FI63568B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara i 7-staellning substituerade 8-aminometylisoflavonderivat - Google Patents

Description

S5r*l ΓβΊ KUULUTUSJULKAISU s-LC£Q

S&6 ** utlAggninosskrift o «5 b o o C Patentti myönnetty 11 07 1933 V?V^ Petent oeddelat ^ 1 ^ (51) Kv.ik?/int.a.3 C 07 D 311/36 SUOMI—FINLAND (21) PKonttlhakomu· — Put«Mam6kntn( 751272 (22) HakwntapUvt —AMBknktc^ag 28.0U.75 * ' (23) AlkupIM-GlMghottdai 28.0U.75 (41) Tulkit JulklMkH — HMt eNuntNg 0U .11.75

Patentti- ja rakirtarihallitiM _ , „ nrh — (44) Nlhtlvlkilponcn |a kotiLJulkotoun fnrm.— o- PMint- OCR njIlUrityrilNn An*6ktA utltfd och \ni*krtttm puMtemd 31· 03 *03

(32)(33)(31) i’yydMtr ocuoikoua —tegii* priority 03.05.7U

Unkari-Ungern(HU) CI-1U7U

(71) Chinoin Gyögyszer Is Vegylszeti Termlkek Gyara RT., Τδ u. 1-5, Budapest IV, Unkari-Ungern(HU) (72) Laszlo Feuer, Budapest, Istvan Dory, Budapest, Lorand Farkas, Budapest, Mihaly Nogradi, Budapest, Maria Polgär, Monor, Unkari-Ungern(HU) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, 7-asemassa substituoitujen 8-aminometyyli-isoflavonijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara, i 7~ställning substituerade 8-aminometylisoflavon-derivat

Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten, 7-asemassa substituoitujen 8-aminometyyli-isoflavoni johdannaisten, joilla on yleinen kaava (I) (I) 0 CH, I 2

N

/^ \ !

R R

63568 jossa R on alkyyliryhsä, jossa on 1-16 hiiliatomia, R1 on alkyy- 2 liryhxnä, jossa on 1-4 hiiliatomia, R on hydroksietyyliryhmä tai o^-pikolyyliryhmä, tai R ja R muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa morfolino-, piperidino- tai pyrrolidino-renkaan, sekä näiden yhdisteiden epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa muodostamien suolojen valmistamiseksi.

Suomalaisesta patenttijulkaisusta 57 406 (vastaa unkarilaista patenttijulkaisua 162 377) on tunnettua, että 7-alkoksi-isoflavoneja käytetään rehun lisäaineena, koska niillä on vaikutusta aineenvaihduntaan.

7-alkoksi-isoflavonit ovat luonnossa esiintyviä yhdisteitä, joilla on suuri biologinen vaikutus. Niillä on tärkeä osa kasvi- ja eläinorganismien solujen aineenvaihdunnan säätämisessä. Kun niiden annetaan vaikuttaa elävään organismiin, voidaan todeta huomattava vitamiininkaltainen vaikutus. Käytännössä näiden yhdisteiden käyttöä tähän tarkoitukseen vaikeuttaa kuitenkin se, että nämä yhdisteet ovat täysin liukenemattomia veteen ja vesipitoisiin liuottimiin ja myös niiden liukoisuus orgaanisiin liuottimiin on hyvin rajoitettu.

Edullisia yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat ne,joissa R on metyyli-, isopropyyli- tai setyyliryhmä* R1 on metyyli- tai bytyyliryhnä ja R on *(-pikolyyli- tai /3-hydroksi- 1 2 etyyliryhmää tai R ja R muodostavat yhdessä viereisen typpiatomin kanssa morfolino-, pyrrolidino- tai piperidinorenkaan.

Erityisen edullisia yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat seuraavat johdannaiset: 7-metoksi-8-(metyyli-P-hydroksietyyliamino)-metyyli-isoflavoni, 7-metoksi-8-morfolinometyyli-isoflavoni, 7-isopropoksi-8-morfolinometyyli-isoflavoni, 7-isopropoksi-8-(metyyli-^-hydroksietyyli-aminometyyli)-isoflavoni, 7-fisopropoksi-8-piperidinometyyli-isof lavoni, 7-isopropoksi-8-[n-butyyli-2 ' - («\-pikolyyli) - am inome tyyli] -isof lavoni , 7-isopropoks i-8-pyrrolidinometyy1i-isoflavoni 7-setyylioksi-8-morfolinometyyli-isoflavoni sekä näiden yhdisteiden suolat.

Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet muodostavat epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa suoloja. Edeullisina suoloina mainittakoon hydrokloridit ja vetysulfaatit sekä 63568 lisäksi nikotinaatit, bitartraatit, sitraatit, glukonaatit ja laktaatit.

Yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, orgaanisten tai epräorgaanisten happojen kanssa muodostamat suolat kiteytyvät vesipitoisista liuottimista ottaen samalla kidevettä.

