JPH05221951A - イミンから誘導される芳香族化合物、その製造法及びそれを含有する医薬及び化粧料組成物 - Google Patents

イミンから誘導される芳香族化合物、その製造法及びそれを含有する医薬及び化粧料組成物

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JPH05221951A
JPH05221951A JP4165291A JP16529192A JPH05221951A JP H05221951 A JPH05221951 A JP H05221951A JP 4165291 A JP4165291 A JP 4165291A JP 16529192 A JP16529192 A JP 16529192A JP H05221951 A JPH05221951 A JP H05221951A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 次式（Ｉ）： （例えば、４−（Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル
カルボキサジミノ）安息香酸）の化合物及びこれの塩。 【効果】 上記化合物は、角化疾患（分化−増殖）及び
皮膚疾患に関連する皮膚病又は炎症及び／又は免疫−ア
レルギー成分を有する他の皮膚病及び結合組織の変性病
の局所的及び全身的処置に有用に使用される。また抗腫
瘍活性を有し、皮膚又は呼吸器のアトピーの処置に及び
リウマトイド乾癬の処置に使用でき、特に角膜病の処置
に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規な芳香族化合物、そ
の製造法及びヒト及び動物の医薬及び化粧料組成物とし
てのその使用に関する。
【０００２】これらの新規な化合物は、角化疾患（分化
−増殖）及び皮膚疾患に関連する皮膚病又は炎症及び／
又は免疫−アレルギー成分を有する他の皮膚病及び結合
組織の変性病の局所的及び全身的処置に有用に使用され
る。これらの化合物はまた抗腫瘍活性を有する。更に
は、これらの化合物は皮膚又は呼吸器のアトピーの処置
に及びリウマトイド乾癬の処置に使用できる。
【０００３】本発明の化合物は眼科分野で有用であり、
特に角膜病の処置に有用である。
【０００４】
【発明の開示】本発明の化合物は次式（Ｉ）： 〔式中Ｒ1 は水素、−ＯＨ、−ＣＨ3 、−ＣＨ2 ＯＨ、
−ＣＯＲ7 、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3 、−ＣＨ2 ＯＣＯＲ
8 、−ＳＯ2 Ｒ9 、−ＳＯＲ9 又は−ＳＲ9 を表 ロキシアルキル，ポリヒドロキシアルキル又は糖の残基
であり、Ｒ8 は１〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は
分枝鎖アルキル、２〜２０個の炭素原子を有するアルケ
ニル又は糖の残基であり、 Ｒ10は１〜２０個の炭素原子を有するアルキル又は２〜
２０個の炭素原子を有するアルケニル基であり、ｒ′及
びｒ″は各々個々に水素、低級アルキル、アリール、ア
ラルキル、アミノ酸残基、糖の残基、アミノ化した糖の
残基又は複素環式基であるか又はｒ′及びｒ″は一緒に
なって複素環式基を形成し；Ｒ2 及びＲ6 は水素、Ｏ
Ｈ、低級アルキル、１〜６個の炭素原子を有するアルコ
キシ、フッ素、塩素又はＣＦ3 であり；Ｒ3 及びＲ5 は
４〜１２個の炭素原子を有するα，α′−ジ置換アルキ
ル又は５〜１２個の炭素原子を有する一環式又は多環式
シクロアルキル基（但し結合用炭素はトリ置換されてい
る）を表わし；Ｒ4 は水素、ＯＨ、１〜６個の炭素原子
を有するアルコキシ又は４〜１２個の炭素原子を有する
α，α′−ジ置換アルキル基を表わし；Ｒ3 とＲ4 又は
Ｒ4 とＲ5 は隣接するベンゼン環と一緒になって、２〜
６個のメチル基で置換された炭素原子数５個又は６個の
環を形成でき；Ｚは酸素又は硫黄原子、二価の基−ＣＨ
＝ＣＲ11−又は二価の基−Ｎ＝ＣＲ12−を表わし；Ｒ11
は水素、ＯＨ又は低級アルキル基を表わし、Ｒ12は水素
又は低級アルキル基を表わし、Ｘは次の基： Ｒ16及びＲ17は水素、低級アルキル、フルオロ低級アル
キル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、２〜６
個の炭素原子を有するアルキニル、アリール又はアラル
キル基を表わし、Ｒ14は低級アルキル基を表わし、Ｒ15
は低級アルキル又はフルオロ低級アルキル基を表わし、
但しＸが−ＣＲ13＝Ｎ−（但しＲ13は水素である）を表
わす時にＲ3 及びＲ5が同一である式（Ｉ）の化合物を
除く〕によって表わし得る。
【０００５】本発明はまた塩基並びに酸から形成したこ
れらの化合物の塩及び式（Ｉ）の化合物の光学異性体に
関する。
【０００６】本発明の化合物が塩基の添加により塩の形
で提供される時には、アルカリ金属又はアルカリ土類金
属の塩又は亜鉛又は有機アミンの塩が問題である。
【０００７】本発明の化合物が酸の添加により塩の形で
提供される時には、無機酸又は有機酸の添加により特に
塩酸、硫酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、ヘミコハク
酸、マレイン酸及びマンデル酸の添加により得られた製
薬上又は化粧上許容できる塩が問題である。
【０００８】低級アルキル基とは１〜６個の炭素原子を
有するアルキル基を意味し、メチル、エチル、イソプロ
ピル、ブチル及びｔ−ブチル基であるのが好ましい。
【０００９】１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基
とはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はブトキシ
基を意味するのが好ましい。
【００１０】４〜１２個の炭素原子を有するα，α′−
ジ置換アルキル基とは主としてｔ−ブチル、１，１−ジ
メチルプロピル、１−メチル−１−エチルプロピル、１
−メチル−１−エチルヘキシル又は１，１−ジメチルデ
シル基を意味する。
【００１１】結合炭素がトリ置換されている、５〜１２
個の炭素原子を有する一環式又は多環式シクロアルキル
基とは１−メチルシクロヘキシル又は１−アダマンチル
基を意味する。
【００１２】モノヒドロキシアルキル基とは１〜６個の
炭素原子を有する基、主として２−ヒドロキシエチル、
２−ヒドロキシプロピル又は３−ヒドロキシプロピル基
を意味する。
【００１３】ポリヒドロキシアルキル基とは２〜６個の
炭素原子と２〜５個のヒドロキシ基とを含有する基例え
ば２，３−ジヒドロキシプロピル、２，３，４−トリヒ
ドロキシブチル、２，３，４，５−テトラヒドロキシペ
ンチル又はペンタエリトリットの残基を意味する。
【００１４】アリール基とは、場合によっては少なくと
も１個のハロゲン、ヒドロキシル又はニトロ基によって
置換されたフェニル基を意味する。
【００１５】アラルキル基とは、場合によっては少なく
とも１個のハロゲン、ヒドロキシル又はニトロ基によっ
て置換されたベンジル又はフェニルエチル基を意味す
る。
【００１６】２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基
とは主としてビニル、プロペニル、２−メチルプロペニ
ル又はブテン−２−イル基を意味する。
【００１７】２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基
とは主としてプロパルギル基を意味する。
【００１８】フルオロ低級アルキル基とは１〜６個の炭
素原子と３〜７個のフッ素原子とを有する基例えば−Ｃ
Ｆ3 及び−Ｃ2 Ｆ5 を意味する。
【００１９】Ｒ8 又はＲ10が１〜２０個の炭素原子を有
するアルキル基又は２〜２０個の炭素原子を有するアル
ケニル基を表わす時には、これらの基は場合によっては
１個又はそれ以上のヒドロキシル基又は１個又はそれ以
上のフッ素原子によって置換された直鎖又は分枝鎖アル
キル又はアルケニル基である。
【００２０】アミノ酸の残基とは、例えば哺乳動物のタ
ン白質を構成するＬ形又はＤ形の２０個のアミノ酸（又
はこれらのラセミ混合物）の１種から誘導された残基を
意味する。
【００２１】糖の残基とは例えばグルコース、ガラクト
ース又はマンノースから誘導された残基を意味する。
【００２２】アミノ化した糖の残基とは、例えばグルコ
サミン、ガラクトサミン又はマンノサミンから誘導され
た残基を意味する。
【００２３】複素環式基とは、場合によっては前述した
如きＣ1 〜Ｃ6 アルキル又はモノ又はポリヒドロキシア
ルキル基によって４位で置換された、ピペリジノ、モル
ホリノ、ピロリジノ又はピペラジノ基を意味するのが好
ましい。
【００２４】前記した式（Ｉ）の化合物のうち主たるも
のは次の化合物である： １）４−（Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチルカルボ
キサミジノ）安息香酸、 ２）４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，
８，８−テトラメチル−２−ナフチルカルボキサミジ
ノ）安息香酸、 ３）４−〔５−（１−アダマンチル）−２−ヒドロキシ
−４−メトキシベンジリデンアミノ〕安息香酸、 ４）４−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベ
ンズアミジノ〕安息香酸、 ５）４−〔Ｎ−メチル−３−（１−アダマンチル）−４
−メトキシベンズアミジノ〕安息香酸の塩酸塩、 ６）４−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフ
ェニルホルムアミジノメチルチオエーテル」安息香酸、 ７）４−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフ
ェニルホルムアミジノメチルエーテル」安息香酸、 ８）４−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベ
ンジリデンアミノ〕安息香酸メチル、 ９）４−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベ
ンジリデンアミノ〕安息香酸、 １０）４−（３−ｔ−ブチル−４−メトキシベンズアミ
