JP5280850B2 - アミジン誘導体及びその薬剤としての使用 - Google Patents
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Description
−炎症性及び免疫性疾患、例えば慢性関節リウマチ、膵炎、多発性硬化症、消化管の炎症(たとえば潰瘍性又は非潰瘍性大腸炎、クローン病)
−心臓脈管及び/又は脳血管疾患、例えば、動脈の高血圧、感染性ショック、出血又は虚血性の心筋梗塞又は脳梗塞、血小板凝集を起源とする障害及び虚血
−中枢神経系又は末梢神経系の疾患、例えば、脳または脊髄への精神的外傷、くも膜下出血、癲癇、老化、アルツハイマー病を含む老人性痴呆症、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、末梢性神経障害などの神経変
−カヘキシー(悪液質、カヘキシー)
−サルコペニア
−聴力損失、特に、老人性難聴、音響外傷、ゲンタマイシンなどの抗生物質、シスプラチンなどの抗癌剤、サリチル酸又はイブプロフェン誘導体などの非ステロイド性の抗炎症薬、フロセミドなどの利尿剤、シメチジン又はオメプラゾールなどの抗潰瘍剤、カルバマゼピン又はバルプロ酸などの抗痙攣剤により引き起こされる聴力損失
−筋ジストロフィー、例えば、特に、デュシェンヌ筋ジストロフィー、ベッカー筋ジストロフィー、筋緊張性筋ジストロフィー又はスタイナー病、先天性筋ジストロフィー、肢帯筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー
−骨粗鬆症
−非癌性の増殖性疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症又は狭窄の再発
−白内障
−臓器移植
−自己免疫性疾患又はウイルス性疾患、例えば、狼瘡、エイズ、寄生性又はウイルス性感染症、糖尿病とその合併症
−癌及び癌性の増殖性疾患
−ROSの過度の産生及び/又はカルパイン活性によって特徴づけられるすべての疾患。
Trends Pharmacol. Sci. (1994) 15, 412419; Drug News Perspect (1999) 12, 73-82 Free Radic. Biol. Med. (1996) 20, 675705; Antioxid. Health. Dis. (1997) 4 (Handbook of Synthetic Antioxidants), 1-52 Proc Natl Acad Sci U S A (1996) 93, 3428-33 Stroke, (1998) 29, 152-158 Stroke (1994) 25, 2265-2270 Acta. Physiol. Scand. (1994) 152, 349-350 J. Cereb. Blood Flow Metabol. (1995) 15, 948-952 J Pharmacol Exp Ther (1997) 2, 895-904
そのラセミ体、ジアステレオ異性体又はその組み合わせであり、
ここで:
R1、R2、R4、R5及びR6は、独立に水素原子、ハロゲン原子、OH基、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はカルボン酸であり;
R3は、水素原子、アルキル基又はCOR10基であり;
R10は、水素原子又はアルキル基、アルコキシル基、アリール基、又は複素環であり;
Wは酸素原子又は硫黄原子であり、−W−は、結合を示し;
R7は、水素原子又はアルキル基であり;
R8は、水素原子、ハロアルキル又はアルケニル基、シクロアルキル基は直鎖又は分岐アルキル基であり、置換されていても非置換でも良く、置換されている場合、カルボン酸、アミノ、アルコール、グアニジン、アミジン、チオール、チオエーテル、チオエステル、アルコキシ、複素環式、又はカルボキサミドのような化学機能を有し;
R9は、水素原子、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ビスアリールアルキル基、複素環、複素環アルキル基又はCOR10基であり;
ここで、
本発明の化合物は、好ましくは、R2が水素原子である。
本発明の化合物は、好ましくは、R3が水素原子である。
本発明の化合物は、好ましくは、R4が水素原子である。
本発明の化合物は、好ましくは、R5が水素原子である。
本発明の化合物は、好ましくは、R6が水素原子である。
本発明の化合物は、好ましくは、R7が水素原子である。
本発明の化合物は、好ましくは、R8がイソブチル基である。
本発明の化合物は、好ましくは、R9が水素原子である。
本発明の化合物は、好ましくは、R9がアセチル基である。
本発明の化合物は、好ましくは、R9がメチル基である。
本発明の化合物は、好ましくは、R9がベンジル基である。
本発明の化合物は、好ましくは、R9がナフチルメチル基である。