Tällä tavalla valmistetuista hydroklorideista voidaan valmistaa 4-5%:isiä vesiliuoksia, kun taas orgaanisia happoja käyttäen valmistetuista suoloista on valmistettavissa 0,5-1 %:isia liuoksia. Lisäämällä vesipitoiseen liuottimeen 5-10 % alkoholia, gly-seriiniä ja 4-5 % glukoosia voidaan valmistaa myös väkevämpiä liuoksia.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle yleisen kaavan (I) mukaisten 7-asemassa substituoitujen 8-aminometyyli-isoflavoni-johdannaisten valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdisteet, joilla on yleinen kaava (II)

Jl /°6H5 rrj

RO

jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, kloorimetyloidaan ja saadut yhdisteet, joilla on yleinen kaava (III) 0 ^ Ä/C6H5 iff (III) RO' [

CH

tl2 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sekundääristen amiinien kanssa, joilla on yleinen kaava (IV) ^r1 m <IV> ^R2 1 2 jossa R ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja saadut yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet saatetaan haluttaessa reagoimaan orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa vastaaviksi suoloiksi.

4 63568

Menetelmässä lähtöaineina käytettävät yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja (ks. esim. suomalainen patenttijulkaisu 57 406) .

Menetelmän ensimmäisessä vaiheessa kloorimetyloidaan yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet. Tämä reaktio suoritetaan para-formaldehydin läsnäollessa kuivalla suolahappokaasulla tai formaldehydin läsnäollessa suolahapon väkevällä vesiliuoksella. Kloorime-tylointi suoritetaan edullisesti Lewis-hapon läsnäollessa, sopivasti sinkkikloridin, aluminiumkloridin tai tinakloridin läsnäollessa. Reaktion väliaineena voidaan käyttää esimerkiksi etikka-happoa tai propionihappoa. Reaktio suoritetaan lämpötiloissa, jotka ovat välillä 60 - 100°C, edullisesti välillä 85 - 95°C.

Saadut yleisen kaavan (III) mukaiset yhdisteet voidaan eristää sinänsä tunnetulla tavalla haihdutamalla reaktioseosta ja saostamalla väkevällä suolahapolla.

Yleisen kaavan (III) mukaiset yhdisteet muutetaan halutuiksi yleisen kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi saattamalla ne reagoimaan yleisen kaavan (IV) mukaisten sekundääristen amiinien kanssa. Yleisen kaavan (IV) mukaisina amiineina käytetään edullisesti p-metyyliaminoetanolia, morfoliinia, piperidiiniä, pyrro-lidiiniä tai o(-n-butyyliamino- «V-pikoliinia. Reaktio suoritetaan kuumentamalla, edullisesti reaktioseoksen kiehumispisteessä.

Reaktion väliaineena tulevat kysymykseen edullisesti alemmat al-kanolit, esimerkiksi metanoli, etanoli tai propanoli tai myöskin yleisen kaavan (IV) mukaisen amiinin ylimäärä. Amiinin ylimäärä toimii samalla happoa sitovana aineena syntyneen suolahapon sitomiseksi.

Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet eristetään sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi kaatamalla reaktioseos veteen, poistamalla liuotin ja tarvittaessa saostamalla.

Yleisen kaavan (I) mukaisesta yhdisteestä voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla liuotinväliaineessa, esimerkiksi alkanoleissa, kuten metanolissa tai etanolissa, toivottuja happo-additiosuoloja käsittelemällä sopivasti stökiometrisen määrän kanssa lisättyä happoa.

Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan käyttää erilaisten luuvikojen hoitoon (osteopatia) ja niiden sydän- ja keuhkosairauksien hoitoon, joissa sairauksissa oireiden pääasiallisina aiheuttajina ovat hapen niukkuus ja (veren) liikahiili-happoisuus, kuten esimerkiksi keuhkosydänvian, sydänkouristuksen, 6 3 5 6 8 ilmapöhön ja keuhkojen sidekudostumisen hoitoon, sekä lisäksi perifeerisessä verenkierrossa esiintyvien häiriöiden hoitoon. Yhdisteet vaikuttavat suotuisasti osaksi hapettavissa fosfory-loimis- ja energianvarastointiprosesseissa käsitteen "hapen säästäminen" tarkoittamassa mielessä, osaksi ne vaikuttavat solujen sisällä sauvajyvästen energiaa kuluttavissa ionien trans-lokaatioprosesseissa (kaliumtalous, kalsiumin mineralisoituminen).

Keksinnön mukaiset 7-asemassa substituoidut 8-aminometyy-li-isoflavonijohdannaiset kohottavat merkittävästi mytokonriaa-lisen sytokromi C:n entsyymiaktiiviteettia.

Tunnettuihin 7-alkoksi-isoflavoneihin verrattuna keksinnön mukaisilla 7-asemassa substituoiduilla 8-aminometyyli-isoflavoni johdannaisilla on edullisena ominaisuutena niiden vesiliukoisuus .

Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä tai niiden suoloja sekä inertteja, kiinteitä tai nestemäisiä laimennusaineiden sisältäviä. Farmaseuttisia valmisteita valmistetaan sinänsä tunnetuilla tavoilla.

Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä tai niiden suoloja sisältävät valmisteet voivat haluttaessa sisältää muitakin lisäaineita, esimerkiksi biologisesti aktiivisia aineita. Tällaisina tulevat kysymykseen vitamiinit, aminohapot ja koliinikloridi. Valmisteet voivat lisäksi sisältää myös mineraalisuoloja, hivenaineita ja muita biologisesti tärkeitä aineita. Tavallisten laimennus- ja kantaja-aineiden, kuten esimerkiksi talkin, tärkkelyksen, magnesiumstearaatin jne. kanssa valmistetut tabletit sisältävät edullisesti 100-200 mg vaikutusainetta. Päiväannos riippuu potilaan tilasta ja lääkäri voi helposti selvittää annoksen ammattitaitonsa perusteella.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden teho käy ilmi seuraavasta:

Farmakologiset ja kliiniset vaikutukset 7-isopropoksi-8-morfolinometyyli-isoflovani-nikotinaatti aiheutti rotilla, päivittäisen annostuksen ollessa 10 mg/kg, 5 viikon aikana (oraalisesti annostettuna) huomattavan typen retention. Urospuolisilla rotilla suoritetussa uintikokeessa tapahtui rotilla, joille oli annettu 5 mg/kg yhdistettä, 45 päivää kestäneessä kokeessa huomattava uintisuorituksen paraneminen.

Lisäksi yhdisteen vaikutuksesta levossa olevien eläinten hapentarve laski voimakkaasti, mikä todettiin 4 viikkoa kestävällä 6 63568 kokeella rotilla, joille annettiin yhdistettä päivittäin 1 mg/ 100 g kehon painoa.

Yhdiste lisää kalsiumin, kaliumin ja fosfaatin retentio-ta huomattavasti. Tällöin ei ilmene estrogeenisiä eikä androgeenisiä sivuvaikutuksia eikä myöskään havaita minkäänlaista vaikutusta kilpirauhasiin eikä lisämunuaisten kuorikerrokseen. Yhdisteen vaikutuksesta glykolyyttisen entsyymijärjestelmän aktiviteetti kasvaa. NAD:sta riippuvilla substraateilla havaittiin niiden hapetuksen yhteydessä sentyyppinen vaikutus, että hapetuksen voimakkuus lepotilassa oli vähäisempi ja, aktiivisessa tilassa suurempi kuin muutoin. Hapetuksen vaikutusaste paranee Shuttle-mekanismiin kohdistuvan vaikutuksen johdosta (sauvajyvästen energiaa kuluttava turpoaminen lisääntyy ja sitä paitsi «(-glyserofos-faatin aktiviteetti kasvaa. Warburgkojeen avulla suoritetuissa mittauksissa havaitaan maksan sauvajyvästen hapetuskapasiteetin kasvavan kaavan I mukaisen yhdisteen vaikutuksesta.

Keksintöä valaistaan lähemmin seuraavilla esimerkeillä:

Esimerkki 1 7-metoksi-8- (metyyli-/3-hydroksietyyliamino) -metyyli-iso- flavoni 50,4 g 7-metoksi-isoflavonia suspendoidaan 500 ml:aan jää-etikkaa ja kun suspensioon on lisätty 24,9 g paraformaldehydiä, se lämmitetään 90°C:seen. Muodostuneeseen kirkkaseen liuokseen lisätään tipoittain liuos, joka sisältää 1,5 g sinkkikloridia 150 ml: ssa väkevää suolahappoa. Reaktioseos pidetään vielä 2 tunnin ajan välillä 90-95°C, sen jälkeen se kirkastetaan 1 g:11a aktiivihiiltä ja suodatetaan. Suodos haihdutetaan alipaineessa 100 ml:ksi. Tähän jäännökseen lisätään 20 ml väkevää suolahappoa ja jäiden avulla suoritetun jäähdytyksen jälkeen suodatetaan. Sakka pestään 80 %: isella etikkahapolla ja kuivataan sen jälkeen tyhjössä. Saatu raa-katuote (51,8 g) kiteytetään uudelleen kiehuvasta metanolista. Saadaan 7-metoksi-8-kloorimetyyli-isoflavonia, joka sulaa 146-148°C:ssa 15,0 g 7-metoksi-8-kloorimetyyli-isoflavonia suspendoidaan 150 ml:aan metanolia, suspensioon lisätään 8 ml p-metyyliaminoeta-nolia ja seosta kiehutetaan 3 tuntia. Reaktantit liukenevat täydel- 7 63568 liseSti. Liuos juoksutetaan 450 mlraan vettä ja jäähdytyksen jälkeen erottunut tuote suodatetaan. Se pestään 20 %:isella metanolilla ja kuivataan. Saadaan 15,2 g 7- metoksi-8-(metyyli- β -hydroksietyyliamino)-metyyli-isoflavonia, joka meta-nolista suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen sulaa 72-74°C:ssa

Esimerkki 2 7-metoksl-8-morfolinometyyll-isoflavoni A. Suspensioon, joka sisältää 60,0 g 7-metoksi-8-kloori-metyyli-isoflavonia 600 ml:ssa metanolia, lisätään 35 ml morfo-liinia ja seosta kuumennetaan kiehuttaen samalla sekoittaen. 20 minuutin kuluessa saadaan kirkas liuos. Liuosta keitetään 3 tuntia. Tällöin saatu, heikosti keltainen liuos juoksutetaan samalla sekoittaen 2400 ml:aan vettä. Jäähdytyksen jälkeen erottunut sakka suodatetaan, pestään metanolin 20 %:isella vesiliuoksella ja lopuksi kuivataan. Tällöin saadaan 67,1 g 7-metoksi-8-morfoli-nometyyli-isoflavonia, joka metanolista suoritetun uudelleeriki-teytyksen jälkeen sulaa 179-18ÖUC:ssa.