ジノ）安息香酸、 １１）４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，
８，８−テトラメチル−２−ナフチルカルボキサミジ
ノ）安息香酸メチル、 １２）４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，
８，８−テトラメチル−２−ナフチルカルボキサミジ
ノ）ベンジルアルコール、 １３）４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，
８，８−テトラメチル−２−ナフチルカルボキサミジ
ノ）トルエン、 １４）４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，
８，８−テトラメチル−２−ナフチルカルボキサミジ
ノ）ベンズアミド、 １５）２−ヒドロキシ−４−（５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル
カルボキサミジノ）安息香酸、 １６）４−（α−クロロ−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチルメチ
ルイミノ）安息香酸アリル、 １７）４−（Ｎ1 −フェニル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル
カルボキサミジノ）安息香酸、 １８）４−（Ｎ1 −フェニル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル
カルボキサミジノ）安息香酸の塩酸塩、 １９）４−（Ｎ1 −ベンジル−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル
カルボキサミジノ）安息香酸、 ２０）４−（Ｎ1 ，Ｎ1 −ジメチル−５，６，７，８−
テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナ
フチルカルボキサミジノ）安息香酸、 ２１）４−〔Ｎ2 −（５，６，７，８−テトラヒドロ−
５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）アミジ
ノ〕安息香酸、 ２２）４−〔Ｎ1 −フェニル−Ｎ2 −（５，６，７，８
−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−
ナフチル）アミジノ〕安息香酸、 ２３）４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，
８，８−テトラメチル−２−ナフチルカルボキサミジ
ノ）フェノールの塩酸塩、 ２４）４−（Ｎ1 −メチル−Ｎ2 −メチル−５，６，
７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル
−２−ナフチルカルボキサミジノ）安息香酸及び ２５）４−〔Ｎ−（３，３，３−トリフルオロエチル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テ
トラメチル−２−ナフチルカルボキサミジノ）安息香
酸。
【００２５】本発明はまた中間体の化合物として次式
（II）： 〔式中Ｗは次の基： よりなる群から選んだ基を表わし；Ｚ及びＲ2 〜Ｒ6 は
式（Ｉ）について前記したのと同じ意味を有し；Ｒ1 は
Ｗが基（ｉ）又は基（ii）の何れかである時には式
（Ｉ）について前記したのと同じ意味を有するか、ある
いはＲ1 はＷが基(iii) 又は基(iv)の何れかである時に
は基−ＣＯＯＣＨ2 −ＣＨ＝ＣＨ2 を表わす〕の化合物
に関する。
【００２６】本発明はまた前記式（Ｉ）の化合物の製造
方法に関する。
【００２７】ＸがＸ＝（ｉ）についてイミン結合を表わ
す時は、本発明の化合物は脱水剤例えば塩基性アルミナ
の存在下に塩化メチレンの如き無水溶剤中で、場合によ
っては置換したパラ−アミノアリルベンゾエートに対し
て置換ベンズアルデヒドを反応させることにより得られ
る。
【００２８】ＸがＸ＝（ii）についてイミン結合を表わ
す時は、本発明の化合物は前記と同じ条件下で、アリル
エステルの形で保護される酸基により置換された芳香族
アルデヒドに置換アニリンを反応させることにより得ら
れる。
【００２９】ＸがＸ＝（ｉ）についてイミデート、チオ
イミデート又はアミジン結合を表わす時は、本発明の化
合物は次の反応図式により製造される；
【００３０】第１の工程は無水媒質中で有機溶剤例えば
第３級アミン（ピリジン又はトリエチルアミン）を含有
するテトラヒドロフラン又は塩化メチレン中で賦活化形
の置換安息香酸例えば酸塩化物（１）又は混合した無水
物を場合により置換したパラ−アミノアリルベンゾエー
ト（２）と反応させることに在る。この反応は攪拌しな
がら室温で行なう。
【００３１】かくして得られたアミド（３）を塩化チオ
ニル、五塩化燐又はホスゲンの作用によりイミノクロラ
イド（４）に転化させる。
【００３２】テトラヒドロフラン又は塩化メチレンの如
き有機溶剤中で第３級アミン及び水素化アルカリの存在
下に化合物（４）をアミン、アルコール又はチオールと
反応させることにより、式（５）の化合物が得られる。
【００３３】ＸがＸ＝（ii）についてイミデート、チオ
イミデート又はアミジン結合を表わす時は、該化合物の
製造は次の化合物（６）及び（７）； を原料として前記と同じ要領で行なう。
【００３４】エステルを遊離酸に転化するには、第２級
アミン又はジエチルマロネートのナトリウム塩の存在下
に又はアルカリ媒質中で好ましくはメタノール系ソーダ
溶液の存在下に触媒例えば或る遷移金属錯体例えばテト
ラキストリフェニルホスフィンパラジウムにより前記の
４つの場合に行なうことができる。
【００３５】Ｘが式(iii) 及び（iv）に対応するアミジ
ン結合を表わす時は、該化合物の合成は置換アニリンを
芳香族ニトリルと縮合させることにより慣用のピンナー
(Pinner)法により行なう。
【００３６】本発明はまた医薬として前述の式（Ｉ）の
化合物に関する。
【００３７】本発明の化合物は光及び酸素に対して良好
な安定性を示す。
【００３８】これらの化合物はマイス（Ｆ９）の胚子奇
形ガン腫細胞の分化に活性を示し（Cancer Research ４
３，ｐ．５２６８，１９８３）及び／又はマイスのＴＰ
Ａによる誘発後にオルニチンデカルボキシラーゼの抑制
試験に活性を示す（CancerResearch３８，ｐ７９３〜８
０１，１９７８）。これらの試験はそれぞれ分化及び増
殖の領域で本発明化合物の活性を示す。
【００３９】本発明の化合物は実際上次の処置領域で特
に適当である； （１）分化及び増殖を生起する角化疾患に関連する皮膚
病を処置することであり、主として普通の座瘡、面皰、
多形体、ノジュロカイスチック(nodulokystic)座瘡、球
状体、老人性座瘡、二次座瘡例えば太陽による、医薬に
よる又は職業上の座瘡を処置すること；
【００４０】（２）別形式の角化疾患、主として魚鱗
癬、魚鱗癬形疾患、ダリア(Darrier)病、白色体形(leuc
oplasiforms) 、皮膚又は粘膜の苔癬を処置すること；
【００４１】（３）炎症及び／又は免疫アレルギー成分
を有する角化疾患に関連する皮膚病を処置することであ
り、主として皮膚、粘膜又は爪に生起する全ての形式の
乾癬及び乾癬リウマチ又は皮膚のアトピー例えば湿疹又
は呼吸器のアトピー又は歯肉肥大を処置すること；本発
明化合物は何らの角化疾患を示さない或る炎症状態にも
使用できる；
【００４２】（４）良性又は悪性であるか、ウィルス起
源のものである全ての真皮又は上皮増殖を処置すること
であり、例えば尋常のイボ、平面イボ及びイボ状の上皮
異形成、フロリド オーラル(florid oral) 乳頭腫症を
処置することであり、増殖は主としてバソ(baso)上皮腫
及び細胞性の棘の場合には、紫外線によっても誘発し得
るものである；
【００４３】（５）疱疹状皮膚病及び膠原病の如き他の
皮膚疾患を処置すること；
【００４４】（６）或る眼病及び主として角膜病を処置
すること；
【００４５】（７）年令による又は光線で誘発される皮
膚の老化を回復又は防止するか又は色素沈着及び化学作
用の角化症を軽減すること；
【００４６】（８）局所又は全身のコルチコステロイド
によって誘発される上皮及び／又は真皮萎縮の瘢痕又は
何れか別形態の皮膚萎縮を防止又は治癒すること；
【００４７】（９）瘢痕化疾患又は線条皮を予防又は回
復すること；
【００４８】（１０）座瘡の脂漏過剰又は単純脂漏の如
き皮脂機能の疾病を防除すること；
【００４９】（１１）特に皮膚部位でのガン又は前ガン
状況を処置すること；及び
【００５０】（１２）関節炎の如き炎症状態を処置する
こと。
【００５１】本発明はまた前述した如き式（Ｉ）の化合
物の少なくとも１種又はその塩の１種を含有する医薬組
成物に関する。
【００５２】次いで本発明は製薬上許容できる担体中に
式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種及び／又はその塩の
１種を含有してなる、前記した疾患の処置に主として意
図した新規な医薬組成物に関する。
【００５３】本発明の化合物は一般に１回又は３回の投
薬で体重１Ｋｇ当り約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇの毎日
の投与量で投与される。
【００５４】投与は経腸、非経口、局所又は眼への投与
であり得る。経腸的に投与する時には、医薬は錠剤、ゲ
ルール(gelule)、糖剤、シロップ、懸濁物、溶液、粉
末、顆粒及び乳液の形で提供し得る。非経口的に投与す
る時には、医薬組成物は灌注又は注射用の溶液又は懸濁
液の形で提供できる。
【００５５】局所的に投与する時には、本発明の化合物
を主成分とする製薬組成物は皮膚及び粘膜の処置に意図
され、しかも軟膏、クリーム、ミルク、ポマード、粉
末、含浸パッド、溶液、ゲル、噴霧液、ローション又は
懸濁液の形で提供される。該組成物は微小球又は小球(n
anospheres) 又はイオン系又は非イオン系又は重合体系
の脂質小のう又は重合体系の貼剤又はハイドロゲルの形
で提供でき、これらは放出を調節して徐放性とすること
ができる。
【００５６】これらの局所施用組成物は臨床の処方によ
り無水形として又は水性系として提供できる。
【００５７】眼に投与する時には、医薬組成物は主とし
て点眼剤である。
