶解后，经碱洗，水洗，酸洗，水洗以，无水硫酸钠干燥及柱层析分离提出后，得到6克白色固体产物，产率为61.7％。

Boc保护的天冬酰胺-甘氨酸Boc-Asn-Gly-COOH的合成：将6克(15.8毫摩尔)的Boc保护天冬酰胺-甘氨酸苄酯溶于250毫升的四氢呋喃中，加入2毫升乙酸和0.6克的10％钯碳，密封条件下通氢气室温反应24小时，过滤钯碳，旋干溶剂，真空干燥过夜，得到4克白色固体产物，产率87.4％。

Boc保护的天冬酰胺-甘氨酸-硝基精氨酸甲酯Boc-Asn-Gly-Arg(NO₂)-COOCH₃的合成的合成：将2.89克(10毫摩尔)的Boc保护天冬酰胺-甘氨酸、1.46克(10.8毫摩尔)的HOBt溶于200毫升的无水四氢呋喃中，缓慢加入含有2.27克(11毫摩尔)DCC的无水四氢呋喃溶液，冰浴下搅拌1小时后，撤去冰浴，继续反应6小时。向反应溶液中加入2.97克(11毫摩尔)的硝基精氨酸甲酯盐酸盐和1.6毫升的三乙胺。混合物室温下搅拌24小时，过滤掉生成的DCU后，上硅胶柱分离提纯，得到3.07克白色固体，产率61％。

天冬酰胺-甘氨酸-硝基精氨酸甲酯盐酸盐NH₂-Asn-Gly-Arg(NO₂)-COOCH₃hydrochloride的合成：将Boc保护的天冬酰胺-甘氨酸-硝基精氨酸甲酯溶于氯化氢的饱和乙酸乙酯溶液中，室温搅拌过夜，蒸除乙酸乙酯，的白色固体产物。

4-((5-氟基-2，4二羰基-3，4二氢嘧啶-1-基)甲氧基)-4-羰基-丁酸苄酯

4-((5-fluoro-2，4-dioxo-3，4-dihydropyrimidin-1-yl)methoxy)-4-oxo-butanoic acid benzyl ester的合成：将0.52克五氟尿嘧啶(4毫摩尔)和0.712克(8.8毫摩尔)的37％甲醛水溶液混合，60℃搅拌一个小时，减压蒸除水分，所得无色粘稠油状物溶于12毫升无水乙腈，加入1.96克(5.6毫摩尔)丁二酸单苄酯1.15克(5.6毫摩尔)DCC和3.2毫克(0.26毫摩尔)的DMAP。混合物于室温下搅拌反应24小时。滤除沉淀并减压蒸除乙腈。硅胶柱分离提纯得到白色固体，产率45.3％。

4-((5-氟基-2，4二羰基-3，4二氢嘧啶-1-基)甲氧基)-4-羰基-丁酸

4-((5-fluoro-2，4-dioxo-3，4-dihydropyrimidin-1-yl)methoxy)-4-oxo-butanoic acid的合成：将1.05克(3毫摩尔)的4-((5-氟基-2，4二羰基-3，4二氢嘧啶-1-基)甲氧基)-4-羰基-丁酸苄酯溶于17毫升的乙酸中。待完全溶解后，加入1克的10％钯碳和1.5毫升的1，4环己二烯。待反应完全后，加入25毫升的四氢呋喃，过滤除去钯碳，减压蒸除溶剂，真空干燥过夜得到白色固体，该产物无需分离提纯即可用于下一步反应。

丁二酸(5-氟基-2，4-二羰基-3，4-二氢嘧啶基)甲酯五氟苯酚酯Succinic acid(5-fluoro-2，4-dioxo-3，4-dihydro-2Hpyrimidin-1-yl)methyl ester 2，3，4，5，6-pentafluorophenylester将0.52克(2毫摩尔)上一步得到的化合物溶于5毫升DMF。随即加入0.37克五氟苯酚和0.39克EDAC。混合物于室温下搅拌过夜，上硅胶柱分离提纯产物，所得到白色固体(活性酯)立即用于下一步，以防变质。