B. 7-metoksi-8-morfolinometyyli-isoflavonin suolat: a) 7-metoksi-8-morfolinometyyli-isoflavoni-hydrokloridi 17,5 g 7-metoksi-8-morfolinometyyli-isoflavonia suspendoi- daan 160 ml:aan absoluuttista metanolia ja suspensio kuumennetaan kiehuvaksi samalla sekoittaen. Seokseen lisätään 5 ml väkevää suolahappoa 15 ml:ssa metanolia, jolloin aine liukenee täydellisesti. 15 minuuttia kestäneen keittämisen jälkeen liuos kirkastetaan aktiivihiilellä kiehumislämpötilassa ja suodatetaan. Suodokseen lisätään 15 ml bentseeniä, minkä jälkeen 2/3 liuotti-mesta tislataan pois ilmakehän paineessa. Suolahapon antama suola kiteytetään jäähdyttämällä jäljelle jäävä liuos -l0°C:seen, jäähdytetty liuos suodatetaan, kiteet pestään metanolilla ja kuivataan. Saadaan 16,9 g otsikon mukaista hydrokloridia, joka sulaa 240 - 242°C:ssa b) 7-metoksl-8-morfolinometyyli-isoflavoni-nikotlnaatti 14,0 g 7-metoksi-8-morfolinometyyli-isoflavonia liuotetaan keittäen 140 ml:aan absoluuttista isopropanolia. Liuokseen juoksutetaan suspensio, joka sisältää 5,0 g nikotiinihappoa 15 ml:ssa isopropanolia. Heikosti keltaista liuosta keitetään 15 minuutin ajan ja sen jälkeen jäähdytetään, jolloin tuote erottuu kiteytyen. -10°C:seen jäähdyttämisen jälkeen tuote suodatetaan ja pestään isopropanolilla. Kuivatuksen jälkeen saadaan 18,3 g 6 3568 nikotinaattia, joka isopropanolista suoritetun uudelleenkitey-tyksen jälkeen sulaa 157-158°C:ssa.

Esimerkki 3 7-isopropoksi-8-morfolinometyyli-isoflavoni 56.0 g 7-isopropoksi-isoflavonia liuotetaan samalla lievästi sekoittaen 560 ml:aan etikkahappoa. Liuokseen lisätään 24 g paraformaldehydiä ja liuos kuumennetaan 90°C:seen. Liuokseen lisätään 2 tunnin kuluessa samalla sekoittaen 150 ml väkevää suolahappoa, joka sisältää 1,5 g sinkkikloridia. Vielä tunnin kestäneen lämmityksen jälkeen liuos kirkastetaan 90 - 95°C:ssa aktiivihiilellä, suodatetaan kuumana ja haihdutetaan alipaineessa 150 - 160 mlrksi. Tällöin saatu jäännös laimennetaan 20 ml:11a väkevää suolahappoa ja kiteytetään samalla sekoittaen ja jäähdyttäen. Jäiden avulla suoritetun jäähdytyksen jälkeen kiteet erotetaan suodattamalla ja pestään 80 %:isella etikkahapolla. Kuivatuksen jälkeen saadaan 50,6 g 7-isopropoksi-8-kloorimetyyli-isoflavonia, joka sulaa 125-126°C:ssa.

Saatu 7-isopropoksi-8-kloorimetyyli-isoflavoni muutetaan 7-isopropoksi-8-morfolinometyyli-isoflavoniksi seuraavasti: 32,8 g 7-isopropoksi-8-kloorimetyyli-isoflavonia liuotetaan 164 mlraan lämmintä absoluuttista alkoholia lisäämällä samalla 20 ml morfoliinia ja seosta keitetään 3 tuntia. Kiehuva liuos juoksutetaan, samalla sekoittaen, hyvin hitaasti 700 ml:aan vettä. Jäähdytyksen jälkeen suodatetaan erottuneet kiteet ja pestään 20 %:isella alkoholin vesiliuoksella. Tällöin saadaa 37,7 g 7-isopropoksi-8-morfolinometyyli-isoflavonia, joka metanolista suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen sulaa 126-128°C:ssa.