本発明においては、アルキルアミノは−NRH基又は−N(R)2基を意味し、Rは上記で定義したアルキル基である。
−メチル、エチル、tert−ブチル又はベンジルエステル類は、酸官能基を保護できる;
−ベンジル又はフルオレニルメチルtert−ブチルカルバミン酸は、アミン官能基を保護できる;
−アセトアミドは、アミン官能基を保護できる;そして
−tert−ブチル、ベンジル、テトラヒドロピラン又はシリルエーテルは、アルコール官能基を保護できる;そして
−アセチルはアルコール官能基を保護できる;そして
−メチルチオエーテル又はメチルチオエステルは、チオール官能基を保護できる。
N2−[イミノ(10H−フェノチアジン−2−イル)メチル]−N1−[(3S)−2−メトキシテトラヒドロフラン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−[(3S)−2−(ベンジルオキシ)テトラヒドロフラン−3−イル]−N2−[イミノ(10H−フェノチアジン−2イル)メチル]−L−ロイシンアミド;
N2−[イミノ(10H−フェノチアジン−2−イル)メチル]−N1−[(3S)−2−(2−ナフチルメトキシ)テトラヒドロフラン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
(3S)−3−({N−[イミノ(10H−フェノチアジン−2−イル)メチル]−L−ロイシル}アミノ)テトラヒドロフラン−2−イル−アセテート;
N1−[(3S)−2−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル]−N2−[イミノ(10H−フェノチアジン−2−イル)メチル]−L−ロイシンアミド。
W、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7は、上記化学式(I)の化合物と同じ意味であり、
そして、
R11は、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ビスアリールアルキル基、複素環、又は、複素環アルキル基である。
メチル10H−フェノチアジン−2−カルビミドチオエート;
N2−[イミノ(10H−フェノチアジン−2−イル)メチル]−N1−[(3S)−2−メトキシテトラヒドロフラン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N2−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]−N1−[(3S)−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−[(3S)−2−(ベンジルオキシ)テトラヒドロフラン−3−イル]−N2−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]−L−ロイシンアミド;
N1−[(3S)−2−(ベンジルオキシ)テトラヒドロフラン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−[(3S)−2−(ベンジルオキシ)テトラヒドロフラン−3−イル]−N2−[イミノ(10H−フェノチアジン−2−イル)メチル]−L−ロイシンアミド;
N2−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]−N1−[(3S)−2−(2−ナフチルメトキシ)テトラヒドロフラン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−[(3S)−2−(2−ナフチルメトキシ)テトラヒドロフラン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N2−[イミノ(10H−フェノチアジン−2−イル)メチル]−N1−[(3S)−2−(2−ナフチルメトキシ)テトラヒドロフラン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
(3S)−3−(L−ロイシルアミノ)テトラヒドロフラン−2−イル−アセテート;
(3S)−3−({N−[イミノ(10H−フェノチアジン−2−イル)メチル]−L−ロイシル}アミノ)テトラヒドロフラン−2−イル−アセテート;
N−エチル−10H−フェノチアジン−2−カルボキサミド;
N−エチル−10H−フェノチアジン−2−カルボチオアミド;
メチルN−エチル−10H−フェノチアジン−2−カルビミドチオエート。
本発明の一般式(I)の化合物は下記に示す図1に示すような合成ルートにより製造することができる。R9が、水素原子、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ビスアリールアルキル基、複素環、複素環アルキル基又はCOR10基であり、R10が、水素原子又はアルキル基、アルコキシル基、アリール基、又は複素環である一般式(I)の化合物は、以後の記述における一般式(I)1の化合物に該当する。R9が、水素原子である一般式(I)の化合物は、以後の記述における一般式(I)2の化合物に該当する。下記に示す図1、図2においては、一般式(II)、(III)、(I)1および(I)2中のW、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及びR11の意味は上記で述べた通りである。
