RU2024547C1 - АМИД β-ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С 6-АМИНО-2-ТИО-УРАЦИЛОМ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИ-СПИД-АКТИВНОСТЬ - Google Patents
АМИД β-ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С 6-АМИНО-2-ТИО-УРАЦИЛОМ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИ-СПИД-АКТИВНОСТЬInfo
- Publication number
- RU2024547C1 RU2024547C1 SU4916058A RU2024547C1 RU 2024547 C1 RU2024547 C1 RU 2024547C1 SU 4916058 A SU4916058 A SU 4916058A RU 2024547 C1 RU2024547 C1 RU 2024547C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amino
- glycyrrhizic acid
- aids
- activity
- thiouracil
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Использование: в качестве анти-СПИД - средства. Сущность: продукт: 3 - 0 - [ 2 - 0- ( b -D-глюкопиранозилуранол) - b - D - глюкопиранозилураноил] - ( 3 - b , 20 b) - 11,30 - диоксо - 30 - (N - 6 - амино - 2 - тио - урацил) - 30 - норолеан - 12 - ен, выход 65,2% т.пл. 198 - 200°С БФ C46H65N3O16S . Реагент 1: β -глицирризиновая кислота. Реагент 2: 6-амино-2-тиоурацил. Условия реакции: в среде сухого пиридина, в присутствии N,N′-дициклогексилкарбодиимида. LD50 7 г/кг. 1 табл.
Description
Изобретение относится к новому биологически активному соединению, конкретно к амиду β -глицирризиновой кислоты с 6-амино-2-тио-урацилом: 3-0-[2-0-(β -D-глюкопиранозилураноил)- β -D-глюкопиранозилураноил] -(3 β, 20 β)-11,30-диоксо-30-(N-6-амино-2-тио-урацил)-30-норолеан-12-ен фор- мулы I
проявляющему анти-СПИД активность.
проявляющему анти-СПИД активность.
Указанное соединение и его свойства в литературе не описаны.
В настоящее время во всем мире интенсивно проводятся исследования по поиску средств лечения СПИДа. Известно уже более 50 препаратов, подавляющих репродукцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) in vitro [1]. Часть из этих соединений уже проходит клинические испытания на больных. Одним из таких препаратов является глицирризиновая кислота (ГК).
В 1987-88 гг. работами группы японских исследователей установлено, что ГК-соединение, присутствующее в водном экстракте корня солодки (Glycyrrhiza glabra) эффективно ингибирует репродукцию ВИЧ в культуре клеток [2, 3]. Показано также, что введение ГК в высоких дозах (800-1600 мг/день) больным СПИДом вызывает у них увеличение содержания Т4 лимфоцитов и снижение количества вирусного антигена [4].
Механизм антивирусного действия ГК до настоящего времени остается неустановленным. Предполагается, что одним из факторов может служить блокирование ГК протеинкиназы [5], фосфорилирование которой молекулы Т4 рецептора необходимо для связывания вируса с Т4 рецептором [6]. Установлено также, что ГК непосредственно препятствует связыванию ВИЧ с клеткой [5].
Однако, ГК малоэффективна как ингибитор репликации ВИЧ на хронически инфицированных клетках.
Целью изобретения является поиск новых соединений в ряду производных β -глицирризиновой кислоты (β -ГК), обладающих анти-СПИД активностью.
Цель достигается амидом β -ГК формулы (I), проявляющим анти-СПИД активность.
Фармакологические свойства соединения
Противовирусная активность соединения (I) была изучена на модели первично инфицированных ВИЧ-1 лимфоидных клеток МТ-4. Раствор препарата в диметилсульфоксиде (ДМСО) (20 - 50 мг/кг) вносили в суспензию инфицированных ВИЧ-1 клеток до конечной концентрации препарата 500-1000 мкг/мл, ДМСО до конечной концентрации 0,5-2,0% . В предварительных опытах было установлено, что ДМСО в концентрациях 0,5-2,0% не блокирует репродукцию ВИЧ-1.