B. 7-isopropoksl-8-morfolinometyyli-isoflavonin suolat: a) 7-lsopropoksi-8-morfolinometyyli-isoflavoni-hydroklorldi- monohydraatti 10.0 g 7-isopropoksi-8-morfolinometyyli-isoflavonia liuotetaan 50 mlraan kiehuvaa absoluuttista alkoholia. Liuokseen juoksutetaan seos, joka sisältää 2,8 ml väkevää suolahappoa ja 10 ml absoluuttista alkoholia. 30 minuuttia kestäneen keittämisen jälkeen liuos kirkastetaan aktiivihiilellä, suodatetaan ja kiteytetään jäähdyttämällä. Saatu hydrokloridi pestään suodatuksen jälkeen 96 %:isella alkoholilla. Saadaan 10,1 g otsikon mukaista hydro-kloridi-monohydraattia, joka sulaa 223-224°C:ssa.

b) 7-lsopropoksi-8-morfoiinometyyli-lsoflavoni-vetysulfaatti Lämpimään liuokseen, joka sisältää 10,0 g 7-isopropoksi- 63568 8-morfolino-metyyli-isoflavonia 40 ml:ssa metanolia, lisätään 145 ml väkevää I^SO^rää (ominaispaino 1,84) ja 10 ml metanolia. Seosta keitetään 15 minuuttia. Jo keittämisen aikana alkaa tuotetta erottua. Seos jäähdytetään samalla sekoittaen, sen jälkeen jäähdytetään jäiden avulla, suodatetaan ja suodattamalla erotettu tuote pestään absoluuttisella metanolilla. 60°C:ssa suoritetun kuivauksen jälkeen Saadaan 9,9 g otsikon mukaista vetysulfaattia, joka sulaa 228-23Q°C:ssa.

o) 7-isopropoksi-8-morfolinometyyli-isoflavoni-nikotinaatti 10.0 g 7-isopropoksi-8-morfolinometyyli-isoflavonia liuotetaan 40 ml:aan kuumaa isopropanolia. Tähän liuokseen juoksutetaan liuos, joka sisältää 3,5 g nikotiinihappoa 10 ml:ssa isopropanolia. 15 minuuttia keittämisen jälkeen liuos kirkastetaan aktiivihiilellä kiehumislämpötilassa 30 minuutin ajan ja suodatetaan. -10°C:seen jäähdyttämälää kiteytetty tuote suodatetaan ja pestään isopropano-lilla. Tyhjöeksikaattorissa suoritetun kuivauksen jälkeen saadaan 11,5 g otsikon mukaista nikotinaattia, joka sulaa 133-134^C:ssa.

Jos 7-isopropoksi-8-morfolinometyyli-isoflavonin nikoti-naatti kiteytetään uudelleen nelinkertaisesta määrästä 85 % iso-propyylialkoholia, sitoo yhdiste yhden moolin kidevettä ja pidättää sen myös eksikaattorissa suoritetun kuivauksen yhteydessä. 7-isopropoksi-8-morfolinometyyli-isoflavoni-nikotinaatti-monohydraa-tin sulamispiste on 106-108°C.

d) 7-isopropoksi-8-morfolinoisoflavoni-bitartraatti-hydraatti 10.0 g 7-isopropoksi-8-morfolinometyyli-isoflavonia liuotetaan 40 ml:aan kuuma isopropanolia. Liuokseen lisätään samalla sekoittaen suspensio, joka on valmistettu 4,0 g:sta viinihappoa ja 10 ml:sta isopropanolia. Jo muutamien sekuntien kuluttua alkaa tuotteen voimakas kiteytyminen. 15 minuutin keittämisen jälkeen seos jäähdytetään ja suodatetaan ja kiteet pestään isopropanolilla. Tällöin saadaan 13,3 g otsikon mukaista bitartraattia, joka sulaa 184-186°C:ssa.

e) 7-isopropoksi-8-morfollnometyyll-isoflavoni-sitraatti- hydraatti 10.0 g 7-isopropoksi-8-morfolinometyyli-isoflavonia liuotetaan 50 ml:aan 85 % kiehuvaa isopropanolia. Liuokseen juoksutetaan suspensio, joka sisältää 6,5 g sitruunahappoa 15 ml:ssa 85 % isopropanolia. 15 minuutin keittämisen jälkeen täysin kirkkaaksi muodostuneeseen liuokseen lisätään 10 ml vedetöntä bentseeniä. 20 ml 10 63568 tislettä tislataan pois ilmakehän paineessa. Jäljelle jäänyt liuos kirkastetaan aktiivihiilellä, suodatetaan ja kiteytetään samalla sekoittaen. Jäiden avulla suoritetun jäähdytyksen jälkeen erottunut tuote suodatetaan, pestään vedettömällä isopropanolilla ja lopuksi kuivataan. Tällöin saadaan 14,1 g otsikon mukaista suolaa, joka sulaa 151-153°C:ssa.

f) 7-isopropoksi-8-morfolinometyyli-isoflavoni-glukonaattl 10.0 g 7-isopropoksi-8-morfolinometyyli-isoflavonia liuotetaan 50 ml:aan lämmintä vedetöntä isopropanolia. Liuokseen juoksutetaan 10 ml 50 % glukonihappoliuosta ja seosta keitetään sen jälkeen 1/2 tunnin ajan. Perusteellisen jäähdytyksen jälkeen tuote suodatetaan ja pestään jääkylmällä isopropanolilla. 60°C:ssa suoritetun kuivatuksen jälkeen saadaan 15,5 g otsikon mukaista suolaa lumivalkoisin kitein, jotka sulavat 131-133°C:ssa