W、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7の意味は上記で述べた通りである、市販されていない一般式(II)のチオイミデート誘導体は、以下に示す図2のルートに従って製造することができる。
一般式(III)のアミノ−ラクトール誘導体は、例えば、下記の図3の生成ルートにより合成できるものであり、R8及びR9は上記で述べた通りであり、Gpは保護基であり好ましくはカルバミンタイプである。
以下の実施例においては、融点は商品名「Buchi」モデルB-545の装置を使用してキャピラリーにより測定した。
1.1)N2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N1−[(3S)−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル]−L−ロイシンアミド:
3.51g(13.25mmol)のCbz−L−ロイシン、2.41g(1当量)の(S)−2−アミノ−4−ブチロラクトン臭化水素酸塩、1.97gのHOBT(1.1当量)、及び、5.59g(2.2当量)の−1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)を60mlの無水DMFに溶解し、その後7.64mlの(3.3当量)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。反応混合物は、20℃で、15時間撹拌した後、エチルアセテート/水の1/1混合物200mlと混合した。撹拌とデカンテーションの後、有機溶液は、100mlのNaHCO3の飽和溶液、50mlの水、100mlの1Mクエン酸溶液で連続的に洗浄し、最終的に100mlの塩水で洗浄した。有機相は硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥、濃縮した。得られる油は、イソペンタンを使用して洗浄し、それからジクロロメタン/イソペンタンを混ぜたものにより結晶化した。68%の収率で白色の固体が得られた。融点は130〜131℃であった。
1.24g(3.56mmol)の中間体1.1を、アルゴン雰囲気下、三つ口フラスコ中の60mlの無水ジクロロメタンに溶解した。混合物を−60℃に冷却し、その後、ジクロロメタン中の1MのDIBAL溶液を10.7ml(3当量)徐々に添加した。添加の後、冷却バスを外し、さらに15分間撹拌した。その後、100mlの20%ロッシェル(Rochelle)塩溶液に反応媒体を注入した。2時間の撹拌の後、100mlのジクロロメタンを添加し、全体を分液漏斗に注いだ。有機層を取り出し、50mlの水及び50mlの塩水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム上及び濾過による乾燥の後、有機相を減圧下、濃縮乾燥した。濃縮物をシリカカラムで精製した(溶離液はヘプタン/AcOEt:1/1〜2/8)。72%の収率で白色の固体が得られた。融点は48〜49℃であった。
50mlのメタノール中の中間体溶液1.2(0.82g、2.34mmol)に過剰のトリフルオロ酢酸(5ml)を、20℃で添加した。20℃で、15時間撹拌した。その後、反応混合物を一部減圧下で濃縮し、さらに、50mlのジクロロメタンに再溶解した。有機層は、50mlのNaHCO3の飽和溶液、50mlの水、50mlの塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムの上で乾燥させた後、減圧下で濾過及び濃縮し、濃縮物をシリカカラムで精製した(溶離液はヘプタン/AcOEt:1/1〜3/7)。80%の収率で白色の固体が得られた。融点は112〜113℃であった。
2g(5.5mmol)の中間体1.3及び600mgのPd/Cを10%で60mlのメタノールを含んだステンレス反応器に導入した。2気圧の水素圧下で混合物を1時間撹拌した。結晶を濾過した後、メタノールを減圧下で蒸発させた。油上の残留物が得られ(1.20g、収率94%)、それを次のステージに使用した。