Противовирусная активность соединения (I) была изучена на модели первично инфицированных ВИЧ-1 лимфоидных клеток МТ-4. Раствор препарата в диметилсульфоксиде (ДМСО) (20 - 50 мг/кг) вносили в суспензию инфицированных ВИЧ-1 клеток до конечной концентрации препарата 500-1000 мкг/мл, ДМСО до конечной концентрации 0,5-2,0% . В предварительных опытах было установлено, что ДМСО в концентрациях 0,5-2,0% не блокирует репродукцию ВИЧ-1.
Об ингибировании репродукции ВИЧ-1 в клетках судили по снижению активности обратной транскриптазы и снижению накопления вирусного антигена (методом иммуноферментного анализа) в культуральной жидкости на 4 сутки культивирования по сравнению с контролем (без добавления препарата). Для сравнения использовали один из наиболее эффективных для лечения СПИДа препаратов - азидотимидин (АЗТ) [7], механизм действия которого связан с блокированием вирусной обратной транскриптазы и терминированием синтеза вирусной ДНК, и β -глицирризиновую кислоту (β -ГК), эффективно ингибирующую репродукцию ВИЧ-1 в клетках.
Основным недостатком АЗТ является его высокая токсичность [8].
Установлено, что исследованное соединение (I) эффективно ингибирует репродукцию ВИЧ-1 в культуре клеток МТ-4 в концентрациях от 0,5 до 1,0 мг/мл. По уровню противовирусной активности амид (I) не уступает АЗТ и β -ГК в концентрации 1,0 мг/мл.
В отличие от АЗТ амид (I) оказывает менее выраженное токсичное действие на культуру клеток, причем снижение концентрации препарата приводит к исчезновению токсического воздействия на культуру клеток. Количество живых клеток в случае производного β-ГК ≈ в 8 раз выше (при концентрации 500 мкг/мл), чем в случае АЗТ и ≈ в 2,7 раз выше, чем в случае β -ГК в том же разведении.
Соединение (I) менее токсично, чем АЗТ. ЛД50 амида (I) ≥ 7 г/кг.
Соединение относится к III классу малоопасных веществ.
Синтез амида (I) проводили путем обработки смеси β -глицирризиновой кислоты и 6-амино-2-тио-урацила в ДМФА - пиридине (5 : 1, v/v) N,N'-дициклогексилкарбодиимидом при 50-60оС в течение 6 час. Продукт кристаллизовали из смеси ДМФА - Н2О. Выход 65,2%.
Таким образом, предложено новое малоопасное производное β -глицирризиновой кислоты - амид с 6-амино-2-S-урацилом (I), эффективно ингибирующий репродукцию ВИЧ-1 in vitro (в культуре клеток МТ-4), менее токсичный, чем азидотимидин.
П р и м е р 1. Изучение анти-СПИД активности.
Противовирусная активность соединения I была изучена на модели первично инфицированных ВИЧ-1 лимфоидных клеток МТ-4. Раствор препарата в ДМСО (20 - 50 мг/мл) вносили в суспензию инфицированных ВИЧ-1 клеток до конечной концентрации препарата 500-1000 мкг/мл, ДМСО до конечной концентрации 0,5-2,0%. В предварительных опытах было установлено, что ДМСО в указанных концентрациях не блокирует репродукцию ВИЧ-1. Об ингибировании репродукции ВИЧ-1 в клетках судили по снижению активности обратной транскриптазы и снижению накопления вирусного антигена (методом иммуноферментного анализа) в культуральной жидкости на 4-е сутки культивирования по сравнению с контролем (без добавления препарата). В качестве препарата сравнения использовали один из наиболее эффективных для лечения СПИДа препаратов - азидотимидин (АЗТ), механизм действия которого связан с блокированием вирусной обратной транскриптазы и терминированием синтеза вирусной ДНК, и β -глицирризиновую кислоту (β -ГК), эффективно ингибирующую репродукцию ВИЧ-1 в клетках.
В таблице приведены результаты проведенных экспериментов. Установлено, что исследованное соединение (I) эффективно ингибирует репродукцию ВИЧ-1 в культуре клеток в концентрациях от 0,5 до 1,0 мг/кг. По уровню противовирусной активности соединение не уступает АЗТ и β -ГК в концентрации 1,0 мг/мл.
