EP1233962B1 - Composes heterocycliques et leur application a titre de medicaments - Google Patents

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EP1233962B1
EP1233962B1 EP00974646A EP00974646A EP1233962B1 EP 1233962 B1 EP1233962 B1 EP 1233962B1 EP 00974646 A EP00974646 A EP 00974646A EP 00974646 A EP00974646 A EP 00974646A EP 1233962 B1 EP1233962 B1 EP 1233962B1
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EP
European Patent Office
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alkyl
amino
radical
hydrogen atom
furanyl
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EP00974646A
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Serge Auvin
Pierre-Etienne Chabrier De Lassauniere
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Ipsen Pharma SAS
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Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
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    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to novel heterocyclic derivatives having calpain inhibitory activity and / or a reactive oxygen reactive activity (ROS).
  • the invention also relates to their methods of preparation, the pharmaceutical preparations containing them and their use for therapeutic purposes, in particular as calpain inhibitors and scavengers of reactive forms of oxygen selectively or not.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a radical -OR 3 , -SR 3 , oxo or a cyclic acetal
  • R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl, arylalkyl, heterocycloalkylcarbonyl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl or aralkylcarbonyl radical, wherein the alkyl, aryl or heterocycloalkyl radicals are optionally substituted by one or more identical or different substituents selected from: alkyl, OH, alkoxy, nitro, cyano, halogen or -NR 4 R 5 ; R 4 and R 5 represent, independently, a hydrogen atom or an alkyl radical, or R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form an optionally substituted heterocycle,
  • R 2 represents a hydrogen atom, an alkyl, aryl or aralkyl radical, the aryl
  • the compounds according to the present invention may comprise asymmetric carbon atoms (of configuration "R” or “S”). Accordingly, the present invention includes enantiomeric, diastereoisomeric forms and any combination of these forms, including racemic "RS" mixtures.
  • RS racemic
  • alkyl When alkyl is not given more precisely, it is meant a linear or branched alkyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms such as, for example, the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and isobutyl radicals. sec-butyl and tert-butyl, pentyl, neopentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl.
  • the alkoxy radicals may correspond to the alkyl radicals indicated above, such as, for example, methoxy, ethoxy, propyloxy or isopropyloxy radicals, but also linear, secondary or tertiary butoxy radicals.
  • the alkylthio radicals may correspond to the alkyl radicals indicated above, for example methylthio or ethylthio.
  • alkenyl when not more precise is meant a linear or branched alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms and having at least one unsaturation (double bond).
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms.
  • aryl is meant a carbocyclic or heterocyclic system comprising at least one aromatic ring, a system being said heterocyclic when at least one of the rings which compose it comprises a heteroatom (O, N or S).
  • An example of a carbocyclic aryl radical is phenyl or naphthyl.
  • heterocyclic (or heteroaryl) aryl radical there may be mentioned thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, benzothienyl, benzofuryl and indolyl.
  • heterocycle or heterocycloalkyl
  • Het or Z preferably represents a mono or bicyclic heterocycle, saturated or unsaturated, containing from 1 to 5 heteroatoms chosen from O, S, N.
  • the atom Nitrogen may optionally be substituted with a radical selected from: alkyl, aryl, aralkyl and alkylcarbonyl.
  • tetrahydrofuran tetrahydropyran
  • oxetane oxepane
  • tetrahydrothiophene tetrahydrothiopyran
  • thietane pyrrolidine
  • piperidine azetidine
  • 1,3-dioxane 1,3-dioxolane
  • 1,3-dithiolane 1,3-dithiolane
  • pyrrolidine piperidine
  • azetidine 1,3-dioxane
  • 1,3-dioxolane 1,3-dithiolane
  • 1 3-dithianne
  • 1,3-oxathiolane 1,3-oxazolidine
  • 1,3-imidazolidine 1,3-thiazolidine.
  • an unsaturated heterocycle mention may be made of: thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, isothiazole, thiazole, isoxazole, oxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, benzimidazole, benzofuran, benzopyran, 1,3-benzothiazole, benzoxazole, quinoline .
  • Arylalkyl (or aralkyl) radicals denote the radicals in which the aryl and alkyl radicals respectively are as defined above, such as, for example, benzyl, phenethyl or naphthylmethyl.
  • the aralkoxy (aryl-alkoxy) radicals denote the radicals in which the aryl and alkoxy radicals respectively are as defined above, such as, for example, benzyloxy or phenylethoxy.
  • the arylalkylthio radicals denote the radicals in which the aryl and alkylthio radicals respectively are as defined above, such as, for example, benzylthio.
  • alkylcarbonyl, heterocycloalkylcarbonyl, arylcarbonyl or aralkylcarbonyl radicals denote radicals in which the alkyl, heterocycloalkyl, aryl and aralkyl radicals respectively have the meaning indicated above.
  • the heterocycle is preferably saturated and comprises from 4 to 7 members and from 1 to 3 heteroatoms including the nitrogen atom already present, the additional heteroatoms being independently selected from the group consisting of O, N and S.
  • the said heterocycle may be, for example, the azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine or thiomorpholine ring.
  • Said heterocycle may be substituted by one or more identical or different substituents selected from hydroxy, an alkyl, aryl, aralkyl or alkoxy radical or a halogen atom.
  • the invention more particularly relates to compounds of formula (I) as defined above, wherein R 1 represents the hydrogen atom, the radical -OR 3 or oxo.
  • the invention more particularly relates to compounds of formula (I) as defined above, in which X represents - (CH 2) n -, - (CH 2 ) n -CO-, -O- (CH 2 ) n -CO-, -CO-N (R 45 ) -D-CO-, -N (R 45 ) -CO- (CH 2 ) n -CO-, -N (R 45 ) -CO-C (R) 46 R 47) -CO-, -N (R 45) -CO-NH-C (R 46 R 47) -CO-, -N (R 45) - (CH 2) n -CO-, -CO-N (R 45 ) -C (R 46 R 47 ) -CO- or -Z-CO-, and preferentially when R 45 and R 47 represent the hydrogen atom, R 46 the hydrogen atom, an alkyl or phenyl radical, D the phenylene radical and Z the thiazole radical.
  • the invention more particularly relates to compounds of formula (I) as defined above, wherein R 2 represents a hydrogen atom or an aralkyl radical, and preferably the benzyl radical.
  • the invention more particularly relates to compounds of formula (I) as defined above, in which A represents A1 with W representing the sulfur atom, and preferably the radical of formula
  • the compounds of formula I according to the invention can be prepared according to several synthetic routes according to the definition of variable groups.
  • the compounds of general formula (I) in which Het represents the tetrahydrofuran ring and Y the radical - (CH 2 ) p may be prepared according to the following scheme: in which A, X, R 2 and R 3 are as described above, by condensation of the acids of general formula (II) with amines of general formula (III), under standard conditions of peptide synthesis (M. Bodanszky and A.
  • Bodanszky The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984 )) in THF, dichloromethane or DMF in the presence of a coupling reagent such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1,1'-carbonyldiimidazole (CDI) (J. Med Chem (1992), 35 ( 23), 4464-4472) or 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC or WSCI) (John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)) to lead to intermediate carboxamides of general formula (IV).
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • CDI 1,1'-carbonyldiimidazole
  • EDC or WSCI 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride
  • the lactone ring of the intermediates of general formula (IV) is then reduced with the aid of a reducing agent such as, for example, diisobutylaluminum hydride (DIBAL), in an inert solvent such as, for example, THF or CH 2 Cl 2 , at a temperature ranging from 0 to -78 ° C.
  • DIBAL diisobutylaluminum hydride
  • the lactol derivative of general formula (I ') thus obtained can be acylated using, for example, an acid chloride (R 3 -Cl) or an acid anhydride (acetic anhydride, benzoyl chloride, etc.) in the presence of a base such as, for example, triethylamine, in an inert solvent such as for example CH 2 Cl 2 for lead to the compound of general formula (I).
  • a base such as, for example, triethylamine
  • the compounds of the present invention possess interesting pharmacological properties: they exhibit a calpain inhibitory activity and / or a scavenging activity of the reactive forms of oxygen.
  • the compounds of the present invention can thus be used in various therapeutic applications. They can produce beneficial or favorable effects in the treatment of pathologies where these enzymes and / or these radical species are involved.
  • the subject of the present application is also, as medicaments, the products of formula I as defined above, as well as the addition salts with inorganic or organic acids or the pharmaceutically acceptable inorganic and organic bases of said products of formula I, as well as pharmaceutical compositions containing, as active principle, at least one of the medicaments as defined above.
  • the invention thus relates to pharmaceutical compositions containing a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable acid additive salt thereof, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition may be in the form of a solid, for example, powders, granules, tablets, capsules or suppositories.
  • Suitable solid carriers may be, for example, calcium phosphate, magnesium stearate, talc, sugars, lactose, dextrin, starch, gelatin, cellulose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, polyvinylpyrrolidine and wax.
  • compositions containing a compound of the invention may also be in liquid form, for example, solutions, emulsions, suspensions or syrups.
  • suitable liquid carriers may be, for example, water, organic solvents such as glycerol or glycols, as well as mixtures thereof, in varying proportions, in water, added to pharmaceutically acceptable oils or fats.
  • Sterile liquid compositions may be used for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injections and sterile compositions may also be administered intravenously.
  • R a 1 represents a hydrogen atom, a radical -OR 3 , -SR 3 , oxo or a cyclic acetal, in which R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl, arylalkyl, heterocycloalkylcarbonyl, alkylcarbonyl, arylcarbonyl or aralkylcarbonyl radical, wherein the alkyl, aryl or heterocycloalkyl radicals are optionally substituted by one or more identical or different substituents selected from: alkyl, OH, alkoxy, nitro, cyano, halogen or -NR 4 R 5 ; R 4 and R 5 represent, independently, a hydrogen atom or an alkyl radical, or R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached form an
  • the invention more particularly relates to the use of compounds of formula (I a ) as defined above, for the preparation of medicaments for the treatment of pathologies where the reactive forms of oxygen are involved.
  • the invention more particularly relates to the use of compounds of formula (I a ) as defined above, for the preparation of medicaments for the treatment of pathologies where the reactive forms of oxygen and calpains are involved. .
  • the invention therefore relates to the use of compounds of formula (I a) as defined above, for the preparation of medicaments for the treatment of pathologies such as inflammatory and immunological diseases, cardiovascular disease and cerebrovascular disease, disorders of the central or peripheral nervous system, osteoporosis, muscular dystrophies, proliferative diseases, cataracts, organ transplants, autoimmune and viral diseases, cancer, and all pathologies characterized by excessive production ROS and / or calpain activation.
  • pathologies such as inflammatory and immunological diseases, cardiovascular disease and cerebrovascular disease, disorders of the central or peripheral nervous system, osteoporosis, muscular dystrophies, proliferative diseases, cataracts, organ transplants, autoimmune and viral diseases, cancer, and all pathologies characterized by excessive production ROS and / or calpain activation.
  • the invention more particularly relates to the use of compounds of formula (I a ) as defined above, characterized in that R 1 represents the hydrogen atom, the radical -OR 3 or oxo.
  • the invention more particularly relates to the use of compounds of formula (I a ) as defined above, characterized in that X represents - (CH 2 ) n -, - (CH 2 ) n -CO-, -O- (CH 2 ) n -CO-, -CO-N (R 45 ) -D-CO-, -Z-CO-, -N (R 45 ) -CO- (CH 2 ) n -CO-, -N (R 45) -CO-C (R 46 R 47) -CO-, -N (R 45) - (CH 2) n -CO-, -N (R 45) -CO-NH-C (R 46 R 47 ) -CO- or -CO-N (R 45 ) -C (R 46 R 47 ) -CO and preferentially when R 45 and R 47 represent the hydrogen atom, R 46 the hydrogen atom, an alkyl or phenyl radical, D is the phenylene radical and
  • the invention more particularly relates to the use of compounds of formula (I a ) as defined above characterized in that R 2 represents a hydrogen atom or an aralkyl radical, and preferably the benzyl radical.
  • the invention more particularly relates to the use of compounds of formula (I a ) as defined above characterized in that A represents A1 with W representing the sulfur atom.
  • A represents the radical
  • the preparation of the carboxylic acids of general formula (II) can be carried out, in this case, from 3 different acid-ester derivatives (II.2), (II.A) and (II.6):
  • the synthesis of the carboxylic acids of general formula (II) can also be carried out by condensation of the anilines of general formula (II.1) with the acid-ester derivatives of general formula (II.4) under the conditions previously described. This condensation is followed by a conventional saponification to yield acids of general formula (II).
  • the synthesis of intermediates of general formula (II.4) is described below.
  • carboxylic acids of general formula (II) are also accessible by the opening of cyclic anhydrides such as, for example, anhydride.
  • succinic using amines of general formula (II.1) according to an experimental protocol described in the literature (J. Amer Chem Soc. (1951) 73, 4007).