3.4g(14mmol)の10H−フェノチアジン−2−カルボキサミド(J. Org. Chem. 1961, 26, 1138-1143)、及び、20mlのピリジンがすでに添加されている1,4−ジオキサン溶液中の3.4g(8.4mmol)ローソン(Lawesson)試薬を含んだ反応混合物を110℃で1時間30分加熱した。ブラウン色の溶液を減圧下で濃縮し、その後残留物を200mlのAcOEt及び100mlの水に溶解した。撹拌とデカンテーションの後、有機相は、100mlの1NのHCl溶液100mlの塩水で連続的に洗浄した。硫酸ナトリウムの上で乾燥させた後、減圧下で濾過及び濃縮し、オレンジ色の粉末を得た。この粉末をEt2Oで洗浄し、濾液を除去し、アセトンで抽出した。アセトンの濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカカラムで精製した(溶離液はヘプタン/AcOEt:1/1〜4/6)。オレンジ粉末が得られ、融点は208〜209℃であった。
0.3ml(1.2当量)のヨードメタンを、23°Cで10mlアセトン中の1.05g(4.1mmol)の中間体1.5の溶液に加えた。反応混合物を15時間撹拌した。形成した沈殿を濾過し、次に、アセトン及びイソペンタンでリンスした。紫−ブラウン色の固体が85%の収率で得られた。融点は207〜208℃であった。
1.18g(1当量)の中間体1.6を20mlのイソプロパノール中の0.68g(2.95mmol)の中間体1.4に添加した。反応混合物を60℃で15時間撹拌した。反応中に放出されるメタンチオールはソーダ溶液及び過マンガン酸カリウム溶液を使用して順次トラップされる。形成した固体は濾過により単離し、Et2Oで洗浄し、シリカカラムで精製した(溶離液はヘプタン/AcOEt:1/1〜0/1)。オレンジ粉末が収率70%で得られ、融点は155〜165℃であった。
2.1)N2−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]−N1−[(3S)−2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル]−L−ロイシンアミド:
実験方法は、Cbz−L−ロイシンをFmoc−L−ロイシンに置き換えたこと以外は、上記の中間体1.1の合成と同じ方法を使用し、AcOEtによる結晶化で、72%の収率で白色の固体が得られた。融点は175〜176℃であった。
実験方法は、中間体1.1を中間体2.1に置き換えたこと以外は、上記の中間体1.2の合成と同じ方法を使用した。シリカカラム(溶離液はヘプタン/AcOEt:1/1)で精製後、68%の収率で2.16gの白色の固体が得られた。融点は155〜156℃であった。
0.41ml(1.1当量)のベンジルアルコール、及び、0.11g(0.13当量)のカンファースルホン酸を7mlジクロロメタン中の1.57g(3.58mmol)の中間体2.2の懸濁液に添加した。反応が進むにつれて、反応媒体は均質になった。24時間の撹拌した後、25mlの水及び25mlのジクロロメタンで希釈し、撹拌し、デカンテーションした。有機溶液を硫酸ナトリウムの上で乾燥させた後、濾過及び濃縮し、乾燥した。残留物をシリカカラム(溶離液はヘプタン/AcOEt:1/0〜1/1)で精製した。濃縮の後、76%の収率で1.43gの白色の固体が得られた。融点は116〜117℃であった。
0.2ml(5当量)のジエチルアミンを、3.5mlのジクロロメタン中の0.2g(0.38mmol)の中間体2.3の溶液に徐々に添加した。反応混合物を23℃で5時間30分撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をEt2Oで部分的に再溶解し、4℃で2〜3時間おいた。形成した白色の沈殿物を濾過により除去し、濾液を濃縮乾燥させた。得られた残留物は次のステージで使用した。
実験方法は、中間体1.4を中間体2.4に置き換えたこと以外は、上記の中間体1.6による中間体1.7の合成と同じ方法を使用した。反応生成物はシリカカラム(溶離液はヘプタン/AcOEt:1/1〜0/1)で精製した。単一生成物のフラクションを濃縮した後、残留物をイソペンタン/AcOEtに混合し、パールオレンジの沈殿を生成した。53%の収率で430mgの生成物を得ることができた。融点は140〜145℃であった。
3.1)N2−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシ)カルボニル]−N1−[(3S)−2−(2−ナフチルメトキシ)テトラヒドロフラン−3−イル]−L−ロイシンアミド:
実験方法は、ベンジルアルコールを置き換えて、2−ヒドロキシメチナフタレン及び中間体2.2を出発物質として、中間体2.3の合成と同じ方法を使用した。シリカカラム(溶離液はヘプタン/AcOEt:7/3)で精製後、66%の収率で1.38gの白色の固体が得られた。融点は79〜80℃であった。
実験方法は、中間体2.3を中間体3.1に置き換えたこと以外は、上記の中間体2.4の合成と同じ方法を使用した。生成物は、ジベンゾフルベン誘導体を除去した後、得ることができ、次のステージに使用した。