В отличие от АЗТ амид (I) оказывает менее выраженное токсическое действие на культуру клеток, причем снижение концентрации препарата приводит к исчезновению токсического воздействия на культуру клеток. Количество живых клеток в случае амида (I) ≈ в 8 раз больше (в разведении 500 мкг/мл), чем в случае АЗТ и ≈ в 2,7 раз выше, чем в случае β -ГК в том же разведении.
Таким образом, впервые установлена способность производного β -ГК - амида с 6-амино-2-S-урацилом (I) эффективно ингибировать репродукцию ВИЧ в культуре клеток.
П р и м е р 2. Получение амида (I).
К раствору 0,82 г (1 ммоль) глицирризиновой кислоты в 25 мл сухого ДМФА прибавляют 0,57 г (4 ммоль) 6-амино-2-S-урацила и 5 мл сухого пиридина, затем 0,7 г (3,4 ммоль) N,N'-дициклогексилкарбодиимида и перемешивают смесь при 50-60оС в течение 6 час. Оставляют смесь на ночь при комнатной температуре, отфильтровывают осадок дициклогексилмочевины, фильтрат выливают в 200 мл холодной воды, подкисляют лимонной кислотой до рН ≈ 3 и отфильтровывают осадок амида (I), промывают его водой несколько раз, сушат на воздухе, затем при 110-120оС. Получают 0,95 г (100%) целевого продукта, который кристаллизуют из ДМФА - воды. Выход 0,62 г (65,2%) амида (I), гомогенного по ТСХ (белый порошок). Т. пл. 198-200оС, [ α]D 20 = +20 - +25oC (с = 0,02; диоксан). Rf = 0,52 - 0,55 (хлороформ-метанол-вода = 45 : 10 : 1).
ИК, ν, см-1 (вазелиновое масло): 3600-3200 (ОН); 3328 (NH); 1720, 1700 (СООН); 1660, 1650 (С = 0); 1630, 1580 (пиримидин); 1540 (СОNH, амид II).
УФ, λmax диоксан (lg ε): 247 нм (3,99).
Найдено, %: С 57,47; Н 6,87; N 3,58; S 3,88.
С46Н65N3O16S. Мол. м. 948,06.
Вычислено, %: C 58,27; H 6,91; N 4,43; S 3,38.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU4916058 RU2024547C1 (ru) | 1991-03-04 | 1991-03-04 | АМИД β-ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С 6-АМИНО-2-ТИО-УРАЦИЛОМ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИ-СПИД-АКТИВНОСТЬ |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU4916058 RU2024547C1 (ru) | 1991-03-04 | 1991-03-04 | АМИД β-ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С 6-АМИНО-2-ТИО-УРАЦИЛОМ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИ-СПИД-АКТИВНОСТЬ |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2024547C1 true RU2024547C1 (ru) | 1994-12-15 |
Family
ID=21563214
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU4916058 RU2024547C1 (ru) | 1991-03-04 | 1991-03-04 | АМИД β-ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С 6-АМИНО-2-ТИО-УРАЦИЛОМ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИ-СПИД-АКТИВНОСТЬ |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2024547C1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005102360A1 (fr) * | 2004-04-20 | 2005-11-03 | Andrei Georgievich Pokrovsky | Composition synergique pour inhiber le virus de l'immunodeficience humaine |
-
1991
- 1991-03-04 RU SU4916058 patent/RU2024547C1/ru active
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
AIDS/HIV Experimental treatment directory. V.2 N.3. 1988. * |
AIDS/HIV Experimental Treatnent Directory. 1988. V.2. P.31-51. * |
De Clerg E. Trends pharmacol. Sci. 1987.V.8. P.339-345. * |
In International Conference on AIDS. Stockholm, Sweden. 1988. Abstract N 3534. * |
Ito M., Nakashima H., Baba M., Pauwels R., De Clerg E., Shigeta S., Yamamoto N. Antiviral Res. 1987. V.7. P.127-137. * |
Ito M., Sato A., Hirabayashi K., Tanabe F., Shigeta S., Baba M., De Clerg E., Nakashima H., Yamamoto N. Antiviral Res. 1988. V.10. P.289-296. * |