  • Anilines of general formula (II.1) non-commercial, derived from indoline or 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, scheme 1.1.1, in which T and R 38 are as defined above, can be prepared from the corresponding nitro derivatives of general formula (II.1.1). 6-Nitro-1,2,3,4-tetrahydroquinoline is described in Can. J. Chem. (1952), 30, 720-722.
  • Alkylation of the amine is typically carried out by a strong base such as, e.g., NaH, in a polar aprotic solvent such as, for example, DMF in the presence of a halogenated derivative R 38 -Hal, such as by for example, 3-dimethylaminopropane chloride or benzyl bromide.
  • a strong base such as, e.g., NaH
  • a polar aprotic solvent such as, for example, DMF
  • a halogenated derivative R 38 -Hal such as by for example, 3-dimethylaminopropane chloride or benzyl bromide.
  • R 38 -Hal such as by for example, 3-dimethylaminopropane chloride or benzyl bromide.
  • the nitro derivative of general formula (II.1.2) intermediately obtained is then reduced, for example, by Raney nickel in the presence of hydrazine hydrate to yield the anilines of general formula (I
  • the anilines of general formula (II.1) are obtained by hydrogenation, in the presence of Pd / C, precursor nitrophenol derivatives.
  • the nitro derivatives of the di-alkyl phenols are accessible according to the methods described in J. Org. Chem. (1968) 33 (1), 223-226 or J. Med. Chem. (1998), 41, 1846-1854.
  • A is a carbazole derivative (W then represents a direct bond)
  • the methods for preparing the aminocarbazoles of general formula (II.1) go through the synthesis of a nitrocarbazole intermediate. These methods are described in Pharmazie (1993) 48 (11), 817-820; Synth. Common. (1994) 24 (1), 1-10; J. Org. Chem. (1980) 45, 1493-1496; J. Org. Chem. (1964) 29 (8), 2474-2476; Org. Prep. Procedé. Int. (1981) 13 (6), 419-421 or J. Org. Chem. (1963) 28, 884.
  • the reduction of the nitro function of the nitrocarbazole intermediates is, in this case, preferably carried out using hydrazine hydrate in the presence of Raney nickel.
  • the acid esters of general formula (II.4), scheme 1.1.2, can be prepared from commercial diesters of general formula (II.4.1) according to a method described in the literature (Tetrahedron Asymmetry (1997) 8 (11)). ), 1821-1823).
  • the carboxylic acid intermediates of general formula (II) are also accessible from the condensation of the carboxylic acids of general formula (II.8) with commercial amino esters of general formula (II.9A) or (II.9B), Figure 1.2 during a peptide synthesis step previously described.
  • the carboxamides obtained intermediately (II.10A) and (II.10B) are then saponified to yield carboxylic acids of general formula (II).
  • the carboxylic derivatives of general formula (II.8) which are not commercially accessible, can be prepared from the literature (for example: J. Org Chem (1961) 26, 1221-1223, Acta Chem Scandinavica ( 1973) 27, 888-890, Can J. Chem (1972) 50, 1276-1282, J. Med Chem (1992) 35 (4), 716-724, J. Org Chem (1989). 54, 560-569, J. Med Chem (1998) 41 (2), 148-156, Bull Soc., Chim Fr. (1960), 1049-1066).
  • the acids of general formula (II) (Scheme 1.3) in which X represents -O- (CH 2 ) n -CO-, are prepared from the hydroquinones of general formula (II.11) obtained according to the literature (J. Chem Perkin 1 (1981) 303-306).
  • the condensation with commercial halogens of general formula (II.12) is carried out in the presence of a base such as, for example K 2 CO 3 , by heating in a polar solvent such as, for example, THF for at least 5 hours. .
  • the esters of general formula (II.13) intermediately obtained are then deprotected (in an acid medium in the case of tert-butyl esters) to yield acids of general formula (II).
  • the preparation of the aldehydes of general formula (II.17) is conventionally carried out after activation of the acid function of the intermediates of general formula (II.8) in ester or alkylhydroxamate form, in the presence of DIBAL or of LiAlH 4 , according to experimental protocols of the literature (eg, J. Med Chem (1990) 33, 11-13).
  • the reaction of these aldehydes with cysteine in the presence of acetate salts leads directly to thiazolidines of general formula (II.18) according to an experimental protocol described in J. Org. Chem. (1957) 22, 943-946.
  • the thiazolidine ring amine is then protected as carbamate (eg Boc) under standard literature conditions to yield the carboxylic acids of general formula (II).
  • Example 17 N - [(1S) -1 - ( ⁇ [(3S) -2-Hydroxytetrahydro-3-furanyl] amino ⁇ carbonyl) -3-methylbutyl] -10H-phenothiazine-2-carboxamide:
  • the organic phase is decanted and washed successively with 50 ml H 2 O, 50 ml of a saturated solution of N A HCO 3 and 50 ml of brine.
  • the organic solution is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under vacuum.
  • the evaporation residue is taken up in Et 2 O and filtered. Yellow powder (71%). Melting point: 160.5-161 ° C.
  • Example 18 Acetate of (3 S) -3 - ( ⁇ (2 S) -4-methyl-2 - [(10 H -phenothiazin-2-ylcarbonyl) -amino] pentanoyl ⁇ amino) tetrahydro-2-furanyl:
  • the experimental protocol used is identical to that described for Compound 17, the acid 10 H phenothiazine-1-carboxylic acid replacing the 10 H phenothiazine-2-carboxylic acid. Yellow powder. Melting point: 99-101 ° C.
  • Example 22 The experimental protocol used is the same as that described for Example 22, starting from intermediate 17.4 and morpholine chloroformate. Yellow solid. Melting point: 165-167 ° C.
  • the IC 50 are determined by the calculation of fluorescence product / fluorescence DMSO control ratios.
  • Composition of the enzyma reaction buffer tick 50 mM Tris-HCl pH 7.5, 50 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 5 mM b-Mercaptoethanol, 1 mM Suc-LY-AMC (Bachem, ref. 1-1355) and 2.5 U / ml Calpain I (porcine erythrocytes, Calbiochem ref 208712).
  • the IC 50 value of certain compounds according to the invention is less than 5 .mu.M.
  • the inhibitory activity of the products of the invention is determined by measuring their effects on the degree of lipid peroxidation, determined by the concentration of malondialdehyde (MDA).
  • MDA malondialdehyde
  • the pellet is stored at -80 ° C. On the day of the experiment, the pellet is resuspended at a concentration of 1 g / 15 ml and centrifuged at 515 g for 10 minutes at 4 ° C. The supernatant is used immediately for the determination of lipid peroxidation.
  • the homogenate of rat cerebral cortex 500 ⁇ l is incubated at 37 ° C. for 15 minutes in the presence of the compounds to be tested or of the solvent (10 ⁇ l). The lipid peroxidation reaction is initiated by the addition of 50 ⁇ l of 1 mM FeCl 2, 1 mM EDTA and 4 mM ascorbic acid.
  • the MDA is quantified by means of a colorimetric test, by reacting a color-forming reagent (R) with N-methyl-2-phenylindole (650 ⁇ l) with 200 ⁇ l of the homogenate for 1 hour at 45 ° C. Condensation of an MDA molecule with two molecules of reagent R produces a stable chromophore whose maximum absorbance wavelength is 586 nm. (Caldwell et al., European J. Pharmacol (1995) 285, 203-206). In this test, the IC 50 value of the compounds according to the invention is less than 5 ⁇ M .

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Description

  • La présente invention concerne de nouveaux dérivés hétérocycliques présentant une activité inhibitrice des calpaïnes et/ou une activité piégeuse des formes réactives de l'oxygène (ROS pour "reactive oxygen species "). L'invention concerne également leurs méthodes de préparation, les préparations pharmaceutiques les contenant et leur utilisation à des fins thérapeutiques, en particulier en tant qu'inhibiteurs de calpaïnes et piégeurs de formes réactives de l'oxygène de manière sélective ou non.
  • Compte tenu du rôle potentiel des calpaïnes et des ROS en physiopathologie, les nouveaux dérivés selon l'invention peuvent produire des effets bénéfiques ou favorables dans le traitement de pathologies où ces enzymes et / ou ces espèces radicalaires sont impliquées, et notamment :
    • les maladies inflammatoires et immunologiques comme par exemple l'arthrite rhumatoïde, les pancréatites, la sclérose en plaques, les inflammations du système gastro-intestinal (colite ulcérative ou non, maladie de Crohn),
    • les maladies cardio-vasculaires et cérébro-vasculaires comprenant par exemple l'hypertension artérielle, le choc septique, les infarctus cardiaques ou cérébraux d'origine ischémique ou hémorragique, les ischémies ainsi que les troubles liés à l'agrégation plaquettaire,
    • les troubles du système nerveux central ou périphérique comme par exemple les maladies neurodégénératives où l'on peut notamment citer les traumatismes cérébraux ou de la moelle épinière, l'hémorragie sub arachnoïde, l'épilepsie, le vieillissement, les démences séniles, y compris la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la maladie de Parkinson, les neuropathies périphériques,
    • l'ostéoporose,
    • les dystrophies musculaires,
    • les maladies prolifératives comme par exemple l'athérosclérose ou la resténose,
    • la cataracte,
    • les transplantations d'organes,
    • les maladies auto-immunes et virales comme par exemple le lupus, le sida, les infections parasitaires et virales, le diabète et ses complications, la sclérose en plaques,
    • le cancer,
    • toutes les pathologies caractérisées par une production excessive des ROS et / ou une activation des calpaïnes.
  • Dans l'ensemble de ces pathologies, il existe des évidences expérimentales démontrant l'implication des ROS (Free Radic. Biol. Med. (1996) 20, 675-705 ; Antioxid. Health. Dis. (1997) 4 (Handbook of Synthetic Antioxidants), 1-52) ainsi que l'implication des calpaïnes (Trends Pharmacol. Sci. (1994) 15, 412419 ; Drug News Perspect (1999) 12, 73-82). A titre d'exemple, les lésions cérébrales associées à l'infarctus cérébral ou au traumatisme crânien expérimental sont réduites par des agents antioxydants (Acta. Physiol. Scand. (1994) 152, 349-350 ; J. Cereb. Blood Flow Metabol. (1995) 15, 948-952 ; J Pharmacol Exp Ther (1997) 2, 895-904) ainsi que par des inhibiteurs de calpaïnes (Proc Natl Acad Sci U S A (1996) 93, 3428-33 ; Stroke, (1998) 29, 152-158; Stroke (1994) 25, 2265-2270).
  • La présente invention a donc pour objet des composés de formule générale (I)
    Figure imgb0001
    dans laquelle
    R1 représente un atome d'hydrogène, un radical -OR3, -SR3, oxo ou un acétal cyclique,
    dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, arylalkyle, hétérocycloalkylcarbonyle, alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou aralkylcarbonyle,
    dans lesquels les radicaux alkyle, aryle ou hétérocycloalkyle sont éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : alkyle, OH, alkoxy, nitro, cyano, halogène ou -NR4R5 ;
    R4 et R5 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle éventuellement susbtitué,
    R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aryle ou aralkyle, le groupement aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : -OR6, -NR7R8, halogène, cyano, nitro ou alkyle,
    dans lequel R6, R7 et R8 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aryle, aralkyle, alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou aralkylcarbonyle;
    A représente
    un radical A1
    Figure imgb0002
    dans lequel R9, R10, R11, R12, R13 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un halogène, le groupe OH, un radical alkyle, alkoxy, cyano, nitro ou -NR15R16,
    R15 et R16 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR17, ou bien R15 et R16 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle éventuellement substitué,
    R17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou -NR18R19,
    R18 et R19 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R18 et R19 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle éventuellement substitué,
    R14 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR20,
    R20 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy, aryle, aralkyle, hétérocycloalkyle ou -NR21R22,
    dans lesquels les radicaux alkyle, aryle ou hétérocycloalkyle sont éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : alkyle, OH, alkoxy, nitro, cyano, halogène ou -NR4R5;
    R21 et R22 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R21 et R22 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle éventuellement substitué,
    W représente une liaison, O ou S ou encore un radical -NR23, dans lequel R23 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
    X représente -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, -N(R45)-CO-(CH2)n-CO-, -N(R45)-CO-D-CO-, -CO-N(R45)-D-CO-, -CO-D-CO-, -CH=CH-(CH2)n-CO-, -N(R45)-(CH2)n-CO-, -N(R45)-CO-C(R46R47)-CO-, -O-(CH2)n-CO-, -N(R45)-CO-NH-C(R46R47)-CO-, -CO-N(R45)-C(R46R47)-CO-, -S-(CH2)n-CO- ou -Z-CO- ;
    D représente un radical phénylène éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi alkyle, alkoxy, OH, nitro, halogène, cyano, ou carboxyl éventuellement estérifié par un radical alkyle ;
    Z représente un hétérocycle,
    R45 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
    R46 et R47 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aryle ou aralkyle dont les groupements alkyle et aryle sont éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : le groupe OH, -SH, halogène, nitro, alkyle, alkoxy, alkylthio, aralkoxy, aryl-alkylthio, -NR48R49 et carboxyl éventuellement estérifié par un radical alkyle ;
    R48 et R49 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR50, ou bien R48 et R49 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle éventuellement substitué,
    R50 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou -NR51R52,
    R51 et R52 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R51 et R52 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle éventuellement substitué ;
    n étant un entier compris entre 0 et 6 ;
    Y représente -(CH2)p- , -C(R53R54)-(CH2)p- , -C(R53R54)-CO- ;
    R53 et R54 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aralkyle dont le groupement aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : le groupe OH, halogène, nitro, alkyle, alkoxy, -NR55R56,
    R55 et R56 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR57, ou bien R55 et R56 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle éventuellement substitué,
    R57 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou -NR58R59,
    R58 et R59 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R58 et R59 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle éventuellement substitué ;
    p étant un entier compris entre 0 et 6 ;
    Het représente le radical tétrahydrofuran-3-yl,
    ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits composés de formule générale (I),
    à l'exclusion des composés de formule (I) dans laquelle lorsque Het représente tétrahydrofuranne ou tétrahydropyranne, R1 le radical OR3 avec R3 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, arylalkyle, hétérocycloalkylcarbonyle dont le radical hétérocycloalkyl est branché par un atome de carbone, alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou aralkylcarbonyle, R2 un hydrogène et Y le radical -(CH2)p- avec p = 0, alors X représente -CO-N(R45)-C(R46R47)-CO- avec R45 = R46 = H.