【００５８】これらの組成物は該組成物の全重量につい
て好ましくは０．００１〜５重量％の量で前述した式
（Ｉ）の化合物の少なくとも１種又はその塩の１種を含
有する。
【００５９】本発明による式（Ｉ）の化合物はまた化粧
分野においても応用され、特に身体及び毛髪の衛生にし
かも主として座瘡傾向を有する皮膚の処置に、毛髪の生
長に、毛髪の減少防止に、皮膚又は毛髪の油状外観を防
止するのに、日光の有害な作用から保護するのに又は生
理的に乾燥した皮膚の処置に応用される。
【００６０】かくして本発明は化粧上許容できる担体中
に式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種又はその塩の１種
を含有する化粧料組成物も提供するものであり、該組成
物は主としてクリーム、ミルク、ローション、ゲル、微
小球又は小球又は脂質又は重合体状の小のう、石ケン又
はシャンプー組成物の形で提供される。
【００６１】化粧料組成物中の式（Ｉ）の化合物の濃度
は主として該組成物の全重量に基づいて０．００１〜３
重量％の範囲にある。
【００６２】本発明の製薬及び化粧料組成物はまた不活
性な添加剤あるいは薬理学的な添加剤又は化粧料上活性
な添加剤さえ又はこれらの組合せを含有でき、これらの
添加剤は主として次の成分がある；
【００６３】湿潤剤；脱色剤例えばハイドロキノン、ア
ゼライン酸、カフェイン酸、コウジ酸；軟化剤；水和剤
例えばグリセロール、ＰＥＧ４００、チアモルホリノン
及びその誘導体又は尿素；抗脂漏剤又は抗座瘡剤例えば
Ｓ−カルボキシメチルシステイン、Ｓ−ベンジルシステ
アミン、それらの塩及びそれらの誘導体、チオキソロン
又は過酸化ベンゾイル；抗生物質例えばエリスロマイシ
ン及びそのエステル、ネオマイシン、クリンダマイシン
及びそのエステル及びテトラサイクリン；抗カビ剤例え
ばケトコナゾール又は４，５−ポリメチレン−３−イソ
チアゾリノン；毛髪の生長促進剤例えば“ミノキシジル
(Minoxidil) ”（２，４−ジアミノ−６−ピペリジノ−
ピリミジン−３−オキシド）及びその誘導体、ジアゾキ
シド(Diazoxide) （７−クロロ−３−メチル−１，２，
４−ベンゾチアジアジン−１，１−ジオキシド及びフェ
ニルトイン(Phenyltoin)（５，５−ジフェニル−イミダ
ゾリジン−２，４−ジオン）；ステロイド系及び非ステ
ロイド系抗炎症剤；カロテノイド及び主としてβ−カロ
チン；抗乾癬剤例えばアントラリン及びその誘導体及び
５，８，１１，１４−エイコサテトライン酸及び５，
８，１１−エイコサトリイン酸、それらのエステル及び
それらのアミド；又は刺激防止剤例えばα−ヒドロキシ
酸の誘導体及び特にマンデル酸の誘導体。
【００６４】本発明の組成物はまた芳香改良剤、防腐剤
例えばパラヒドロキシ安息香酸のエステル、安定剤、湿
分調節剤、ｐＨ調節剤、浸透圧改変剤、乳化剤、ＵＶ−
Ａ及びＵＶ−Ｂ濾光剤、酸化防止剤例えばα−トコフェ
ロール、ブチルヒドロキシアニソール及びブチルヒドロ
キシトルエンを含有できる。
【００６５】
【実施例】本発明の式(I) の活性化合物の製造例及び該
化合物を含有する組成物の例を以下の実施例により説明
するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
【００６６】実施例１ 4-(N- メチル-5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラ
メチル-2- ナフチルカルボキサミジノ）安息香酸の製造 (a) 4-(5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチル
-2- ナフチルカルボキサミド）安息香酸アリルの製造 丸底フラスコに、4-アミノ安息香酸アリル2.6g（16ミリ
モル）とトリエチルアミン2.5ml(16ミリモル）とTHF 50
mlとを入れた。5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラ
メチル-2- ナフトイルクロリド4.3g（16ミリモル）をTH
F 50mlに溶解した溶液を徐々に加え、混合物を周囲温度
で２時間攪拌した。得られた反応混合物を水に注加し、
酢酸エチルで抽出した。有機層をデカンテーションし、
硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで蒸発させた。得られ
た残留物を、クロマトグラフィーにより、シリカカラム
を用いてジクロロメタンとヘキサンの60／40の混合物で
溶出させることにより精製した。得られた溶出液から溶
媒を蒸発させた後に、融点148 〜 149℃をもつ所望の標
記エステル5.7gを得た。
【００６７】(b) 4-(α- クロロ-5,6,7,8- テトラヒド
ロ-5,5,8,8- テトラメチル-2- ナフチルメチルイミノ）
安息香酸アリルの製造 丸底フラスコに、実施例１(a) で得た前記エステル3.9g
（10ミリモル）と塩化チオニル50mlとを入れた。この混
合物を還流下で24時間加熱し、次いで蒸発乾固した。所
望の粗生成物4.4g（収率100 ％）を得、これをそのまま
以下の合成に用いた。
【００６８】(c) 4-(N- メチル-5,6,7,8- テトラヒドロ
-5,5,8,8- テトラメチル-2- ナフチルカルボキサミジ
ノ）安息香酸アリルの製造 丸底フラスコに、上記１(b) で得たイミノクロリド2.2g
（0.05モル）入れ、これを０℃に冷却しながらメチルア
ミン（40％水溶液）50mlを徐々に加えた。混合物を周囲
温度で１時間攪拌した。得られた反応混合物を水に注加
し、酢酸エチルで抽出した。有機層をデカンテーション
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで蒸発させた。得
られた残留物を、クロマトグラフィーにより、シリカカ
ラムを用いてジクロロメタンとエチルエーテルの90／10
の混合物で溶出させることにより精製した。得られた溶
出液から溶媒を蒸発させた後に、微黄色油状物 1.6g(収
率79％）を得た。
【００６９】(d) 4-(N- メチル-5,6,7,8- テトラヒドロ
-5,5,8,8- テトラメチル-2- ナフチルカルボキサミジ
ノ）安息香酸の製造 丸底フラスコに、上記1(c)で得たアリルエステル 1.4g
(3.4 ミリモル）とTHF50mlとを入れた。窒素雰囲気下
で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
(O) 400mg(0.35ミリモル）を加え、次いでモルホリン 3
ml（34ミリモル）を徐々に加えた。混合物を周囲温度で
４時間攪拌し、次いで得られた反応混合物を蒸発乾固し
た。得られた残留物を水に溶解し、１N 塩酸でpH-5に酸
性化した。生成固体を濾過し、五酸化燐で乾燥した。こ
の固体をクロマトグラフィーにより、シリカカラムを用
いてジクロロメタンとメタノールの80／20の混合物で溶
出させることにより精製した。融点164 〜 167℃（分
解）をもつ所望の標記の酸 850mg（収率68％）を得た。
【００７０】実施例２ 4-(5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチル-2-
ナフチルカルボキサミジノ）安息香酸の製造 (a) 4-(5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチル
-2- ナフチルカルボキサミジノ）安息香酸アリルの製造 実施例１(c) と同様の方法で、実施例１(b) で得たイミ
ノクロリド 2.2g(0.05モル）とアンモニア（33％水溶
液）50mlとを反応させることにより、黄色油状物として
所望の標記アリルエステル 1.8g(収率92％）を得た。
【００７１】(b) 4-(5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8-
テトラメチル-2- ナフチルカルボキサミジノ）安息香酸
の製造 実施例１(d) と同様の方法で、4-(5,6,7,8- テトラヒド
ロ-5,5,8,8- テトラメチル-2- ナフチルカルボキサミジ
ノ）安息香酸アリル 1.6g(4.1 ミリモル）から融点192
〜 195℃（分解）をもつ所望の標記の酸 710mg（収率51
％）を得た。
【００７２】実施例３ 4-[5-(1-アダマンチル)-2-ヒドロキシ-4- メトキシベン
ジリデンアミノ］安息香酸の製造 (a) 2-ヒドロキシ-4- メトキシベンズアルデヒドの製造 丸底フラスコに、水素化ナトリウム（80％油中分散物）
6g(0.2 モル）とDMF50mlとを入れた。2,4-ジヒドロキ
シベンズアルデヒド 27.6g(0.2モル）をDMF100mlに溶解
した溶液を徐々に加え、混合物をガスの発生が止むまで
攪拌した。次いで、沃化メチル 12.5ml(0.2 モル）を徐
々に加え、混合物を周囲温度で12時間攪拌した。得られ
た反応混合物を水に注加し、酢酸エチルで抽出した。有
機層をデカンテーションし、硫酸マグネシウムで乾燥
し、次いで蒸発させた。得られた残留物を、クロマトグ
ラフィーにより、シリカカラムを用いてジクロロメタン
とヘキサンの70／30の混合物で溶出させることにより精
製した。得られた溶出液から溶媒を蒸発させた後に、融
点38〜40℃の所望の標記アルデヒド20.3g(収率68％）を
得た。
【００７３】(b) 5-(1- アダマンチル)-2-ヒドロキシ-4
- メトキシベンズアルデヒドの製造 丸底フラスコに、実施例３(a) で得たアルデヒド 10.4g
（68ミリモル）と、1-アダマンタノール10g(68ミリモ
ル）と、ジクロロメタン 300mlとを加えた。硫酸3.6ml
を徐々に加え、混合物を周囲温度で24時間攪拌した。得
られた反応混合物を水に注加し、ジクロロメタンで抽出
した。有機層をデカンテーションし、水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、次いで蒸発させた。得られた残留物
をエタノール中で粉砕し、次いで濾過した。得られた固
体を減圧乾燥した。融点191 〜 193℃の所望の標記アル
デヒド14.8g(収率76％）を得た。
【００７４】(c) 4-[5-(1-アダマンチル)-2-ヒドロキシ
-4- メトキシ- ベンジリデンアミノ］安息香酸の製造 丸底フラスコに、上記(b) で得たアルデヒド 2.86g（0.
