JPH02124815A - 血管形成促進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は血管形成促進剤に関する。

従来の技術 血管形成は、生体における発生過程、傷の修復。

炎症などの過程で見られる重要な生物現象の一つ〕 である。

すなわち、組織や器官が分化し、それぞれが固有の形態
と機能をもつと、相互の情報の伝達、酸素、炭酸ガス、
栄養素、老廃物などの運搬が必要となり、その経路とし
て血管が発達してくる。

血管形成は、ある種の血管新生（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓ
ｉｓ）誘導因子が誘引し、内皮マトリックスの分解、内
皮細胞の遁走（細胞の芽出）、内皮細胞の増殖（毛細管
の延長）からなる三つの基本的段階から成り立っている
。

血管新生誘導因子に関しては、癌組織、傷修復組織内で
の低酸素状態で見られる、細胞の嫌気的代謝産物が相当
すると考えられ、また一方布液成分にその因子が含まれ
ており、血液成分の遺漏により血管新生が誘導されてい
るとも考えられている。

血管形成促進作用を有する物質として、線維芽細胞成長
因子（Ｆ　Ｇ　Ｆ　）、上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）、
アンジオゲニンなどタンパク質、ペプチドなどが報告さ
れている［アナルス・ニューヨーク・アカデミ−・オブ
・サイエンス（Ａｎｎ、　　Ｎ　Ｙ　　Ａｅａｄ。

Ｓｃｉ、）、４０１，２１２−２２７（１９８２）コ。

　脂溶性物質としてはロイコトリエンやプロスタグラン
デインなどが血管形成促進作用のあるものとして記載さ
れている［プロシージンゲス・ソサイエティー・エクス
ペリメンタル・バイオロジー・アンド・メジシン（Ｐｒ
ｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ、　Ｂｉｏｌ。

Ｍｅｄ、）、１７２，２１４−２１８（１９８３）］。

さらに、カカドシンプーラらはネコの大綱（オーメンタ
ム）から脂質画分を抽出することによって、血管形成因
子を見い出した［特表昭６２−５０００２６号公報］。

オーメンタムの脂質画分で酸素、水素および炭素を含み
、１５０〜１１００ダルトンの範囲をもつ血管形成組成
物としており、さらに、脂質標品の炭素原子の数が２０
を越えてない炭化水素類を含むとしているが、その根拠
また本体は全く明らかでない。その後、オーメンタムの
脂質画分からガングリオンド類を見い出し、これらが血
管形成促進作用を有したと報告している１−ＷＯ８７１
０１９３９号公報］。

発明が解決しようとする課題 本発明者らは、血管形成促進物質の特徴的な薬理作用に
興味を持ち、医薬品等とし、て実際的に提供しうる化合
物について種々探索した結果、ある種の脂肪酸誘導体に
強力な血管形成促進作用を見い出し、この知見に基づき
関連する高級脂肪族炭化水素誘導体を合成し、これらの
薬理学的検討を行い本発明を完成した。

課題を解決するための手段 本発明は一般式 ％式％（１） 〔式中、Ｒは高級脂肪族炭化水素残基を示し、該炭化水
素残基中に存在する二重結合はグリコール化またはエポ
キシ化されていてもよい。Ａは水素原子、カルボキシル
基、水酸基、置換基を有していてしよいカルバモイル基
または置換基を有していてもよく４級化されていてもよ
いアミノ基を示す〕で表わされる化合物を含有してなる
直管形成促進剤を提供するものである。

上記Ｒで示される高級脂肪族炭化水素残基は、飽和、不
飽和の高級脂肪族炭化水素残基を含み、それらは直鎖状
１分岐状のいずれでもよい。

不飽和高級脂肪族炭化水素残基の場合、その不飽和結合
は二重結合であることが好ましく、該二重結合は二置換
、三置換、四置換の場合があり、またシス、トランスの
いずれの配置をとっていてもよい。

不飽和結合が複数個存在するときは、上記置換様式およ
び配置様式に関し、組合されていてもよく、また単一様
式であってもよい。またこれらの不飽和結合は、独立型
または共役型のいずれであってもよい。

