FR2898357A1 - Derives d'amidine et leurs applications a titre de medicament - Google Patents

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Abstract

La présente invention a pour objet des dérivés d'amidine de formule générale (1) présentant une activité inhibitrice des calpaïnes et / ou une activité piégeuse des formes réactives de l'oxygène.

Description

DERIVES D'AMIDINE ET LEURS APPLICATIONS A TITRE DE MEDICAMENT La présente
invention a pour objet des dérivés d'amidine présentant une activité inhibitrice des calpaïnes et / ou une activité piégeuse des formes réactives de l'oxygène (ROS pour "reactive oxygen species"). L'invention concerne également leurs méthodes de préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant et leurs utilisations à des fins thérapeutiques, en particulier en tant qu'inhibiteurs de calpaïnes et / ou piégeurs de formes réactives de l'oxygène de manière sélective ou non. Compte tenu du rôle potentiel des calpaïnes et des ROS en physiopathologie, les nouveaux dérivés selon l'invention peuvent produire des effets bénéfiques ou favorables dans le traitement de pathologies où ces enzymes et / ou ces espèces radicalaires sont impliquées, et notamment : - les maladies inflammatoires et immunologiques comme par exemple l'arthrite rhumatoïde, les pancréatites, la sclérose en plaques, les inflammations du système gastro-intestinal (par exemple la colite ulcérative ou non, la maladie de Crohn), - les maladies cardiovasculaires et / ou cérébro-vasculaires comprenant par exemple l'hypertension artérielle, le choc septique, les infarctus cardiaques ou cérébraux d'origine ischémique ou hémorragique, les ischémies ainsi que les troubles liés à l'agrégation plaquettaire, - les troubles du système nerveux central ou périphérique comme par exemple les maladies neurodégénératives où l'on peut notamment citer les traumatismes cérébraux ou de la moelle épiinière, l'hémorragie sub arachnoïde, l'épilepsie, le vieillissement, les démences séniles, y compris la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la maladie de Parkinson, les neuropathies périphériques, - la cachexie, - la sarcopénie, - la perte d'audition, en particulier la perte d'audition provoquée par la presbyacousie, par un traumatisme acoustique, ou par l'administration d'un médicament tel que les antibiotiques comme par exemple la gentamicine, les anti-cancéreux comme par exemple le cisplatine, les agents anti-inflammatoires non stéroïdiens comme par exemple les dérivés de l'acide salicylique ou l'ibuprofène, les diurétiques tel que par exemple la furosémide, les anti-ulcéreux tel que par exemple la cimétidine ou l'oméprazole, les agents anticonvulsivants tel que par exemple la carbamazépine ou l'acide valproique, -l'ostéoporose, - les dystrophies musculaires, comme par exemple en particulier la dystrophie musculaire de Duchenne, la dystrophie musculaire de Becker, la dystrophie musculaire myotonique ou maladie de Steiner, la dystrophie musculaire congénitale, la dystrophie musculaire des ceintures et la dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale, - les maladies prolifératives non cancéreuses comme par exemple l'athérosclérose ou la resténose, - la cataracte, - les transplantations d'organes, - les maladies auto-immunes ou virales comme par exemple le lupus, le sida, les infections parasitaires ou virales, le diabète et ses complications, - le cancer et les maladies prolifératives cancéreuses, - toutes les pathologies caractérisées par une production excessive des ROS et / ou une activation des calpaïnes.
Dans l'ensemble de ces pathologies, il existe des évidences expérimentales démontrant l'implication des ROS (Free Radic. Biol. Med. (1996) 20, 675-705 ; Antioxid. Health. Dis. (1997) 4 (Handbook of Synthetic Antioxidants), 1-52) ainsi que l'implication des calpaïnes (Trends Pharmacol. Sci. (1994) 15, 412419 ; Drug News Perspect (1999) 12, 73-82). A titre d'exemple, les lésions cérébrales associées à l'infarctus cérébral ou au traumatisme crânien expérimental sont réduites par des agents antioxydants (Acta. Physiol. Scand. (1994) 152, 349-350 ; J. Cereb. Blood Flow Metabol. (1995) 15, 948-952 ; J Pharmacol Exp Ther (1997) 2, 895-904) ainsi que par des inhibiteurs de calpaïnes (Proc Natl Acad Sci U S A (1996) 93, 3428-33 ; Stroke, (1998) 29, 152-158 ; Stroke (1994) 25, 2265-2270).
Afin de répondre aux exigences des industriels, il est devenu nécessaire de trouver d'autres composés ayant une activité inhibitrice des calpaïnes et / ou une activité piégeuse des formes réactives de l'oxygène. Aussi le problème que se propose de résoudre l'invention est de fournir de nouveaux composés ayant une activité inhibitrice des calpaïnes et / ou une activité piégeuse des formes réactives de l'oxygène. De manière inattendue, les inventeurs ont mis en évidence que les composés de formule générale (I) décrits ci-après ou leurs sels, sous forme racémique, de -2-3-diastéréoisomères ou toutes combinaisons de ces formes présentent une activité inhibitrice des calpaïnes et / ou une activité de piégeage des formes réactives de l'oxygène. L'invention a pour avantage de pouvoir être mise en oeuvre dans toutes industries, notamment l'industrie pharmaceutique, vétérinaire, cosmétique, alimentaire, ainsi que dans les domaines de l'agriculture. Les composés selon l'invention ou leurs sels présentent une solubilité accrue dans les milieux biologiques, en particulier dans les milieux aqueux. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront clairement à la lecture de la description et des exemples donnés à titre purement illustratifs et non limitatifs qui vont suivre. La présente invention a donc pour objet un composé de formule générale (I) ou son sel, R sous forme racémique, de diastéréoisomères ou toutes combinaisons de ces formes dans laquelle : R1, R2, R4, R5 et R6 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, le groupe OH, un radical alkyle, alkoxy, cyano, nitro, amino, alkylamino ou 20 acide carboxylique ; R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe ûCOR10 ; R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy, aryle, ou un radical hétérocyclique ; W représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre ou bien -W- représente une 25 liaison ; R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; -4- R8 représente un atome d'hydrogène, un radical haloalkyle ou alkényle, un radical cycloalkyle, un radical alkyle linéaire ou ramifié, substitué ou non qui lorsqu'il est substitué porte une fonction chimique telle qu'acide carboxylique, amine, alcool, guanidine, amidine, thiol, thioéther, thioester, alkoxy, hétérocyclique ou carboxamide ; R9 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aryle, arylalkyle, bisarylalkyle, un radical hétérocyclique, un radical hétérocyclique alkyle ou un groupe ùCOR10 ; étant entendu que : signifie H H rN1 N N H,N`R7 ou H,N,R7 ou N,R7 ou R7 N De préférence le composé selon l'invention possède un radical R1 qui est un atome d'hydrogène. De préférence le composé selon l'invention possède un radical R2 qui est un atome d'hydrogène. 15 De préférence le composé selon l'invention possède un radical R3 qui est un atome d'hydrogène. De préférence le composé selon l'invention possède un radical R4 qui est un atome d'hydrogène. De préférence le composé selon l'invention possède un radical R5 qui est un atome 20 d'hydrogène. De préférence le composé selon l'invention possède un radical R6 qui est un atome d'hydrogène. De préférence le composé selon l'invention possède un radical R7 qui est un atome d'hydrogène.10 -5- De préférence le composé selon l'invention possède un radical R8 qui est un radical isobutyle. De préférence l'atome W du composé selon l'invention est un atome de soufre. De préférence Ile composé selon l'invention possède un radical R9 qui est un atome 5 d'hydrogène. De préférence e composé selon l'invention possède un radical R9 qui est un radical acétyle. De préférence e composé selon l'invention possède un radical R9 qui est un radical méthyle. 10 De préférence e composé selon l'invention possède un radical R9 qui est un radical benzyle. De préférence le composé selon l'invention possède un radical R9 qui est un radical naphtylméthyle. Par alkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précisions, on entend un radical alkyle 15 linéaire ou ramifié comptant de 1 à 12 atomes de carbone, et de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, encore plus préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone. Par alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend en particulier les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, pentyle, néopentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. 