  • Dans certains cas, les composés selon la présente invention peuvent comporter des atomes de carbone asymétriques (de configuration "R" ou "S"). Par conséquent, la présente invention inclut les formes énantiomères, diastéréoisomères et toutes combinaisons de ces formes, y compris les mélanges racémiques "RS". Dans un souci de simplicité, lorsqu'aucune configuration spécifique n'est indiquée dans les formules de structure, il faut comprendre que les deux formes énantiomères (ou diastéréoisomères) et leurs mélanges sont représentés.
  • Par alkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone comme, par exemple, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, pentyle, néopentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. Les radicaux alkoxy peuvent correspondre aux radicaux alkyle indiqués ci-dessus comme par exemple les radicaux méthoxy, éthoxy, propyloxy ou isopropyloxy mais également butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire. De même les radicaux alkylthio peuvent correspondre aux radicaux alkyle indiqués ci-dessus comme par exemple méthylthio ou éthylthio.
  • Par alkényle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone et présentant au moins une insaturation (double liaison). Par halogène, on entend les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
  • Par aryle, on entend un système carbocyclique ou hétérocyclique comprenant au moins un cycle aromatique, un système étant dit hétérocyclique lorsque l'un au moins des cycles qui le composent comporte un hétéroatome (O, N ou S). Comme exemple de radical aryle carbocyclique, on peut citer phényle ou naphtyle. Comme exemple de radical aryle hétérocyclique (ou hétéroaryle), on peut citer thiényle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, oxazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, benzothiényle, benzofuryle et indolyle.
  • Le terme hétérocycle (ou hétérocycloalkyle), représenté par exemple par les radicaux Het ou Z, représente de préférence un hétérocycle mono ou bicyclique, saturé ou insaturé, comportant de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi O, S, N. L'atome d'azote peut éventuellement être substitué par un radical choisi parmi : alkyle, aryle, aralkyle et alkylcarbonyle. Comme exemple d'hétérocycle saturé, on peut citer : tétrahydrofuranne, tétrahydropyranne, oxétane, oxépane, tétrahydrothiophène, tétrahydrothiopyranne, thiétane, pyrrolidine, pipéridine, azétidine, 1,3-dioxanne, 1,3-dioxolanne, 1,3-dithiolanne, 1,3-dithianne, 1,3-oxathiolanne, 1,3-oxazolidine, 1,3-imidazolidine ou 1,3-thiazolidine. Comme exemple d'hétérocycle insaturé, on peut citer : thiophène, furane, pyrrole, imidazole, pyrazole, isothiazole, thiazole, isoxazole, oxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, benzimidazole, benzofuranne, benzopyranne, 1,3-benzothiazole, benzoxazole, quinoléine.
  • Les radicaux arylalkyles (ou aralkyles) désignent les radicaux dans lesquels respectivement les radicaux aryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus comme par exemple benzyle, phenéthyle ou naphtylméthyle. Les radicaux aralkoxy (aryl-alkoxy) désignent les radicaux dans lesquels respectivement les radicaux aryle et alkoxy sont tels que définis ci-dessus comme par exemple benzyloxy ou phényléthoxy. Les radicaux arylalkylthio désignent les radicaux dans lesquels respectivement les radicaux aryle et alkylthio sont tels que définis ci-dessus comme par exemple benzylthio.
  • Les radicaux alkylcarbonyle, hétérocycloalkylcarbonyle, arylcarbonyle ou aralkylcarbonyle désignent les radicaux dans lesquels respectivement les radicaux alkyle, hétérocycloalkyle, aryle et aralkyle ont la signification indiquée précédemment.
  • Dans le cas de radicaux de formule -NRiRj où Ri et Rj forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle éventuellement substitué, l'hétérocycle est de préférence saturé et comprend de 4 à 7 chaînons et de 1 à 3 hétéroatomes incluant l'atome d'azote déjà présent, les hétéroatomes supplémentaires étant choisis indépendamment dans le groupe constitué des atomes O, N et S. Ledit hétérocycle peut être, par exemple, le cycle azétidine, pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine ou thiomorpholine. Ledit hétérocycle peut être substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi le groupe hydroxy, un radical alkyle, aryle, aralkyle ou alkoxy ou un atome d'halogène.
  • L'invention a plus particulièrement pour objet des composés de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R1 représente l'atome d'hydrogène, le radical -OR3 ou oxo.
  • L'invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle X représente -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, -O-(CH2)n-CO-, -CO-N(R45)-D-CO-, -N(R45)-CO-(CH2)n-CO-, -N(R45)-CO-C(R46R47)-CO-, -N(R45)-CO-NH-C (R46R47)-CO-, -N(R45)-(CH2)n -CO-, -CO-N(R45)-C(R46R47)-CO- ou -Z-CO-,
    et préférentiellement lorsque R45 et R47 représentent l'atome d'hydrogène, R46 l'atome d'hydrogène, un radical alkyle ou phényle, D le radical phénylène et Z le radical thiazole.
  • L'invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical aralkyle, et de préférence le radical benzyle.
  • L'invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle A représente
    A1 avec W représentant l'atome de soufre,
    et de manière préférentielle le radical de formule
    Figure imgb0003
  • Plus particulièrement également, l'invention a pour objet des composés décrits ci-après dans les exemples et préférentiellement les produits répondant aux formules suivantes :
    • N-[(1S)-1-([(3S)-2-hydroxytétrahydro-3-furanyl]amino}carbonyl)-3-méthylbutyl]-10H-phénothiazine-2-carboxamide ;
    • Acétate de (3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)-amino]pentanoyl}amino)tétrahydro-2-furanyl ;
    • N-[(3S)-2-hydroxytétrahydro-3-furanyl)-2-(10H-phénothiazin-2-yl)-1,3-thiazole-4-carboxamide ;
    • N-[4-({[(3S)-2-hydroxytétrahydro-3-furanyl]amino}carbonyl)phenyl]-10H-phénothiazine-2-carboxamide ;
    • N-[(1S)-1-({[(3S)-2-hydroxytétrahydro-3-furanyl]amino}carbonyl)-3-méthylbutyl]-10H-phénothiazine-1-carboxantide ;
    • Pivalate de (3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)amino] pentanoyl}amino)tétrahydro-2-furanyl ;
    • 3,3-diméthylbutanoate de (3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl) amino]pentanoyl}amino)tétrahydro-2-furanyl ;
    • (3S)-3-({2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)amino]pentanoyl}amino) tétrahydro-2-furanyl benzoate ;
    • (3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)amino]pentanoyl}amino) tétrahydro-2-furanyl phénylacetate ;
    • (3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)amino]pentanoyl}amino) tétrahydro-2-furanyl (2S)-2-(diméthylamino)-3-phénylpropanoate ;
    • 4-morpholinecarboxylate de (3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl) amino]pentanoyl}amino)tétrahydro-2-furanyl ;
  • L'invention a plus particulièrement pour objet également les composés répondant à l'une des formules suivantes :
    • N-[(1S)-1-({[(3S)-2-hydroxytétrahydro-3-furanyl]amino}carbonyl)-3-méthylbutyl]-10H-phénothiazine-2-carboxamide ;
    • Acétate de (3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)-amino] pentanoyl}amino)tétrahydro-2-furanyl ;
    • Acétate de (2R,3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)amino]-pentanoyl}amino)tétrahydro-2-furanyl ;
    • Acétate de (2S,3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl) amino]-pentanoyl}amino)tétrahydro-2-furanyl ; ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits composés.
  • Les composés de formule I selon l'invention peuvent être préparés suivant plusieurs voies de synthèse selon la définition des groupes variables.
  • Les composés de formule générale (I) dans laquelle Het représente le cycle tétrahydrofuranne et Y le radical -(CH2)p, peuvent être préparés selon le schéma suivant :
    Figure imgb0004
    dans lesquels A, X, R2 et R3 sont tels que décrits ci-dessus,
    par condensation des acides de formule générale (II) sur les amines de formule générale (III), dans les conditions classiques de la synthèse peptidique (M. Bodanszky et A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)) dans le THF, le dichlorométhane ou le DMF en présence d'un réactif de couplage tels que le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le 1,1'-carbonyldiimidazole (CDI) (J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472) ou le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC ou WSCI) (John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)) pour conduire aux carboxamides intermédiaires de formule générale (IV). Le cycle lactonique des intermédiaires de formule générale (IV) est ensuite réduit à l'aide d'un agent réducteur tel que, par exemple, l'hydrure de Diisobutylaluminium (DIBAL), dans un solvant inerte tel que, par exemple, THF ou CH2Cl2, à une température variant de 0 à -78° C. Le dérivé lactol de formule générale (I') ainsi obtenu peut être acylé à l'aide, par exemple, d'un chlorure d'acide (R3-Cl) ou d'un anhydride d'acide (anhydride acétique, chlorure de benzoyle, ...) en présence d'une base telle que, par exemple, la triéthylamine, dans un solvant inerte comme par exemple CH2Cl2 pour conduire au composé de formule générale (I).
  • Les composés de formule générale (I) dans laquelle Het représente le cycle tétrahydrofuranne, X le radical -(CH2)n- (n = 0) et Y le radical -(CH2)p- (p = 0), peuvent également être préparés selon le schéma suivant :
    Figure imgb0005
    dans lesquels A, R2 et R3 sont tels que décrits ci-dessus,
    par substitution nucléophile de l'halogène des lactones de formule générale (XV) à l'aide des amines de formule générale (II.1), en chauffant le mélange réactionnel à une température variant de 50 à 110° C dans un solvant inerte tel que par exemple, l'acétonitrile ou le DMF, pendant une durée variant de 30 minutes à 5 heures, pour conduire aux intermédiaires de formule générale (XV). La réduction de la fonction lactone suivie de l'acylation du lactol de formule générale (I') sont effectuées dans les conditions précédemment décrites.
  • Les composés de formule générale (I) dans laquelle Het représente le cycle tétrahydrofuranne, X le radical -N(R45)-(CH2)n-CO- (n = 0) et Y le radical -(CH2)p- (p = 0) sont des urées qui peuvent être préparées selon le schéma synthétique suivant :
    Figure imgb0006
    dans lesquels A, R2 et R3 sont tels que décrits ci-dessus,
    par condensation des amines de formule générale (II.1) avec les amines de formule générale (III) en présence de triphosgène et d'une base telle que, par exemple, la diisopropyléthylamine dans un solvant inerte tel que le dichlorométhane selon un protocole expérimental décrit dans J. Org. Chem. (1994) 59 (7), 1937-1938. Le cycle lactonique des urées de formule générale (XVI) est ensuite réduit et modifié dans les conditions expérimentales précédemment décrites pour conduire aux composés de formule générale (I).
  • Les composés de la présente invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques : ils présentent une activité inhibitrice des calpaïnes et / ou une activité piégeuse des formes réactives de l'oxygène.
  • Les composés de la présente invention peuvent ainsi être utilisés dans différentes applications thérapeutiques. Ils peuvent produire des effets bénéfiques ou favorables dans le traitement de pathologies où ces enzymes et/ou ces espèces radicalaires sont impliquées.
  • Ces propriétés rendent les produits de formule I aptes à une utilisation pharmaceutique. La présente demande a également pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule I telle que définie ci-dessus, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques ou les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule I, ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus.
  • L'invention concerne ainsi des compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention ou un sel additif d'acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. La composition pharmaceutique peut être sous forme d'un solide, par exemple, des poudres, des granules, des comprimés, des gélules ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire.
  • Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau, additionnés à des huiles ou des graisses pharmaceutiquement acceptables. Les compositions liquides stériles peuvent être utilisées pour les injections intramusculaires, intrapéritonéales ou sous-cutanées et les compositions stériles peuvent également être administrées par intraveineuse.