高級脂肪酸の炭素数は１４〜３０であることが好ましく
、とりわけ１６〜２６のものが好ましい。

また、天然型である炭素数が偶数個のものが好ましい。

不飽和結合を有する場合、二重結合数は１〜８個のもの
が好ましく、とりわけ独立型として１〜５個有するもの
が好ましい。

これらの二重結合の１個または２個以上がグリコール化
または（および）エボキン化されていてもよい。グリコ
ールの場合、その隣接する２個の水酸基はスレオ、エリ
スロのいずれの配置でもよい。

八で表わされる置換基を有していてもよいカルバモイル
に関し、該置換基として例えば、低級（Ｃ＋−ａ）アル
キル、低級シクロ（Ｃ３−８）アルキル、フェニルフェ
ニル−Ｃ３−３アルキル、水酸基などが挙げられ、該低
級アルキル、フェニル、フェニルＣ７−、アルキルは水
酸基１ｃＩ−３アルコキノ、カルボキシ、ハロゲン（例
、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素）などで置換されζいて
もよい。該カルバモイルは−置換、二置換の場合があり
、さらにカルバモイルの窒素原子と共に５〜６員の含窒
素複素環基（例、ピペリジンピロリジン、チアゾリジン
、チアジンモルホリンなど）を形成していてもよい。該
含窒素複素環基は、さらにピリジンなどの複素環基。

カルボキシル、低級（ｃ　１，３）アルコキシカルホニ
ルなどで置換されていてもよい。

Ａで表わされる置換基を有していてもよく４級化されて
いてもよいアミノ基に関し、該置換基として低級（ｃ　
＋−Ｊアルキル、低級シクロ（Ｃ３−、）アルキル、フ
ェニル、フェニル−Ｃ１−３アルキルなどが挙げられ、
−置換、二置換のいずれのアミンも含まれる。４級アミ
ンは該二置換アミンに対してさらにハロゲン化水素、低
級（Ｃ，−３）アルキルハロゲンなどが付加して形成さ
れているものが挙げられる。とりわけ−級アミンまたは
トリメチルアンモニウムのものが好ましい。

本発明に用いられる上記化合物としては高級脂肪酸およ
びそれに対応する置換されていてもよいアミドが好まし
い。

上記高級脂肪酸および高級脂肪酸アミドを例示すれば下
記のとおりである。なお注記はぐ炭素数：二重結合数、
△二重結合位置）として記載している： リスチン酸（１４：０）、パルミチン酸（１６：ステア
リン酸（１８：０）、アラキシン酸に０）、ベヘン酸（
２２：０）、リグノセリン酸（二〇）、セロチン酸（２
６：０）、エライジン酸（＝１．△９）、オレイン酸（
１８：１．Δ９）、ジルイン酸（１８：２．△９，１２
）、アラキドン酸（２０：４　、△５．８，１１．１４
）、エルカ酸（２２：１゜△１３シス）、ブラシジン酸
（２２：ｌ、△１３トランス）、ドコサヘキセン酸（２
２：６．△４，７，１０゜１３．１６．１９）、ネルボ
ン酸（２４：１．△１５）およびこれらの前記した置換
基を有していてもよいアミドが挙げられる。

とりわけベヘン酸、エルカ酸、ブラシジン酸およびこれ
らのアミドが有利に用いられ、一般式〔式中、Ｘおよび
Ｘ′は共に水素原子または水酸基であるか、ＸとＸ′と
でエーテル結合または結合手を示し、Ｒ１およびＲ′は
同一または異なってそれぞれ水素原子、水酸基、置換基
を有していてもよい低級アルキルもしくはフェニルであ
るか、隣接する窒素原子と共に複素環基を形成していて
もよい。但し、Ｒ１とＲ１とが同時に水酸基とはなり得
ない。〕で表わされる化合物として示すことができる。

上記Ｒ１およびＲ１としては、前述の化合物（１）のカ
ルバモイルの置換基として示したものが挙げられる。

なお、化合物（ＩＩ）に包含される一般式〔式中、Ｙお
よびＹ′は水酸基であるか、ＹとＹ′とで結合手を示し
、Ｒ３およびＲ４は一方が水素原子で他方が置換基を有
していてもよい低級アルキルまたはフェニルであるか、
隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよいピ
ロリジンまたはチアジンを形成する〕で表わされる化合
物は文献未載の新規化合物である。

化合物（１）は動植物由来の成分として、またそれらの
加水分解生成物として、さらに合成化学もしくは酵素化
学の手法を用いて製造することができる公知化合物であ
るか、これらを原料にして合成化学的に製造しうる。