20 Par haloalkyle, on entend un radical alkyle dont l'un au moins des atomes d'hydrogène est substitué par un atome d'halogène. Par haloalkyle, on entend par exemple le radical -CF3, ùCHF2 ou ùCH2CI. Par alkényle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précisions, on entend un radical alkényle linéaire ou ramifié comptant au moins 1 insaturation et comptant de 2 à 25 12 atomes de carbone, et de préférence de 2 à 6 atomes de carbone. Par alkoxy, lorsqu'il n'est pas donné plus de précisions, on entend un radical R-0-dont la chaîne carbonée R est linéaire ou ramifiée et compte de 1 à 6 atomes de carbone. -6- Par cycloalkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précisions, on entend un radical carbocyclique saturé comptant de 3 à 7 atomes de carbone. Par cycloalkyle comptant de 3 à 7 atomes de carbone, on entend en particulier un radical cyclohexyle. Par aryle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précisions, on entend un radical carbocyclique aromatique, comptant de préférence de 1 à 3 cycles fusionnés. Par aryle, on entend notamment les radicaux phényle, naphtyle et phénantryle, de préférence les radicaux phényle et naphtyle et plus préférentiellement le radical phényle. Par radicaux arylalkyle, on entend des radicaux arylalkyle dont respectivement les radicaux alkyle et aryle qui les composent ont les significations indiquées précédemment étant entendu que le radical aryle est attaché à la molécule (I) ou (IS) via un radical alkyle. Par bisarylalkyle on entend au sens de la présente invention un radical carbocyclique aromatique comprenant au moins 2 cycles, dont l'un au moins est aromatique, et comprenant au plus 14 atomes de carbone, de préférence au plus 10 atomes de carbone, étant entendu que le radical bisarylalkyle est attaché à la molécule (1) ou (IS) via un radical alkyle. Par hétérocyclique, on entend au sens de la présente invention un radical cyclique aromatique ou non comprenant de 1 à 14 atomes, ces atomes étant choisis parmi le carbone, l'azote, l'oxygène ou le soufre, ou une de leurs combinaisons. Il est entendu que le radical hétérocyclique peut être partiellement insaturé. Par hétérocyclique, on entend par exemple un radical hétéroaryle ou un radical hétérocycloakyle. Par hétérocyclique alkyle, on entend au sens de la présente invention un radical hétérocyclique alkyle dont les radicaux hétérocyclique et alkyle qui les composent ont les significations indiquées précédemment et dont le radical hétérocyclique est attaché à la molécule (I) ou (IS) via un un radical alkyle. Par atome d'halogène, on entend un atome choisi parmi les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Par amino, on entend au sens de la présente invention un radical ùNH2. Par alkylamino, on entend au sens de la présente invention un radical ùNRH ou ùN(R)2 avec R étant un radical alkyle tel que précédemment défini. -7- Les exemples suivants indiquent des groupements protecteurs pouvant protéger des fonctions portées par le radical R8 : - des esters de méthyle, d'éthyle, de tert-butyle ou de benzyle peuvent protéger des fonctions acides ; - des carbamates de tert-butyle de benzyle ou de fluorènylméthyle peuvent protéger des fonctions amines ; - des acétamides peuvent protéger des fonctions amines ; et - des éthers de tert-butyle, de benzyle, de tétrahydropyrane ou de silyle peuvent protéger des fonctions alcools ; et - des acétyls peuvent protéger des fonctions alcools ; et - des thioéthers de méthyle ou des thioesters de méthyle peuvent protéger des fonctions thiol. En particulier, l'invention concerne un composé de formule générale (I) choisi parmi les composés suivants ou son sel : N2-[imino(10H-phenothiazin-2-yl)methyl]-N'-[(3S) -2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamide ; N'-[(3S)-2-(benzyloxy)tetrahydrofuran-3-yl]-N2-[imino(1 OH-phenothiazin-2-yl)methyl]-L-leucinamide ; N2-[imino(1 OH-phenothiazin-2-yl)methyl]-N'-[(3S)-2-(2-naphthylmethoxy) tetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamide ; (3S)-3-({N-[imino(1 OH-phenothiazin-2-yl)methyl]-L-leucyl}amino)tetrahydrofuran-2-yl acetate ; N'-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-N2-[imino(10H-phenothiazin-2-yl) methyl]-L-leucinamide.
La terminologie utilisée pour la nomenclature des composés ci-dessus est la terminologie anglaise IUPAC. -8- La présente invention a également pour objet un composé de formule générale (I) ou son sel, telle que définie ci-dessus, pour son utilisation comme substance thérapeutiquement active. Plus particulièrement les composés selon l'invention ou leurs sels peuvent être utilisés comme substance thérapeutiquement active pour le traitement de pathologies caractérisées par une production excessive des ROS et / ou une activation des calpaïnes. Encore plus particulièrement les composés selon l'invention ou leurs sels peuvent être utilisés comme substance thérapeutiquement active pour traiter les maladies et désordres choisis parmi les maladies inflammatoires ou immunologiques, les maladies cardio-vasculaires, les maladies cérébro-vasculaires, les troubles du système nerveux central ou périphérique, la cachexie, la sarcopénie, la perte d'audition, l'ostéoporose, les dystrophies musculaires, les maladies prolifératives cancéreuses ou non, la cataracte, les réactions de rejet suite à des transplantations d'organes, les maladies auto- immunes, les maladies virales, ou le cancer. De préférence l'invention a pour objet un composé de formule générale (I) ou son sel, telle que définie ci-dessus, pour son utilisation comme substance thérapeutiquement active pour traiter la perte d'audition ou les dystrophies musculaires. La présente invention a également pour objet un médicament comprenant au moins un composé de formule générale (I) telle que définie précédemment ou un de ses sels. De préférence il s'agit de sels pharmaceutiquement acceptables de tels composés. La présente invention a également pour objet à titre de médicaments, les composés de formule générale (I) telle que définie précédemment ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule générale (I) telle que définie précédemment, ou au moins un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé. De préférence la composition pharmaceutique comprend au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. De préférence le composé de formule générale (I) telle que définie précédemment, ou son sel est contenu dans la composition pharmaceutique à titre de principe actif. Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que par exemple chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate ou nitrate ou d'acides organiques tels que -9- par exemple acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthanesulfonate, p-toluènesulfonate, benzènesulfonate, pamoate ou stéarate. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à "Salt selection for basic drugs", /nt. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.
Le composé de formule générale (I) ou son sel utilisé selon l'invention peuvent être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes, ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine ou la cire. Le composé de formule générale (I) selon l'invention ou son sel peut aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions au sens large, des gels, des suspensions, des vaporisations ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau. L'invention concerne en outre l'utilisation d'un composé de formule générale (I) telle que définie précédemment, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, pour préparer un médicament destiné à traiter toutes les pathologies caractérisées par une production excessive des ROS et / ou une activation des calpaïnes, et en particulier les maladies et désordres choisis parmi les maladies inflammatoires ou immunologiques, les maladies cardio-vasculaires, les maladies cérébro-vasculaires, les troubles du système nerveux central ou périphérique, la cachexie, la sarcopénie, la perte d'audition, l'ostéoporose, les dystrophies musculaires, les maladies prolifératives cancéreuses ou non, la cataracte, les réactions de rejet suite à des transplantations d'organes, les maladies auto-immunes, les maladies virales, ou le cancer. L'administration d'un composé de formule générale (I) selon l'invention ou son sel pourra se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire, sous-cutanée etc.