Esimerkki 4 7-lsopropoksi-8-(metyyli- ft-hydroksietyyli-aminometyyll)-isoflavoni A. 20,0 g 7-isopropoksi-8-kloorimetyyli-isoflavonia ja 16 ml β-metyyli-aminoetanolia keitetään palautusjäähdyttäen 100 ml:ssa absoluuttista etanolia 6 tuntia. Tämän jälkeen vaaleankeltainen liuos kirkastetaan aktiivihiilellä, suodatetaan ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Tällöin jää jäljelle 31,0 g sitkeää massaa, joka sekoitetaan 31 ml:aan asetonia. Seoksen pH säädetään arvoon 8 väkevällä suolahapolla ja tuote kiteytetään jäähdyttämällä. -10°C:seen jäähdyttämisen jälkeen seos suodatetaan. Tuote pestään 50 %:isella asetonin vesiliuoksella ja kuivataan eksi-kaattorissa. Tällöin saadaan 21,7 g 7-isopropoksi-8-(metyyli-P>-hydroksietyyli-aminometyyli)-isoflavonia, joka sulaa 80 - 81°C:ssa.

B. 7-lsopropoksi-8-^hetyyll-p-hydroksietyyll-aminometyyli)-isoflavonin suolat: a) 7-lsopropoksl-8- (metyyli- {3 -hydroksietyyli-amlnometyyli) -isoflavonl-hydrokloridi-monohydraatti 10.0 g 7-isopropoksi-8-kloorimetyyli-isoflavonia saatetaan reagoimaan esimerkissä 3A kuvatulla tavalla 50 ml:ssa absoluuttista etanolia 8 ml:n kanssa j2> -metyyliaminoetanolia. Kuiviin haihdutuksen jälkeen saatu sitkeä massa (15 g) liuotetaan 10 ml:aan kuumaa 1-n suolahappoa ja tuote saostetaan lisäämällä 12,0 g keittosuolaa. Kiteet erottuvat jäähdytettäessä. Nämä suodatetaan, kuivataan ja 11 6 35 6 8 kiteytetään uudelleen kaksinkertaisesta määrästä metanolia. Saadaan 6,4 g otsikon mukaista suolaa, joka sulaa 164-166°C:ssa.

b) 7-isopropoksi-8-(metyyli-p-hydroksletyyll-amlnometyyli)-isoflavoni-isonikotinaatti 30.0 g 7-isopropoksi-8-(metyyli-p -hydroksietyyli-aminome-tyyli)-isoflavonia liuotetaan 90 ml:aan lämmintä isopropanolia. Liuos juoksutetaan suspensioon, joka sisältää 10,2 g nikotiinihap-pia 32 ml:ssa isopropanolia. Seosta keitetään 15 minuuttia ja jäähdytetään sen jälkeen Selmalla sekoittaen. Kiteyttämällä erottunut suola suodatetaan -10°C:ssa ja kuivataan tyhjöeksikaattoris-sa. Tällöin saadaan 26,0 g otsikon mukaista tuotetta, joka sulaa 120-121°C:ssa.

o) 7-isopropoksl-8-(metyyli- p>-hydroksietyyll-amlnometyyll)-isoflavoni-bitartraatti-hydraatti 10.0 g 7-isopropoksi-8-(metyyli-β -hydroksietyyli-aminome-tyyli)-isoflavonia liuotetaan 40 ml:aan kuumaa isopropanolia. Liuokseen juoksutetaan suspensio, joka sisältää 4,1 g viinihappoa 10 ml:ssa isopropanolia. Seosta keitetään 15 minuuttia. Jo kiehuvassa liuoksessa alkaa kiteytyminen. Jäähdytyksen jälkeen tuote suodatetaan, pestään isopropanolilla ja lopuksi kuivataan. Saadaan 12,6 g otsikon mukaista suolaa, joka sulaa 134-136°C:ssa.

Esimerkki 5 A. 7-isopropoksi-8-piperidinometvvli-isoflavoni 10 g:aan 7-isopropoksi-8-piperidinometyyli-isoflavonia lisätään 50 ml absoluuttista alkoholia ja 10 ml piperidiiniä ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen b tuntia. Aktiivihiilellä suoritetun kirkastamisen jälkeen seos suodatetaan ja emäs kiteytetään suodoksesta jäähdyttämällä tehokkaasti. -10°C:ssa suoritetaan suodatus, tuote pestään absoluuttisella etanolilla ja lopuksi kuivataan 60°C:ssa. Tällöin saadaan 9,06 g kiteistä 7-iso-pro-poksi-8-piperidinometyyli-isoflavonia, joka sulaa 138°C:ssa.