例えば脂肪酸から脂肪酸アミドの製造は、常法に従い脂
肪酸を脂肪酸クロライドとし、対応するアミンまたはア
ンモニアを加えて脂肪酸アミドとすることができる。

脂肪酸の低級（Ｃ、−、＋）アルキルエステルまたはア
ミドを、リチウムアルミニウムハイドライドなどの金属
ハイドライドを用いて還元することにより対応するアル
コールまたはアミンをそれぞれ製造することができる。

また上記で得られる脂肪酸に対応するアルコールを臭化
水素酸などの鉱酸でハロゲン化し、３級アミンと反応さ
せろことにより高級脂肪族炭化水素の４級アンモニウム
塩が得られる。

エポキシ化は、二重結合を有する化合物ＣＩ）を、例え
ばｍ−クロロ過安息呑酸などの酸化剤と反応することに
より行なわれる。またグリコール化は、二重結合を有す
る化合物を、所望により過酸化水素、第３級ブチルヒド
ロペルオキシドなどの酸化剤の存在下、４酸化オスミウ
ムなどを用いて酸化することにより行なうこともできる
。

かくして得られる化合物（１）は、所望により抽出、ク
ロマトグラフィー、再結晶など通常の分離。

精製手段により精製・単離することができろ。

本発明で用いられる化合物（Ｄは、強力な血管形成促進
作用を有し、また低毒性であるので、哺乳動物（サル、
イヌ、ネコ、ヒトなど）の各種虚血性疾ル、外傷、熱傷
、禿などの治療らしくは軽減さ仕るために使用すること
ができる。

心筋梗塞などの虚血性疾患においては、化合物（１）は
心筋組織における血管形成またはその誘発を刺激し、血
液循環を増すことができろ。

外傷や熱傷においては、体液の損失や感染を防止し、傷
］コに新しい血管を形成して治癒を早める。

禿においては、局部血管形成を促進し、酸素や栄養分の
補給を満して育毛効果を達成する。

本発明の化合物（１）は、低毒性で経口的または非経口
的に投与することができる。

例えば、虚血性疾患の治療のためには通常錠剤またはカ
プセル剤として経口的に投与するか、注射剤として投与
する。この場合成人１日当りの投与量は約１０〜５００
１ｇである。

また外傷、熱傷、禿の治療や軽減のためには、通常約０
．１〜５％（Ｗ／Ｖ）の濃度の溶液剤として、または約
１−１０％（Ｗ／Ｗ）の軟膏として局部に１日１・〜４
回塗布処置する。

本発明の化合物（１）は、比較的低分子であり高純度で
安定な物質として容易に製造、入手することかでき、生
理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤などで各種の
製剤化が可能である。

作用 実験例１　　（ＣＡＭアッセイ） 各種の化合物についてＣＡＭ　（Ｃｈｏｒｉ。

Ａ　１ｌａｎｔｏｉｃ　　Ｍｅｍｂｒａｎｅ）アッセイ
を行った。ＣＡＭアッセイの手法はオウルバッハ（Ａ　
ｕｅｒｂａｃｈ）の方法［デベロプメンタル・バイオロ
ジー（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ　　Ｂｉｏｌｏｇｙ
）、４１．３９１　（１９７４）］に若干の変更を加え
た。即ち、ニワトリ有精卵を３日間３７℃でふ卵機中イ
ンキュベートしたのち、卵殻をはずし、さらに１週間３
７°Ｃでインキ；ベートした（ナブコ炭酸ガスインキュ
ベーター６３００使用、Ｇｏ、：０％　Ｈｔ　Ｏ飽和）
。直径６ｍｍのポリプロピレン製ディスクに各化合物の
クロロホルム：エタノール（１：４容）の溶液を　０゜
０．２５，０．６４，１．６．４．１０および２５μｇ
になるようにスポットし、クリーンベンチ内で風乾後、
ニワトリ漿尿膜上に静置してさらに３日間３７℃でイン
キュベートし、血管形成の状況を観察した。得られた結
果を第１表および第２表に示す。なお表中の陽性率は下
記の基準で算出した。即ち、血管新生の程度を、きわめ
て強いものを娃１強いものを＋１弱いものを士、血管新
生のみられないものを−と４段階に判定し、件を１０点
。