La dose d'un produit selon la présente invention, à prévoir pour le traitement des maladies ou troubles mentionnés ci-dessus, varie suivant le mode d'administration, l'âge et le poids corporel du sujet à traiter ainsi que l'état de ce dernier, et il en sera décidé en définitive par le médecin ou le vétérinaire traitant. Une telle quantité déterminée par le médecin ou le vétérinaire traitant est appelée ici "quantité thérapeutiquement active". -10- La présente invention a également pour objet un composé de formule générale (IS) ou son sel, S - R Il R (IS) sous forme de stéréoisomères ou leurs combinaisons dans laquelle : R', R2, R3, R4, R5, R6 et R7 ont la même signification que pour les composés de formule I), et R11 représente un radical alkyle, aryle, arylalkyle, bisarylalkyle, un radical hétérocyclique ou un radical hétérocyclique alkyle. La présente invention a également pour objet des composés ou leurs sels, qui sont des intermédiaires de synthèse obtenus en cours de synthèse des composés de formule générale (I), choisis parmi les composés suivants : Méthyl 1 OH-phenothiazine-2-carbimidothioate ; N2-[imino(1OH-ph enothiazin-2-yl)methyl]-N'-[(3S)-2-methoxytetrahydrofuran-3-yl] -L-leucinamide ; N2-[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-N'-((3S)-2-oxotetrahydrofuran-3-yl] -L-leucinamide ; N' -[(3 S) -2-(b enz ylox y) te tra h ydrofura n-3-yl]-N2-[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-L- leucinamide ; N'-((3S)-2-(benzyloxy)tetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamide ; N'-((3S)-2-(b enzyloxy) tetrah ydrofuran-3- yl]-N2-[imino(1 OH-ph enothiazin-2-yl)meth yl]-L-leucinamide ; -11-N2-[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-N'-((3S)-2-(2-naphthylmethoxy) tetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinam ide ; N'-((3S)-2-(2-naphthylmethoxy)tetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamide ; N2-[imino(10H-phenothiazin-2-yl)methyl]-N'-((3S)-2-(2-naphthylmethoxy) tetrahydrofuran- 3-yl]-L-leucinamide ; (3S)-3-(L-leucylamino)tetrahydrofuran-2-yl acetate ; (3S)-3-({N-(imino(10H-phenothiazin-2-yl)methyl]-L-leucyl}amino) tetrahydrofuran-2-yl acetate ; N-ethyl-10H-phenothiazine-2-carboxamide ; N-ethyl-10H-phenothiazine-2-carbothioamide ; Methyl N-ethyl-10H-phenothiazine-2-carbimidothioate. La terminologie utilisée pour la nomenclature des composés ci-dessus est la terminologie anglaise IUPAC. La présente invention a également pour objet un composé ou son sel, qui est un des intermédiaires de synthèse (IS) décrits ci-dessus, pour son utilisation comme substance thérapeutiquement active. Plus particulièrement ces composés selon l'invention ou leurs sels peuvent être utilisés comme substance thérapeutiquement active pour le traitement de pathologies caractérisées par une production excessive des ROS et / ou une activation des calpaïnes.
Encore plus particulièrement ces composés selon l'invention ou leurs sels, qui sont des intermédiaires de synthèse (IS) décrits ci-dessus, peuvent être utilisés comme substance thérapeutiquement active pour traiter les maladies et désordres choisis parmi les maladies inflammatoires ou immunologiques, les maladies cardio-vasculaires, les maladies cérébro-vasculaires, les troubles du système nerveux central ou périphérique, la cachexie, la sarcopénie, la perte d'audition, l'ostéoporose, les dystrophies musculaires, les maladies prolifératives cancéreuses ou non, la cataracte, les réactions de rejet suite à des transplantations d'organes, les maladies auto-immunes, les maladies virales, ou le cancer. La présente invention a également pour objet un médicament comprenant au moins un composé ou son sel, qui est un des intermédiaires de synthèse (IS) décrits -12- ci-dessus. De préférence il s'agit de sels pharmaceutiquement acceptables de tels composés. La présente invention a également pour objet, à titre de médicaments, au moins un composé ou son sel pharmaceutiquement acceptable, qui est un des intermédiaires de synthèse (IS) décrits ci-dessus. L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé ou son sel, qui est un des intermédiaires de synthèse (IS) décrits ci-dessus, ou au moins un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé. De préférence, la composition pharmaceutique comprend au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. De préférence, le composé ou son sel, qui est un des intermédiaires de synthèse (IS) décrits ci-dessus, est contenu dans la composition pharmaceutique à titre de principe actif. L'invention a également pour objet l'utilisation d'au moins un composé ou produit de formule générale (I) ou un des intermédiaires de synthèse (IS) selon l'invention ou son sel dans l'industrie pharmaceutique, vétérinaire, chimique, cosmétique, alimentaire, ainsi que dans les domaines de l'agriculture. Préparation des composés de formule générale (I) : Les composés de formule générale (I) selon l'invention peuvent être préparés selon la voie de synthèse représentée dans le schéma 1 ci-dessous. Les composés de formule générale (I) dans laquelle R9 représente un radical alkyle, aryle, arylalkyle, bisarylalkyle, un radical hétérocyclique, un radical hétérocyclique alkyle ou un groupe ûCOR10 avec R10 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy, aryle, ou un radical hétérocyclique sont appelés les composés de formule générale (1)1. Les composés de formule générale (I) dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène étant appelés les composés de formule générale (1)2 dans la suite de l'exposé. Dans le schéma 1 ci-dessous, ainsi que le schéma 2, la signification de W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 et R1t dans les composés de formules générales (Il), (III), (1)1 et (1)2, est telle que décrite plus haut dans la description : -13- 6 R R R /\N2N R3 R (II) SùR" R R (1)2 Schéma 1 Les composés de formules générales (I)1 et (1)2 sont obtenus selon le schéma 1 par condensation des dérivés thioimidates de formule générale (II) sur les amino-lactols de formule générale (III), de préférence par chauffage entre 25 et 60 C, préférentiellement dans un solvant polaire, tels que par exemple l'isopropanol, DMF ou bien le THF, pendant une période de 4 à 20 heures. La fonction hémiacétalique des composés de formule générale (I)1 peut ensuite être déprotégée pour conduire aux composé de formule générale (1)2, par exemple en milieu acide, à l'aide d'un acide minéral tel que HCI ou HBr ou bien d'un acide organique, tel que par exemple l'acide benzène sulfonique, en solution dans un solvant organique tel que, par exemple, l'acétone, le THF, le dioxanne, l'acétonitrile ou l'éthanol. La réaction s'effectue généralement vers 20 C et pendant un temps qui peut varier de 4 à 20 heures selon la nature de R9. -14- Préparation des intermédiaires de formule générale (II) : Les thioimidates de formule générale (II) non commerciaux, dans lesquels W, R', R2, R3, R4, R5, R6 et R7 sont tels que décrits plus haut dans la description, peuvent être préparés selon la voie synthétique détaillée dans le schéma 2. R R R6 O R4 3 R OH R (II.1) (II.2) -Rä 2 I . HX R4 R3 R N.R7 R R Schéma 2 5 Les thioimidates de formule générale (II), dérivés de la phénothiazine (W = S), de la phénoxazine (W = O) ou du carbazole (-W-est une liaison) peuvent être obtenus en 3 étapes à partir des acides carboxyliques de formule générale (11.1) correspondants. Ces acides carboxyliques sont accessibles à partir de méthodes