01モル）と、4-アミノ安息香酸 1.37g（0.01モル）と、
エタノール500ml とを入れた。ナトリウムメチラート 5
40mg（0.01モル）を加え、混合物を還流下で加熱し、次
いでエタノールを留去した。残留物を水に溶解し、クエ
ン酸を用いてpHを５に調整した。生成した固形物を濾過
し、水洗し、五酸化燐で乾燥した。得られた固体をエチ
ルエーテル50ml中で粉砕し、濾過した後に、融点333 〜
335℃の所望の標記の酸 2.9g(収率72％）を得た。
【００７５】実施例４ 4-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシベンズアミジノ］安
息香酸の製造 (a) 4-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシベンズアミド］
安息香酸アリルの製造実施例１(a) と同様の方法で、4-
アミノ安息香酸アリル12.6g(71ミリモル）と3-(1- アダ
マンチル)-4-メトキシ- ベンゾイルクロリド21.6g(71ミ
リモル）とから融点191 〜 192℃の所望の標記アミド 3
2gを単離した。
【００７６】(b) 4-［α- クロロ-3-(1-アダマンチル)-
4-メトキシフェニルメチルイミノ］安息香酸アリルの製
造 上記(a) で得たアミド 8.9g(19.2ミリモル）を用いて、
実施例１(b) に記載の方法に従って合成を行った。得ら
れた粗生成物をエーテルで洗浄し、融点108 〜110℃の4
-［α- クロロ-3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフェニ
ルメチルイミノ］安息香酸アリル 6.5g(収率73％）を得
た。
【００７７】(c) 4-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシベ
ンズアミジノ］安息香酸アリルの製造 実施例１(c) と同様の方法で、上記(b) で得たイミノク
ロリド 5g(107 ミリモル）とアンモニア（33％水溶液）
10mlとを反応させ、次いで得られた粗生成物をクロマト
グラフィーにより、シリカカラムを用いて酢酸エチルと
石油エーテルの40／60の混合物で溶出させることにより
精製した後に、融点173 〜 174℃の所望の化合物 2.4g
(収率51％）を得た。
【００７８】(d) 4-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシベ
ンズアミジノ］安息香酸の製造 実施例１(d) と同様の方法で、4-[3-(1-アダマンチル)-
4-メトキシベンズアミジノ］安息香酸アリル 2g(4.5 ミ
リモル）から融点263 〜 265℃の所望の標記の酸 950mg
（収率52％）を得た。
【００７９】実施例５ 4-［N-メチル-3-(1-アダマンチル)-4-メトキシベンズア
ミジノ］安息香酸・塩酸塩の製造 (a) 4-［N-メチル-3-(1-アダマンチル)-4-メトキシベン
ズアミジノ］安息香酸アリルの製造 実施例１(c) と同様の方法で、実施例４(b) で製造した
イミノクロリド 3.8g(7.5ミリモル）とメチルアミン（4
0％水溶液）10mlとを反応させ、次いでクロマトグラフ
ィーにより、シリカカラムを用いて酢酸エチルと石油エ
ーテルの40／60の混合物で溶出させることにより精製し
た後に、融点77〜79℃の所望の化合物2.3g（収率67％）
を得た。
【００８０】(b) 4-［N-メチル-3-(1-アダマンチル)-4-
メトキシベンズアミジノ］安息香酸・塩酸塩の製造 丸底フラスコに、上記(a) で製造したアリルエステル2g
(4.4ミリモル）とTHF43mlとを入れた。窒素雰囲気下
で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
(O) 437mg(0.44ミリモル）を加え、次いでマロン酸ジエ
チル1.4g(8.8ミリモル）とTHF 30ml中の水素化ナトリウ
ム（80％油中分散物）262mg(8.8 ミリモル）とから調製
した塩基8.8 ミリモルを徐々に加えた。混合物を周囲温
度で２時間攪拌し、得られた反応混合物を１N 塩酸20ml
を用いて酸性化した。生成した沈殿を濾過し、エーテル
で洗浄し、次いでエタノール中で再結晶した。融点205
〜 207℃の4-［N-メチル-3-(1-アダマンチル)-4-メトキ
シベンズアミジノ］安息香酸・塩酸塩1.63g(収率81％）
を得た。
【００８１】実施例６ 4-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフェニルホルムアミ
ジノメチルチオエーテル］安息香酸の製造 (a) 4-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフェニルホルム
アミジノメチルチオエーテル］安息香酸アリルの製造 丸底フラスコ中で、ナトリウムチオメチラート700mg(10
ミリモル）をジメトキシメタン25mlに懸濁した。実施例
４(b) で得た4-［α- クロロ-3-(1-アダマンチル)-4-メ
トキシフェニルメチルイミノ］安息香酸アリル 3.5g(7.
5 ミリモル）をDME 50mlに溶解した溶液を、周囲温度
で、窒素気流中で加えた。３時間反応させた後に、混合
物を水に注加し、エチルエーテルで抽出した。有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で蒸発させた。
得られた粗生成物を、シリカカラムを用いてエチルエー
テルとヘキサンの20／80の混合物で溶出してクロマトグ
ラフィー精製した。得られた溶出液から溶媒を留去した
後に、融点50〜53℃の所望の標記化合物 2.6g(収率73
％）を得た。
【００８２】(b) 4-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフ
ェニルホルムアミジノメチルチオエーテル］安息香酸の
製造 実施例５(b) と同様の方法で、上記(a) で得たアリルエ
ステル 1.5g(3.2 ミリモル）から融点235 〜 237℃の4-
[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフェニルホルムアミジ
ノメチルチオエーテル］安息香酸1.05g(収率77％）を得
た。
【００８３】実施例７ 4-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフェニルホルムアミ
ジノメチルエーテル］安息香酸の製造 (a) 4-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフェニルホルム
アミジノメチルエーテル］安息香酸アリルの製造 丸底フラスコに、不活性雰囲気下でジクロロメタン30ml
と、トリエチルアミン1.43ml（10ミリモル）と、メタノ
ール324 μ■(8ミリモル）とを入れた。混合物を50℃に
加熱し、次いで実施例４(b) で得たイミノクロリド3.7g
(8ミリモル）をジクロロメタン35mlに溶解した溶液を徐
々に加えた。添加終了時に１当量のメタノールすなわち
324 μ■を加えた。４時間反応させた後に、得られた反
応混合物を水に注加し、次いでジクロロメタンで抽出し
た。有機層をデカンテーションし、硫酸マグネシウムで
乾燥し、次いで蒸発乾乾燥した。得られた液状残留物
を、シリカカラムを用いてエチルエーテルとヘキサンの
10／90の混合物を用いて溶出させてクロマトグラフィー
精製した。得られた溶出液から溶媒を留去した後に、融
点85〜87℃の所望の標記アリルエステル 1.7g(収率46
％）を得た。
【００８４】(b) 4-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフ
ェニルホルムアミジノメチルエーテル］安息香酸の製造 実施例５(b) と同様の方法で、上記(a) で得たアリルエ
ステル1.08g(2.6 ミリモル）から、融点224 〜 225℃の
4-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシフェニルホルムアミ
ジノメチルエーテル］安息香酸720mg(収率67％）を得
た。
【００８５】実施例８ 4-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシベンジリデンアミ
ノ］安息香酸メチルの製造 塩基性アルミナ3gと4-アミノ安息香酸メチル1.94g(12.9
ミリモル）とを乳鉢中で混合し、次いで丸底フラスコに
移した。3-(1- アダマンチル)-4-メトキシベンズアルデ
ヒド 3g(11.1ミリモル）を無水ジクロロメタン50mlに溶
解した溶液を攪拌しながら加えた。還流温度で24時間加
熱した後に、得られた反応混合物をジクロロメタンで抽
出し、次いで蒸発乾固した。得られた粗生成物を、酢酸
エチルとアセトンとの混合溶媒中で再結晶した。結晶を
濾過した後に、融点180 〜 182℃の所望の標記化合物
3.4g(収率75％）を得た。
【００８６】実施例９ 4-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシベンジリデンアミ
ノ］安息香酸の製造 (a) 4-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシベンジリデンア
ミノ］安息香酸アリルの製造 3-(1- アダマンチル)-4-メトキシベンズアルデヒド3.4g
（12.6ミリモル）と4-アミノ安息香酸メチル2.6g（14.4
ミリモル）とから、実施例８に記載の方法に従って合成
を行った。得られた粗生成物を、酢酸エチル中で再結晶
した。結晶を濾過し、乾燥した後に、融点160 〜 162℃
の標記アリルエステル4.1g（収率76％）を得た。
【００８７】(b) 4-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシベ
ンジリデンアミノ］安息香酸の製造 実施例１(d) と同様の方法で、上記(a) で製造したアリ
ルエステル 2g(4.7 ミリモル）から融点299 〜 301℃の
4-[3-(1-アダマンチル)-4-メトキシベンジリデンアミ
ノ］安息香酸1.4g（収率77％）を得た。
