CN109528663A - 以ngr(no2)为靶向载体的抗癌药物冻干粉剂及其制备方法和应用 - Google Patents

以ngr(no2)为靶向载体的抗癌药物冻干粉剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物制剂领域，公开了以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌药物冻干粉剂及其制备方法和应用。该冻干粉剂包含以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌前体药物、海藻糖和甘氨酸。本发明制备的冻干粉剂复溶性好，稳定性高，可供患者使用。

Description

以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌药物冻干粉剂及其制备方法和 应用
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌药物冻干粉剂及其制备方法，以及该以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌药物冻干粉剂在制备用于抗肿瘤的药物中的应用。
背景技术
CN101948507B公开了一类以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌药物及其制备方法和应用，在该专利中公开了以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌前体药物，该前体药物是由肿瘤靶向三肽NGR(NO2)与5种抗癌前体药物共价键偶联制成，前体药物具体为5-氟尿嘧啶前药(如式I所示)、来那度胺前药(如式II所示)、阿糖胞苷前药(如式III所示)、表阿霉素前药(如式IV所示)和达沙替尼前药(如式V所示)，
但是，在该专利中并未公开可以供患者使用的药物剂型。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的仅有以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌前体药物及其制备方法和应用，但是没有公开可以供患者使用的药物剂型的问题，提供一种以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌药物冻干粉剂及其制备方法和应用，该冻干粉剂复溶性好，稳定性高，可供患者使用。
为了实现上述目的，本发明第一方面提供了一种以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌药物冻干粉剂，其中，该冻干粉剂包含以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌前体药物、海藻糖和甘氨酸。
优选地，所述以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌前体药物、海藻糖和甘氨酸的重量比为1:(0.2-0.9):(1-3)，进一步优选为1:(0.5-0.8):(1.5-2)。
优选地，所述以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌前体药物为5-氟尿嘧啶前药、来那度胺前药、阿糖胞苷前药、表阿霉素前药和达沙替尼前药中的一种或多种。
本发明第二方面提供了一种以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌药物冻干粉剂的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将NGR(NO2)为靶向载体的抗癌前体药物溶解于注射用水中，并调节所得溶液的pH值至7.0-7.5，得到中间液；
(2)将海藻糖和甘氨酸加入至所述中间液，并调节所得溶液的pH值至7.0-7.5，加入活性炭后依次进行搅拌和过滤脱炭，然后在半加塞状态下冻干。
优选地，以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌前体药物、海藻糖和甘氨酸的投料重量比为1:(0.2-0.9):(1-3)，优选为1:(0.5-0.8):(1.5-2)。
优选地，所述以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌前体药物为5-氟尿嘧啶前药、来那度胺前药、阿糖胞苷前药、表阿霉素前药和达沙替尼前药中的一种或多种。
优选地，步骤(2)中的过滤方法为采用0.2-0.5μm滤膜进行过滤，进一步优选为采用0.2-0.25μm滤膜进行过滤。
优选地，所述注射用水的温度为2-5℃。
本发明第三方面提供了上述的方法制得的以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌药物冻干粉剂。
本发明第四方面提供了上述的以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌药物冻干粉剂在制备用于抗肿瘤的药物中的应用。
本发明通过组合使用以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌前体药物、海藻糖和甘氨酸，各组分之间能够起到很好的协同作用，使得制备的以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌药物冻干粉剂具有较好的复溶性，较高的稳定性，可供患者使用。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明第一方面提供了一种以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌药物冻干粉剂，其中，该冻干粉剂包含以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌前体药物、海藻糖和甘氨酸。