décrites dans la littérature telle que, par exemple, Pharmazie 1984, 39(1), 22-3 ; Bull. Soc. Chim. 1968, (7), 2832-42, Pharmazie 1966, 21(11), 645-9, Synthesis 1988, (3), 215-17, J. Med. Chem. 1992, 35(4), 716-24, J. Org. Chem. (1960), 25, 747-53, Heterocycles (1994), 39(2), 833-45 ; J. Indian Chem. Soc. (1985), 62(7), 534-6 ; J. Chem. Soc. Chem. Comm. (1985), (2), 86-7. La formation des carboxamides de formule générale (11.2) est effectuée en présence d'une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque (R7 = H) ou bien d'une amine (R7 = alkyle), à l'aide d'un réactif de couplage peptidique, tel que par exemple DCC ou HBTU, dans un solvant tel que, par exemple, le DMF. Les thiocarboxamides de formule générale (11.3) peuvent être obtenus par action du réactif de Lawesson en solution dans du 1,4-dioxanne. L'alkylation des thiocarboxamides pour générer les thioimidates de formule générale (II) peut être opérée à l'aide de R"-X, X étant un groupe partant tel que par exemple un atome d'halogène, un groupement sulfate ou triflate. Le mélange réactionnel est agité, par exemple, dans l'acétone -15- pendant 15 heures. Les thioimidates (II) sont obtenus sous forme de sels, par exemple, iodhydrate si on utilise du iodométhane (R"-X) et peuvent être éventuellement désalifiés à l'aide d'une base telle que, par exemple, le carbonate de sodium. Préparation des intermédiaires de formule générale (III) : Les dérivés amino-lactols de formule générale (III), dans lesquels R8 et R9 sont tels que décrits ci-dessus, avec Gp étant un groupement protecteur de préférence de type carbamate, sont accessibles en utilisant par exemple les voies de préparation représentées dans le schéma 3 ci-après. -16- Gp-N O H (111.1) Gp-NCO2H H2N O H (111.2) Gp-N''--N
R8 H Gp-N Gp-N R8 (111.6) O H (II1.3) Gp-NH2NO (1I1.7)
1 R8 H OH N OR9 /GP_yCO2H R8 (I11.1) O H Gp-N R8 H (111.4) O Schéma 3 Les dérivés d'amino-butyrolactone de formule générale (111.2) peuvent être obtenus par condensation des aminoacides protégés de formule générale (111.1), dans laquelle R8 est un radical d'acide aminé tel que précédemment défini dans la formule générale (I) et Gp est un groupe protecteur tel que, par exemple, un carbamate de benzyle, de tert-butyle ou de fluorènylméthyle, sur la (S)-a-aminobutyrolactone dans les conditions classiques -17- de la synthèse peptidique pour conduire aux carboxamides intermédiaires de formule générale (111.2). La lactone (111.2) est ensuite réduite en lactol à l'aide d'un agent réducteur tel que, par exemple, l'hydrure de diisobutylaluminium (DIBAL), dans un solvant inerte tel que, par exemple, THF ou CH2Cl2, à une température de préférence inférieure à -50 C, par exemple à environ -78 C. La fonction hémiacétalique des dérivés lactols de formule générale (111.3) est ensuite protégée soit en milieu alcoolique, par exemple dans du méthanol ou l'alcool benzylique, à l'aide d'un acide fort tel que, par exemple, l'acide trifluoroacétique ou l'acide camphorsulfonique, soit en présenced'un anhydride d'acide carboxylique, par exemple l'anhydride acétique, en présence de 4-diméthylaminopyridine dans un solvant inerte, tel que le dichlorométhane, pour conduire aux acétals de formule générale (111.4). Alternativement, les amino-lactols de formule générale (III), peuvent être préparés en 5 étapes à partir de (S)-a-aminobutyrolactone protégées commerciales. Les étapes successives de réduction de la lactone et de protection de l'hémiacétal pour conduire aux intermédiaires (111.5) et (111.6) sont identiques à celles décrites pour la génération des intermédiaires (111.3) et (111.4). La préparation des intermédiaires (111.7) est effectuée de préférence par hydrogènolyse, en présence de Pd/C, du groupe benzyloxycarbonyle principalement utilisé dans cette stratégie. Les intermédiaires de formule générale (111.4) peuvent ensuite être obtenus par condensation peptidique dans les conditions précédemment décrites pour (111.2), entre les intermédiaires (111.7) et les aminoacides de formule générale (111.1). La fonction amine des intermédiaires de formule générale (111.4) est ensuite déprotégée selon des méthodes décrites dans la littérature (T.W. Greene et P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second edition (Wiley-Interscience, 1991)).
A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés ici ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De même, toutes les publications, demandes de brevets, tous les brevets et toutes autres références mentionnées ici sont incorporées par référence.
Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention. EXEMPLES La terminologie utilisée pour la nomenclature des exemples ci-dessous est la terminologie anglaise IUPAC. -18- Dans les exemples suivants, les points de fusion ont été mesurés grâce à un capillaire à l'aide d'un appareil de marque Bûchi, modèle B-545. Exemple 1 : Iodhydrate de N2-[imino(10H-phenothiazin-2-yl)methyl]-N'-[(3S) -2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-Ieucinamide 1.1) N2-[(benzyloxy)carbonyl]-N'-[(3S)-2-oxotétrahydrofuran-3-yl]-LIeucinamide : On dissout, dans 60 ml de DMF anhydre, 3,51 g (13,25 mmol) de Cbz-L-Leucine, 2,41 g (1 éq.) de bromhydrate de (S)-2-amino-4-butyrolactone, 1,97 g de HOBT (1,1 éq.) et 5,59 g (2,2 éq.) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC) puis on ajoute 7,64 ml (3,3 éq.) de N,N-diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures à 20 C avant d'être versé dans 200 ml d'un mélange 1/1 d'acétate d'éthyle/eau. Après agitation et décantation, la solution organique est lavée successivement avec 100 ml d'une solution saturée de NaHCO3, 50 ml d'eau, 100 ml d'une solution 1M d'acide citrique et finalement 100 ml d'une solution de saumure. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous vide. L'huile obtenue est lavée à l'aide d'isopentane et cristallisée ensuite dans un mélange dichlorométhane/isopentane. On obtient un solide blanc avec un rendement de 68 %. Point de fusion : 130-131 C. 1.2) N2-((benzyloxy)carbonyl]-N'-[(3S)-2-hydroxytétrahydrofuran-3-yl] -L-Ieucinamide : Sous argon, dans un tricol contenant 60 ml de dichlorométhane anhydre, on dissout 1,24 g (3,56 mmol) de l'intermédiaire 1.1. L'ensemble est refroidi à -60 C avant l'addition, goutte-à-goutte, de 10,7 ml (3 éq.) d'une solution 1M de DIBAL dans le dichlorométhane. A la fin de l'addition, le bain réfrigérant est enlevé et l'agitation est maintenue pendant 15 minutes supplémentaires. Le milieu réactionnel est alors versé, avec précaution, dans 100 ml d'une solution de sel de Rochelle à 20 %. Après 2 heures d'agitation vigoureuse, 100 ml de dichlorométhane sont ajoutés et le tout est versé dans une ampoule à décanter. La phase organique est récupérée et lavée avec 50 ml d'eau et 50 ml de saumure. Après séchage sur sulfate de sodium et filtration, la solution organique est concentrée à sec sous vide. Le résidu d'évaporation est purifié sur une colonne de silice (éluant : heptane/AcOEt : 1/1 jusqu'à 2/8). On obtient un solide blanc avec un rendement de 72 %. Point de fusion : 48-49 C. 1.3) N2-((benzyloxy)carbonyl]-N'-[(3S)-2-méthoxytétrahydrofuran-3-yl] -L-Ieucinamide : On ajoute, goutte-à-goutte à 20 C, un excès d'acide trifluoroacétique (5 ml) à une solution de 0,82 g (2,34 mmol) de l'intermédiaire 1.2 dans 50 ml de méthanol. L'agitation -19- est maintenue 15 heures à 20 C. Le mélange réactionnel est ensuite partiellement concentré sous vide et redissous dans 50 ml de dichlorométhane. La solution organique est lavée successivement avec 50 ml d'une solution saturée de NaHCO3, 50 ml d'eau et 50 ml de saumure. Après séchage sur sulfate de sodium, filtration et concentration sous vide, le résidu d'évaporation est purifié sur une colonne de silice (éluant : heptane/AcOEt : 1/1 jusqu'à 3/7). On obtient un solide blanc avec un rendement de 80 %. Point de fusion : 112-113 C. 1.4) N'-[(3S)-2-méthoxytétrahydrofuran-3-y/]-L-leucinamide : Dans un réacteur en inox contenant 60 ml de méthanol, on introduit 2 g (5,5 mmol) de l'intermédiaire 1.3 et 600 mg de Pd/C à 10 %. Le mélange est agité sous 2 atm. de pression d'hydrogène pendant 1 heure. Après filtration du catalyseur, le méthanol est évaporé sous vide. Le résidu huileux obtenu (1,20 g ; 94 %) est utilisé tel quel dans l'étape suivante. 