  • Certains composés de la formule générale I précédemment décrite, sont couverts par la demande EP 641800. Les composés de cette demande présentent une activité inhibitrice de cathepsine L qui est différente de l'activité inhibitrice des calpaïnes et / ou de l'activité piégeuse des formes réactives de l'oxygène.
  • L'invention a donc également pour objet l'utilisation de composés de formule (Ia) telle que définie ci-dessus,
    Figure imgb0007
    sous forme racémique, d'énantiomères, de diastéréoisomères ou toutes combinaisons de ces formes, dans laquelle
    Ra 1 représente un atome d'hydrogène, un radical -OR3, -SR3, oxo ou un acétal cyclique,
    dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, arylalkyle, hétérocycloalkylcarbonyle, alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou aralkylcarbonyle,
    dans lesquels les radicaux alkyle, aryle ou hétérocycloalkyle sont éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : alkyle, OH, alkoxy, nitro, cyano, halogène ou -NR4R5;
    R4 et R5 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle éventuellement susbtitué,
    Ra 2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aryle ou aralkyle, le groupement aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : -OR6, -NR7R8, halogène, cyano, nitro ou alkyle,
    dans lequel R6, R7 et R8 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aryle, aralkyle, alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou aralkylcarbonyle ;
    Aa représente
    un radical A1
    Figure imgb0008
    dans lequel R9, R10, R11, R12, R13 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un halogène, le groupe OH, un radical alkyle, alkoxy, cyano, nitro ou -NR15R16,
    R15 et R16 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR17, ou bien R15 et R16 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle éventuellement substitué,
    R17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou -NR18R19,
    R18 et R19 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R18 et R19 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle éventuellement substitué,
    R14 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR20,
    R20 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy, aryle, aralkyle, hetérocycloalkyle ou -NR21R22,
    dans lesquels les radicaux alkyle, aryle ou hétérocycloalkyle sont éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : alkyle, OH, alkoxy, nitro, cyano, halogène ou -NR4R5;
    R21 et R22 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R21 et R22 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle éventuellement substitué,
    W représente une liaison, O ou S ou encore un radical -NR23, dans lequel R23 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
    Xa représente -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, -N(R45)-CO-(CH2)n-CO-, -N(R45)-CO-D-CO-, -CO-N(R45)-D-CO-, -CO-D-CO-, -CH=CH-(CH2)n-CO-, -N(R45)-(CH2)n-CO-, -N(R45)-CO-C(R46R47)-CO-, -O-(CH2)n-CO-, -N(R45)-CO-NH-C(R46R47)-CO-, -CO-N(R45)-C(R46R47)-CO-, -S-(CH2)n-CO- ou -Z-CO- ;
    D représente un radical phénylène éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi alkyle, alkoxy, OH, nitro, halogène, cyano, ou carboxyl éventuellement estérifié par un radical alkyle ;
    Z représente un hétérocycle,
    R45 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
    R46 et R47 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aryle ou aralkyle dont les groupements alkyle et aryle sont éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : le groupe OH, -SH, halogène, nitro, alkyle, alkoxy, alkylthio, aralkoxy, aryl-alkylthio, -NR48R49 et carboxyl éventuellement estérifié par un radical alkyle ;
    R48 et R49 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR50, ou bien R48 et R49 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle éventuellement substitué,
    R50 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou -NR51R52,
    R51 et R52 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R51 et R52 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle éventuellement substitué ;
    n étant un entier compris entre 0 et 6 ;
    Ya représente -(CH2)p- , -C(R53R54)-(CH2)p-, -C(R53R54)-CO- ;
    R53 et R54 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aralkyle dont le groupement aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : le groupe OH, halogène, nitro, alkyle, alkoxy, -NR55R56,
    R55 et R56 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR57, ou bien R55 et R56 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle éventuellement substitué,
    R57 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou -NR58R59,
    R58 et R59 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R58 et R59 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle éventuellement substitué ;
    p étant un entier compris entre 0 et 6 ;
    Heta représente le radical tétrahydrofuran-3-yl,
    ainsi que des sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits composés de formule générale (I),
    pour la préparation de médicaments pour le traitement de pathologies où les calpaïnes et / ou les formes réactives de l'oxygène sont impliquées.
  • L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation de composés de formule (Ia) telle que définie ci-dessus, pour la préparation de médicaments pour le traitement de pathologies où les formes réactives de l'oxygène sont impliquées. L'invention a plus particulièrement pour objet également l'utilisation de composés de formule (Ia) telle que définie ci-dessus, pour la préparation de médicaments pour le traitement de pathologies où les formes réactives de l'oxygène et les calpaïnes sont impliquées. L'invention concerne donc l'utilisation de composés de formule (Ia) telle que définie ci-dessus, pour la préparation de médicaments pour le traitement de pathologies comme les maladies inflammatoires et immunologiques, les maladies cardio-vasculaires et cérébro-vasculaires, les troubles du système nerveux central ou phériphérique, l'ostéoporose, les dystrophies musculaires, les maladies prolifératives, la cataracte, les transplantations d'organes, les maladies auto-immunes et virales, le cancer, et toutes les pathologies caractérisées par une production excessive des ROS et / ou une activation des calpaïnes.
  • L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation de composés de formule (Ia) telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que R1 représente l'atome d'hydrogène, le radical -OR3 ou oxo.
  • L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation de composés de formule (Ia) telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que X représente -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, -O-(CH2)n-CO-, -CO-N(R45)-D-CO-, -Z-CO-, -N(R45)-CO-(CH2)n-CO-, -N(R45)-CO-C(R46R47)-CO, -N(R45)-(CH2)n-CO-, -N(R45)-CO-NH-C(R46R47)-CO- ou -CO-N(R45)-C(R46R47)-CO et préférentiellement lorsque R45 et R47 représentent l'atome d'hydrogène, R46 l'atome d'hydrogène, un radical alkyle ou phényle, D le radical phénylène et Z le radical thiazole.
  • L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation de composés de formule (Ia) telle que définie ci-dessus caractérisée en ce que R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical aralkyle, et de préférence le radical benzyle.
  • L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation de composés de formule (Ia) telle que définie ci-dessus caractérisée en ce que A représente A1 avec W représentant l'atome de soufre. De manière préférentielle A représente le radical
    Figure imgb0009
  • Plus particulièrement également, l'invention a pour objet l'utilisation telle que définie ci-dessus, de composés de formule (Ia) tels que décrits dans les exemples et préférentiellement les composés qui répondent à l'une des formules suivantes :
    • N-[(1S)-1-({[(3S)-2-hydroxytétrahydro-3-furanyl]amino}carbonyl)-3-méthylbutyl)-10H-phénothiazine-2-carboxamide ;
    • Acétate de (3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)-amino]pentanoyl}amino)tétrahydro-2-furanyl ;
    • N-[(3S)-2-hydroxytétrahydro-3-furanyl]-2-(10H-phénothiazin-2-yl)-1,3-thiazole-4-carboxamide ;
    • N-[4-({[(3S)-2-hydroxytétrahydro-3-furanyl]amino}carbonyl)phényl]-10H-phénothiazine-2-carboxamide ;
    • N-[(1S)-1-({[(3S)-2-hydroxytétrahydro-3-furanyl]amino}carbonyl)-3-méthylbutyl]-10H-phénothiazine-1-carboxamide ;
    • Pivalate de (3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)amino] pentanoyl}amino)tétrahydro-2-furanyl ;
    • 3,3-diméthylbutanoate de (3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl) amino]pentanoyl}amino)tétrahydro-2-furanyl ;
    • (3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)amino]pentanoyl}amino) tétrahydro-2-furanyl benzoate ;
    • (3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)amino]pentanoyl} amino) tétrahydro-2-furanyl phénylacetate ;
    • (3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarlxmyl)amino]pentanoyl} amino) tétrahydro-2-furanyl (2S)-2-(diméthylamino)-3-phénylpropanoate ;
    • 4-morpholinecarboxylate de (3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-((10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl) amino]pentanoyl}amino)tétrahydro-2-furanyl ;
  • L'invention a plus particulièrement pour objet également l'utilisation de composés de formule (Ia) telles que définies ci-dessus et caractérisés en ce qu'ils répondent à l'une des formules suivantes :
    • N-[(1S)-1-({[(3S)-2-hydroxytétrahydro-3-furanyl]amino}carbonyl)-3-méthylbutyl]-10H-phénothiazine-2-carboxamide ;
    • Acétate de (3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)-amino] pentanoyl}amino)tétrahydro-2-furanyl ;
    • Acétate de (2R,3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)amino]-pentanoyl}amino)tétrahydro-2-furanyl ;
    • Acétate de (2S,3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)amino]-pentanoyl}amino)tétrahydro-2-furanyl.
  • Les intermédiaires de synthèse non commerciaux de formule (II), (III) et (V) peuvent être préparés selon les différentes voies de synthèse ci-dessous :
    • 1) Synthèse des intermédiaires (II) :
  • Les acides carboxyliques de formule générale (II), dans lesquels A, X, D, n, R45, R46 et R47 sont tels que décrits ci-dessus, sont accessibles à partir des schémas synthétiques suivants :
    • 1.1) A partir de A-NH(R45) :
  • La préparation des acides carboxyliques de formule générale (II) peut être effectuée, dans ce cas, à partir de 3 dérivés acides-esters différents (II.2), (II.A) et (II.6) :
  • La condensation des anilines de formule générale (II.1) avec les acide-esters (Alk = Alkyle) commerciaux de formule générale (II.2), schéma 1.1, est effectuée par condensation peptidique classique. Le carboxamide intermédiairement obtenu (II.3) est ensuite saponifié pour conduire aux acides carboxyliques de formule générale (II). La synthèse des intermédiaires de formule générale (II.1) est décrite plus loin.
    Figure imgb0010
  • La synthèse des acides carboxyliques de formule générale (II) peut également être effectuée par condensation des anilines de formule générale (II.1) avec les dérivés d'acide-esters de formule générale (II.4) dans les conditions précédemment décrites. Cette condensation est suivie d'une saponification classique pour conduire aux acides de formule générale (II). La synthèse des intermédiaires de formule générale (II.4) est décrite plus loin.
  • La condensation des amines de formule générale (II.1) avec les acides aromatiques commerciaux de formule générale (II.6), dans les conditions de synthèse peptidique déjà décrites, permet après saponification des intermédiaires de formule générale (II.7) d'obtenir également les acides carboxyliques de formule générale (II).
  • Alternativement les acides carboxyliques de formule générale (II), sont également accessibles par l'ouverture d'anhydrides cycliques tels que par exemple, l'anhydride succinique, à l'aide des amines de formule générale (II.1) selon un protocole expérimental décrit dans la littérature (J. Amer. Chem. Soc. (1951) 73, 4007).
    • 1.1.1) Préparation des intermédiaires (II.1) :
  • Les anilines de formule générale (II.1), non commerciales, dérivés d'indoline ou de 1,2,3,4-tétrahydroquinoline, schéma 1.1.1, dans lesquelles T et R38 sont tels que définis ci-dessus, peuvent être préparées à partir des dérivés nitro correspondants de formule générale (II.1.1). La 6-nitro-1,2,3,4-tétrahydroquinoline est décrite dans Can. J. Chem. (1952), 30, 720-722. L'alkylation de l'amine est classiquement effectuée par une base forte telle que, par exemple, NaH, dans un solvant aprotique polaire tel que, par exemple, le DMF en présence d'un dérivé halogéné R38-Hal, tels que par exemple, le chlorure de 3-diméthylaminopropane ou le bromure de benzyle. Le dérivé nitro de formule générale (II.1.2) intermédiairement obtenu est ensuite réduit, par exemple, par le Nickel de Raney en présence d'hydrate d'hydrazine pour conduire aux anilines de formule générale (II.1).
    Figure imgb0011
  • Par ailleurs, certains dérivés des phénylènediamines de formule générale (II.1), non commerciaux, peuvent être préparés selon Farmaco (1951) 6, 713-717.
  • Dans le cas particulier où A est un dérivé phénolique (A=A2), les anilines de formule générale (II.1) sont obtenues par hydrogénation, en présence de Pd/C, des dérivés nitrophénols précurseurs. Les dérivés nitrés des di-alkyl phénols sont accessibles selon les méthodes décrites dans J. Org. Chem. (1968) 33 (1), 223-226 ou J. Med. Chem. (1998), 41, 1846-1854.
  • Les intermédiaires de formule générale (II.1) dans lesquels A'1 est une diphénylamine, sont accessibles à partir des méthodes décrites dans la littérature (Synthesis (1990) 430 ; Indian J. Chem. (1981) 20B, 611-613 ; J. Med. Chem. (1975) 18 (4), 386-391) qui passent par la réduction d'un intermédiaire nitrodiphénylamine. La réduction de la fonction nitro est effectuée classiquement par hydrogénation en présence d'une quantité catalytique de Pd/C pour accéder aux aminodiphénylamines de formule générale (II.1).