十を７点３士を３点、−を０点と数値化し、各サンプル
各濃度における平均値をもって陽性率とした。

更に、各サンプルにおいて数値が５になる薬物量をＥ　
Ｄ　ｓ。値（μｇ／ｄｉｓｋ）として表した。

実験例２　（ラット角膜法ン ギンブロン（Ｇ　ｉｍｂｒｏｎｅ）らの方法［ジャーナ
ル・オブ・ナショナル・キャンサー・インスティチュー
ト（Ｊ　、　　Ｎａｔｉｏｎａｌ　　Ｃａｎｃｅｒ　　
Ｉ　ｎ５ｔｉｔｕｔｅ）、　５２（’２）、４１３（１
９７４）］を修正して実験を行った。

即ち、ウィスターラット（１４週令、雄性）を麻酔後、
角膜下に約２　Ｘ　３　ｍｍのポケットを作った。次に
エチレン−ビニルアセテートコポリマー〇 （Ｅｌｖａｘ　　−４０）に各化合物を封入したゲルを
調製し、ポケットに移入して２週間後の血管の伸張の状
況を観察した。

封入に用いた試料としてエルカミド（ｅｒｕｃａｍ　１
ｄｅ）、ラウラミド（ｌａｕｒａｍｉｄｅ）およびエル
カ酸（。１．。１゜ａｃｉｄ）Ｊ９（：）、／）ｏ−Ｊ
Ｌ＝ａｌ、ｉｌ：Ｅｌｖａｘ■−４０のみを用いた場合
とを比較した。結果を第３表に示した。この結果、実験
例１のＣＡＭアッセイの結果と同様、エルカミドやエル
カ酸に強い血管伸張作用が認められた。

第３表　ラット角膜法による結果 化合物　　　　　試料量 Ｅ　ｒｕｃａｍｉｄｅ　　　　　３０１ｔ　ｇＥｒｕｃ
ｉｃ　　ａｃｉｄ　　　３０ｇｇＬ　ａｕｒａｍｉｄｅ
　　　　　６０　μｇ担体（Ｆ、１ｖａｘｏ−ナラ ４０のみ） ＋、＋＋；　　血管伸張作用　　陽性 ：　血管伸張作用　　陰性 血管伸張作用 ＋＋ ＋＋ 実験例３　（マウス皮下ポーチ法） 吉井らの方法（医学のあゆみ、第１２２巻（第１０号）
、８９０頁（１９８２年））に準じて実験した。即ちＩ
ＣＲマウス（９週令、雄性）を麻酔後、バリカンで背部
を刺毛し、アルコール消毒後尾側１ｃｍの所から注射針
をさし、空気約２０旙を注入した。　次にハサミでエア
・サックの尾側の空気を抜いた後、Ｅ　１ｖａｘ［Ｆ］
−４゜、０封入り、え試料を左右対称（片方はコントロ
ール；Ｅ　Ｉｖａｘ”　−４０のみ）に挿入した。切開
部を閉じたのち、ｌＯ日後句開して血管伸張の状況を観
察した。封入に用いた試料としてエルカミド、ラウラミ
ドおよびエルカ酸について、結果を比較した。

第４表に示したように、実験例１のＣＡＭアッセイの結
果と同様、エルカミドに強い血管伸張作用が認められた
。

第４表　マウス皮下ポーチ法による結果化合物　　　　
　試料量　　　血管伸張作用Ｅ　ｒｕｃａｍｉｄｅ　　
　　　　１　ｍｇ　　　　　＋　＋Ｌ　ａｕｒａｍｉｄ
ｅ　　　　　　１　ｍｇ＋、＋＋；　　血管伸張作用　
　陽性 ；　血管伸張作用　　陰性 実施例 実施例！（錠剤） エルカミド コーンスターチ ラクトース ヒドロキシプロピルセルロースＬ ００ｍｇ ０ｍｇ ５ｍｇ ５ｍｇ 計２４０ｍｇ（１錠あたり） エルカミドにコーンスターチ、ラクトース、ヒドロキシ
プロピルセルロースを加えて顆粒化した後打錠する。

成人１日当り１〜３錠を食後服用する。

実施例２（軟膏剤） エルカミド　　・　　　　　　　　　　　　１ｇポリエ
チレングリコール　　　　　　５０ｇエチレングリコー
ル　　　　　　　　４０ｇ精製水　　　　　　　　　　
　　　　１０ｇよく混合してペースト状にし、広口瓶に
つめ、１日３〜４回、患部に塗布する。