実験方法は、中間体1.4を中間体3.2に置き換えたこと以外は、上記の中間体1.6による中間体1.7の合成と同じ方法を使用した。縮合反応の生成物はシリカカラム(溶離液はヘプタン/AcOEt:1/1〜0/1)で精製した。単一生成物のフラクションを濃縮した後、残留物をイソペンタン/AcOEtに混合し、オレンジの沈殿を生成した。64%の収率で530mgの生成物を得ることができた。融点は145〜148℃であった。
4.1)(3S)−3−({N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−L−ロイシル}アミノ)テトラヒドロフラン−2−イル−アセテート:
2g(5.73mmol)の中間体1.2及び0.14g(0.2当量)の4−ジメチルアミノピリジンを13ml無水ジクロロメタンにアルゴン雰囲気下で溶解した。5.4ml(10当量)の無水酢酸をこの溶液に徐々に添加した。23℃で5時間撹拌した後、反応液を50mlのジクロロメタンと、50mlの水で希釈した。その後、有機相を50mlのNaHCO3の飽和溶液、50mlの水、最終的に50mlの塩水で洗浄する。ジクロロメタン溶液をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濾過及び濃縮を行った。得られた残留物をEt2Oと混合し、濾過し、イソペンタンでリンスした。50%の収率で1.14gの白色の固体を得ることができた。融点は158〜159℃であった。
1.14g(2.89mmol)の中間体4.1及び227mgのPd/Cを10%で、30mlの酢酸を含んだステンレス反応器に導入した。2気圧の水素圧下で混合物を4時間30分撹拌した。結晶を濾過した後、酢酸を減圧下で蒸発させた。得られた油上の残留物は、50mlのジクロロメタン及び50mlのNaHCO3の飽和溶液に分離する。その後、有機相を水及び塩水で洗浄し、撹拌しデカンテーションする。Na2SO4上で乾燥させた後、濾過及び濃縮で乾燥させ得られた無色の油状物質を自発的に結晶化させ、60%の収率で0.45gの白色の固体を得ることができた。融点は75〜80℃であった。
実験方法は、反応溶媒としてTHFを使用し加熱を4時間に限ったことを除いて、中間体1.6と中間体4.2を出発物質として、中間体1.7の上記の合成と同じ方法を使用した。反応混合物は直接シリカに吸収させ、精製のためにカラムクロマトグラフィーにそれを注入した(溶離液はヘプタン/AcOEt:3/7〜0/1)。単一生成物のフラクションを濃縮した後、18%の収率で0.27gのオレンジ色の固体を得ることができた。融点は130〜131℃であった。
12mg(0.1当量)のベンゼンスルホン酸を、42mlのTHF中の0.42g(0.69mmol)の中間体4.3の溶液に23℃で添加した。23℃、5時間30分の撹拌後、0.5MのNaHCO3(0.1当量)溶液を137μl添加した。さらに5分撹拌し、形成した沈殿を濾過した。濾液を濃縮乾燥し、シリカカラムで精製した(ジクロロメタン/EtOH:95/5〜90/10)。単一生成物のフラクションを濃縮した後、43%の収率で171mgのオレンジ色の固体を得ることができた。融点は148〜150℃であった。
6.1)N−エチル−10H−フェノチアジン−2−カルボキサミド:
5.8ml(3.3当量)のDIEAAを、50mlのDMF中の2.43g(10mmol)の10H−フェノチアジン−2−カルボン酸、1.79g(2.2当量)のエチルアミン塩酸塩及び4.17g(1.1当量)のHBTUの溶液に添加し、0℃に冷却した。23℃、15時間の撹拌後、100mlのNaHCO3の飽和溶液及び100mlのAcOEtの混合液に注入した。2、3分撹拌した後、形成された沈殿を濾過で取り除き、濾液をデカンテーションした。有機層は水、1Mのクエン酸溶液、及び塩水で連続的に洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムの上で乾燥させた後、濾過及び濃縮し、乾燥した。得られた固体をEt2Oに懸濁し、練和し、濾過した。ベージュ色の固体が定量的に得られた。融点は150〜151℃であった。
実験方法は、10H−フェノチアジン−2−カルボキサミドを中間体6.1に置き換えたこと以外は、上記の中間体1.5と同じ方法を使用した。60%の収率で2.17gの黄色の固体を得ることができた。融点は155〜156℃であった。
実験方法は、中間体1.5を中間体6.2に置き換えたこと以外は、ヨードメタンを使用する上記の中間体1.6と同じ方法を使用した。ヨウ化水素酸の形で得られた塩化された化合物は、NaHCO3の飽和溶液及びAcOEt溶液に分離する。デカンテーションの後、有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥させた後、濾過した。無水Et2O中のHClの1Nの滴定溶液を1.1当量を、0℃に冷却した有機溶液に添加した。23℃で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し乾燥させた。濃縮した残留物は最後にEt2Oに懸濁し、濾過した。えんじ色の固体が得られた。融点は142〜143℃であった。