  • Lorsque A est un dérivé carbazole (W représente alors une liaison directe), les méthodes de préparation des aminocarbazoles de formule générale (II.1) passent par la synthèse d'un intermédiaire nitrocarbazole. Ces méthodes sont décrites dans Pharmazie (1993) 48 (11), 817-820 ; Synth. Commun. (1994) 24(1), 1-10 ; J. Org. Chem. (1980) 45, 1493-1496 ; J. Org. Chem. (1964) 29 (8), 2474-2476 ; Org. Prep. Proced. Int. (1981) 13 (6), 419-421 ou J. Org. Chem. (1963) 28, 884. La réduction de la fonction nitro des intermédiaires nitrocarbazoles est, dans ce cas, effectuée de préférence à l'aide d'hydrate d'hydrazine en présence de Nickel de Raney.
  • Les intermédiaires de formule générale (II.1) dans lesquels A est un dérivé phénothiazine (W représente un atome de soufre), sont accessibles à partir de méthodes de la littérature qui passent par la synthèse d'un dérivé nitrophénothiazine. En particulier la 3-nitrophénothiazine est décrite dans J. Org. Chem. (1972) 37, 2691. La réduction de la fonction nitro pour accéder aux aminophénothiazines de formule générale (II.1) est effectuée classiquement par hydrogénation en présence d'une quantité catalytique de Pd/C dans un solvant tel que l'éthanol.
    • 1.1.2) Préparation des intermédiaires (II.4) :
  • Les acide-esters de formule générale (II.4), schéma 1.1.2, peuvent être préparés à partir des diesters commerciaux de formule générale (II.4.1) selon une méthode décrite dans la littérature (Tetrahedron Asymmetry (1997) 8 (11), 1821-1823).
    Figure imgb0012
    • 1.2) A partir de A-CO2H :
  • Les intermédiaires acides carboxyliques de formule générale (II) sont également accessibles à partir de la condensation des acides carboxyliques de formule générale (II.8) avec les amino-esters commerciaux de formule générale (II.9A) ou (II.9B), schéma 1.2, au cours d'une étape de synthèse peptidique précédemment décrite. Les carboxamides intermédiairement obtenus (II.10A) et (II.10B) sont ensuite saponifiés pour conduire aux acides carboxyliques de formule générale (II).
    Figure imgb0013
    • 1.2.1) Préparation des intermédiaires (II.8) :
  • Les dérivés carboxyliques de formule générale (II.8), non accessibles commercialement, peuvent être préparés à partir de la littérature (p. ex. : J. Org. Chem. (1961) 26, 1221-1223 ; Acta Chem. Scandinavica (1973) 27, 888-890 ; Can. J. Chem. (1972) 50, 1276-1282 ; J. Med. Chem. (1992) 35(4), 716-724 ; J. Org. Chem. (1989) 54, 560-569 ; J. Med. Chem. (1998) 41(2), 148-156 ; Bull. Soc. Chim. Fr. (1960), 1049-1066)).
    • 1.3) A partir de A-OH ou A-SH :
  • Les acides de formule générale (II) (schéma 1.3) dans lesquels X représente -O-(CH2)n-CO-, sont préparés à partir des hydroquinones de formule générale (II.11) obtenues selon la littérature (J. Chem. Soc. Perkin 1 (1981) 303-306). La condensation sur des halogènoesters commerciaux de formule générale (II.12) est effectuée en présence d'une base telle que, par exemple K2CO3, en chauffant dans un solvant polaire comme, par exemple, le THF pendant au moins 5 heures. Les esters de formule générale (II.13) intermédiairement obtenus sont ensuite déprotégés (en milieu acide dans le cas des esters de tert-butyle) pour conduire aux acides de formule générale (II).
    Figure imgb0014
  • Les acides de formule générale (II) dans lesquels X représente -S-(CH2)n-CO-, sont préparés selon une méthode de la littérature (J. Med. Chem. (1997) 40 (12), 1906-1918).
    • 1.4) A partir de A-CO2H, lorsque Z représente un hétérocycle avec V = S ou O :
    • 1.4.a) Dans les cas où Z représente un hétérocyle insaturé, les acides carboxyliques de formule générale (II), schéma 1.4a, peuvent être préparés à partir des acides carboxyliques de formule générale (II.8).
      Figure imgb0015
      La formation du carboxamide Iaire de formule générale (II.14) est effectuée selon un protocole expérimental décrit dans la littérature (Synthesis (1989), 1, 37). Par chauffage, entre 50° C et le reflux du solvant, pendant un temps compris entre une et 15 heures, de l'intermédiaire (II.14) en présence d'un bromopyruvate d'alkyle, on obtient les oxazoles (V = O) de formule générale (II.16). Alternativement, les thiazoles (V = S) de formule générale (II.16), sont accessibles en deux étapes à partir des carboxamides de formule générale (II.14). Ceux-ci en présence du réactif de Lawesson dans un solvant tel que, par exemple, le 1,4-dioxanne, conduisent classiquement aux thiocarboxamides de formule générale (II.15). L'étape de cyclisation est ensuite effectuée en présence de bromopyruvate d'alkyle comme précédemment décrit. Les acides carboxyliques de formule générale (II) sont finalement obtenus par déprotection de la fonction acide dans des conditions classiques.
    • 1.4.b) Dans les cas où Z représente un hétérocycle saturé, et en particulier une thiazolidine, les acides carboxyliques de formule générale (II), schéma 1.4b, sont également accessibles à partir des acides carboxyliques de formule générale (II.8).
      Figure imgb0016
  • La préparation des aldéhydes de formule générale (II.17) est classiquement effectuée après activation de la fonction acide des intermédiaires de formule générale (II.8) sous forme d'ester ou d'alkylhydroxamate, en présence de DIBAL ou de LiAlH4, selon des protocoles expérimentaux de la littérature (p. ex. J. Med. Chem. (1990) 33, 11-13). La réaction de ces aldéhydes avec la cystéine en présence de sels d'acétate conduit directement aux thiazolidines de formule générale (II.18) selon un protocole expérimental décrit dans J. Org. Chem. (1957) 22, 943-946. L'amine du cycle thiazolidine est ensuite protégée sous forme de carbamate (p.ex. Boc) dans les conditions classiques de la littérature pour conduire aux acides carboxyliques de formule générale (II).
    • 1.5) A partir de A-N(R45)-CO- :
  • Les acides carboxyliques de formule générale (II), dans lesquels X = -N(R45)-(CH2)n-CO- avec n = 0, sont constitués d'une chaîne fonctionnalisée par une urée, schéma 1.5.
    Figure imgb0017
  • La synthèse de ces urées se fait par condensation des amines de formule générale (II.1) avec les aminoesters de formule générale (II.9) en présence de triphosgène et d'une amine tertiaire selon un protocole expérimental décrit dans la littérature (J. Org. Chem. (1994), 59(7), 1937-1938) pour conduire aux intermédiaires de formule générale (II.19). L'acide carboxylique de formule générale (II) est ensuite classiquement obtenu par déprotection de l'ester intermédiaire.
    • 2) Synthèse des intermédiaires (III) :
  • La préparation des intermédiaires de formule générale (III), schéma 1.4, dans lesquels R2 est tel que défini ci-dessus et Y = -(CH2)p-, avec p = 0, est effectuée à partir des dérivés de l'acide N-Cbz aspartique de formule générale (III.1) dont l'accès est décrit dans la littérature (J. Med. Chem. (1973) 16 (11), 1277-1280). Par chauffage de ces intermédiaires en présence de trioxanne et d'une quantité catalytique d'APTS au reflux d'un solvant tel que, par exemple, le toluène, (Synthesis (1989) 7, 542-544) on obtient les dérivés d'oxazolidinone de formule générale (III.2). La réduction de la fonction acide est alors effectuée à l'aide de B2H6.THF dans le THF telle que décrite dans Chem. Pharm. Bull. (1995) 43 (10), 1683-1691 et conduit aux alcools de formule générale (III.3). Ceux-ci sont ensuite traités en milieu basique, et l'intermédiaire (III.4) ainsi généré est cyclisé à l'aide d'un agent de déshydratation classique tel que, par exemple, le Dicyclohexylcarbodiimide pour obtenir la lactone substituée de formule générale (III.5). L'intermédiaire de formule générale (III) est obtenu après coupure du carbamate de benzyle à l'aide de Pd/C sous atmosphère d'hydrogène.
    Figure imgb0018
  • L'invention a également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, et notamment à titre de produits industriels nouveaux destinés à la préparation de produits de formule I, les produits répondant à l'une des formule suivantes :
    • N-1-(4-anilinophényl)-N-4-[(3S)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]succinamide ;
    • (2S)-2-{[4-(4-anilinoanilino)-4-oxobutanoyl]amino}-4-méthylpentanoate de méthyle ;
    • N1-(4-anilinophényl)-N4-[(1S)-1-formyl-3-méthylbutyl]succinamide ;
    • benzyl 3-(4-anilinoanilino)-3-oxo-2-phénylpropanoate ;
    • acide 3-(4-anilinoanilino)-3-oxo-2-phénylpropanoïque ;
    • N-1-(4-anilinophényl)-N-3-[(3S)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]-2-phénylmalonamide
    • 3-(4-anilinoanilino)dihydro-2(3H)-furanone ;
    • (2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)amino]pentanoate de méthyle ;
    • acide (2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)amino]pentanoïque ;
    • N-[(1S)-3-méthyl-1-({[(3S)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]amino}carbonyl)butyl]-10H-phénothiazine-2-carboxamide ;
    • 2-(10H-phénothiazin-2-yl)-1,3-thiazole-4-carboxylate d'éthyle ;
    • acide 2-(10H-phénothiazin-2-yl)-1,3-thiazole-4-carboxylique ;
    • N-[(3S)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]-2-(10H-phénothiazin-2-yl)-1,3-thiazole-4-carboxamide ;
    • 4-[(10H-phenothiazin-2-ylcarbonyl)amino]benzoate de méthyle ;
    • acide 4-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)amino]benzoïque ;
    • N-[4-({[(3S)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]amino}carbonyl)phényl]-10H-phénothiazine-2-carboxamide ;
    • (2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-1-ylcarbonyl)amino]pentanoate de méthyle ;
    • acide (2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-1-ylcarbonyl)amino]pentanoïque ;
    • N-[(1S)-1-({[(3S)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]amino}carbonyl)-3-méthylbutyl]-10H-phénothiazine-1-carboxamide ;
    • N-[(1S)-1-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-ylcarbonyl)-3-méthylbutyl]-10H-phénothiazine-2-carboxamide ;
    • 2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphénoxy)-N-[(3S)-2-oxotétrahydro-3-furanyl] acétamide
    • 5-nitro-1-propylindoline ;
    • 1-propyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamine;
    • 3-oxo-2-phényl-N-(1-propyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-béta-alanine ;
    • N1-[(3S)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]-2-phényl-N3-(1-propyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)malonamide;
    • N-(2-anilinophényl)-N'-[(3S)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]urée ;
    • oxo[(1-propyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)amino]acétate d'éthyle ;
    • acide oxo[(1-propyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)amino]acétique ;
    • (2S)-2-({[(2R)-6-hydroxy-2,5,7,8-tétramethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]carbonyl}amino)-3-phenylpropanoate de méthyle ;
    • (2R)-N-[(1S)-1-benzyl-2-oxoéthyl]-6-hydroxy-2,5,7,8-tétramethyl-3,4-dihydro-2H-chromène-2-carboxamide ;
    • 5-methyl 1,5-indolinedicarboxylate de tert-butyle ;
    • acide 1-(tert-butoxycarbonyl)-5-indolinecarboxylique ;
    • 5-({[(3S)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]amino}carbonyl)-1-indolinecarboxylate de tert-butyle ;
    • 5-({[(3S)-2-hydroxytétrahydro-3-furanyl]amino}carbonyl)-1-indolinecarboxylate de tert-butyle.
    Partie expérimentale
  • Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention.
    • Exemple 17: N-[(1S)-1-({[(3S)-2-hydroxytétrahydro-3-furanyl]amino}carbonyl)-3-méthylbutyl]-10H-phénothiazine-2-carboxamide : 17.1) (2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)amino]pentanoate de méthyle :
  • A une solution de 1,82 g (10 mmoles) du chlorhydrate de l'ester méthylique de la L-Leucine, 2,43 g (10 mmoles) de l'acide 10H-phénothiazine-2-carboxylique (J. Med. Chem.(1998) 41 (2), 148-156), 1,48 g (11 mmoles) de HOBT et 4,21 g (22 mmoles) de EDC dans 30 ml de DMF anhydre, on ajoute 4,6 ml (33 mmoles) de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 heures. Après évaporation du solvant sous vide, le résidu est partitionné entre 100 ml d'AcOEt et 50 ml d'une solution 1M d'HCl. La phase organique est décantée et lavée successivement par 50 ml H2O, 50 ml d'une solution saturée de NAHCO3 et 50 ml de saumure. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous vide. Le résidu d'évaporation est repris par Et2O et filtré. Poudre jaune (71 %). Point de fusion : 160,5-161° C.