【００８８】実施例10 4-(3-tert-ブチル-4- メトキシベンズアミジノ）安息香
酸の製造 (a) 4-(3-tert-ブチル-4- メトキシベンズアミド）安息
香酸アリルの製造 丸底フラスコに、4-アミノ安息香酸アリル5.92g(33.4ミ
リモル）と、トリエチルアミン5.6ml(40.25 ミリモル）
と、THF 100ml とを入れた。3-tert- ブチル-4- メトキ
シベンゾイルクロリド 8g(38.4ミリモル）をTHF 50mlに
溶解した溶液を徐々に加え、混合物を周囲温度で４時間
攪拌した。得られた反応混合物を水に注加し、ジクロロ
メタンで抽出した。有機層をデカンテーションし、脱イ
オン水でpH６まで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次
いで濾過した。得られた有機溶液から溶媒を減圧留去し
た。得られた栗色の油状物をヘキサン中で結晶化させ
た。結晶を濾過し、次いで無水エタノール中で再結晶し
た。結晶をガラス濾過器で濾過し、80℃で乾燥した後
に、所望の標記エステル5.1g（収率42.5％）を融点180
〜 182℃の白色結晶として得た。
【００８９】(b) 4-(α- クロロ-3-tert-ブチル-4- メ
トキシフェニルメチルイミノ）安息香酸アリルの製造 上記(a) で得たエステル 2g(5.44ミリモル）から、実施
例１(b) 記載の方法に従って合成を行った。反応後に蒸
発乾燥して所望の粗生成物すなわち標記イミノクロリド
2.3g（収率100%）を得た。これをそのまま以下の合成に
使用した。
【００９０】(c) 4-(3-tert- ブチル-4- メトキシベン
ズアミジノ）安息香酸アリルの製造 実施例１(c) と同様の方法で、上記(b) で得たイミノク
ロリド2.3g（5.44ミリモル）とアンモニア（33％水溶
液）40mlとを反応させ、酢酸エチルで抽出し、次いでシ
リカカラムを用いて酢酸エチルとヘキサンの50／50の混
合物で溶出させてクロマトグラフィー精製することによ
り、融点120 〜 122℃の所望の化合物1.06g(収率53％）
を得た。
【００９１】(d) 4-(3-tert-ブチル-4- メトキシベンズ
アミジノ）安息香酸の製造 丸底フラスコに、上記(c) で得た化合物 300mg（0.82ミ
リモル）と、炭酸ナトリウム 180mg(4.5ミリモル）と、
メタノール10mlとを入れた。メタノール還流下で24時間
反応させた後に、得られた反応混合物を蒸発させ、次い
で残留物を水に溶解した。得られた反応混合物を酢酸で
pH５〜６に中和した。生成した沈殿を濾過し、脱イオン
水で洗浄し、次いで80℃で48時間乾燥した。融点170 〜
172℃の所望の標記の酸 210mg（収率78％）を得た。
【００９２】実施例11 4-(5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチル-2-
ナフチルカルボキサミジノ）安息香酸メチルの製造 (a) 4-(α- クロロ-5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8-
テトラメチル-2- ナフチルメチルイミノ）安息香酸メチ
ルの製造 4-(5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチル-2-
ナフチルカルボキサミド）安息香酸メチル 4.94g(13.5
ミリモル）から、実施例１(b) 記載の方法に従って合成
を行った。反応混合物を蒸発乾固した後に、所望の粗生
成物すなわち標記イミノクロリド 5.7g(収率100 ％）を
得、これをそのまま以下の合成に用いた。
【００９３】(b) 4-(5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8-
テトラメチル-2- ナフチルカルボキサミジノ）安息香酸
メチルの製造 実施例１(c) と同様の方法で、上記(a) で得たイミノク
ロリド5.7g（13.5ミリモル）とアンモニア（33％水溶
液）125ml とを反応させることにより、油状の粗生成物
を得、これをシリカカラムを用いて酢酸エチルとヘキサ
ンの30／70の混合物で溶出させてクロマトグラフィー精
製した。融点196 〜 198℃の所望の標記エステル600mg
(収率12％）を得た。
【００９４】実施例12 4-(5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチル-2-
ナフチルカルボキサミジノ）ベンジルアルコールの製造 丸底フラスコに、実施例11(b) で得たエステル420mg(1.
15ミリモル）とTHF 25mlとを入れた。次いで、水素化リ
チウムアルミニウム110mg(2.88ミリモル）を少量づつ加
えた。混合物を周囲温度で８時間攪拌した。得られた反
応混合物を硫酸ナトリウム水化物を用いて加水分解し
た。生成した沈殿を濾過し、濾液を蒸発させた。融点17
1 〜 172℃の所望の標記アルコール 350mg（収率93％）
を得た。
【００９５】実施例13 4-(5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチル-2-
ナフチルカルボキサミジノ）トルエンの製造 (a) 4-(α- クロロ-5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8-
テトラメチル-2- ナフチルメチルイミノ）トルエンの製
造 4-(5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチル-2-
ナフチルカルボキサミド）トルエン 2g(6.22ミリモル）
から、実施例１(b) 記載の方法に従って合成を行った。
反応後に、得られた反応混合物を蒸発乾固して所望の粗
生成物すなわち標記イミノクロリド 2.34g（収率100
％）を得、これをそのまま以下の合成に用いた。
【００９６】(b) 4-(5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8-
テトラメチル-2- ナフチルカルボキサミジノ）トルエン
の製造 実施例１(c) と同様の方法で、上記(a) で得たイミノク
ロリド2.34g(6.22ミリモル）とアンモニア（33％水溶
液）60mlとを反応させ、次いで酢酸エチルで抽出し、さ
らにシリカカラムで酢酸エチルとヘキサンの40／60の混
合物を使用してクロマトグラフィー精製することによ
り、融点147 〜 149℃の所望の化合物 740mg（収率37
％）を得た。
【００９７】実施例14 4-(5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチル-2-
ナフチルカルボキサミジノ）ベンズアミドの製造 (a) 4-(α- クロロ-5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8-
テトラメチル-2- ナフチルメチルイミノ）ベンゾイルク
ロリドの製造 丸底フラスコに、4-(5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8-
テトラメチル-2- ナフチルカルボキサミジノ）安息香酸
1g(2.84ミリモル）と塩化チオニル10mlとを入れた。こ
の混合物を還流下で24時間加熱し、次いで蒸発乾固し
た。所望の粗生成物 1.2g(収率100 ％）を得、これをそ
のまま以下の合成に用いた。
【００９８】(b) 4-(5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8-
テトラメチル-2- ナフチルカルボキサミジノ）ベンズア
ミドの製造 丸底フラスコに、上記(a) で得た化合物 1.2g(2.84ミリ
モル）とTHF 15mlとを入れた。混合物を攪拌し、反応混
合物を０℃に維持しながらアンモニア（33％水溶液）40
mlを徐々に加え、混合物を４時間攪拌し、次いで酢酸エ
チルで抽出した。有機層を中性になるまで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、次いで濾過した。得られた濾液か
ら溶媒を減圧留去した。粗生成物 1g を得、これを温酢
酸エチルに溶解した。濾過した後に、融点247 〜 249℃
の所望の標記アミド470mg(収率47％）を得た。
【００９９】実施例15 2-ヒドロキシ-4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テト
ラメチル-2- ナフチルカルボキサミジノ）安息香酸の製
造 (a) 2-ヒドロキシ-4- アミノ安息香酸アリルの製造 丸底フラスコに、氷浴を用いて冷却しながらアリルアル
コール50mlとナトリウム 460mg（0.02モル）とを入れ
た。次いで、2-ヒドロキシ-4- アミノ安息香酸メチル
8.3g(0.05モル）をアリルアルコール 100mlに溶解した
溶液を加えた。混合物から生成したメタノールを蒸留さ
せながら加熱した。得られた混合物を蒸発乾固し、残留
物を水に溶解し、１N 塩酸で酸性化し、次いでエチルエ
ーテルで抽出した。有機層をデカンテーションし、硫酸
マグネシウムで乾燥し、次いで蒸発させた。得られた残
留物をヘキサンに溶解し、濾過し、次いで乾燥した。融
点58〜59℃の標記アリルエステル 8.6g(収率90％）を得
た。
【０１００】(b) 2-ヒドロキシ-4-(5,6,7,8- テトラヒ
ドロ-5,5,8,8- テトラメチル-2- ナフチルカルボキサミ
ド）安息香酸アリルの製造 実施例１(a) と同様の方法で、2-ヒドロキシ-4- アミノ
安息香酸アリル 6.7g（34.7ミリモル）と5,6,7,8-テト
ラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチル-2- ナフトイルクロリ
ド 8.7g （34.7ミリモル）とを反応させることにより、
129 〜 130℃で溶融する所望の標記アリルエステル12.7
g(収率90％）を得た。
【０１０１】(c) 2-ヒドロキシ-4-[α- クロロ-(5,6,7,
8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチル-2- ナフチル）
メチルイミノ］安息香酸アリルの製造 丸底フラスコに、上記(b) で得たアリルエステル4g（0.