在本发明中，所述以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌前体药物、海藻糖和甘氨酸的重量比优选为1:(0.2-0.9):(1-3)，进一步优选为1:(0.5-0.8):(1.5-2)，例如可以为1:0.6:1.8、1:0.5:1.5、1:0.8:2、1:0.2:1和1:0.9:3等。
在本发明中，所述以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌前体药物可以为5-氟尿嘧啶前药、来那度胺前药、阿糖胞苷前药、表阿霉素前药和达沙替尼前药中的一种或多种。具体地，以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌前体药物的制备方法在CN101948507B中已经公开，在此不再赘述。
本发明第二方面提供了一种以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌药物冻干粉剂的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将NGR(NO2)为靶向载体的抗癌前体药物溶解于注射用水中，并调节所得溶液的pH值至7.0-7.5，得到中间液；
(2)将海藻糖和甘氨酸加入至所述中间液，并调节所得溶液的pH值至7.0-7.5，加入活性炭后依次进行搅拌和过滤脱炭，然后在半加塞状态下冻干。
根据本发明的方法，以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌前体药物、海藻糖和甘氨酸投料重量比优选为1:(0.2-0.9):(1-3)，进一步优选为1:(0.5-0.8):(1.5-2)为1:(0.8-3)，例如可以为1:0.5:1.5、1:0.8:2、1:0.2:1、1:0.9:3和1:0.6:1.8。
根据本发明的方法，所述以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌前体药物为5-氟尿嘧啶前药、来那度胺前药、阿糖胞苷前药、表阿霉素前药和达沙替尼前药中的一种或多种。
根据本发明的方法，步骤(1)和(2)中，可以使用常规的酸对所得溶液的pH值进行调节，优选为盐酸溶液，所述盐酸溶液的浓度以能够调节溶液的pH值，且不影响药性为目的，盐酸溶液的浓度可以为0.1-0.2mol/L。
根据本发明的方法，步骤(1)和(2)中，可以使用常规的碱对所得溶液的pH值进行调节，优选为氢氧化钠溶液，所述氢氧化钠溶液的浓度也是以能够调节溶液的pH值，且不影响药性为目的，氢氧化钠溶液的浓度可以为0.1-0.2mol/L。
根据本发明的方法，步骤(2)中的过滤方法可以为采用0.2-0.5μm滤膜进行过滤，优选为采用0.2-0.25μm滤膜进行过滤。例如可以采用本领域常规的0.45μm滤膜、0.22μm滤膜，优选采用0.22μm滤膜进行过滤。
根据本发明的方法，所述活性炭的加入量以吸附杂质为目的，加入量可以为本领域常规的加入量，例如相对于100mL的药液的总体积，加炭量为0.02-0.06g。
根据本发明的方法，所述注射用水的温度以不影响药性为目的，例如可以为2-5℃。
在具体实施过程中，以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌药物冻干粉剂的制备方法，可以包括以下步骤：
(1)取70-80体积份的温度为2-5℃的注射用水，然后加入以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌前体药物溶解于注射用水中，调节溶液pH值至7.0-7.5，得到中间液A；
(2)将海藻糖和甘氨酸加入至所述中间液A，搅拌至溶解，加入温度为2-5℃的注射用水至90-95体积份，调节溶液pH值至7.0-7.5，得到中间液B；
(3)将所述中间液B通过温度为2-5℃的注射用水定容至100体积份的配液总体积，加入活性炭、搅拌，并采用0.22μm滤膜过滤脱炭，然后进行灌装、半加塞、冻干、充氮、压塞和轧盖。
根据本发明的方法，步骤(3)中的灌装、半加塞、充氮、压塞和轧盖均为本领域常规的技术方法，在此不再赘述。
根据本发明的方法，步骤(3)中的冻干的方法可以如表1所示：
表1.
本发明第三方面提供了上述的方法制得的以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌药物冻干粉剂。
本发明第四方面提供了上述的以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌药物冻干粉剂在制备用于抗肿瘤的药物中的应用。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
制备例1
按照CN101948507B公开的方法制备5-氟尿嘧啶前药(5Fu前药)。
制备例2
按照CN101948507B公开的方法制备来那度胺前药。
制备例3
按照CN101948507B公开的方法制备阿糖胞苷前药。
制备例4
按照CN101948507B公开的方法制备表阿霉素前药。
制备例5
按照CN101948507B公开的方法制备达沙替尼前药。
实施例1
(1)取7L的温度为2℃的注射用水，然后加入200g的5-氟尿嘧啶前药(制备例1得到)，搅拌至溶解，调节溶液pH值至7.2，得到中间液A；
(2)将100g海藻糖和300g甘氨酸加入至所述中间液A，搅拌至溶解，加入温度为2℃的注射用水至配制9L，并调节溶液pH值至7.2，得到中间液B；
(3)将所述中间液B通过温度为2℃的注射用水定容至10L，加入活性炭后搅拌20min，并采用0.22μm滤膜过滤脱炭，然后进行灌装、半加塞、冻干、充氮、压塞和轧盖，制成1000瓶冻干粉剂，
其中，步骤(3)中的冻干的条件如表2所示。
表2.
实施例2
(1)取7L的温度为5℃的注射用水，然后加入200g的5-氟尿嘧啶前药(制备例1得到)，搅拌至溶解，调节溶液pH值至7.0，得到中间液A；
(2)将160g海藻糖和400g甘氨酸加入至所述中间液A，搅拌至溶解，加入温度为5℃的注射用水至配制9L，并调节溶液pH值至7.5，得到中间液B；
(3)将所述中间液B通过温度为5℃的注射用水定容至10L，加入活性炭后搅拌20min，并采用0.22μm滤膜过滤脱炭，然后进行灌装、半加塞、冻干、充氮、压塞和轧盖，制成1000瓶冻干粉剂，
其中，步骤(3)中的冻干的条件如表3所示。
表3.