全ての割合は、体積を基準とするものである。
試験の原理は、以下の通りである、すなわち:マイトトキシンは、細胞のカルシウムチャネルの開放を引き起こす毒素である。結果として生じるカルシウムの細胞内への流入は、細胞死の起源となる。細胞死のこのプロセスの間に、システインに依存性のプロテアーゼ(カルパイン)は、活性化される。試験は、カルパイン酵素を活性化するためにマイトトキシンの存在下で細胞を培養すること、及び、酵素がこの基質を分解する時に蛍光を発するカルパインの基質を加えることから成る。最後に、カルパイン抑制剤をテストする。
本発明の化合物の抑制活性については、マロンジアルデヒド(MDA)の濃度から測定できる脂質の過酸化における効果を測定することで決定できる。不飽和脂肪酸の過酸化によって産生するMDAが脂質の過酸化の良い指標である(H Esterbauer and KH Cheeseman, Meth. Enzymol. (1990) 186: 407-421)。体重200〜250g(Charles River)の雄のスピローグドーリーラット(Male Sprague Dawley rats)を、断頭し実験材料とした。大脳皮質を取り除き、Tris−HClバッファ(20mM、pH=7.4)中でトーマスポッター(Thomas potter)によりホモジナイズする。ホモジェネートは4℃で10分間、50000gで二回遠心分離する。ペレットは−80℃で保存する。実験を行う日には、1g/15mlの濃度で再懸濁し、4℃で10分間、515gで遠心分離する。直後に、上澄みを脂質の過酸化を決定するために使用する。ラットの大脳皮質(500μl)のホモジェネートは、試験用化合物、又は、溶媒(10μl)の存在下で、15分間、37℃でインキュベートする。脂質の過酸化反応は、1mM50μlのFeCl2、1mMのEDTA及び4mMのアスコルビン酸を加えることで開始できる。37℃の30分間のインキュベーションの後、反応はブチルヒドロキシトルエン(BHT、0.2%)の溶液を50μl加えることによって停止させる。MDAは、比色テストを使って定量化でき、色素生成試薬(R)、N−メチル−2フェニルインドール(650μl)を200μlのホモジェネートと45°Cで1時間反応させる。試薬Rの2つの分子によるMDAの分子の濃度は、586nmと同等の最大の吸収波長を有する安定した発色団を産生する(Caldwell et al., European J. Pharmacol. (1995), 285, 203-206)。
試験の原理は、以下の通りである、すなわち:マイトトキシンは、細胞のカルシウムチャネルの開放を引き起こす毒素である。結果として生じるカルシウムの細胞内への流入は、細胞死の起源となる。細胞死のこのプロセスの間に、システインに依存性のプロテアーゼ(カルパイン)は、活性化され、フリーラジカルが大量に発生する。試験は、試験用化合物の存在下で細胞を培養すること、及び、それによる細胞死の抑制、促進され、それにより保護効果を測定することから成る。
ゲンタマイシンによる繊毛細胞の喪失に対する共投与による本発明の化合物の保護効果について示す。
−ネガティブコントロールの染色シグナルは、コントロールシグナルの20%±0.6%を示した、すなわちゲンタマイシンでの治療の後の繊毛細胞は80%の損失を示した。
−ゲンタマイシン及び50μMの実施例5の化合物で治療された動物とでの染色シグナルは、コントロールシグナルの52%±10%を示した、すなわち、ゲンタマイシン治療によって損害を受けた繊毛細胞のうち40%を十分に保護した。25μM〜100μMの範囲を超える範囲においては、50%の染色細胞を視覚化することができる効果のある濃度であるEC50が32μMであった。
−ゲンタマイシン及び50μM実施例4の化合物で治療された動物とでの染色シグナルは、コントロールシグナルの49%±5%を示した、すなわち、ゲンタマイシン治療によって損害を受けた繊毛細胞のうち36.2%を十分に保護した。25μM〜100μMの範囲を超える範囲においては、50%の染色細胞を視覚化することができる効果のある濃度であるEC50が51μMであった。
Claims (25)
- 一般式(I)の化合物、それらの塩、ラセミ体、又はジアステレオ異性体であり、
R1、R2、R4、R5及びR6は、独立に水素原子、ハロゲン原子、OH基、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はカルボン酸であり;
R3は、水素原子、アルキル基又はCOR10基であり;
R10は、水素原子もしくはアルキル基、アルコキシル基、アリール基、又は複素環であり;
R 7 は、水素原子又はアルキル基であり;
R8は、水素原子、ハロアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、又は、直鎖もしくは分岐アルキル基であり、置換されていても非置換でも良く、置換されている場合、カルボン酸、アミノ、アルコール、グアニジン、アミジン、チオール、チオエーテル、チオエステル、アルコキシ、複素環、又はカルボキサミドからなる群から選択される官能基を有し;