01モル）と塩化チオニル50mlとを入れた。この混合物を
還流下で24時間加熱した。得られた反応混合物を蒸発乾
固し、所望の粗生成物 4.2g(収率100 ％）を得、これを
そのまま以下の合成に用いた。
【０１０２】(d) 2-ヒドロキシ-4-(5,6,7,8-テトラヒド
ロ-5,5,8,8- テトラメチル-2- ナフチルカルボキサミジ
ノ）安息香酸アリルの製造 実施例１(c) と同様の方法で、上記(c) で得たイミノク
ロリド 4.2g(10ミリモル）とアンモニア（33％水溶液）
50mlとを反応させることにより、所望の標記アリルエス
テル 2.1g(収率52％）を黄色油状物として得た。
【０１０３】(e) 2-ヒドロキシ-4-(5,6,7,8-テトラヒド
ロ-5,5,8,8- テトラメチル-2- ナフチルカルボキサミジ
ノ）安息香酸の製造 実施例１(d) と同様の方法で、2-ヒドロキシ-4-(5,6,7,
8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチル-2- ナフチルカ
ルボキサミジノ）安息香酸アリル 2.1g(5.2 ミリモル）
から融点209 〜 210℃の所望の標記の酸 1.1g(収率58
％）を得た。
【０１０４】実施例16 4-(α- クロロ-5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テト
ラメチル-2- ナフチルメチルイミノ）安息香酸アリルの
製造 丸底フラスコに、4-(5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8-
テトラメチル-2- ナフチルカルボキサミド）安息香酸ア
リル 40.5g(0.103モル）と塩化チオニル 500mlとを入れ
た。この混合物を還流下で48時間加熱した。得られた反
応混合物を蒸発乾固した。残留物をヘキサン中で結晶化
し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、次いで減圧乾燥した。
融点80℃の所望の化合物 16.86g(収率47％）を得た。
【０１０５】実施例17 4-(N1- フェニル-5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テ
トラメチル-2- ナフチルカルボキサミジノ）安息香酸の
製造 (a) 4-(N1 - フェニル-5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8
- テトラメチル-2- ナフチルカルボキサミジノ）安息香
酸アリルの製造 丸底フラスコに、アニリン 4.08ml(44.8ミリモル）とTH
F 10mlとを入れた。実施例16で製造したイミノクロリド
4g(8.97ミリモル）をTHF 40mlに溶解した溶液を徐々に
加えた。混合物を周囲温度で24時間攪拌した。得られた
反応混合物を水に注加し、１N 塩酸でpH５に酸性化し、
酢酸エチルで抽出し、次いで水洗した。有機層をデカン
テーションし、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで蒸発さ
せた。得られた残留物を、クロマトグラフィーにより、
シリカカラムを用いてヘキサンと酢酸エチルの85／15の
混合物で溶出させることにより精製した。得られた溶出
液から溶媒を留去した後に、黄色油状物 3.6g(収率87
％）を得た。
【０１０６】(b) 4-(N1 - フェニル-5,6,7,8- テトラヒ
ドロ-5,5,8,8- テトラメチル-2- ナフチルカルボキサミ
ジノ）安息香酸の製造 丸底フラスコに、実施例17(a) で得たアリルエステル
3.55g（7.62ミリモル）とTHF 70mlとを入れた。テトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(O)880mg
(0.76ミリモル）を加え、次いでモルホリン 6.64ml(76.
2ミリモル）を徐々に加えた。混合物を周囲温度で１時
間攪拌した。得られた反応混合物を水に注加し、酢酸で
pH５に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、水洗し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、次いで蒸発させた。得られた残留物
を、クロマトグラフィーによりシリカカラムを用いてヘ
キサンと酢酸エチルの50／50の混合物で溶出させること
により精製した。得られた溶出液から溶媒を留去した後
に、融点125 〜 130℃の所望の標記の酸3.05g(収率95
％）を得た。
【０１０７】実施例18 4-(N1 - フェニル-5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テ
トラメチル-2- ナフチルカルボキサミジノ）安息香酸・
塩酸塩の製造 丸底フラスコに、実施例17(b) で得た酸 500mg（1.17ミ
リモル）とアセトン15mlとを入れた。塩酸(1.045 N)1.1
2ml を加えた。生成した沈殿を濾過し、アセトンで洗浄
し、次いで乾燥した。融点 297℃（分解）の所望の標記
塩酸塩490mg(収率90％）を得た。
【０１０８】実施例19 4-(N1 - ベンジル-5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テ
トラメチル-2- ナフチルカルボキサミジノ）安息香酸の
製造 (a) 4-(N1 - ベンジル-5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8
- テトラメチル-2- ナフチルカルボキサミジノ）安息香
酸アリルの製造 実施例17(a) と同様の方法で、実施例16で得たたイミノ
クロリド5g（11.2ミリモル）とベンジルアミン5.67ml
（52ミリモル）とから所望のアリルエステル3.5g（収率
67.3％）を黄色油状物として得た。
【０１０９】(b) 4-(N1 - ベンジル-5,6,7,8- テトラヒ
ドロ-5,5,8,8- テトラメチル-2- ナフチルカルボキサミ
ジノ）安息香酸の製造 実施例17(b) と同様の方法で、実施例19(a) で得たアリ
ルエステル 3.5g(7.3ミリモル）から、反応後にシリカ
カラムを用いて酢酸エチルとヘキサンの60／40の混合物
で溶出させてクロマトグラフィー精製し、溶出液から溶
媒を留去した後に、融点 105℃の所望の標記の酸 2.45g
( 収率76.6％）を得た。
【０１１０】実施例20 4-(N1 ,N1 - ジメチル-5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8
- テトラメチル-2- ナフチルカルボキサミジノ）安息香
酸アリルの製造 (a) 4-(N1 ,N1 - ジメチル-5,6,7,8- テトラヒドロ-5,
5,8,8- テトラメチル-2- ナフチルカルボキサミジノ）
安息香酸アリルの製造 実施例17(a) と同様の方法で、実施例16で得たイミノク
ロリド 4g(8.97ミリモル）とジメチルアミン（40％水溶
液）5.63ml(0.452モル）とから所望の標記アリルエステ
ル3.33g(収率89％）を黄色油状物として得た。
【０１１１】(b) 4-(N1 ,N1 - ジメチル-5,6,7,8- テト
ラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチル-2- ナフチルカルボキ
サミジノ）安息香酸の製造 実施例17(b) と同様の方法で、実施例20(a) で得たアリ
ルエステル 3.3g(7.92ミリモル）から、融点 240℃の所
望の標記の酸 2.5g(収率83％）を得た。
【０１１２】実施例 21 4-［N ２-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチ
ル-2- ナフチル) アミジノ］安息香酸の製造 (a) 4-［N ２-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラ
メチル-2- ナフチル)アミジノ］安息香酸メチルの製造 2.5g(6.9ミリモル）の4-(5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,
8,8- テトラメチル-2-ナフチルカルバモイル) 安息香酸
メチルと25mlの塩化チオニルとを実施例11(b)と同様の
方法で反応させついで溶剤を蒸発させることにより対応
のイミノクロライドを得、ついでこれを、直接、100ml
のアンモニア(33%) と反応させた。酢酸エチルとヘキサ
ンの混合物中で再結晶させて、所望のエステル( 融点21
8-220 ℃）1.5g( 収率 59.8%) を得た。
【０１１３】(b) 4-［N ２-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,
5,8,8- テトラメチル-2- ナフチル)アミジノ］安息香酸
の製造 (a) で得られたエステル500mg (1.37 ミリモル) を使用
して実施例10(d) と同様の方法を行うことによって、所
望の酸( 融点 281-284℃) 300mg(収率 62%) を得た。
【０１１４】実施例 22 4-[N１- フェニル- N ２-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,
8,8- テトラメチル-2-ナフチル) アミジノ］安息香酸の
製造 (a) 4-[N１- フェニル- N ２-(5,6,7,8-テトラヒドロ-
5,5,8,8- テトラメチル-2- ナフチル) アミジノ］安息
香酸メチルの製造 実施例 21(a)で調製したイミノクロライド 2.9g(6.9 ミ
リモル）と3.2ml(34.5ミリモル) のアニリンとを使用し
て実施例 21(a)と同様の合成法を行った。酢酸エチルと
ヘキサンの20/80 混合物を使用してシリカカラム上での
クロマトグラフィーを行いついで熱ヘキサンで洗浄する
ことにより、390mg(収率 13%) の所望のエステル( 融点
163-164 ℃) を単離した。
【０１１５】(b) 4-[N１- フェニル- N ２-(5,6,7,8-テ
トラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチル-2- ナフチル) アミ
ジノ］安息香酸の製造 上記(a) で得られたエステル 300mg(0.68 ミリモル) を
使用して実施例10(d)と同様の方法を行うことによっ
て、所望の酸( 融点 281-284℃) 230mg(収率 79%) を得
た。
【０１１６】実施例 23 4-(5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチル-2-
ナフチルカルボキサミジノ) フェノール塩酸塩の製造 (a) 4-( α- クロロ- 5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-
テトラメチル-2- ナフチルメチルイミノ）アニソールの
製造 3g(8.9ミリモル) の4-( 5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8
- テトラメチル-2- ナフチルカルボキサミジノ）アニソ
ールと 30ml の塩化チオニルとを実施例 1(b)と同様の