実施例３（軟膏剤） エルカ酸　　　　　　　　　　　　　　１ｇ白色ワセリ
ン　　　　　　　　　　　　５０ｇを加えて混合してペ
ースト状にし、チューブに入れて、１日３〜４回、患部
に塗布する。

実施例４（液剤） エルカミド　　　　　　　　　　　　　　　１ｇツイー
ン８０　　　　　　　　　　　０．５ｇエタノール　　
　　　　　　　　　　　　２０滅精製氷　　　　　　　
　　　　　　　　８０戒を加えて溶解し、１日３〜４回
、機部に塗布する。

実施例５ （ｉ）Ｎ−エルコイル−プロリンメチルエステルの合成 エルカ酸（２ｇ）を塩化メチレン（ｌｏｄ）に溶解し、
オキザリルクロリド（１，１ｄ）を滴下し１時間加熱還
流した後濃縮し、酸クロリドを得た。これをＮａＨＣＯ
ａ（８００ｍｇ）存在下ＴＨＰ（１５ｄ）−水（１ｄ）
中塩酸し一プロリンメチルエステル（９８０ｍｇ）と室
温で１５時間攪拌した。溶媒を濃縮後残渣に水を加え、
塩化メチレンで抽出し乾燥濃縮後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で
精製し無色油状物を１．０９ｇ（収率４１％）得た。

ｏｉｌ、　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｐｓ）δ：　　０．７−
１．０（３Ｈ。

ｍ）、　１．２−２．５（４０Ｈ，ｍ）　、　３．４−
３．７（２８，ｍ）、　３．６９（３Ｈ，ｓ）　。

４．３−４．６（ｌＨ，ｍ）、５．２−５．５（２１１
，ｍ）（ｉｉ）Ｎ−メヂルエルカミドの合成 （１）と同様にエルカ酸（３，３９ｇ）を酸クロリドと
し、４０％メチルアミン水溶液と水冷下３０分攪拌した
。反応液をイソプロピルエーテルで抽出し乾燥濃縮後、
残渣をヘキサンから再結晶し淡橙色結晶を１．８０ｇ（
収率５１％）得た。

ｍｐ：　　４８−４９℃ ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱ３）δ：　　０．７−１．０
（３Ｈ，ｍ）。

１　、１−２．３（３６）１．ｍ）、２．７ｇ（３）！
、ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈｚ）、５．３３（２Ｈ，ｔ　、Ｊ
−５Ｈｚ）、５Ｊ−５４（ＬＨ，ｂｒｓ）（ｉｉｉ）Ｎ
−エルコイル−３−アミノ安息香酸の合成（１）と同様
にエルカ酸（Ｉｇ）を酸クロリドとし、ピリジン存在下
塩化メチシン中３−アミノ安息香酸（４０３ｍｇ）と室
温で３時間攪拌した。溶媒を濃縮後残渣を水、エーテル
、メタノールで洗浄し乾燥後エタノールから再結晶し無
色結晶を１．１８ｇ（収率８８％）得た。

ｍｐ＋　　１７１−１７４°Ｃ ’ＨＮＭＲ（ｄｓ　　ＤＭＳＯ）δ：　　０．７−１．
０（３Ｈ，ｍ）１、１−２．５（３６Ｈ，ｍ）　、　５
．２−５．５（２Ｈ，ｍ）　、　７．２−７．７（２Ｈ
，ｍ）　。

７．８−８．０（ＩＨ，ｍ）、８．２２（ＩＨ，ｂｒｓ
）、９．９５（ＩＨ，ｂｒｓ）（ｉｖ）Ｎ−エルコイル
−２−（４−ピリジニル）−４チアゾリジンカルボン酸
の合成 （ｉ）と同様にエルカ酸（Ｉｇ）を酸クロリドとし、ピ
リジン（６旋）−塩化メチレン（２蔵）中２（４−ピリ
ジニル）−４−チアゾリジンカルボン酸（６１８ｍｇ）
と室温で２時間攪拌した。溶媒を濃縮後残渣を水で洗浄
し沈澱を乾燥した後、ノリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール−１０：１）で精製し
、メタノールから再結晶して無色結晶を１．５８ｇ（収
率９９％）得た。