R9は、水素原子、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ビスアリールアルキル基、複素環、複素環アルキル基又はCOR10基であり;
ここで、
- R1が水素原子である請求項1の化合物。
- R2が水素原子である請求項1の化合物。
- R3が水素原子である請求項1の化合物。
- R4が水素原子である請求項1の化合物。
- R5が水素原子である請求項1の化合物。
- R6が水素原子である請求項1の化合物。
- R7が水素原子である請求項1の化合物。
- R8がイソブチル基である請求項1の化合物。
- R9が水素原子である請求項1の化合物。
- R9がアセチル基である請求項1の化合物。
- R9がメチル基である請求項1の化合物。
- R9がベンジル基である請求項1の化合物。
- R9がナフチルメチル基である請求項1の化合物。
- 以下の化合物又はそれらの塩から選択されることを特徴とする請求項1〜14の何れか一項に記載の化合物;
N2−[イミノ(10H−フェノチアジン−2−イル)メチル]−N1−[(3S)−2−メトキシテトラヒドロフラン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−[(3S)−2−(ベンジルオキシ)テトラヒドロフラン−3−イル]−N2−[イミノ(10H−フェノチアジン−2-イル)メチル]−L−ロイシンアミド;
N2−[イミノ(10H−フェノチアジン−2−イル)メチル]−N1−[(3S)−2−(2−ナフチルメトキシ)テトラヒドロフラン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
(3S)−3−({N−[イミノ(10H−フェノチアジン−2−イル)メチル]−L−ロイシル}アミノ)テトラヒドロフラン−2−イル−アセテート;
N1−[(3S)−2−ヒドロキシテトラヒドロフラン−3−イル]−N2−[イミノ(10H−フェノチアジン−2−イル)メチル]−L−ロイシンアミド。 - 治療用の有効成分として使用するための請求項1〜15の何れか一項に記載の化合物。
- ROSの過度の産生及び/又はカルパイン活性によって特徴づけられる病変の治療への有効成分として使用するための請求項1〜15の何れか一項に記載の化合物。
- 炎症性疾患、免疫学的疾患、心血管疾患、脳血管疾患、中枢神経系もしくは末梢神経系障害、カヘキシー、サルコペニア、聴力損失、骨粗鬆症、筋ジストロフィー、癌性もしくは非癌性の増殖性疾患、白内障、臓器移植の後の拒絶反応、自己免疫性疾患、ウイルス疾患、又は、癌から選択される疾病及び疾患の治療の有効成分として使用するための請求項1〜15の何れか一項に記載の化合物。
- 聴力損失、音響外傷、又は、抗生物質、抗癌剤、非ステロイド性抗炎症薬、利尿剤、抗潰瘍剤、もしくは、抗痙攣剤からなる群から選択される薬剤の投与により引き起こされる聴力損失の治療の有効成分として使用するための請求項1〜15の何れか一項に記載の化合物。
- 筋ジストロフィー、ベッカー筋ジストロフィー、筋緊張性筋ジストロフィーもしくはスタイナー病、先天性筋ジストロフィー、肢帯筋ジストロフィー、及び、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーの治療の有効成分として使用するための請求項1〜15の何れか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜15で定義される一般式(I)の化合物又はそれらの塩のうちの一種以上を含む薬剤。
- 薬剤としての、請求項1〜15で定義される一般式(I)の化合物、又は、薬学的に許容できるそれらの塩。
- 請求項1〜15で定義される一般式(I)の化合物のうちの一種以上、又は、薬学的に許容できるそれらの塩のうちの一種以上を含む薬剤組成物。
- 以下の化合物から選択される化合物又はそれらの塩;
N2−[イミノ(10H−フェノチアジン−2−イル)メチル]−N1−[(3S)−2−メトキシテトラヒドロフラン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
N1−[(3S)−2−(ベンジルオキシ)テトラヒドロフラン−3−イル]−N2−[イミノ(10H−フェノチアジン−2−イル)メチル]−L−ロイシンアミド;
N2−[イミノ(10H−フェノチアジン−2−イル)メチル]−N1−[(3S)−2−(2−ナフチルメトキシ)テトラヒドロフラン−3−イル]−L−ロイシンアミド;
(3S)−3−({N−[イミノ(10H−フェノチアジン−2−イル)メチル]−L−ロイシル}アミノ)テトラヒドロフラン−2−イル−アセテート。
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