Perno S.F. at al J. Exp. Med.1988. V.188. P.1111-1125. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005102360A1 (fr) * | 2004-04-20 | 2005-11-03 | Andrei Georgievich Pokrovsky | Composition synergique pour inhiber le virus de l'immunodeficience humaine |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69731758T2 (de) | O2-arylate oder o2 glycosyiate 1-substituierte diazen-1-ium-1,2 diolate und o2-substituierte 1 (2-carboxylate) pyrolidin-1-yl diazen-1-ium-1,2-diolate | |
Deutsch et al. | Synthesis of congeners and prodrugs. 3. Water-soluble prodrugs of taxol with potent antitumor activity | |
DE3851179T2 (de) | Oxetanocin. | |
DE2655500A1 (de) | Glucosaminderivate und ein verfahren zu deren herstellung | |
EP0218027B1 (en) | Novel guanidinomethylbenzoic acid derivatives | |
US5498699A (en) | Complexes and chelates of azithromycin with bivalent and/or trivalent metals and their use as antiulcer | |
NL9000265A (nl) | Ethyl-6-broom-5-hydroxy-4-dimethylaminomethyl-1-methyl-2-fenylthiomethylindool-3-carboxylaat-hydrochloride-monohydraat, werkwijze voor de bereiding ervan en een farmaceutisch preparaat dat deze stof bevat, met antivirale, interferon inducerende en immunomodulatoire effecten. | |
RU2131878C1 (ru) | 9а-n-(n'-карбамоил)- или 9а-n-(n'-тиокарбамоил) производные 9-деоксо-9а-аза-9а-гомоэритромицина а, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
KR960001372B1 (ko) | 레트로비루스로 감염된 환자의 치료에 사용되는 2',3'-디디옥시사이티딘-2'-엔(2',3'-디디옥시-2',3'-디디하이드로사이티딘)의 항생물질 | |
RU2024547C1 (ru) | АМИД β-ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С 6-АМИНО-2-ТИО-УРАЦИЛОМ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИ-СПИД-АКТИВНОСТЬ | |
US4048307A (en) | Cyclic adenosine monophosphate 8-substituted derivatives | |
Borchardt | Catechol O-methyltransferase. 4. In vitro inhibition by 3-hydroxy-4-pyrones, 3-hydroxy-2-pyridones, and 3-hydroxy-4-pyridones | |
HU195486B (en) | Process for preparing new pyridine derivatives | |
RU2024546C1 (ru) | ГЛИКОПЕПТИД β-ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С ДИБУТИЛОВЫМ ЭФИРОМ L-ГЛУТАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИ-СПИД-АКТИВНОСТЬ | |
RU2024542C1 (ru) | ГЛИКОПЕПТИД β-ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С МЕТИЛОВЫМ ЭФИРОМ ГЛИЦИЛ-L-ВАЛИНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИ-СПИД-АКТИВНОСТЬ | |
FI63568B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara i 7-staellning substituerade 8-aminometylisoflavonderivat | |
RU2024545C1 (ru) | АМИД β-ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С 6-АМИНОУРАЦИЛОМ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИ-СПИД-АКТИВНОСТЬ | |
RU2024543C1 (ru) | АМИД β-ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С МЕТИЛОВЫМ ЭФИРОМ L -ГИСТИДИНА, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИ-СПИД-АКТИВНОСТЬ | |
WO1996040680A1 (en) | Novel non-classical folate analogue inhibitors of glycinamide ribonucleotide formyltransferase (garft) | |
US4954485A (en) | 2',3'-dideoxy-4-thio-uridine derivatives, process for their preparation and antivirus agents using them | |
RU2024544C1 (ru) | ГЛИКОПЕПТИД β-ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ С ДИМЕТИЛОВЫМ ЭФИРОМ L-АСПАРАГИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ АНТИ-СПИД-АКТИВНОСТЬ | |
EA002359B1 (ru) | Производные эритромицина, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств | |
JP3010308B2 (ja) | プラジマイシン誘導体 | |
JP4179809B2 (ja) | L−アスコルビン酸−2−O−マレイン酸−α−トコフェロールジエステル・1−プロパノール付加体及びその製造法 | |
US4224327A (en) | 4-Pyrimidyl sulfides for the treatment of gastric ulcers |