ｍｐ：　　ｌ　５６−１５８℃ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＱ３　　ＣＤ　３０Ｄ）　δ　：　
　０．８２．６（３９）１．ｍ）　、　３．３−３．７
（２Ｈ，ｍ）　、　５．１−５．５（３ｔｌ、　ｍ）　
、６．２５（ｉｔ（、ｂｒｓ）、７．２−７．４（２Ｈ
，ｍ）、８．４−８．７（２１Ｔ、ｍ）（ｖ）Ｎ−エル
コイルグリソンアミドの合成（１）と同様にエルカ酸（
２，１２ｇ）を酸クロリドとし、炭酸カリウム（２ｇ）
存在下Ｔ　ＨＰ　（５滅）−水（３旋）中塩酸グリシン
アミド（６９２ｍｇ）と室１塁で３時間攪拌した。溶媒
を濃縮後残渣を水、塩化メチレンで洗浄し沈澱を風乾し
た後、エタノールから再結晶して無色結晶を１．０８ｇ
（収率４４％）得た。

ｍｐ：　　１２８−１３０°Ｃ ’）（−ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ：　　０．７−１
．０（３Ｈ，ｍ）、ＬＯ−１，６（３０Ｈ，ｍ）　、　
１．７−２．２（６１１，ｍ）　、　３．５７（２Ｈ，
ｄ、　Ｊ　＝　６Ｈｚ）　、　５．２−５．４（２Ｈ，
ｍ）　、　６．９０（ＩＨ，ｂｒｓ）　、７．１８（Ｉ
Ｈ，ｂｒｓ）　。

７．８５（Ｉｎ、ｂｒｓ） （ｖｉ）Ｎ−エルコイル−２−アミノ−５−クロロ安息
香酸の合成 （１）と同様にエルカ酸（１，０５ｇ）を酸クロリドと
し、ピリジン（５鑓）−塩化メチレン（２滅）中２アミ
ノ−５−クロロ安息香酸（５３０ｍｇ）と室温で３時間
攪拌した。溶媒を濃縮後残渣を０．５Ｎ塩酸、メタノー
ルで洗浄し沈澱を乾燥した後、エタノールから再結晶し
て淡黄色結晶を５５０　ｍｇ（３６％）得た。

ｍｐ：　　ｌ　５９−１６２℃ ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱ３）δ：　　０．７−１
．０（３Ｈ，ｍ）。

１、２−２．６（３６Ｈ，ｍ）　、　５．２−５．５（
２Ｈ，ｍ）　、　７．５０（ｉｌｌ、ｄｄ、　Ｊ　＝　
９３Ｈｚ）、８．０８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝　３Ｈｚ）、８
．７３（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝　９１１ｚ）。

９．９３（ＩＩ！、ｂｒｓ）、　１１．４（ＩＨ，ｂｒ
ｓ）（ｖｉｉ）１３　、１４−ジヒドロキンドコサナミ
ドの合成 エルカミド（２ｇ）、テトラエチルアンモニウムアセタ
ート（２５０ｍｇ）、７０％ｔＢｕｏＯＩ（水溶液（１
，３滅）のアセトン（１５０旋）溶液に０．５％四酸化
オスミウＡｔＢｕＯＨ溶液（０，５滅）を加え、室温で
５日間攪拌した。その後、１０％亜硫酸水素ナトリウム
溶液（３０ｄ）を反応液に加え３０分攪拌した。反応液
をろ過し得られた結晶をアセトンで洗浄し乾燥して無色
結晶を７２８ｍｇ（収率３３％）得た。

ｍｐ：　　１５３−１５４８Ｃ ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱ　３−−　ＣＤ　３０　
Ｄ　）δ：０．８１．０（３Ｈ，ｍ）、１．１−１．９
（３４１１，ｍ）、２．１−２．４（２Ｈ，ｍ）　３．
３３．６（２Ｈ，ｍ） 魚遇の効果 化合物（＋）は、血管形成促進作用を有し、各種虚血性
疾患、外傷、熱傷、禿などの治療、軽減に有用である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 　一般式 Ｒ−Ａ 〔式中、Ｒは高級脂肪族炭化水素残基を示し、該炭化水
   素残基中に存在する二重結合はグリコール化またはエポ
   キシ化されていてもよい。Ａは水素原子、カルボキシル
   基、水酸基、置換基を有していてもよいカルバモイル基
   または置換基を有していてもよく４級化されていてもよ
   いアミノ基を示す〕で表わされる化合物を含有してなる
   血管形成促進剤。