1.5) 10H-phenothiazine-2-carbothioamide : Un mélange réactionnel composé de 3, 4 g (14 mmoles) de 10H-phénothiazine-2-carboxamide (J. Org. Chem. 1961, 26, 1138-1143) et de 3,4 g (8,4 mmoles) de réactif de Lawesson en solution dans 40 ml de 1,4-dioxanne additionné de 20 ml de pyridine est chauffé à 110 C pendant 1 h 30. La solution brune est ensuite concentrée sous vide et le résidu est dilué dans 200 ml d'AcOEt et 100 ml d'H2O. Après agitation et décantation, la phase organique est lavée successivement par 100 ml d'une solution aqueuse 1 N d'HCI et 100 ml de saumure. Après séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation du solvant sous vide on obtient une poudre orange. Cette poudre est lavée par Et2O, le filtrat est éliminé, et extraite par de l'acétone. Le filtrat acétonique est alors concentré sous vide et le résidu d'évaporation est alors purifié sur une colonne de silice (éluant : Heptane/AcOEt : 1/1 jusqu'à 4/6). Poudre orange. Point de fusion : 208-209 C. 1.6) lodhydrate de methyl 10H-phenothiazine-2-carbimidothioate : A une solution de 1,05 g (4,1 mmoles) de l'intermédiaire 1.5 dans 10 ml d'acétone, on ajoute 0,3 ml (1, 2 éq.) de iodométhane à 23 C. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures. Le précipité formé est filtré et rincé successivement par de l'acétone et de l'isopentane. On obtient un solide brun violet avec un rendement de 85 %. Point de fusion : 207-208 C. - 20 - 1.7) lodhydrate de N2-[imino(10H-phenothiazin-2-yl)methyl]-N'-[(3S) -2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamide : A une solution de 0,68 g (2,95 mmoles) de l'intermédiaire 1.4 dans 20 ml d'isopropanol, on ajoute 1,18 g (1 éq.) de l'intermédiaire 1.6. Le mélange réactionnel est agité à 60 C pendant 15 heures. Le méthanethiol libéré lors de la réaction est successivement piégé à l'aide d'une solution de soude et d'une solution de permanganate de potassium. Le solide formé est isolé par filtration et rincé par Et2O avant d'être purifié sur une colonne de silice (éluant : heptane/AcOEt : 1/1 à 0/1). On obtient un solide orange avec un rendement de 70 i'D. Point de fusion : 155-165 C.
Exemple 2 : lodhydrate de N'-[(3S)-2-(benzyloxy)tetrahydrofuran-3-yl]-N2-[imino(1 OH-phenothiazin-2-yl)methyl]-L-leucinamide 2.1) N2-[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-N'-((3S)-2-oxotetrahydrofuran-3-yl] -L-leucinamide : Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour la synthèse de l'intermédiaire 1.1, la Fmoc-L-Leucine remplaçant la Cbz-L-Leucine. On obtient par cristallisation dans AcOEt 3,15 g d'un solide blanc avec un rendement de 72 %. Point de fusion : 175-176 C. 2.2) N2-[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-N'-[(3S) -2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamide Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour la synthèse de l'intermédiaire 1.2, l'intermédiaire 2.1 remplaçant l'intermédiaire 1.1. On obtient après purification sur colonne de silice (heptane/AcOEt : 1/1) 2,16 g d'un solide blanc avec un rendement de 68 %. Point de fusion : 155-156 C. 2.3) N'-[(3S)-2-(benzyloxy)tetrahydrofuran-3-yl]-N2-[(9H-fluoren-9-ylmethoxy) carbonyl]- L-leucinamide : On ajoute 0,41 ml (1,1 éq.) d'alcool benzylique et 0,11 g (0,13 éq.) d'acide camphorsulfonique à une suspension de 1,57 g (3,58 mmoles) de l'intermédiaire 2.2 dans 7 ml de dichlorométhane. Au fur et à mesure de l'avancement de la réaction, le milieu réactionnel devient homogène. Après 24 heures d'agitation, l'ensemble est dilué par 25 ml d'eau et 25 ml de dichlorométhane, agité et décanté. La solution organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec. Le résidu est purifié sur - 21 - une colonne de silice (heptane/AcOEt : 1/0 jusqu'à 1/1). On obtient, après évaporation, 1,43 g d'un solide blanc avec un rendement de 76 %. Point de fusion : 116-117 C. 2.4) N'-((3S)-2-(benzyloxy)tetrahydrofuran-3-y/]-L-Ieucinamide : A une solution de 0,2 g (0,38 mmole) de l'intermédiaire 2.3 en solution dans 3,5 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte-à-goutte 0,2 ml (5 éq.) de diéthylamine. Le mélange réactionnel est agité à 23 C pendant 5 h 30 avant d'être concentré à sec sous vide. Le résidu est partiellernent redissous par Et2O et stocké à 4 C pendant quelques heures. Le précipité blanc formé est éliminé par filtration et le filtrat concentré à sec. Le résidu d'évaporation est investi tel quel dans l'étape suivante. 2.5) l odhydrate de N'-((3S)-2-(benzyloxy)tetrahydrofuran-3-yl]-N2-[imino (1OH-phenothiazin-2-yl)methyl]-L-leucinamide : Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour la synthèse de l'intermédiaire 1.7, par réaction de l'intermédiaire 1.6 avec l'intermédiaire 2.4 qui est utilisé en place de l'intermédiaire 1.4. Le produit de la réaction est purifié sur une colonne de silice (heptane/AcOEt : 1/1 jusqu'à 0/1). Après évaporation des fractions les plus pures, le résidu est mélangé dans isopentane/AcOEt pour conduire à un précipité orange pâle. On obtient 430 mg du produit attendu avec un rendement de 53 %. Point de fusion : 140-145 C. Exemple 3 : lodhydrate de N2-[imino(10H-phenothiazin-2-yl)methyl]-N'-[(3S)-2-(2-naphthylmethoxy) tetrahydrofuran-3-yl]-L-Ieucinamide 3.1) N2-[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-N'-((3S)-2-(2-naphthylmethoxy) tetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamide : Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour la synthèse de l'intermédiaire 2.3 à partir de l'intermédiaire 2.2 et du 2-hydroxyméthylnaphtalène utilisé à la place de l'alcool benzylique. On obtient après purification sur une colonne de silice (heptane/AcOEt : 7/3) 1,38 g d'un solide blanc avec un rendement de 66 %. Point de fusion : 79-80 C. 3.2) N'-((3S)-2-(2-naphthylmethoxy)tetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamide : Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour la synthèse de l'intermédiaire 2.4, l'intermédiaire 3.1 remplaçant l'intermédiaire 2.3. Le produit est - 22 - obtenu après élimination des dérivés dibenzofulvènes et est utilisé tel quel dans l'étape suivante. 