2-(2-(4-胺基-2-(4-((5-氟基-2，4-二羰基-3，4-二氢嘧啶基)甲氧基)4-4氧-丁甲酰基)-4氧-丁甲酰基)乙酰基)-5-(3-硝基胍基)-戊酸甲酯2-(2-(4-amino-2-(4-((5-fluoro-2，4-dioxo-3，4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)methoxy)-4-oxobutana mido)-4-oxobutanamido)acetamido)-5-(3-nitroguanidino)pentanoate methyl ester的合成：取0.14克(0.31mmol)天冬酰胺-甘氨酸-硝基精氨酸甲酯盐酸盐，溶于6毫升的干燥DMF中，加入45微升的三乙胺，随即再加入0.23克(0.54毫摩尔)的上述活性酯。室温下搅拌反应24小时。减压蒸除DMF后上硅胶柱分离得白色固体。

3.5-Fu-NGR(NO₂)的结构确证：

熔点＝100-101℃。MS-ESI：[M+1]⁺＝647.5；[M+Na]⁺＝669.3。400MHz ¹H NMR(DMSO-d⁶)δ＝1.51(m，2H)，1.65(m，1H)，1.74(m，1H)，2.45(m，2H)，2.53-2.56(m，4H)，3.14(m，2H)，3.62(s，3H)，3.66-3.73(m，2H)，4.24(m，1H)，4.45(t，J＝4.4Hz，1H)，5.54(s，2H)，8.01(d，J＝4.8Hz，1H)。以如下方法合成了来那度胺的前药：

a.(COCl₂)₃；b.TEA

熔点＝204-205℃。MS-ESI：[M+1]⁺＝699.6；

以如下方法合成了阿糖胞苷的前药：

a.DMF；b.10％Pd/C，H₂；c.DCC，HOBt，THF.

熔点＝124-126℃。MS-ESI：[M+1]⁺＝730.7；

以如下方法合成了表阿霉素的前药：

a.(Boc)2O，1N NaOH，pH＝8-9；b.DMAP，DMSO，reflux；c.HOBt，DCC；d.saturated HCl in EtOAc.

熔点＝120-122℃。MS-ESI：[M+1]⁺＝1016.9

以如下方法合成了达沙替尼的前药：

a.DMAP，dioxane，reflux；b.HOBt，DCC，DMF.

熔点＝200-202℃。MS-ESI：[M+1]⁺＝989.5；

生物活性评价

1.NGR(NO₂)对血管生成抑制实验

实验原理：

在没有血管供应氧气和营养的条件下，肿瘤组织的体积不会超过1-2cm³。而新血管的生成便是肿瘤发生和发展的氧气和营养来源，因此，通过抑制肿瘤组织新生血管的生成，便可达到抑制肿瘤生长的目的。在上文中我们已经论述了硝基精氨酸甲酯作为一种NO合酶抑制剂，能够起到抑制肿瘤血管生成的作用。而我们所设计合成的NGR(NO2)三肽中便包含有硝基精氨酸甲酯，因此我们预测NGR(NO2)也应该具有抑制血管生成的作用。本实验采用主动脉环试验。

受试药物：NG R(NO2)、5Fu、5Fu-NGR(NO2)，DMSO溶解至10mM做储存液剂量：NG R(NO2)、5Fu、5Fu-NGR(NO2)各10uM；

步骤：取大鼠胸主动脉，剔除血管周围的脂肪组织，用PBS洗多遍，用内皮细胞专用培养基洗两遍，剪主动脉至1mm，将血管竖放于孔上，再分别铺上70μl胶(提前1640培养基1∶1稀释)，放培养箱30min后，加入70μl/孔培养基，DMSO含量1/1000，化合物浓度至工作浓度；(抑制剂DMSO含量2/1000)，每孔设两个复孔培养3天后，换新培养基，并补加药物培养6天后加入MTT，6h后拍照，结果见图1。