实施例3
(1)取8L的温度为2℃的注射用水，然后加入200g的5-氟尿嘧啶前药，搅拌至溶解，调节溶液pH值至7.5，得到中间液A；
(2)将40g海藻糖和200g甘氨酸加入至所述中间液A，搅拌至溶解，加入温度为2℃的注射用水至9.5L，并调节溶液pH值至7.5，得到中间液B；
(3)将所述中间液B通过温度为2℃的注射用水定容至10L，加入活性炭后搅拌20min，并采用0.22μm滤膜过滤脱炭，然后进行灌装、半加塞、冻干、充氮、压塞和轧盖，制成1000瓶冻干粉剂，
其中，步骤(3)中的冻干的条件如表4所示。
表4.
实施例4
(1)取8L的温度为2℃的注射用水，然后加入200g的5-氟尿嘧啶前药，搅拌至溶解，调节溶液pH值至7.0，得到中间液A；
(2)将180g海藻糖和600g甘氨酸加入至所述中间液A，搅拌至溶解，加入温度为2℃的注射用水至9L，并调节溶液pH值至7.0，得到中间液B；
(3)将所述中间液B通过温度为2℃的注射用水定容至10L，加入活性炭后搅拌20min，并采用0.22μm滤膜过滤脱炭，然后进行灌装、半加塞、冻干、充氮、压塞和轧盖，制成1000瓶冻干粉剂，
其中，步骤(3)中的冻干的条件如表5所示。
表5.
实施例5
按照实施例1的方法，不同的是，将5-氟尿嘧啶前药替换为来那度胺前药(制备例2得到)。
实施例6
按照实施例1的方法，不同的是，将5-氟尿嘧啶前药替换为阿糖胞苷前药(制备例3得到)。
实施例7
按照实施例1的方法，不同的是，将5-氟尿嘧啶前药替换为表阿霉素前药(制备例4得到)。
实施例8
按照实施例1的方法，不同的是，将5-氟尿嘧啶前药替换为达沙替尼前药(制备例5得到)。
实施例9
(1)取7L的温度为2℃的注射用水，然后加入200g的5-氟尿嘧啶前药(制备例1得到)、100g海藻糖和300g甘氨酸，搅拌至溶解，加入温度为2℃的注射用水至配制9L，调节溶液pH值至7.2，得到中间液A；
(2)将所述中间液A通过温度为2℃的注射用水定容至10L，加入活性炭后搅拌20min，并采用0.22μm滤膜过滤脱炭，然后进行灌装、半加塞、冻干、充氮、压塞和轧盖，制成1000瓶冻干粉剂，
其中，步骤(2)中的冻干的条件如表6所示。
表6.
实施例10
(1)取7L的温度为2℃的注射用水，然后加入200g的5-氟尿嘧啶前药(制备例1得到)，搅拌至溶解，调节溶液pH值至7.2，得到中间液A；
(2)将300g海藻糖和100g甘氨酸加入至所述中间液A，搅拌至溶解，加入温度为2℃的注射用水至配制9L，并调节溶液pH值至7.2，得到中间液B；
(3)将所述中间液B通过温度为2℃的注射用水定容至10L，加入活性炭后搅拌20min，并采用0.22μm滤膜过滤脱炭，然后进行灌装、半加塞、冻干、充氮、压塞和轧盖，制成1000瓶冻干粉剂，
其中，步骤(3)中的冻干的条件如表7所示。
表7.
对比例1
按照实施例1的方法，不同的是，仅使用海藻糖，即，将100g海藻糖和300g甘氨酸替换为400g海藻糖。
对比例2
按照实施例1的方法，不同的是，仅使用甘氨酸，即，将100g海藻糖和300g甘氨酸替换为400g甘氨酸。
复溶性测试：
将实施例1-10和对比例1-2制备的以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌药物冻干粉剂进行复溶性测试，结果见表8。
表8.