    • 17.2) Acide (2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)amino]pentanoïque :
  • A une solution de 1,85 g (5 mmoles) de l'intermédiaire 17.1 dans 20 ml de THF, on ajoute en une fois une solution de 0,44 g (11 mmoles) de LiOH, H2O dans 20 ml d'H2O. Le mélange réactionnel est agité 1 h 30 à 20° C. L'ensemble est refroidi à l'aide d'un bain de glace avant l'addition d'une solution aqueuse concentrée d'HCl jusqu'à pH acide. Après dilution par 100 ml d'AcOEt et agitation, la phase organique est décantée. Celle-ci est ensuite lavée par 20 ml d'une solution aqueuse 1M d'HCl suivi de 20 ml de saumure. La solution organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous vide. Poudre jaune-vert. Le produit est utilisé tel quel dans l'étape suivante.
    • 17.3) N-[(1S)-3-méthyl-1-({[(3S)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]amino}carbonyl)butyl]-10H-phénothiazine-2-carboxamide :
  • Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 12.2, l'intermédiaire 17.2 remplaçant l'intermédiaire 12.1. Poudre jaune. Point de fusion : 151-152° C.
    • 17.4) N-[(1S)-1-({[(3S)-2-hydroxytétrahydro-3-furanyl]amino}carbonyl)-3-méthyl butyl]-10H-phénothiazine-2-carboxamide :
  • Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 1.2, l'intermédiaire 17.3 remplaçant l'intermédiaire 1.1. Poudre jaune. Point de fusion : 100-101° C
    • Exemple 18 : Acétate de (3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)-amino]pentanoyl}amino)tétrahydro-2-furanyl :
  • Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 13, à partir de l'intermédiaire 17.4. Les deux diastéréoisomères 18.1 et 18.2 sont séparés par chromatographie sur colonne de silice (éluant : Heptane/AcOEt : 1/1).
    • 18.1) Acétate de (2R,3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)amino]-pentanoyl}amino)tétrahydro-2-furanyl :
  • Poudre jaune pâle. Point de fusion : 199-201° C.
    • 18.2) Acétate de (2S,3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl) amino]-pentanoyl}amino)tétrahydro-2-furanyl :
  • Poudre jaune pâle. Point de fusion : 205-208° C.
    • Exemple 19 : N-[(3S)-2-hydroxytétrahydro-3-furanyl]-2-(10H-phénothiazin-2-yl)-1,3-thiazole-4-carboxamide : 19.1) 10H-phénothiazine-2-carbothioamide :
  • Un mélange réactionnel composé de 3,4 g (14 mmoles) de 10H-phénothiazine-2-carboxamide (J. Org. Chem. (1961) 26, 1138-1143) et de 3,4 g (8,4 mmoles) de réactif de Lawesson en solution dans 40 ml de 1,4-dioxanne additionné de 20 ml de pyridine est chauffé à 110° C pendant 1 h 30. La solution brune est ensuite concentrée sous vide et le résidu est dilué dans 200 ml d'AcOEt et 100 ml d'H2O. Après agitation et décantation, la phase organique est lavée successivement par 100 ml d'une solution aqueuse 1N d'HCl et 100 ml de saumure. Après séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation du solvant sous vide on obtient une poudre orange. Cette poudre est lavée par Et2O, le filtrat est éliminé, et extraite par de l'acétone. Le filtrat acétonique est alors concentré sous vide et le résidu d'évaporation est alors purifié sur une colonne de silice (éluant : Heptane/AcOEt : 1/1 jusqu'à 4/6). Poudre orange. Point de fusion : 208-209° C.
    • 19.2) 2-(10H-phénothiazin-2-yl)-1,3-thiazole-4-carboxylate d'éthyle :
  • A une suspension de 1,43 g (5,53 mmoles) de l'intermédiaire 19.1 dans 70 ml d'EtOH absolu, on ajoute 2,09 ml (16,5 mmoles) de bromopyruvate d'éthyle. Le mélange réactionnel est alors chauffé pendant 1 h 30 à reflux. Après concentration à sec sous vide, le résidu noir obtenu est lavé par Et2O avant d'être déposé au sommet d'une colonne de chromatographie (élution : Heptane/AcOEt/THF : 6/4/0 jusqu'à THF pur). Poudre jaune (83 %).
    • 19.3) Acide 2-(10H-phénothiazin-2-yl)-1,3-thiazole-4-carboxylique :
  • Une solution de l'intermédiaire 19.2 (1,62 g, 4,57 mmoles) dans 50 ml de THF est refroidie à 0° C avant l'addition en une portion d'une solution de 300 mg (7,3 mmoles) de NaOH dans 30 ml H2O. L'agitation est poursuivie 15 heures à 20° C avant d'acidifier le mélange réactionnel, à 0° C, par une solution aqueuse d'HCl concentrée. Le produit est alors extrait à l'aide de 100 ml d'AcOEt et la solution organique est lavée par 25 ml d'H2O suivi de saumure. Après séchage sur sulfate de sodium, filtration et concentration sous vide, le résidu est purifié sur une colonne de silice (éluant : CH2Cl2/MeOH: 8/2 jusqu'à 1/1). Poudre jaune.
    • 19.4) N-[(3S)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]-2-(10H-phénothiazin-2-yl)-1,3-thiazole-4-carboxamide :
  • Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 12.2, l'intermédiaire 19.3 remplaçant l'intermédiaire 12.1. Poudre jaune. Point de fusion : 277-277,5° C.
    • 19.5) N-[(3S)-2-hydroxytétrahydro-3-furanyl]-2-(10H-phénothiazin-2-yl)-1,3-thiazole-4-carboxamide :
  • Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 1.2, l'intermédiaire 19.4 remplaçant l'intermédiaire 1.1. Poudre jaune. Point de fusion : 189-190° C.
    • Exemple 20 : N-[4-({[(3S)-2-hydroxytétrahydro-3-furanyl]amino}carbonyl)phényl]-10H-phénothiazine-2-carboxamide : 20.1) Acide 4-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)amino]benzoïque :
  • Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour les synthèses des intermédiaires 17.1 et 17.2, l'acide 4-aminobenzoate de méthyle remplaçant l'ester méthylique de la L-Leucine.
    • 20.2) N-[4-({[(3S)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]amino}carbonyl)phényl]-10H-phénothiazine-2-carboxamide :
  • Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour la synthèse de l'intermédiaire 12.2, l'intermédiaire 20.1 remplaçant l'acide 4-(4-anilinoanilino)-4-oxobutanoïque. Poudre jaune-vert. Point de fusion : 284-285° C.
    • 20.3) N-[4-({[(3S)-2-hydroxytétrahydro-3-furanyl]amino}carbonyl)phényl]-10H-phénothiazine-2-carboxamide :
  • Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'intermédiaire 1.2, l'intermédiaire 20.2 remplaçant l'intermédiaire 1.1. Poudre jaune foncée. Point de fusion : 234-235° C.
    • Exemple 21 : N-[(1S)-1-({[(3S)-2-hydroxytetrahydro-3-furanyl]amino}carbonyl)-3-methylbutyl]-10H-phenothiazine-1-carboxamide :
  • Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour le composé 17, l'acide 10H-phénothiazine-1-carboxylique remplaçant l'acide 10H-phénothiazine-2-carboxylique. Poudre jaune. Point de fusion : 99-101° C.
    • Exemple 22 : Pivalate de (3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl) amino]pentanoyl} amino)tétrahydro-2-furanyl :
  • On additionne goutte-à goutte 0,14 ml de chlorure de 2,2-dimethylpropanoyle à une solution de 0,45 g (1,02 mmole) de l'intermédiaire 17.4 et de 0,28 ml (2,04 mmoles) de Et3N dans 20 ml de CH2Cl2 refroidie à 0°C. Le mélange réactionnel est ensuite agité 24 heures à 22°C. Après dilution par 50 ml de CH2Cl2, la solution organique est lavée par 20 ml d'eau suivi de 20 ml de saumure, séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée à sec sous vide. Le produit est finalement purifié par chromatographie sur une colonne de silice (éluant : Heptane/AcOEt : 1/1). Solide jaune pâle. Point de fusion : 107-109°C.
    • Exemple 23 : 3,3-diméthylbutanoate de (3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)amino]pentanoyl}amino)tétrahydro-2-furanyl :
  • Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 22, à partir de l'intermédiaire 17.4 et du chlorure de 3,3-dimethylbutanoyle. Solide jaune. Point de fusion : 111-113°C.
    • Exemple 24 : (3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)amino] pentanoyl}amino)tétrahydro-2-furanyl benzoate :
  • Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 22, à partir de l'intermédiaire 17.4 et du chlorure de benzoyle. Solide jaune pâle. Point de fusion : 193-195°C.
    • Exemple 25 : (3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)amino] pentanoyl}amino)tétrahydro-2-furanyl phénylacetate :
  • Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 22, à partir de l'intermédiaire 17.4 et du chlorure de phénylacétyle. Solide jaune. LC-MS : MH+ = 560,2.
    • Exemple 26 : (3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)amino] pentanoyl}amino)tétrahydro-2-furanyl (2S)-2-(diméthylamino)-3-phénylpropanoate :
  • A une solution de 0,5 g (1,13 mmole) de l'intermédiaire 17.4 dans 2 ml de CH2Cl2, on ajoute 0,22 g (1,13 mmole) de l'acide (2S)-2-(diméthylamino)-3-phénylpropanoïque et 0,23 g (1,13 mmole) de 1,3-dicylohexylcarbodiimide. Après 72 h d'agitation à 22°C, le précipité est filtré et lavé par 10 ml de CH2Cl2. Le filtrat est ensuite lavé par une solution saturée de NaHCO3 (10 ml) suivi de 10 ml d'eau et 10 ml de saumure. La solution organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée à sec. Le résidu d'évaporation est purifié sur une colonne de silice (éluant : AcOEt). Solide jaune. LC-MS : MH+ = 617,2.
    • Exemple 27 : 4-morpholinecarboxylate de (3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)amino]pentanoyl} amino)tétrahydro-2-furanyl:
  • Le protocole expérimental utilisé est le même que celui décrit pour l'exemple 22, à partir de l'intermédiaire 17.4 et de chloroformiate de morpholine. Solide jaune. Point de fusion : 165-167°C.
    • Etude pharmacologique des produits de l'invention Etude des effets sur la Calpaine I porcine :
  • La méthode utilisée est celle décrite par Mallya et coll. (Biochemical and biophysical research communications 248 293-296 (1998). L'activité calpain in vitro est suivie par la mesure de la fluorescence due à la dégradation d'un substrat artificiel de l'enzyme Suc-LY-AMC (Suc-Leu-Tyr-aminométhylcoumarine). L'aminométhylcoumarine libérée fluoresce à 460 nm sous une excitation à 380 nm. Les inhibiteurs testés sont dissous dans du DMSO à 40 fois la concentration finale. 5 µl de solution sont déposés dans une plaque 96 puits à paroi noire. 175 µl/puits de tampon de réaction contenant la calpain I et son substrat sont alors ajoutés. La réaction est démarrée par l'ajout de 20 µl de CaCl2 50 mM. Les plaques sont incubées à 25° C et la fluorescence (380 nm excitation et 460 nm émission) est lue au bout de 30 minutes à l'aide d'un lecteur de microplaques (Victor, Wallack). Les CI50 sont déterminées par le calcul des rapports fluorescence produit / fluorescence témoin DMSO. Composition du tampon de la réaction enzymatique : Tris-HCl 50 mM pH 7.5, NaCl 50 mM, EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, b-Mercaptoéthanol 5 mM, Suc-LY-AMC 1mM (Bachem, ref. 1-1355) et 2.5 U/ml Calpain I (érythrocytes porcins, Calbiochem ref 208712).). Sur ce test, la valeur IC50 de certains composés selon l'invention est inférieure à 5µM.
    • Etude des effets sur la péroxidation lipidique du cortex cérébral de rat :
  • L'activité inhibitrice des produits de l'invention est déterminée par la mesure de leurs effets sur le degré de péroxidation lipidique, déterminée par la concentration en malondialdéhyde (MDA). Le MDA produit par la péroxidation des acides gras insaturés est un bon indice de la péroxidation lipidique (H Esterbauer and KH Cheeseman, Meth. Enzymol. (1990) 186 : 407-421). Des rats mâles Sprague Dawley de 200 à 250 g (Charles River) ont été sacrifiés par décapitation. Le cortex cérébral est prélevé, puis homogénéisé au potter de Thomas dans du tampon Tris-HCl 20 mM, pH = 7,4. L'homogénat est centrifugé deux fois à 50 000 g pendant 10 minutes à 4° C. Le culot est conservé à -80° C. Le jour de l'expérience, le culot est remis en suspension à la concentration de 1 g /15 ml et centrifugé à 515 g pendant 10 minutes à 4°C. Le surnageant est utilisé immédiatement pour la détermination de la péroxidation lipidique. L'homogénat de cortex cérébral de rat (500 µl) est incubé à 37° C pendant 15 minutes en présence des composés à tester ou du solvant (10 µl). La réaction de péroxidation lipidique est initiée par l'ajout de 50 µl de FeCl2 à 1 mM, d'EDTA à 1 mM et d'acide ascorbique à 4 mM. Après 30 minutes d'incubation à 37° C, la réaction est arrêtée par l'ajout de 50 µl d'une solution de di tertio butyl toluène hydroxylé (BHT, 0,2 %). Le MDA est quantifié à l'aide d'un test colorimétrique, en faisant réagir un réactif chromogène (R) le N-méthyl-2-phénylindole (650 µl) avec 200 µl de l'homogénat pendant 1 heure à 45° C. La condensation d'une molécule de MDA avec deux molécules de réactif R produit un chromophore stable dont la longueur d'onde d'absorbance maximale est égale à 586 nm. (Caldwell et coll. European J. Pharmacol. (1995) 285, 203-206). Sur ce test, la valeur IC50 des composés selon l'invention est inférieure à 5 µM.