2.Fu-linker-NGR(NO₂)抑制荷肝癌H22小鼠血道转移实验

实验原理：

转移是恶性肿瘤细胞致命性的重要原因之一。肿瘤细胞借助APN及其他酶穿透血管的基底膜进入血液循环系统，进而在酶的帮助下在远端组织定位、生长。肺部由于毛细血管比较丰富，肿瘤细胞进入血道后较易侵袭转移进入肺部在肺部形成转移灶。我们通过在小鼠尾静脉中注射一定数量的肿瘤细胞，来近似地模拟肿瘤细胞侵袭进入血液循环。

我们合成5Fu-linker-NGR(NO₂)既能靶向于肿瘤细胞表面表达的APN，又能缓慢释放出五氟尿嘧啶来抑制肿瘤细胞的生长或转移，因此我们通过定量给予5Fu-linker-NGR(NO₂)来观察它对肿瘤细胞转移进入肺部的抑制作用以及对实体瘤的抑制作用。从而初步定性的说明5Fu-linker-NGR(NO₂)对肿瘤生长和侵袭转移的抑制作用。

实验方法：

【材料】

动物：昆明系小鼠(40只)，雌雄各半，体重20～22g：山东大学实验动物中心提供。荷肝癌H22腹水型小鼠(瘤种)：山东省医学科学院提供。

试剂：Bouin固定液(饱和苦味酸溶液∶甲醛∶冰乙酸＝15∶5∶1，使用前24小时配制)，生理盐水，0.1％Na₂CO₃溶液。

器材：0.5mL、1mL注射器，微量移液器，5mL离心管，秒表，定量移液管。

受试化合物溶液的配制：称取5Fu-linker-NGR(NO₂)0.16克，用200毫升生理盐水溶解，使化合物浓度为0.8mg/mL。同等浓度的5Fu和天冬酰胺-甘氨酸-硝基精氨酸甲酯盐酸盐(NGR(NO₂))作为对照组，生理盐水为空白组。化合物皆当天配置，当天用完。

【方法】

取生长良好的荷肝癌H22小鼠，抽取腹水，加生理盐水稀释至浓度为3×10⁷个/mL，置于冰浴中。用四号半针头给昆明系小白鼠尾静脉注射瘤悬液0.2ml(6×10⁶个肿瘤细胞)。24小时后称重，随机分组，每组10只左右(雌雄各半，空白组数量稍多)。按20mg/kg/d剂量的目标化合物分别对小鼠进行灌胃给药。连续给药14天，第14天给药24小时后，分别称体重并记录编号。颈椎脱臼处死小鼠，解剖取肺脏、肝脏、脾脏，分别称重并记录，称肺重后将肺组织用Bouin液固定。24小时后分别计数肺转移灶数。用Origin7.5软件的单因素方差分析(One-Way AUNOVA)功能求算出整体差异；用t检验分别对各给药组与空白组进行两两比较，并以下面的公式计算各药物组的抑制率：

实验结果：

体内抗H22肝癌细胞转移实验结果数据表

P＜0.01

实验结果同时见图2-3。

由表中提供的数据可以看出，3个给药组与空白组相比肺部结节数均有明显的减少，5Fu-linker-NGR(NO₂)给药组的抑制率为89.3％，远高于五氟尿嘧啶的64.1％和NGR(NO₂)的63.4％。实验结果表明，该五氟尿嘧啶前药具有比母体药更好的抗肿瘤细胞转移活性。我们还可以通过改变给药途径(如腹腔或静脉注射)、改变小鼠模型(如改为裸鼠)以及改变肿瘤类型来对其活性进行进一步的探讨。

3.Fu-linker-NGR(NO₂)抑制S180肉瘤生长实验

实验方法：

【材料】

动物：昆明系小鼠(50只)，雌雄各半，体重20～25g：山东大学实验动物中心提供。荷肉瘤S180腹水型小鼠(瘤种)：山东省医学科学院提供。

试剂：生理盐水。

器材：0.5mL、1mL注射器，微量移液器，5mL离心管，秒表，定量移液管。

受试化合物溶液的配制：称取5Fu-linker-NGR(NO₂)并用生理盐水溶解，使化合物浓度为0.25，0.5，1mg/mL。1mg/mL的5Fu作为阳性对照组，生理盐水为空白组。