复溶前性状 复溶时间 复溶后可见异物检测检查
实施例1 白色粉状物 <14秒 符合规定
实施例2 白色粉状物 <15秒 符合规定
实施例3 白色粉状物 <16秒 符合规定
实施例4 白色粉状物 <16秒 符合规定
实施例5 白色粉状物 <15秒 符合规定
实施例6 白色粉状物 <14秒 符合规定
实施例7 白色粉状物 <15秒 符合规定
实施例8 白色粉状物 <15秒 符合规定
实施例9 白色粉状物 <18秒 符合规定
实施例10 白色粉状物 <20秒 符合规定
对比例1 白色粉状物 <32秒 符合规定
对比例2 白色粉状物 <29秒 符合规定
其中，复溶后可见异物检测检查的检测方法和判定结果根据《中华人民共和国药典2010年版》中的“可见异物检测法”进行，符合规定是指符合《中华人民共和国药典2010年版》中的“可见异物检测法”的相关规定。
稳定性测试(加速试验)：
将实施例1-10和对比例1-2制备的以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌药物冻干粉剂，于40℃±2℃，相对湿度(75±5)％条件下放置6个月，监测湿度，并使其保持在(75±5)％，于1、2、3、6个月末，取样，对冻干粉剂中以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌前体药物进行稳定性测试，其中，以0月的绝对含量为基准100％的相对百分含量，用1月、2月、3月和6月的含量除以0月的绝对含量，即为1月、2月、3月和6月的相对百分含量(％)，结果见表9。
表9.
1月 2月 3月 6月
实施例1 100％ 98％ 97％ 95％
实施例2 100％ 97％ 96％ 95％
实施例3 100％ 97％ 95％ 92％
实施例4 100％ 98％ 96％ 91％
实施例5 100％ 99％ 98％ 95％
实施例6 100％ 99％ 98％ 96％
实施例7 100％ 98％ 97％ 94％
实施例8 100％ 98％ 97％ 95％
实施例9 99％ 96％ 93％ 90％
实施例10 99％ 95％ 91％ 88％
对比例1 97％ 93％ 88％ 84％
对比例2 96％ 93％ 87％ 84％
通过表8和表9的结果可以看出，本发明的以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌药物冻干粉剂具有很好的复溶性质和稳定性，具体地，实施例1、2、5-8是本发明优选的条件(以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌前体药物、海藻糖和甘氨酸的投料重量比为1:0.5:1.5或1:0.8:2)，该投料重量比下制备的冻干粉剂6个月时药物前体的相对含量可以达到94％以上。实施例1-8是先将前体药物溶解、调pH值，再加入海藻糖和甘氨酸并调pH值，且海藻糖的投料量少于甘氨酸的制备方法，相比于实施例9(采用一步投料法制备的冻干粉剂)和实施例10(海藻糖的投料量多于甘氨酸)的冻干粉剂的复溶性和稳定性更好。此外，相对于对比例1-2(对比例1仅使用海藻糖，对比例2仅使用甘氨酸)，本发明的冻干粉复溶时间更短，稳定性更好。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌药物冻干粉剂，其特征在于，该冻干粉剂包含以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌前体药物、海藻糖和甘氨酸。
2.根据权利要求1所述的冻干粉剂，其中，所述以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌前体药物、海藻糖和甘氨酸的重量比为1:(0.2-0.9):(1-3)，优选为1:(0.5-0.8):(1.5-2)。
3.根据权利要求1或2所述的冻干粉剂，其中，所述以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌前体药物为5-氟尿嘧啶前药、来那度胺前药、阿糖胞苷前药、表阿霉素前药和达沙替尼前药中的一种或多种。
4.一种以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌药物冻干粉剂的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将NGR(NO2)为靶向载体的抗癌前体药物溶解于注射用水中，并调节所得溶液的pH值至7.0-7.5，得到中间液；
(2)将海藻糖和甘氨酸加入至所述中间液，并调节所得溶液的pH值至7.0-7.5，加入活性炭后依次进行搅拌和过滤脱炭，然后在半加塞状态下冻干。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌前体药物、海藻糖和甘氨酸的投料重量比为1:(0.2-0.9):(1-3)，优选为1:(0.5-0.8):(1.5-2)。
6.根据权利要求4所述的方法，其中，所述以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌前体药物为5-氟尿嘧啶前药、来那度胺前药、阿糖胞苷前药、表阿霉素前药和达沙替尼前药中的一种或多种。
7.根据权利要求4所述的方法，其中，步骤(2)中的过滤方法为采用0.2-0.5μm滤膜进行过滤，优选为采用0.2-0.25μm滤膜进行过滤。
8.根据权利要求4所述的方法，其中，所述注射用水的温度为2-5℃。
9.权利要求4-8中任意一项所述的方法制得的以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌药物冻干粉剂。
10.权利要求1-3和9中任意一项所述的以NGR(NO2)为靶向载体的抗癌药物冻干粉剂在制备用于抗肿瘤的药物中的应用。
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