3.3) lodhydrate de N2-[imino(10H-phenothiazin-2-yl)methyl]-N'-((3S)-2-(2-naphthy/ methoxy)tetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamide : Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour la synthèse de l'intermédiaire 1.7, à partir de l'intermédiaire 1.6 et de l'intermédiaire 3.2 utilisé à la place de l'intermédiaire 1.4 Le produit de la réaction de condensation est purifié sur une colonne de silice (heptane/AcOEt : 1/1 jusqu'à 0/1). Après évaporation des fractions les plus pures, le résidu est mélangé dans isopentane/AcOEt pour conduire à un précipité orange. On obtient 530 mg du produit attendu avec un rendement de 64 %. Point de fusion : 145-148 C. Exemple 4 : lodhydrate de (3S)-3-({N-[imino(10H-phenothiazin-2-yl)methyl]-L-leucyl}amino) tetrahydrofuran-2-yl acetate 4.1) (3S)-3-({N-[(benzyloxy)carbonyl]-L-leucyl)amino)tetrahydrofuran-2-yl acetate : Sous atmosphère d'argon, 2 g (5,73 mmoles) de l'intermédiaire 1.2 et 0,14 g (0,2 éq.) de 4-dimethylaminopyridine sont dissous dans 13 ml de dichlorométhane anhydre. A cette solution on ajoute, goutte-à-goutte, 5,4 ml (10 éq.) d'anhydride acétique. Après 5 heures d'agitation à 23 C, le mélange réactionnel est dilué par 50 ml de dichlorométhane et 50 ml d'eau. La phase organique est ensuite lavée successivement par 50 ml d'une solution saturée de NaHCO3, 50 ml d'eau et finalement de la saumure. La solution de dichlorométhane est séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée à sec sous vide. Le résidu obtenu est mélangé avec Et2O, filtré et rincé par de l'isopentane. On obtient 1,14 g d'un solide blanc avec un rendement de 50 %. Point de fusion : 158-159 C. 4.2) (3S)-3-(L-leucylamino)tetrahydrofuran-2-y/ acetate : Dans un réacteur en inox contenant 30 ml d'acide acétique, on introduit 1,14 g (2,89 mmoles) de l'intermédiaire 4.1 et 227 mg de Pd/C à 10 %. Le mélange est agité sous 2 atm. de pression d'hydrogène pendant 4 h 30. Après filtration du catalyseur, l'acide acétique est évaporé sous vide. Le résidu huileux obtenu est partagé entre 50 ml de dichlorométhane et 50 ml d'une solution saturée de NaHCO3. Agitation et décantation sont suivies d'un lavage de la phase organique par de l'eau et de la saumure. Après séchage sur Na2SO4, filtration et concentration à sec l'huile incolore - 23 - obtenue cristallise spontanément pour conduire à 0,45 g d'un solide blanc avec un rendement de 60 /0. Point de fusion : 75-80 C. 4.3) lodhydrate de (3S).3-el-rimino(lOH-phenothiazin-2-y0methyl]-L-leucyl}amino) tetrahydrofuran-2-y/ acetate : Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour la synthèse de l'intermédiaire 1.7, à partir de l'intermédiaire 1.6 et de l'intermédiaire 4.2 excepté le solvant de la réaction qui dans ce cas est le THF et le temps de chauffage qui est limité à 4 heures. Le mélange réactionnel est directement adsorbé sur de la silice et déposé au sommet d'une colonne de chromatographie (heptane/AcOEt : 3/7 jusqu'à 0/1) pour purification. Après collection et évaporation des fractions pures, on obtient 0,27 g d'un solide orange avec un rendement de 18 %. Point de fusion : 130-131 C. Exemple 5 : lodhydrate de N'-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-N2-[imino(1OH-phenothiazin-2-yl) methyl]-L-leucinamide A une solution de 0,42 g (0,69 mmole) de l'intermédiaire 4.3 dans 42 ml de THF, on ajoute, à 23 C, 12 mg (0,1 éq.) d'acide benzènesulfonique. Après 5 h 30 d'agitation à 23 C, on ajoute 137 pl d'une solution 0,5 M de NaHCO3 (0,1 éq.). L'agitation est maintenue 5 minutes supplémentaires avant filtration du précipité formé. Le filtrat est concentré à sec et le résidu purifié sur une colonne de silice (dichlorométhane/EtOH : 95/5 jusqu'à 90/10). Les fractions pures sont collectées et évaporées pour conduire à 171 mg d'un solide orange avec un rendement de 43 %. Point de fusion : 148-150 C. Exemple 6 : 6.1) N-ethyl-10H-phenothiazine-2-carboxamide : A une solution de 2,43 g (10 mmoles) d'acide 10H-phenothiazine-2-carboxylique, de 1,79 g (2,2 éq.) de chlorhydrate d'éthylamine et de 4,17 g (1,1 éq.) de HBTU dans 50 ml de DMF, refroidie à 0 C, on ajoute goutte-à-goutte 5,8 ml (3,3 éq.) de DIEA. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures, à 23 C, et versé ensuite dans un mélange de 100 ml d'une solution saturée de NaHCO3 et 100 ml d'AcOEt. Après quelques minutes d'agitation, le précipité formé est éliminé par filtration et le filtrat est décanté. La phase organique est successivement lavée par de l'eau, une solution 1M d'acide citrique et de la saumure. La solution organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée, concentrée à sec sous vide. Le solide obtenu est suspendu dans Et2O, trituré et filtré. On obtient un solide beige avec un rendement quantitatif. Point de fusion : 150-151 C. - 24 - 6.2) N-ethyl-10H-phenothiazine-2-carbothioamide : Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 1.5, l'intermédiaire 6.1 remplaçant la 1OH-phénothiazine-2-carboxamide. On obtient 2,17 g d'un solide jaune avec un rendement de 60 %. Point de fusion : 155-156 C. 6.3) Chlorhydrate de methyl N-ethyl-10H-phenothiazine-2-carbimidothioate : Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 1.6 à l'aide de iodométhane, l'intermédiaire 6.2 remplaçant l'intermédiaire 1.5. Le composé obtenu salifié, sous forme iodhydrate, est ensuite partagé entre une solution saturée de NaHCO3 et AcOEt. Après décantation, la phase organique est lavée par de l'eau et de la saumure, séchée sur sulfate de sodium et filtrée. A cette solution organique refroidie à 0 C, on ajoute ensuite 1,1 éq. d'une solution titrée 1 N d'HCI dans Et2O anhydre. Après une heure d'agitation à 23 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous vide. Le résidu d'évaporation est finalement suspendu dans Et2O et filtré. On obtient un solide rouge foncé. Point de fusion : 142-143 C.
Etude pharmacologique des composés de l'invention : Tous les pourcentages sont indiqués en volume. Effet in situ des composés selon l'invention sur l'activité enzymatique calpaïne de cellules squelettiques humaines (SKM) Le principe du test est le suivant : la maitotoxine est une toxine qui provoque l'ouverture des canaux calciques des cellules. Le flux intra-cellulaire de calcium qui en résulte est à l'origine de la mort de la cellule. Au cours de ce processus de mort cellulaire, une protéase cystéine dépendante, la calpaine est activée. Le test consiste à incuber des cellules en présence de maitotoxine, afin d'activer l'enzyme calpaine, et d'ajouter un substrat de la calpaine qui devient fluorescent lorsque l'enzyme clive ce substrat. Enfin, des inhibiteurs de la calpaine sont testés. Les myoblastes sont ensemencés à 2500 cellules par puits dans des plaques à 96 puits dans un milieu de culture DMEM 10 % FBS (sérum de veau foetal) supplémenté avec de l'amphotericin B, du facteur épidermal de croissance recombinant humain et de la dexamethasone. Trois jours après l'ensemencement, les cellules ont adhéré au fond du puits, la différentiation des cellules en myotubes est induite par addition de 100 pl de milieu DMEM F12 contenant 2 % de sérum de cheval. Après trois jours supplémentaires, 100 pl du composé à tester sont déposés au fond des puits. Après - 25 - une heure d'incubation à 37 C sous une atmosphère de 5 % de CO2, le substrat fluorescent de la calpaïne (Suc-Leu-Tyr-AMC) et la maitotoxine (MTX) (Sigma, ref : M-9159) sont rajoutés. Pour déterminer l'activité totale de l'enzyme cellulaire, des puits témoins sans composés à tester sont préparés sur la plaque (100 pl DMSO dilué au 100ème additionné de 10 pl de MTX et de substrat). Les bruits de fond sont déterminés en préparant des puits supplémentaires de contrôle sans MTX. Chaque concentration des produits est testée en triplicats. Les plaques sont agitées, la fluorescence est lue à 380/460 nm à l'aide de l'appareil nommé Victor au temps zéro. L'incubation a lieu pendant trois heures à 30 C à l'obscurité.