Claims (24)

  1. Composés de formule générale (I)
    Figure imgb0019
    sous forme racémique, d'énantiomères, de diastéréoisomères ou toutes combinaisons de ces formes, dans laquelle
    R1 représente un atome d'hydrogène, un radical -OR3, -SR3, oxo ou un acétal cyclique,
    dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, arylalkyle, hétérocycloalkylcarbonyle, alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou aralkylcarbonyle,
    dans lesquels les radicaux alkyle, aryle ou hétérocycloalkyle sont éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : alkyle, OH, alkoxy, nitro, cyano, halogène ou -NR4R5 ;
    R4 et R5 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle éventuellement susbtitué,
    R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aryle ou aralkyle, le groupement aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : -OR6, -NR7R8, halogène, cyano, nitro ou alkyle,
    dans lequel R6, R7 et R8 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aryle, aralkyle, alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou aralkylcarbonyle ;
    A représente un radical A1
    Figure imgb0020
    dans lequel R9, R10, R11, R12, R13 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un halogène, le groupe OH, un radical alkyle, alkoxy, cyano, nitro ou -NR15R16,
    R15 et R16 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR17, ou bien R15 et R16 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle éventuellement substitué,
    R17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou -NR18R19,
    R18 et R19 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R18 et R19 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle éventuellement substitué,
    R14 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR20,
    R20 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy, aryle, aralkyle, hétérocycloalkyle ou -NR21R22,
    dans lesquels les radicaux alkyle, aryle ou hétérocycloalkyle sont éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : alkyle, OH, alkoxy, nitro, cyano, halogène ou NR4R5;
    R21 et R22 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R21 et R22 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle éventuellement substitué,
    W représente une liaison, O ou S ou encore un radical -NR23, dans lequel R23 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
    X représente -(CH2)n , -(CH2)n CO-, -N(R45)-CO-(CH2)nCO-, -N(R45)-CO-D-CO-, -CO-N(R45)-D-CO-, -CO-D-CO-, -CH=CH-(CH2)n-CO-, -N(R45)-(CH2)n-CO-, -N(R45)-CO-C(R46R47)-CO-, -O-(CH2)n-CO-, -N(R45)-CO-NH-C(R46R47)-CO-, -CO-N(R45)-C(R46R47)-CO-, -S-(CH2)n-CO- ou -Z-CO- ;
    D représente un radical phénylène éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi alkyle, alkoxy, OH, nitro, halogène, cyano, ou carboxyl éventuellement estérifié par un radical alkyle ;
    Z représente un hétérocycle,
    R45 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
    R46 et R47 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aryle ou aralkyle dont les groupements alkyle et aryle sont éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : le groupe OH, -SH, halogène, nitro, alkyle, alkoxy, alkylthio, aralkoxy, aryl-alkylthio, -NR48R49 et carboxyl éventuellement estérifié par un radical alkyle ;
    R48 et R49 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR50, ou bien R48 et R49 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle éventuellement substitué,
    R50 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou -NR51R52,
    R51 et R52 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R51 et R52 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle éventuellement substitué ;
    n étant un entier compris entre 0 et 6 ;
    Y représente -(CH2)p-, -C(R53R54)-(CH2)p-, -C(R53R54)-CO-;
    R53 et R54 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aralkyle dont le groupement aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : le groupe OH, halogène, nitro, alkyle, alkoxy, -NR55R56,
    R55 et R56 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR57, ou bien R55 et R56 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle éventuellement substitué,
    R57 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou -NR58R59,
    R58 et R59 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R58 et R59 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle éventuellement substitué ;
    p étant un entier compris entre 0 et 6 ;
    Het représente le radical tétrahydrofuran-3-yl,
    ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits composés de formule générale (I),
    à l'exclusion des composés de formule (I) dans laquelle lorsque Het représente tétrahydrofuranne ou tétrahydropyranne, R1 le radical OR3 avec R3 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, arylalkyle, hétérocycloalkylcarbonyle dont le radical hétérocycloalkyle est branché par un atome de carbone, alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou aralkylcarbonyle, R2 un hydrogène et Y le radical -(CH2)p- avec p = 0, alors X représente -CO-N(R45)-C(R46R47)-CO- avec R45 = R46 = H.
  2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente l'atome d'hydrogène, le radical -OR3 ou oxo.
  3. Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce X représente -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, -O-(CH2)n-CO-, -CO-N(R45)-D-CO-, -N(R45)-CO-(CH2)n-CO-, -N(R45)-CO-C(R46R47)-CO-, -N(R45)-CO-NH-C(R46R47)-CO-, -N(R45)-(CH2)n-CO-, -CO-N(R45)-C(R46R47)-CO ou -Z-CO-.
  4. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce que R45 et R47 représentent l'atome d'hydrogène, R46 l'atome d'hydrogène, un radical alkyle ou phényle, D le radical phénylène et Z le radical thiazole.
  5. Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical aralkyle, et de préférence benzyle.
  6. Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que A représente A1 avec W représentant l'atome de soufre.
  7. Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que A représente le radical
    Figure imgb0021
  8. Composés répondant à l'une des formules suivantes :
    N-[(1S)-1-({[(3S)-2-hydroxytétrahydro-3-furanyl]amino}carbonyl)-3-méthylbutyl]-10H-phénothiazine-2-carboxamide ;
    Acétate de (3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)-amino]pentanoyl} amino)tétrahydro-2-furanyl ;
    N-[(3S)-2-hydroxytétrahydro-3-furanyl]-2-(10H-phénothiazin-2-yl)-1,3-thiazole-4-carboxamide ;
    N-[4-({[(3S)-2-hydroxytétrahydro-3-furanyl]amino}carbonyl)phényl]-10H-phénothiazine-2-carboxamide ;
    N-[(1S)-1-({[(3S)-2-hydroxytétrahydro-3-furanyl]amino}carbonyl)-3-méthylbutyl]-10H-phénothiazine-1-carboxamide ;
    Pivalate de (3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)amino] pentanoyl}amino)tétrahydro-2-furanyl ;
    3,3-diméthylbutanoate de (3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl) amino]pentanoyl}amino)tétrahydro-2-furanyl ;
    (3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)amino]pentanoyl}amino) tétrahydro-2-furanyl benzoate ;
    (3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)amino]pentanoyl}amino) tétrahydro-2-furanyl phénylacetate ;
    (3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)amino]pentanoyl}amino) tétrahydro-2-furanyl (2S)-2-(diméthylamino)-3-phénylpropanoate ;
    4-morpholinecarboxylate de (3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl) amino]pentanoyl}amino)tétrahydro-2-furanyl ;
  9. Composés répondant à l'une des formules suivantes :
    N-[(1S)-1-{{[(3S)-2-hydroxytétrahydro-3-furanyl]amino}carbonyl)-3-méthylbutyl]-10H-phénothiazine-2-carboxamide ;
    Acétate de (3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)-amino] pentanoyl}amino)tétrahydro-2-furanyl ;
    Acétate de (2R,3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)amino]-pentanoyl}amino)tétrahydro-2-fumyl ;
    Acétate de (2S,3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl) amino]-pentanoyl}amino)tétrahydro-2-furanyl ; ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits composés.
  10. A titre de médicaments, des composés selon l'une des revendications 1 à 9.
  11. Compositions pharmaceutiques comprenant, à titre de principe actif, au moins un médicament tel que défini à la revendication 10.
  12. Utilisation de composés de formule (Ia) telle que définie ci-dessus,
    Figure imgb0022
    sous forme racémique, d'énantiomères, de diastéréoisomères ou toutes combinaisons de ces formes, dans laquelle
    Ra 1 représente un atome d'hydrogène, un radical -OR3, -SR3, oxo ou un acétal cyclique,
    dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, arylalkyle, hétérocycloalkylcarbonyle, alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou aralkylcarbonyle,
    dans lesquels les radicaux alkyle, aryle ou hétérocycloalkyle sont éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : alkyle, OH, alkoxy, nitro, cyano, halogène ou -NR4R5 ;
    R4 et R5 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle éventuellement susbtitué,
    Ra 2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aryle ou aralkyle, le groupement aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi : -OR6, NR7R8, halogène, cyano, nitro ou alkyle,
    dans lequel R6, R7 et R8 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aryle, aralkyle, alkylcarbonyle, arylcarbonyle ou analkylcarbonyle;
    Aa représente un radical A1
    Figure imgb0023
    dans lequel R9, R10, R11, R12, R13 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un halogène, le groupe OH, un radical alkyle, alkoxy, cyano, nitro ou -NR15SR16,
    R15 et R16 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR17, ou bien R15 et R16 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle éventuellement substitué,
    R17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou -NR18R19,
    R18 et R19 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R18 et R19 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle éventuellement substitué,
    R14 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR20,
    R20 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy, aryle, aralkyle, hétérocycloalkyle ou -NR21R22,
    dans lesquels les radicaux alkyle, aryle ou hétérocycloallcyle sont éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : alkyle, OH, alkoxy, nitro, cyano, halogène ou -NR4R5 ;
    R21 et R22 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R21 et R22 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle éventuellement substitué,
    W représente une liaison, O ou S ou encore un radical -NR23, dans lequel R23 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;
    Xa représente -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, -N(R45)-CO-(CH2)n-CO-, -N(R45)-CO-D-CO-, -CO-N(R45)-D-CO-, -CO-D-CO-, -CH=CH-(CH2)n-CO-, -N(R45)-(CH2)n-CO-, -N(R45)-CO-C(R46R47)-CO-, -O-(CH2)n-CO-, -N(R45)-CO-NH-C(R46R47)-CO-, -CO-N(R45)-C(R46R47)CO-, -S-(CH2)n-CO- ou -Z-CO- ;
    D représente un radical phénylène éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi alkyle, alkoxy, OH, nitro, halogène, cyano, ou carboxyl éventuellement estérifié par un radical alkyle ;
    Z représente un hétérocycle,
    R45 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,
    R46 et R47 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aryle ou aralkyle dont les groupements alkyle et aryle sont éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : le groupe OH, -SH, halogène, nitro, alkyle, alkoxy, alkylthio, aralkoxy, aryl-alkylthio, NR48R49 et carboxyl éventuellement estérifié par un radical alkyle ;
    R48 et R49 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR50, ou bien R48 et R49 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle éventuellement substitué,
    R50 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou -NR51R52,
    R51 et R52 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R51 et R52 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle éventuellement substitué ;
    n étant un entier compris entre 0 et 6 ;
    Ya représente -(CH2)p-, -C(R53R54)-(CH2)p- , -C(R53R54)-CO-;
    R53 et R54 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical aralkyle dont le groupement aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : le groupe OH, halogène, nitro, alkyle, alkoxy, -NR55R56,
    R55 et R56 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un groupe -COR57, ou bien R55 et R56 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle éventuellement substitué,
    R57 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou -NR58R59,
    R58 et R59 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R58 et R59 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle éventuellement substitué ;
    p étant un entier compris entre 0 et 6 ;
    Heta représente le radical tétrahydrofuran-3-yl,
    ainsi que des sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits composés de formule générale (I),
    pour la préparation de médicaments pour le traitement de pathologies où les calpaïnes et / ou les formes réactives de l'oxygène sont impliquées.
  13. Utilisation de composés de formule (Ia) selon la revendication 12, pour la préparation de médicaments pour le traitement de pathologies où les formes réactives de l'oxygène sont impliquées.
  14. Utilisation de composés de formule (Ia) selon la revendication 12, pour la préparation de médicaments pour le traitement de pathologies où les formes réactives de l'oxygène et les calpaïnes sont impliquées.
  15. Utilisation de composés de formule (Ia) selon l'une des revendications 12 à 14, pour la préparation de médicaments pour le traitement de pathologies des maladies inflammatoires et immunologiques, des maladies cardio-vasculaires et cérébro-vasculaires, des troubles du système nerveux central ou phériphérique, de l'ostéoporose, des dystrophies musculaires, des maladies prolifératives, de la cataracte, des transplantations d'organes, des maladies auto-immunes et virales, du cancer, et de toutes les pathologies caractérisées par une production excessive des ROS et / ou une activation des calpaïnes.