受试化合物溶液的配制：称取5Fu-linker-NGR(NO₂)并用生理盐水溶解，使化合物浓度为0.25，0.5，1mg/mL。1mg/mL的5Fu作为阳性对照组，生理盐水为空白组。

【方法】

取生长良好的荷肉瘤S180腹水型小鼠，抽取腹水，加生理盐水稀释至浓度为4×10⁷个/mL，置于冰浴中。用四号半针头给昆明系小白鼠腋下注射瘤悬液0.2ml(8×10⁶个肿瘤细胞)。24小时后称重，随机分组，每组10只(雌雄各半)。5Fu前药组分3个给药剂量，分别为10，20，40mg/kg/d，而阳性对照药5Fu的给药剂量为40mg/kg/d。然后分别对小鼠进行灌胃给药。连续给药10天，第10天给药24小时后，分别称体重并记录编号。颈椎脱臼处死小鼠，解剖取出肿瘤、肝脏、脾脏，分别称重并记录。最后用Origin7.5软件的单因素方差分析(One-WayAUNOVA)功能求算出整体差异；用t检验分别对各给药组与空白组进行两两比较，并以下面的公式计算各药物组对S180肉瘤生长的抑制率：

实验结果：

实验结果数据表

P＜0.01

实验结果同时参见图4-5。

由表中提供的数据可以看出，4个给药组与空白组相比，肿瘤的平均重量均有明显的降低，5Fu-linker-NGR(NO₂)高浓度给药组的抑制率为73.9％，5Fu-linker-NGR(NO₂)中浓度给药组的抑制率为72.3％，5Fu-linker-NGR(NO₂)低浓度给药组的抑制率为30.3％，而高度浓度的五氟尿嘧啶组的抑制率为63.9％。实验结果表明，该五氟尿嘧啶前药具有比母体药更好的抗肿瘤生长作用。且瘤组织中新生血管明显减少。

实验结果讨论：

从上述两个体内实验的结果可以看到，我们所设计的5Fu前药并没有对小鼠产生明显的毒副作用，个重要脏器均未受损，说明此5Fu前药对正常器官组织的毒性较低。而对于肿瘤细胞或组织来讲，5Fu前药表现出了良好的抑制作用，无论是对肿瘤细胞侵袭转移的抑制还是对实体瘤的抑制，都表现出了很好的活性，且在同等浓度下，抑制率优于阳性对照药5Fu。

本5Fu前药之所以有良好的活性，应该与以下两个原因有关：首先，此5Fu前药在体内可以释放出5Fu母体药，间接提高的5Fu的半衰期，使其能在体内缓慢释放，从而延长期作用时间；其次，此5Fu前药除了释放出5Fu母体药之外，还能够游离出NGR(NO₂)，此化合物应该具有抗肿瘤血管生成的作用，从而切断了肿瘤组织的营养来源，最终抑制其生长；最后，NGR(NO₂)应该还保留有肿瘤靶向作用，使5Fu能够在肿瘤组织富集，提高其抑制作用。除此之外，本5Fu前药还具有极好的水溶性，且稳定性高，从而能将其制备成多种药物剂型供患者使用。

本发明的内容不限于说明书上述记载的范围，符合本发明精神的各种变形或替换均在本发明范围之内。

Claims (10)

1.下式化合物及其药学上可接受的盐：

NGR(NO₂)甲酯。

2.根据权利要求1所述的化合物，其为盐酸盐。

3.具有下式结构的化合物：

其中L为连接基团，R为具有抗肿瘤活性的化合物。

4.根据权利要求3所述的化合物，其中L为C1-6烃基，任选被＝O、＝S取代，其中的碳原子任选被选自O、S或N的杂原子替换。

5.根据权利要求3或4所述的化合物，其中R选自5-氟尿嘧啶、来那度胺、表阿霉素、紫杉烷、达沙替尼、阿糖胞苷。

6.根据权利要求3或4所述的化合物，其中R为：

7.根据权利要求3所述的化合物，其选自下列化合物：

8.根据权利要求7的化合物，其选自下列化合物：

9.权利要求1或2的化合物作为抗肿瘤药物靶向载体的应用，其通过化学基团与抗肿瘤药物键连。

10.权利要求1或2的化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。

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