B. 7-isopropoksl-8-piperidinometyyli-isoflavonin suola: a) 7-isopropoksi-8-piperidinometyyli-isoflavonl-nikoti-naatti 3,8 g 7-isopropoksi-8-piperldlnometyyli-isoflavonia liuotetaan keittäen 15 ml:aan isopropanolia. Liuokseen lisätään samalla sekoittaen 1,3 g nikotiinihappoa suspensioituna 5 mlraan 12 6 3568 85 % isopropanolia. Seosta keitetään 1/2 tuntia ja sen jälkeen jäähdytetään. Saadut kiteet erotetaan suodattamalla, pestään 85 %:isella isopropanolilla ja kuivataan eksikaattorissa. Tällöin saadaan 4,4 g:n suuruinen saanto yhden moolin kidevettä sisältävää otsikon mukaista suolaa. Se sulaa 133-134°C:ssa.

Esimerkki 6 7-isopropoksi-8-rn-butyyli-2 1 - (°C-pikolyyli) -aminometyyli]~ isoflavoni-hydrokloridi 10 g 7-isopropoksi-8-kloorimetyyli-isoflavonia sekä 50 ml absoluuttista alkoholia ja 6 mloC-n-butyyliamino-^'-pikoliinia sekoitetaan keskenään. Seosta keitetään palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Tämän jälkeen se kirkastetaan aktiivihiilellä, suodatetaan ja suo-dos haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäljelle jää 16,7 g sitkeää massaa, joka liuotetaan 33 ml saan asetonia. Liuos tehdään voimakkaasti happamaksi väkevällä suolahapolla ja tuote saostetaan lisäämällä vettä. Tehokkaan jäähdytyksen jälkeen sakka suodatetaan, pestään asetonin vesiliuoksella ja kuivataan tyhjöeksikaattroissa. Tällöin saadaan 8,6 g 7-isopropoksi-8-fh-butyyli-2 '- ( —pikolyyli)-aminometyyli7-isoflavoni-hydrokloridia, joka metanolista suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen sulaa 108-110°C:ssa.

Esimerkki 7 A. 7-isopropoksi-8-pyrrolldinometyyli-isoflavoni 10.0 g 7-isopropoksi-8-kloorimetyyli-isoflavonia suspen-doidaan 50 ml saan absoluuttista etanolia. Suspensioon lisätään 5 ml pyrrolidiinia ja seosta keitetään palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Aine alkaa liueta jo 50°C:ssa. Oransssinvärinen liuos kirkastetaan aktiivihiilellä, suodatetaan ja juoksutetaan vielä lämpimänä 100 ml saan vettä. Seoksen jatkokäsittely suoritetaan esimerkissä 3A kuvatulla tavalla. Tällöin saadaan 10,5 g 7-isopropok-si-8-pyrrolidinometyyli-isoflavonia, joka sulaa 115-116°C:ssa.

B. 7-isopropoksl-8-pyrrolldinometyyli-isoflavonin suolat: a) 7-isopropoksi-8-pyrrolidinometyyli-isoflavoni-hydro- klorihydraatti 10.0 g 7-isopropoksi-8-pyrrolidinometyyli-isoflavonia liuotetaan 38 ml saan lämmintä absoluuttista metanolia. Liuokseen lisätään seos, joka sisältää 2,5 ml väkevää suolahappoa (ominaispaino 1,19) ja 10 ml absoluuttista etanolia, jonka jälkeen seosta keitetään 15 minuuttia. Jäähdytettäessä erottuvat kiteet eristetään esimerkissä 3Ba) kuvatulla tavalla. Saadaan 10,25 g otsikon 13 63568 mukaista hydrokloridihydraattia, joka sulaa 218-220°C:ssa.

b) 7-isopropoksi-8-pyrrolidinometyyli-isoflavoni-nikotl- naatti 10.0 g 7-isopropoksi-8-pyrrolidinometyyli-isoflavonia liuotetaan 30 ml:aan lämmintä vedetöntä isopropanolia. Liuokseen juoksutetaan suspensio, joka sisältää 3,4 g nikotiinihappoa 10 ml:ssa vedetöntä isopropanolia, ja seosta keitetään 15 minuuttia. Tämän jälkeen suoritetaan jatkokäsittely esimerkissä 3Bc) kuvatulla tavalla. Saadaan 12,60 g otsikon mukaista nikotinaattia, joka sulaa 156-158°C:ssa.

c) 7-isopropoksi-8-pyrrolidinometyyli-isoflavoni-bitar- traattihydraatti 10.0 g 7-isopropoksi-8-pyrrolidinometyyli-isoflavonia liuotetaan 40 ml:aan isopropanolia keittämällä. Kiehuva liuos sekoitetaan suspensioon, joka sisältää 4,0 g viinihappoa 10 ml:ssa vedetöntä isopropanolia. Kiteytyminen alkaa heti. 1/2 tuntia kestäneen keittämisen jälkeen seos jäähdytetään, suodatetaan ja erottunut kiteinen tuote pestään kylmällä, 85 %:isella isopropanolilla. Tuote kuivataan ilmakehän paineessa 60°C:ssa. Saadaan 14,30 g kiteistä otsikon mukaista suolaa, joka sulaa 166-168°C:ssa.