Les valeurs de fluorescence permettent de calculer un effet-concentration pour chacun des composés. La CI50 (concentration de la subtance à tester qui inhibe 50 % de l'activité de l'enzyme) est calculée à partir de cet effet- concentration. Le composé de l'exemple 5 présente une CI50 inférieure à 20 pM à ce test. Etude des effets sur la peroxydation lipidique du cortex cérébral de rat L'activité inhibitrice des produits de l'invention est déterminée par la mesure de leurs effets sur le degré de peroxydation lipidique, déterminée par la concentration en malondialdéhyde (MDA). Le MDA produit par la peroxydation des acides gras insaturés est un bon indice de la péroxidation lipidique (H Esterbauer and KH Cheeseman, Meth. Enzymol. (1990), 186, 407-421). Des rats mâles Sprague Dawley de 200 à 250 g (Charles River) ont été sacrifiés par décapitation. Le cortex cérébral est prélevé, puis homogénéisé au potter de Thomas dans du tampon Tris-HCI 20 mM, pH = 7,4. L'homogénat est centrifugé deux fois à 50 000 g pendant 10 minutes à 4 C. Le culot est conservé à -80 C. Le jour de l'expérience, le culot est remis en suspension à la concentration de 1 g / 15 ml et centrifugé à 515 g pendant 10 minutes à 4 C. Le surnageant est utilisé immédiatement pour la détermination de la peroxydation lipidique. L'homogénat de cortex cérébral de rat (500 pl) est incubé à 37 C pendant 15 minutes en présence des composés à tester ou du solvant (10 pl). La réaction de peroxydation lipidique est initiée par l'ajout de 50 pl de FeCl2 à 1 mM, d'EDTA à 1 mM et d'acide ascorbique à 4 mM. Après 30 minutes d'incubation à 37 C, la réaction est arrêtée par l'ajout de 50 pl d'une solution de di-tert-butyl toluène hydroxylé (BHT, 0,2 %). Le MDA est quantifié à l'aide d'un test colorimétrique, en faisant réagir un réactif chromogène (R) le N-méthyl-2-phénylindole (650 pl) avec 200 pl de l'homogénat pendant 1 heure à 45 C. La condensation d'une molécule de MDA avec deux molécules de réactif R produit un chromophore stable dont la longueur d'onde d'absorbance maximale est égale à 586 nm. (Caldwell et coll., European J. Pharmacol. (1995), 285, 203-206). - 26 - Les composés des exemples 1 à 5 présentent une CI50 inférieure à 5 pM à ce test. Effet protecteur des composés selon l'invention sur la mort cellulaire induite par la maitotoxine sur des cellules squelettiques humaines (SKM) Le principe du test est le suivant : la maitotoxine est une toxine qui provoque l'ouverture des canaux calciques des cellules. Le flux intra-cellulaire de calcium qui en résulte est à l'origine de la mort de la cellule. Au cours de ce processus de mort cellulaire, une protéase cystéine dépendante, la calpaine est activée et des radicaux libres sont abondammment produits. Le test consiste à incuber des cellules en présence de molécules à tester, afin de retarder ou d'inactiver la mort cellulaire et ainsi déterminer leur effet protecteur. Les myoblastes sont ensemencés à 2500 cellules par puits dans des plaques à 96 puits dans un milieu de culture DMEM 10 % FBS (sérum de veau foetal) supplémenté avec de l'amphotericin B, du facteur épidermal de croissance recombinant humain et de la dexamethasone. Trois jours après l'ensemencement, les cellules ont adhéré au fond du puits, la différentiation des cellules en myotubes est induite par addition de 100 pl de milieu DMEM F12 contenant 2 % de sérum de cheval. Après trois jours supplémentaires, 100 pl du composé à tester sont déposés au fond des puits. Après une heure d'incubation à 37 C sous une atmosphère de 5 % de CO2, la maitotoxine (MTX) (Wako, ref : 131-10731) est ajoutée pour évaluer l'effet protecteur (effet- concentration) du composé à tester sur la mort cellulaire. Après un temps d'incubation de 3 h ou 96 h, le milieu de culture est remplacé par un milieu DMEM 10 % FBS supplémenté par 10 % de WST-1. Le WST-1 (Roche, référence 1644807) est un réactif colorant des cellules métaboliquement actives, c'est-à-dire des cellules en vie. Les cellules sont incubées pendant 1 heure en présence de WST-1. Puis le nombre de cellules en vie est déterminé à l'aide d'un appareil Perkin Elmer Wallac Envision 2101 par lecture de l'absorbance à 450 nm. L'effet-concentration des produits sur le taux de survie de cellules est ensuite calculé. La CE50 (concentration de la subtance à tester qui protège 50 % des cellules de la mort cellulaire) est calculée à partir de cet effet-concentration.
Le composé de l'exemple 5 présente, à ce test, une CE50 inférieure de 16,4 pM après 3 heures d'incubation en présence de maitotoxine, et 18, 3 pM après 96 heures d'incubation en présence de maitotoxine. - 27 - Un test comparatif est réalisé avec l'a-methylprednisolone qui est un composé utilisé pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne. En comparaison, avec le même test et dans les mêmes conditions, l'a-methylprednisolone présente une CE50 de 354,3 pM après 3 heures d'incubation en présence de maitotoxine, et 195,7 pM après 96 heures d'incubation en présence de maitotoxine. Ototoxicité induite après un traitement à la gentamicine: Effet protecteur des composés selon l'invention Démonstration de l'effet protecteur des composés selon l'invention, administrés en cotraitement, vis-à-vis de la perte des cellules ciliées induite par la gentamicine.
Principe du test : la gentamicine et autres aminoglycosides provoquent un dommage des cellules ciliées et une perte d'audition chez l'Humain. Les poissons Zebre (Zebrafish) présentent des organes sensoriels à la surface de leur corps, appelés neuromasts. Ces cellules ciliées neuromasts sont structurellement et fonctionnellement similaires aux cellules ciliées internes de l'oreille humaine. Chez ces poissons, les cellules ciliées neuromasts peuvent être marquées avec du DASPEI (2,4-dimethyl-aminostyryl-N-ethyl pyridinium iodide) et ce marquage reflète le nombre de cellules ciliées fonctionnelles. Le dommage des cellules ciliées internes est induit chez des poissons Zebre par traitement de gentamicine. Pour tester l'effet protecteur du composé à tester sur des cellules ciliées endommagées par la gentamicine, le composé a été administré en co- traitement avec la gentamicine. Les cellules ciliées internes sont ensuite marquées et quantifiées. L'étude est faite sur des poissons âgés de 5 jours incubés avec 1 pg/ml de gentamicine pendant 24 heures en présence ou en absence du composé. Des contrôles sont effectués en parallèle; véhicule seul (1 % DMSO ; contrôle positif). Les poissons traités par la gentamicine seule sont les contrôles négatifs.
La CE50 (concentration de la subtance à tester qui protège 50 % des cellules de la mort cellulaire) est calculée à partir de cet effet-concentration. La coloration DASPEI est effectuée pour visualiser les cellules ciliées in vivo (n = 6 par groupe). L'analyse morphométrique est utilisée pour quantifier le signal de marquage des cellules ciliées. Le signal de coloration DASPEI des contrôles positifs a été défini comme le 100 %.