  16. Utilisation de composés de formule (Ia) selon l'une des revendications 12 à 15, caractérisés en ce R1 représente l'atome d'hydrogène, le radical -OR3 ou oxo.
  17. Utilisation de composés de formule (Ia) selon l'une des revendications 12 à 16, caractérisés en ce que X représente -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, -O-(CH2)n-CO-, -CO-N(R45)-D-CO-, -N(R45)-CO(CH2)n-CO-, -N(R45)-CO-C(R46R47)-CO-, -N(R45)-CO-NH-C(R46R47)-CO-, -N(R45)-(CH2)n-CO-, -CO-N(R45)-C(R46R47)-CO ou -Z-CO-.
  18. Utilisation de composés de formule (Ia) selon la revendication 17, caractérisés en ce que R45 et R47 représentent l'atome d'hydrogène, R46 l'atome d'hydrogène, un radical alkyle ou phényle, D le radical phénylène et Z le radical thiazole.
  19. Utilisation de composés de formule (Ia) selon l'une des revendications 12 à 18, caractérisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical aralkyle, et de préférence benzyle.
  20. Utilisation de composés de fonnule (Ia) selon l'une des revendications 12 à 19, caractérisés en ce que A représente A1 avec W représentant l'atome de soufre,
  21. Utilisation de composés de formule (Ia) selon l'une des revendications 12 à 20, caractérisés en ce que A représente le radical
    Figure imgb0024
  22. Utilisation de composés de formule (Ia) selon l'une des revendications 12 à 21, caractérisés en ce qu'ils répondent à l'une des formules suivantes :
    N-[(1S)-1-({[(3S)-2-hydroxytétrahydro-3-furanyl]amino}carbonyl)-3-méthylbutyl]-10H-phénothiazine-2-carboxamide ;
    Acétate de (3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)-amino]pentanoyl}amino)tétrahydro-2-furanyl ;
    N-[(3S)-2-hydroxytétrahydro-3-furanyl]-2-(10H-phénothiazin-2-yl)-1,3-thiazole-4-carboxamide ;
    N-[4-({[(3S)-2-hydroxytétrahydro-3-furanyl]amino}carbonyl)phényl]-10H-phénothiazine-2-carboxamide ;
    N-[(1S)-1-({[(3S)-2-hydroxytétrahydro-3-furanyl]amino}carbonyl)-3-méthylbutyl]-10H-phénothiazine-1-carboxamide ;
    Pivalate de (3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)amino] pentanoyl}amino)tétrahydro-2-furanyl ;
    3,3-diméthylbutanoate de (3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl) amino]pentanoyl}amino)tétrahydro-2-furanyl ;
    (3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)amino]pentanoyl}amino) tétrahydro-2-furanyl benzoate ;
    (3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)amino]pentanoyl}amino) tétrahydro-2-furanyl phénylacetate ;
    (3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)amino]pentanoyl}amino) tétrahydro-2-furanyl (2S)-2-(diméthylamino)-3-phénylpropanoate ;
    4-morpholinecarboxylate de (3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl) amino]pentanoyl}amino)tétrahydro-2-furanyl ;
  23. Utilisation de composés de formule (Ia) selon l'une des revendications 12 à 22, caractérisés en ce qu'ils répondent à l'une des formules suivantes :
    N-[(1S)-1-({[(3S)-2-hydroxytétrahydro-3-furanyl]amino}carbonyl)-3-méthylbutyl]-10H-phénothiazine-2-carboxamide ;
    Acétate de (3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)-amino] pentanoyl} amino)tétrahydro-2-furanyl ;
    Acétate de (2R,3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)amino]-pentanoyl} amino)tétrahydro-2-furanyl ;
    Acétate de (2S,3S)-3-({(2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl) amino]-pentanoyl} amino)tétrahydro-2-furanyl.
  24. A titre de produits industriels, les composés répondant à l'une des formules suivantes :
    N-1-(4-anilinophényl)-N-4-[(3S)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]succinamide ;
    (2S)-2-{[4-(4-anilinoanilino)-4-oxobutanoyl]amino}-4-méthylpentanoate de méthyle ;
    N-1-(4-anilinophényl)-N4-[(1S)-1-formyl-3-méthylbutyl]succinamide ;
    benzyl 3-(4-anilinoanilino)-3-oxo-2-phénylpropanoate ;
    acide 3-(4-anilinoanilino)-3-oxo-2-phénylpropanoïque ;
    N-1-(4-anilinophényl)-N-3-[(3S)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]-2-phénylmalonamide ;
    3-(4-anilinoanilino)dihydro-2(3H)-furanone ;
    (2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)amino]pentanoate de méthyle ;
    acide (2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)amino]pentanoïque ;
    N-[(1S)-3-méthyl-1-({[(3S)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]amino}carbonyl)butyl]-10H-phénothiazine-2-carboxamide ;
    2-(10H-phénothiazin-2-yl)-1,3-thiazole-4-carboxylate d'éthyle;
    acide 2-(10H-phénothiazin-2-yl)-1,3-thiazole-4-carboxylique ;
    N-[(3S)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]-2-(10H-phénothiazin-2-yl)-1,3-thiazole-4-carboxamide ;
    4-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)amino]benzoate de méthyle ;
    acide 4-[(10H-phénothiazin-2-ylcarbonyl)amino]benzoïque ;
    N-[4-({[(3S)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]amino}carbonyl)phényl]-10H-phénothiazine-2-carboxamide ;
    (2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-1-ylcarbonyl)amino]pentanoate de méthyle ;
    acide (2S)-4-méthyl-2-[(10H-phénothiazin-1-ylcarbonyl)amino]pentanoïque ;
    N-[(1S)-1-({[(3S)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]amino}carbonyl)-3-méthylbutyl]-10H-phénothiazine-1-carboxamide ;
    N-[(1S)-1-(1,4-dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-ylcarbonyl)-3-méthylbutyl]-10H phénothiazine-2-carboxamide ;
    2-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphénoxy)-N-[(3S)-2-oxotétrahydro-3-furanyl] acétamide
    5-nitro-1-propylindoline ;
    1-propyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-ylamine;
    3-oxo-2-phényl-N-(1-propyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-béta-alanine ;
    N1-[(3S)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]-2-phényl-N3-(1-propyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)malonamide;
    N-(2-anilinophényl)-N'-[(3S)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]urée ;
    oxo[(1-propyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)amino]acétate d'éthyle ;
    acide oxo[(1-propyl-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)amino]acétique ;
    (2S)-2-({[(2R)-6-hydroxy-2,5,7,8-tétramethyl-3,4-dihydro-2H-chromen-2-yl]carbonyl}amino)-3-phenylpropanoate de méthyle ;
    (2R)-N-[(1S)-1-benzyl-2-oxoéthyl]-6-hydroxy-2,5,7,8-tétramethyl-3,4-dihydro-2H-chromène-2-carboxamide ;
    5-methyl 1,5-indolinedicarboxylate de tert-butyle ;
    acide 1-(tert-butoxycarbonyl)-5-indolinecarboxylique ;
    5-({[(3S)-2-oxotétrahydro-3-furanyl]amino}carbonyl)-1-indolinecarboxylate de tert-butyle ;
    5-({[(3S)-2-hydroxytétrahydro-3-furanyl]amino}carbonyl)-1-indolinecarboxylate de tert-butyle.
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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2816509B1 (fr) * 2000-11-15 2004-02-06 Sod Conseils Rech Applic Association d'inhibiteurs de calpaine et de piegeurs des formes reactives de l'oxygene
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TW200507841A (en) * 2003-03-27 2005-03-01 Glaxo Group Ltd Antibacterial agents
FR2863268B1 (fr) * 2003-12-09 2006-02-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives du 2-hydroxytetrahydrofuranne et leur application a titre de medicaments
FR2867979B1 (fr) * 2004-03-29 2006-06-30 Sod Conseils Rech Applic Nouvelle application therapeutique d'un derive de la phenothiazine
PL1732567T3 (pl) 2004-03-29 2009-04-30 Soc De Conseils De Recherches Et Dapplications Scientifiques S C R A S Sas Zastosowanie pochodnej fenotiazyny do zapobiegania i/lub leczenia utraty słuchu
EP1637529A1 (fr) * 2004-09-20 2006-03-22 4Sc Ag Nouveaux analogues de piperidin-4-yl-thiazole-carboxamide en tant qu'inhibiteurs de proliferation de lymphocytes T er leurs utilisations
WO2006081289A2 (fr) * 2005-01-25 2006-08-03 Glaxo Group Limited Agents antibacteriens
MX2007009783A (es) * 2005-02-17 2007-08-22 Wyeth Corp Derivados de indol, benzotiofeno, benzofurano e indeno cicloalquilfusionados.
NZ565470A (en) * 2005-07-29 2010-11-26 4Sc Ag Novel heterocyclic NF-kB inhibitors
US7659266B2 (en) 2005-10-21 2010-02-09 S.C.R.A.S. Amidine derivatives and their applications as a medicament
FR2892415B1 (fr) * 2005-10-21 2007-11-30 Sod Conseils Rech Applic Derives d'amidine et leurs applications a titre de medicament
FR2898357B1 (fr) * 2006-03-07 2012-02-17 Scras Derives d'amidine et leurs applications a titre de medicament
FR2898274B1 (fr) * 2006-03-07 2008-10-03 Sod Conseils Rech Applic Composition contenant des derives d'amidine ou de carboxamide et des steroides a titre de medicament
GB0614365D0 (en) * 2006-07-19 2006-08-30 Proaxon Ltd Pharmaceutical compositions and their use
CA2679985A1 (fr) * 2007-03-15 2008-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Malonamides comme antagonistes des recepteurs de l'orexine
US7910622B2 (en) * 2007-03-19 2011-03-22 Wisconsin Alumni Research Foundation Modulation of bacterial quorum sensing with synthetic ligands
GB0715087D0 (en) 2007-08-03 2007-09-12 Summit Corp Plc Drug combinations for the treatment of duchenne muscular dystrophy
SI2170396T1 (sl) 2007-08-03 2017-04-26 Summit (Oxford) Limited Kombinacije zdravil za zdravljenje duchennove mišične distrofije
CA2704473C (fr) * 2007-11-06 2016-10-04 Edison Pharmaceuticals, Inc. Derives de 4-(p-quinolyl)-2-hydroxybutanamide pour le traitement de maladies mitochondriales
GB2467561A (en) * 2009-02-06 2010-08-11 Summit Corp Plc Dual calpain-ROS inhibitors
GB2467560A (en) * 2009-02-06 2010-08-11 Summit Corp Plc Dual calpain-ROS inhibitors
AU2009345802B2 (en) * 2009-05-07 2016-05-26 Forum Pharmaceuticals Inc. Phenoxymethyl heterocyclic compounds
US8624063B2 (en) 2009-06-30 2014-01-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Non-lactone carbocyclic and heterocyclic antagonists and agonists of bacterial quorum sensing
US20140018402A1 (en) * 2011-03-30 2014-01-16 Catholic University Industry Academic Cooperation Foundation Pharmaceutical composition for preventing or treating macular degeneration
PL3071206T3 (pl) 2013-11-22 2022-01-17 CL BioSciences LLC Antagoniści gastryny (eg yf476, netazepid) do leczenia i zapobiegania osteoporozie
US10882821B1 (en) 2017-09-26 2021-01-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enantiomeric compound for the reduction of the deleterious activity of extended nucleotide repeat containing genes
US10526278B2 (en) 2017-10-19 2020-01-07 Wisconsin Alumni Research Foundation Inhibitors of quorum sensing receptor LasR
KR20220124176A (ko) 2019-12-06 2022-09-13 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 나트륨 채널의 조절제로서의 치환된 테트라하이드로푸란
AU2022284886A1 (en) 2021-06-04 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3634313A (en) * 1967-05-18 1972-01-11 American Cyanamid Co Antiozonants for rubber
FR2423476A1 (fr) * 1978-04-06 1979-11-16 Oreal Nouvelles dihydroxy-2,4 diphenylamines et compositions tinctoriales pour cheveux les contenant
JPS63130570A (ja) * 1986-11-19 1988-06-02 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ３，５−ジ第３級ブチル−４−ヒドロキシ桂皮酸アミド誘導体
JPH03275657A (ja) * 1989-07-05 1991-12-06 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ケイ皮酸アミド誘導体
CA2111930A1 (fr) * 1992-12-25 1994-06-26 Ryoichi Ando Derives d'aminocetones
NO943210L (no) * 1993-09-03 1995-03-06 Takeda Chemical Industries Ltd Laktolderivater, deres fremstilling og anvendelse
US5691368A (en) * 1995-01-11 1997-11-25 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted oxazolidine calpain and/or cathepsin B inhibitors
JPH10101558A (ja) * 1996-07-10 1998-04-21 Mitsubishi Chem Corp 虚血性疾患治療薬
WO1998001130A1 (fr) * 1996-07-10 1998-01-15 Mitsubishi Chemical Corporation Agents de traitement des maladies ischemiques
DE19650975A1 (de) * 1996-12-09 1998-06-10 Basf Ag Neue heterocyclisch substituierte Benzamide und deren Anwendung

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