方法で反応させることにより所望のイミノクロライドを
調製し、これをそのまま次の工程で使用した。
【０１１７】(b) 4-(5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8-
テトラメチル-2- ナフチルカルボキサミジノ) アニソー
ルの製造 上記(a) で得られたイミノクロライド 8.9ミリモルと62
mlのアンモニア(33%)とを実施例 1(c) と同様の方法で
反応させついでヘキサンから再結晶させることにより、
所望の生成物（融点138-140 ℃）1.22g(収率 40%) を単
離した。
【０１１８】（c) 4-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-
テトラメチル-2- ナフチルカルボキサミジノ) フェノー
ル塩酸塩の製造 上記(b) の生成物 800mg(2.38 ミリモル）と 5g(43.3ミ
リモル) のピリジン塩酸塩とを丸底フラスコに導入し
た。反応混合物を激しく撹拌しながら190-200 ℃に加熱
しそしてこの温度で 1時間保持した。反応混合物の温度
を100 ℃に低下させついで大過剰の水を添加した。かく
得られた沈殿を濾過し、脱イオン水で十分に洗浄しつい
で80℃で48時間乾燥させた。かくして、所望のフェノー
ル( 融点255-256 ℃) 500mg(収率 59%) を得た。
【０１１９】実施例 24 4-(N１- メチル-N２- メチル- 5,6,7,8-テトラヒドロ-
5,5,8,8- テトラメチル-2- ナフチルカルボキサミジ
ノ）安息香酸の製造 (a) N-メチル- (5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テト
ラメチル-2- ナフチル) アミドの製造 0.75g (43 ミリモル) の5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8
- テトラメチル-2- ナフトイルクロライドと70mlのTHF
とを丸底フラスコに導入した。10mlのN-メチルアミン(4
0%水溶液）をゆっくり添加した後、混合物を周囲温度で
8時間撹拌した。ついで反応混合物を水に注入した。得
られた沈殿を濾過し、中性になるまで洗浄しついで80℃
で24時間乾燥した。10.16g( 収率 96.5%) の所望のアミ
ド( 融点136-140 ℃）が得られた。
【０１２０】(b) 4-(N１- メチル-N２- メチル- 5,6,7,
8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチル-2- ナフチルカ
ルボキサミジノ）安息香酸メチルの製造 上記(a) で得られたアミド1.5g(6.12 ミリモル) と20ml
の塩化チオニルとを実施例11(b) と同様の方法で反応さ
せついで蒸発させることにより、対応のイミノクロライ
ドを得、これを25mlのTHF で稀釈した。ついで20mlのTH
F 中に溶解させた 2g (12.12ミリモル) の4-(N- メチル
アミノ) 安息香酸メチルを周囲温度で添加した後、混合
物を 8時間撹拌した。シリカカラム上でのクロマトグラ
フィーにかけ、酢酸エチルで溶離することにより、所望
のエステル( 融点225-230 ℃）380mg(収率 16%) を単離
した。
【０１２１】(c) 4-(N１- メチル-N２- メチル- 5,6,7,
8-テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチル-2- ナフチルカ
ルボキサミジノ）安息香酸の製造 上記(b) で得られたエステル 250mg(0.64 ミリモル) 、
630mg(15.8ミリモル)の炭酸ナトリウム及び12mlのメタ
ノールを丸底フラスコの導入した。反応混合物を 4時間
還流させついでメタノールを蒸発させた。残渣を水に溶
解させ、酢酸で中和しついで蒸発乾固させた。残渣をTH
F に溶解させついで濾過した。濾液を蒸発させて、ヘキ
サン中で沈殿する油状物を得た。濾過後、所望の酸( 融
点275-280 ℃) 35mg( 収率 14.5%) を得た。
【０１２２】 組成物の実施例 A.径口投与組成物 (a) 0.2g錠剤 実施例 1の化合物 0.001g でんぷん 0.114g 燐酸二カルシウム 0.020g シリカ 0.020g ラクトース 0.030g タルク 0.010g ステアリン酸マグネシウム 0.005g この実施例においては、実施例 1の化合物の代わりに、
同一の量の実施例 2の化合物を使用し得る。
【０１２３】 (b) 5ml アンプル中の飲用可能な懸濁液 実施例 3の化合物 0.500g グリセリン 0.500g ソルビトール、70% 0.500g サッカリン酸ナトリウム 0.010g パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.040g 香料 必要量 精製された水 全体を 5mlにするのに十分な量 この実施例においては、実施例 3の化合物の代わりに、
同一の量の実施例 4の化合物を使用し得る。
【０１２４】 (c）0.8g錠剤 実施例 7の化合物 0.500g 予備ゼラチン化でんぷん 0.100g 微晶質セルロース 0.115g ラクトース 0.075g ステアリン酸マグネシウム 0.010g この実施例においては、実施例 7の化合物の代わりに、
同一の量の実施例 9の化合物を使用し得る。
【０１２５】 (d) 10mlアンプル中の飲用可能な懸濁液 実施例 5の化合物 0.200g グリセリン 1.000g ソルビトール、70% 1.000g サッカリン酸ナトリウム 0.010g パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.080g 香料 必要量 精製された水 全体を10mlにするのに十分な量 B.局所塗布用組成物 (a) 軟膏 実施例 1の化合物 0.020g ミリスチン酸イソプロピル 81.700g 液状ペトロラタム油 9.100g シリカ、Degussa 社から"AEROSIL 200" の 商品名で市販の製品 9.180g この実施例においては、実施例 1の化合物の代わりに、
同一の量の実施例 2の化合物を使用し得る。
【０１２６】 (b) 軟膏 実施例 3の化合物 0.300g 薬局方白色ペトロラタム 全体を100gにするのに十分な量 この実施例においては、実施例 3の化合物の代わりに、
同一の量の実施例 4の化合物を使用し得る。
【０１２７】 (c) 非イオン性油中水型クリーム 実施例 7の化合物 0.100g 乳化性ラノリンアルコール、ワックス及び 精製油(rafinated oil) の混合物、BDF 社から "EUCERINE ANHYDRE"の商品名で市販の製品 39.900g パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.075g パラヒドロキシ安息香酸プロピル 0.075g 殺菌脱イオン水 全体を100gにするのに十分な量 この実施例においては、実施例 7の化合物の代わりに、
同一の量の実施例 9の化合物を使用し得る。
【０１２８】 (d) ローション 実施例 5の化合物 0.100g ポリエチレングリコール(PEG 400) 69.900g エタノール、95% 30.000g (e) 疎水性軟膏 実施例 6の化合物 0.300g ミリスチン酸イソプロピル 36.400g シリコーン油、Rhone Poulenc 社から "RHODORSIL 47 V 300"の商品名で市販の製品 36.400g ビーズワックス 13.600g シリコーン油、Goldschmidt 社から "ABIL 300.000 cst"の商品名で市販の製品 全体を100gにするのに十分な量 (f) 非イオン性水中油型クリーム 実施例 8の化合物 1.000g セチルアルコール 4.000g グリセリン モノステアレート 2.500g "PEG 50" モノステアレート 2.500g シアバター(karite butter) 9.200g プロピレングリコール 2.000g パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.075g パラヒドロキシ安息香酸プロピル 0.075g 殺菌脱イオン水 全体を100gにするのに十分な量
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/135 ＡＤＡ 8413−4Ｃ 31/155 ＡＢＥ 8413−4Ｃ 31/165 ＡＤＣ 8413−4Ｃ 31/18 ＡＤＳ 8413−4Ｃ 31/185 ＡＢＦ 8413−4Ｃ 31/19 8413−4Ｃ 31/22 ＡＤＵ 8413−4Ｃ 31/34 7252−4Ｃ 31/38 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 249/02 9160−4Ｈ 257/18 8318−4Ｈ 309/45 9160−4Ｈ 311/37 7419−4Ｈ 317/32 7419−4Ｈ 323/31 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 307/56 333/26 Ｃ０７Ｈ 15/00

Claims (20)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式（Ｉ）： 〔式中Ｒ1 は水素、−ＯＨ、−ＣＨ3 、−ＣＨ2 ＯＨ、
    −ＣＯＲ7 、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ3 、−ＣＨ2 ＯＣＯＲ
    8 、−ＳＯ2 Ｒ9 、−ＳＯＲ9 又は−ＳＲ9 を表 ロキシアルキル，ポリヒドロキシアルキル又は糖の残基
    であり、 Ｒ8 は１〜２０個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖ア
    ルキル、２〜２０個の炭素原子を有するアルケニル又は
    糖の残基であり、 Ｒ10は１〜２０個の炭素原子を有するアルキル又は２〜
    ２０個の炭素原子を有するアルケニル基であり、 ｒ′及びｒ″は各々個々に水素、低級アルキル、アリー
    ル、アラルキル、アミノ酸残基、糖の残基、アミノ化し
    た糖の残基又は複素環式基であるか又はｒ′及びｒ″は
    一緒になって複素環式基を形成し；Ｒ2 及びＲ6 は水
    素、ＯＨ、低級アルキル、１〜６個の炭素原子を有する
    アルコキシ、フッ素、塩素又はＣＦ3 であり；Ｒ3 及び
    Ｒ5 は４〜１２個の炭素原子を有するα，α′−ジ置換
    アルキル又は５〜１２個の炭素原子を有する一環式又は
    多環式シクロアルキル基（但し結合用炭素はトリ置換さ
    れている）を表わし；Ｒ4 は水素、ＯＨ、１〜６個の炭
    素原子を有するアルコキシ又は４〜１２個の炭素原子を
    有するα，α′−ジ置換アルキル基を表わし；Ｒ3 とＲ
    4 又はＲ4 とＲ5 は隣接するベンゼン環と一緒になっ
    て、２〜６個のメチル基で置換された炭素原子数５個又
    は６個の環を形成でき；Ｚは酸素又は硫黄原子、−ＣＨ
    ＝ＣＲ11−又は−Ｎ＝ＣＲ12−を表わし；Ｒ11は水素、
    ＯＨ又は低級アルキル基を表わし、 Ｒ12は水素又は低級アルキル基を表わし、 Ｘは次の基： Ｒ16及びＲ17は水素、低級アルキル、フルオロ低級アル