Les résultats du tableau 1 montrent que : Le signal de coloration du control négatif représente 20 % +1- 0,6 du signal contrôle, soit une perte de 80 % des cellules ciliées suite au traitement par la gentamicine. - Le signal de coloration des animaux traités par la gentamicine et le composé de l'exemple 5 testé à 50 pM représente 52 % +1- 10 du signal contrôle, soit une protection hautement significative de 40 % des cellules ciliées endommagées par le traitement à la gentamicine. Sur une gamme de concentrations allant de 25 pM à 100 pM, la CE50 qui correspond à la concentration efficace qui permet de visualiser 50 % de cellules ciliées marquées est de 32 pM. - Le signal de coloration des animaux traités par la gentamicine et le composé de l'exemple 4 à 50 pM représente 49 % +1- 5 du signal contrôle, soit une protection hautement significative de 36,2 % des cellules ciliées endommagées par le traitement à la gentamicine. Sur une gamme de concentrations allant de 25 pM à 100 pM, la CE50 qui correspond à la concentration efficace qui permet de visualiser 5C) % de cellules ciliées marquées est de 51 pM. Tableau 1 : Composé [C] % contrôleSignification CE50 pM (% de signal de Statistique (survie des cellules coloration des (P Value) ciliées en % du contrôle) cellules ciliées) (0, 25, 50, 100 pM) Contrôle 100 Gentamicine 1 g/ml 20 0,6 Composé de 50 M 52 10 < 0,0005 * 32 pM l'exemple 5 Composé de 50 M 49 5 < 0,0005 * 51 pM l'exemple 4 Tableau 1 : Pourcentage de cellules ciliées marquées par le DASPEI. Contrôle positif (zebrafish - 1 % DMSO) ; Contrôle négatif (Zebrafish - 1 % DMSO-gentamicine 1 pg/rnl) et effet des produits (Zebrafish - 1 % DMSO-gentamicinecomposé). Expérience effectuée sur 6 animaux par groupe. - 28 - 25

Claims (27)

REVENDICATIONS
1. Composé de formule générale (I) ou son sel 6 R O 5 RùI- 1 1 9 R /\N R2 NR \ 7Rg H OR R1 3 (I) sous forme racémique, de diastéréoisomères ou toutes combinaisons de ces formes dans laquelle : R', R2, R4, R5 et R6 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, le groupe OH, un radical alkyle, alkoxy, cyano, nitro, amino, alkylamino ou acide carboxylique ; R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe ûCOR10 ; R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxy, aryle, ou un radical hétérocyclique ; W représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre ou bien -W- représente une liaison ; R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R3 représente un atome d'hydrogène, un radical haloalkyle ou alkényle, un radical cycloalkyle, un radical alkyle linéaire ou ramifié, substitué ou non qui lorsqu'il est substitué porte une fonction chimique telle qu'acide carboxylique, amine, alcool, guanidine, amidine, thiol, thioéther, thioester, alkoxy, hétérocyclique ou carboxamide ; R9 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aryle, arylalkyle, bisarylalkyle, un radical hétérocyclique, un radical hétérocyclique alkyle ou un groupe ûCOR10 ; étant entendu que :-30- signifie H H N rNN N
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R' est un atome d'hydrogène.
3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 est un atome d'hydrogène.
4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R3 est un atome d'hydrogène.
5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R4 est un atome d'hydrogène.
6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R5 est un atome d'hydrogène.
7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R6 est un atome d'hydrogène.
8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R7 est un atome d'hydrogène.
9. Composé selon Na revendication 1, caractérisé en ce que R3 est un radical isobutyle.
10. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que W est un atome de soufre.
11. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R9 est un atome d'hydrogène.
12. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R9 est un radical acétyle. H,N`R7 ou HN,R7 ou NR7 ou N R7- 31 -
13. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R9 est un radical méthyle.
14. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R9 est un radical benzyle.
15. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R9 est un radical naphtylméthyle.
16. Composé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants ou leurs sels : N2-[imino(10H-phenothiazin-2-yl)methyl]-N'-[(3S) -2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamide ; N'-[(3S)-2-(benzyloxy)tetrahydrofuran-3-yl]-N2-[imino (10H-phenothiazin-2-yl)methyl]-L-10 leucinamide ; N2-[imino(10H-phenothiazin-2-yl)methyl]-N'-[(3S)-2-(2-naphthylmethoxy) tetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamide ; (3S)-3-({N-[imino(10H-phenothiazin-2-yl)methyl]-L-leucyl}amino) tetrahydrofuran-2-yl acetate ; 15 N'-[(3S)-2-hydroxytetrahydrofuran-3-yl]-N2-[imino(10H-phenothiazin-2-yl) methyl]-L-leucinamide.
17. Composé selon l'une des revendications 1 à 16, pour son utilisation comme substance thérapeutiquement active.
18. Composé selon l'une des revendications 1 à 16, pour son utilisation comme 20 substance thérapeutiquement active pour le traitement de pathologies caractérisées par une production excessive des ROS et / ou une activation des calpaïnes.
19. Composé selon l'une des revendications 1 à 16, pour son utilisation comme substance thérapeutiquement active pour traiter les maladies et désordres choisis parmi les maladies inflammatoires ou immunologiques, les maladies cardio-vasculaires, les 25 maladies cérébro-vasculaires, les troubles du système nerveux central ou périphérique, la cachexie, la sarcopénie, la perte d'audition, l'ostéoporose, les dystrophies musculaires, les maladies prolifératives cancéreuses ou non, la cataracte, les réactions de rejet suite à des transplantations d'organes, les maladies auto-immunes, les maladies virales, ou le cancer.- 32 -
20. Composé selon l'une des revendications 1 à 16, pour son utilisation comme substance thérapeutiquement active pour traiter la perte d'audition, en particulier la perte d'audition provoquée par la presbyacousie, par un traumatisme acoustique, ou par l'administration d'un médicament tel que les antibiotiques, les anti-cancéreux, les agents anti-inflammatoires non stéroïdiens, les diurétiques, les anti-ulcéreux, les agents anticonvulsivants.
21. Composé selon l'une des revendications 1 à 16, pour son utilisation comme substance thérapeutiquement active pour traiter les dystrophies musculaires en particulier la dystrophie musculaire de Duchenne, la dystrophie musculaire de Becker, la dystrophie musculaire myotonique ou maladie de Steiner, la dystrophie musculaire congénitale, la dystrophie musculaire des ceintures et la dystrophie musculaire facioscapulo-humérale.
22. Médicament comprenant au moins un composé de formule générale (1) telle que définie dans les revendications 1 à 16 ou un de ses sels.
23. A titre de médicament, les composés de formule générale (I) telle que définie dans les revendications 1 à 16 ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
24. Compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule générale (I) telle que définie dans les revendications 1 à 16, ou au moins un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.
25. Composé ou son sel choisi parmi les composés suivants : Methyl 10H-phenothiazine-2-carbimidothioate ; N2-[imino(10H-phenothiazin-2-yl)methyl]-N'-[(3S) -2-methoxytetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamide ; N2-[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-N'-[(3S)-2-oxotetrahydrofuran-3-yl] -L- leucinamide ; N'-((3S)-2-(benzyloxy)tetrahydrofuran-3-yl]-N2-[(9H-fluoren-9-ylmethoxy) carbonyl]-L-leucinamide ; N'-((3S)-2-(benzyloxy)tetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamide ; N'-[(3S)-2-(benzyloxy)tetrahydrofuran-3-yl]-N2-[imino (10H-phenothiazin-2-yl)methyl]-L- leucinamide ;- 33 -N2-[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl]-N'-((3S)-2-(2-naphthylmethoxy) tetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamide ; N'-[(3S)-2-(2-naphthylmethoxy)tetrahydrofuran-3-yl]-L-leucinamide ; N2-[imino(1OH-phenothiazin-2-yl)methyl]-N'-((3S)-2-(2-naphthylmethoxy) tetrahydrofuran- 3-yl]-L-leucinamide ; (3S)-3-(L-leucylamino)tetrahydrofuran-2-yl acetate ; (3S)-3-({N-[imino(13H-phenothiazin-2-yl)methyl]-L-leucyl)amino) tetrahydrofuran-2-yl acetate ; N-eth yl- 1OH-phenothiazine-2-carboxamide ; N-ethyl-10H-phenothiazine-2-carbothioamide ; methyl N-ethyl-10H-phenothiazine-2-carbimidothioate.
26. Utilisation d'au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 16 et 25 ou son sel, dans l'industrie pharmaceutique, vétérinaire, chimique, cosmétique, alimentaire, ainsi que dans les domaines de l'agriculture.
27. Composé de formule générale (IS) ou son sel, SùR ii R (IS) sous forme de stéréoisomères ou leurs combinaisons, dans laquelle : R', R2, R3, R4, R5, R6 et R7 ont la même signification que pour les composés de formule (I) de la revendication 1, et R" représente un radical alkyle, aryle, arylalkyle, bisarylalkyle, un radical hétérocyclique ou un radical hétérocyclique alkyle.
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