Esimerkki 8 A. 7-setyylioksi-8-morfollnometyyli-isoflavoni 23.0 g 7-setyylioksi-isoflavonia ja 6,0 g paraformaldehydiä liuotetaan 460 ml:aan lämmintä jääetikkaa. Liuokseen juoksutetaan 90-95°C:ssa 2 tunnin kuluessa 40 ml väkevää suolahappoa, joka sisältää 0,4 g sinkkikloridia. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitetaan vielä 2 tuntia 90-95°C:ssa. Seoksen ollessa vielä lämmin se kirkastetaan aktiivihiilellä, suodatetaan ja kiteytetään jäähdyttämällä. Silkinhohtoinen, rasvaiselta tuntuva tuote suodatetaan, pestään 80 %:isella etikkahapolla ja kuivataan tyhjöeksikaattorissa. Absoluuttisesta alkoholista suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen saadaan 19,0 g 7-setyylioksi-8-kloorimetyyli-isoflavonia.

Seosta, joka sisältää 15,6 g 7-setyylioksi-8-kloorimetyyli-isoflavonia, 50 ml absoluuttista etanolia ja 10 ml morfoliinia, keitetään palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Kiinteä aine liukenee hitaasti. Tummanpunainen liuos kirkastetaan kuumana aktiivihiilellä, suodatetaan ja lopuksi jäähdytetään. Jää-keittosuola-kylmäseoksel-la suoritetun jäähdytyksen jälkeen kiteinen tuote erotetaan suodattamalla, pestään absoluuttisella etanolilla ja kuivataan tyhjöeksikaattorissa. Saadaan 15,5 g 7-setyylioksi-8-morfolinometyyli- 63568 14 isoflavonia, joka sulaa 93 - 94°C:ssa.

B. 7-setyyIloksi-8-mor folinometyy11-Isof1avonIn suolat: a) 7-setyylioksi-8-morfolinometyyli-isoflavoni-hydrokloridi 11,0 g 7-setyylioksi-8-morfolinometyyli-isoflavonia liuotetaan 20 ml:aan kuumaa absoluuttista alkoholia ja liuokseen lisätään seos, joka sisältää 1 ml väkevää suolahappoa ja 3 ml absoluuttista alkoholia. Kirkasta liuosta keitetään 15 minuuttia ja sen jälkeen jäähdytetään. Erottuva hydrokloridi suodatetaan ja pestään 96 %:isella alkoholilla. Kuivatuksen jälkeen saadaan 6,3 g hydro-kloridia, joka sulaa 187-189°C:ssa.

b) 7-setyylioksi-8-morfolinometyyli-isoflavonl-nlkotinaatti 5,6 g 7-setyylioksi-8-morfolinometyyli-isoflavonia liuotetaan 28 ml:aan kuumaa isopropanolia. Liuos sekoitetaan suspensioon, joka sisältää 1,3 g nikotiinihappoa 5 ml:ssa isopropyylialkoholia, ja keitetään 15 minuuttia. Tuote kiteytyy jäähdyttäessä. Jään avulla suoritetun jäähdytyksen jälkeen tuote suodatetaan, pestään isopropanolilla ja kuivataan tyhjössä. Tällöin saadaan 4,8 g otsikon mukaista nikotinaattia, joka sulaa 97°C:ssa.

Claims (1)

15 Patenttivaatimus 6 35 6 8 Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, 7-ase-massa substituoitujen 8-aminometyyli-isoflavonijohdannaisten, joilla on yleinen kaava (I) P c H .Φ" , CH, I 2 /s r R jossa R on alkyyliryhxnä, jossa on 1-16 hiiliatomia, R1 on alkyyli- 2 ryhmä, jossa on 1-4 hiiliatomia, R on hydroksietyyliryhmä tai J 12 ^-pikolyyliryhmä, tai R ja R muodostavat yhdessä viereisen typ-piatomin kanssa morfolino-, piperidino- tai pyrrolidinorenkaan, sekä näiden yhdisteiden epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa muodostamien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdisteet, joilla on yleinen kaava (II) Mr - jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, kloorimetyloIdaan ja saadut yhdisteet, joilla on yleinen kaava (III) 0 _ 1 s CfiHp <ΓΙΙ> fYY 6 5 Ro/Ύ"0" CH- i2 Cl jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan sekundääristen amiinien kanssa, joilla on yleinen kaava (IV) 16 6 35 6 8 /r1 HV , (IV) 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, ja saadut yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet saatetaan haluttaessa reagoimaan orgaanisten tai epäorgaanisten happojen kanssa vastaaviksi suoloiksi . Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara, i 7-ställning substituerade 8-aminometyl-isoflavonderivat med den allmänna formeln (I) RO^V^»^ (I) CH i 2^\l R R-1· väri R är en alkylgrupp med 1-16 kolatomer, R1 är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, R är hydroxietylgrupp eller «>(.-pikolyIgrupp, eller R1 och R2 bildar tillsammans med den närliggande kväve-atomen en morfolino-, piperidino- eller pyrrolidinoring, samt de medelst oorganiska eller organiska syror bildade salterna av dessa föreningar, kännetecknat därav, att man klor-metylerar föreningar med den allmänna formeln (II) 0 Γ T Γ UI) RO väri R betecknar detsamma som ovan och omsätter de erhällna föreningarna med den allmänna formeln (III)