    キル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、２〜６
    個の炭素原子を有するアルキニル、アリール又はアラル
    キル基を表わし、 Ｒ14は低級アルキル基を表わし、 Ｒ15は低級アルキル又はフルオロ低級アルキル基を表わ
    し、 但しＸが−ＣＲ13＝Ｎ−（但しＲ13は水素である）を表
    わす時にＲ3 及びＲ5が同一である式（Ｉ）の化合物を
    除く〕を有する２個の芳香族基含有化合物、及びＲ1 が
    カルボン酸基を表わす時に塩基の添加により得られる又
    は酸の添加により得られる式（Ｉ）の化合物の塩。
  2. 【請求項２】 アルカリ金属、アルカリ土類金属、亜鉛
    又は有機アミンの塩の形で提供される請求項１記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】 塩酸、硫酸、酢酸、クエン酸、フマル
    酸、ヘミコハク酸、マレイン酸及びマンデル酸よりなる
    群から選んだ無機酸又は有機酸の塩の形で提供される請
    求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 １〜６個の炭素原子を有する低級アルキ
    ル基はメチル、エチル、イソプロピル、ブチル及びｔ−
    ブチル基よりなる群から選ばれる請求項１記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】 １〜６個の炭素原子を有するアルコキシ
    基はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ及びブトキシ
    基よりなる群から選ばれる請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 α，α′−ジ置換アルキル基はｔ−ブチ
    ル、１，１−ジメチルプロピル、１−メチル−１−エチ
    ルプロピル、１−メチル−１−エチルヘキシル及び１，
    １−ジメチルデシル基よりなる群から選ばれる請求項１
    記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ５〜１２個の炭素原子を有する一環式又
    は多環式シクロアルキル基（但し結合用炭素はトリ置換
    されている）は１−メチルシクロヘキシル又は１−アダ
    マンチル基である請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 モノヒドロキシアルキル基は２−ヒドロ
    キシエチル、２−ヒドロキシプロピル又は３−ヒドロキ
    シプロピル基である請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ポリヒドロキシアルキル基は２〜６個の
    炭素原子と２〜５個のヒドロキシ基とを有し、２，３−
    ジヒドロキシプロピル、２，３，４−トリヒドロキシブ
    チル、２，３，４，５−テトラヒドロキシペンチル及び
    ペンタエリトリットの残基よりなる群から選ばれる請求
    項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 アリール基はフェニル基であるか又は
    ハロゲン、ヒドロキシル又はニトロ基の少なくとも１つ
    で置換されたフェニル基である請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 アラルキル基は、場合によってはハロ
    ゲン、ヒドロキシル又はニトロ基の少なくとも１つで置
    換されたベンジル又はフェネチル基である請求項１記載
    の化合物。
  12. 【請求項１２】 ２〜６個の炭素原子を有するアルキニ
    ル基はプロパルギル基である請求項１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 ２〜６個の炭素原子を有するアルケニ
    ル基はビニル、プロペニル、２−メチルプロペニル及び
    ブテン−２−イル基よりなる群から選ばれる請求項１記
    載の化合物。
  14. 【請求項１４】 フルオロ低級アルキル基は１〜６個の
    炭素原子と３〜７個のフッ素原子とを有する請求項１記
    載の化合物。
  15. 【請求項１５】 複素環式基は、場合によっては４位で
    Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル又はモノ又はポリヒドロキシアルキ
    ル基によって置換された、ピペリジノ、モルフォリノ、
    ピロリジノ又はピペラジノ基よりなる群から選ばれる請
    求項１記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 次の化合物： １）４−（Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ
    −５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチルカルボ
    キサミジノ）安息香酸、 ２）４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，
    ８，８−テトラメチル−２−ナフチルカルボキサミジ
    ノ）安息香酸、 ３）４−〔５−（１−アダマンチル）−２−ヒドロキシ
    −４−メトキシベンジリデンアミノ〕安息香酸、 ４）４−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベ
    ンズアミジノ〕安息香酸、 ５）４−〔Ｎ−メチル−３−（１−アダマンチル）−４
    −メトキシベンズアミジノ〕安息香酸の塩酸塩、 ６）４−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフ
    ェニルホルムアミジノメチルチオエーテル」安息香酸、 ７）４−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフ
    ェニルホルムアミジノメチルエーテル」安息香酸、 ８）４−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベ
    ンジリデンアミノ〕安息香酸メチル、 ９）４−〔３−（１−アダマンチル）−４−メトキシベ
    ンジリデンアミノ〕安息香酸、 １０）４−（３−ｔ−ブチル−４−メトキシベンズアミ
    ジノ）安息香酸、 １１）４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，
    ８，８−テトラメチル−２−ナフチルカルボキサミジ
    ノ）安息香酸メチル、 １２）４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，
    ８，８−テトラメチル−２−ナフチルカルボキサミジ
    ノ）ベンジルアルコール、 １３）４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，
    ８，８−テトラメチル−２−ナフチルカルボキサミジ
    ノ）トルエン、 １４）４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，
    ８，８−テトラメチル−２−ナフチルカルボキサミジ
    ノ）ベンズアミド、 １５）２−ヒドロキシ−４−（５，６，７，８−テトラ
    ヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル
    カルボキサミジノ）安息香酸、 １６）４−（α−クロロ−５，６，７，８−テトラヒド
    ロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチルメチ
    ルイミノ）安息香酸アリル、 １７）４−（Ｎ1 −フェニル−５，６，７，８−テトラ
    ヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル
    カルボキサミジノ）安息香酸、 １８）４−（Ｎ1 −フェニル−５，６，７，８−テトラ
    ヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル
    カルボキサミジノ）安息香酸の塩酸塩、 １９）４−（Ｎ1 −ベンジル−５，６，７，８−テトラ
    ヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル
    カルボキサミジノ）安息香酸、 ２０）４−（Ｎ1 ，Ｎ1 −ジメチル−５，６，７，８−
    テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナ
    フチルカルボキサミジノ）安息香酸、 ２１）４−〔Ｎ2 −（５，６，７，８−テトラヒドロ−
    ５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフチル）アミジ
    ノ〕安息香酸、 ２２）４−〔Ｎ1 −フェニル−Ｎ2 −（５，６，７，８
    −テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−
    ナフチル）アミジノ〕安息香酸、 ２３）４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，
    ８，８−テトラメチル−２−ナフチルカルボキサミジ
    ノ）フェノールの塩酸塩、 ２４）４−（Ｎ1 −メチル−Ｎ2 −メチル−５，６，
    ７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル
    −２−ナフチルカルボキサミジノ）安息香酸及び ２５）４−〔Ｎ−（３，３，３−トリフルオロエチル）
    −５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テ
    トラメチル−２−ナフチルカルボキサミジノ）安息香酸 よりなる群から選ばれる請求項１記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 製薬上許容できる担体中に、請求項１
    記載の式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を治療有効量
    で含有してなる、経腸、非経口、局所又は眼への投与用
    の製薬組成物。
  18. 【請求項１８】 式（Ｉ）の化合物は組成物の全重量に
    基づいて０．００１〜約５重量％の量で存在する請求項
    １７記載の組成物。
  19. 【請求項１９】 化粧料上許容できる担体中に請求項１
    記載の式（Ｉ）の化合物の少なくとも１種を化粧有効量
    で含有してなる、身体及び毛髪衛生用の化粧料組成物。
  20. 【請求項２０】 式（Ｉ）の化合物は組成物の全重量に
    基づいて０．００１〜３重量％の量で存在する請求項１
    ９記載の組成物。
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