MXPA02004442A - Nuevos compuestos heterociclicos y su uso como medicamentos. - Google Patents

Nuevos compuestos heterociclicos y su uso como medicamentos.

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Abstract

La presente invencion concierne a nuevos deriva heterociclicos que tienen una actividad inhibidora sobre calpainas y/o una actividad de captura de las especies oxigeno reactivas, de formula: (ver formula) en donde A, X, Y, Rl, R2 y Het, representan grupos variables. La invencion tambien concierne a sus metodos de preparacion, las preparaciones farmaceuticas que los contienen y su uso para propositos terapeuticos, en particular como inhibidores de las calpainas y/o de captura de las especies de oxigeno reactivas, selectiva o no selectivamente.

Description

NUEVOS COMPUESTOS HE EROCICLICOS Y SU USO COMO MEDICAMENTOS La presente invención concierne a nuevos derivados heterocíclicos que tienen una actividad inhibidora sobre calpainas y/o actividad de captura sobre especies de oxígeno reactivas (ROS's). La invención también concierne a métodos para su preparación, preparaciones farmacéuticas que las contengan y su uso para propósitos terapéuticos, en particular como inhibidores de las calpainas y de captura de las ROS's selectiva o no selectivamente. Dado el papel potencial de las calpainas y de las ROS's en fisiopatología, los nuevos derivados conforme a la invención pueden producir efectos favorables o benéficos en el tratamiento de patologías que involucran estas enzimas y/o estas especies radiculares, y en particular: - enfermedades inflamatorias e inmunológicas tales como por ejemplo artritis reumatoide, pancreatitis, esclerosis múltiple, inflamación del tracto gastro-intestinal (colitis ulcerosa o no ulcerosa, enfermedad de Crohn) . - enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares que incluyen por ejemplo, hipertensión arterial, choque séptico, infartos cerebral o cardíaco de origen isquémico o hemorrágico, isquemia, así como también transtornos unidos a la agregación de plaquetas, - transtornos del sistema nervioso central periférico o REF.138193 central tales como por ejemplo, enfermedades neurodegenerativas en donde puede mencionarse en particular trauma al cerebro o a la médula espinal, hemorragias subaracnoide, epilepsia, vejez, demencia senil, que incluye enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, neuropatías periféricas, - osteoporosis, - distrofias musculares, - enfermedades proliferativas tales como por ejemplo arterioesclerosis o recurrencia de estenosis, - cataratas, - trasplante de órganos, - enfermedades virales y autoinmunes tales como por ejemplo lupus, SIDA, infecciones virales y parasitarias, diabetes y sus complicaciones, esclerosis múltiple, - cáncer, - todas las patologías caracterizadas por la producción excesiva de las ROS's y/o activación de las calpainas. En todas las patologías, hay evidencia experimental que demuestra la implicación de ROS's (Free Radie. Biol. Med. (1996) 20, 675-705; Antioxid. Health. Dis. (1997) 4 (Handbook of Synthetic aAntioxidants) , 1-52) así como también la implicación de las calpainas (Trends Pharmacol. Sci. (1994) 15, 412419; Drug News Perspect (1999) 12, 73-82) . Por ejemplo, lesiones cerebrales asociadas con infarto cerebrales o trauma craneal experimental, son reducidas por medio de antioxidantes (Acta. Physiol. Scand. (1994) 152, 349-350; J. Cereb. Blood Flow Metabol. (1995) 15, 948-952; J. Pharmacol. Exp. Ther. (1997) 2 , 895-904) así como también por medio de inhibidores de las calpainas (Proc. Nati. Acad. Sci. USA (1996) 93, 3428-33; Stroke, (1998) 29, 152-158; Stroke (1994) 25, 2265-2270) . Un objeto de la siguiente invención es, por consiguiente, compuestos de fórmula general (I) en donde R1, representa un átomo de hidrógeno, un radical -OR3, -SR3, oxo o acetal cíclico, en donde R3 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilaquilo, heterocicloalquilcarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo o aralquilcarbonilo, en donde los radicales alquilo, arilo o heterocicloalquilo, son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes idénticos o diferentes, seleccionados de: alquilo, OH, alcoxi, nitro, ciano, halógeno o -NR4R5. R4 y R5 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, forman un heterociclo opcionalmente substituido, R2, representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo, o aralquilo, el grupo arilo es opcionalmente substituido por uno o más radicales idénticos o diferentes seleccionados de: -OR6, -NR7R8, halógeno, ciano, nitro o alquilo, en donde R6, R7 y R8 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo, aralquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo o aralquilcarbonilo, A, representa ya sea un radical Al o A' 1 en donde R9, R10, R11, R12, R13 representan independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, el grupo OH, un radical alquilo, alcoxi, ciano, nitro o -NR15R16, R ,15 y R representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR17, o R15 y R16 junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, forman un heterociclo opcionalmente substituido, R17, representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alcoxi o -NR18R19, - R18 y R19 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo., o R18 y R19 junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados forman un heterociclo, opcionalmente substituido, R14, representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR20, R20, representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alcoxi, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo o -NR21R22, en donde los radicales alquilo, arilo o heterocicloalquilo, son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes idénticos o diferentes seleccionados de: alquilo, OH, alcoxi, nitro, ciano, halógeno o -NR4R5; R21 y R22 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o R21 y R22, junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, forman un heterociclo opcionalmente substituido, , representa un enlace, O o S o también un radical -NR23, en donde R23, representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; o un radical A2 en donde R24, R25 y R26 representan, independientemente, un hidrógeno, un halógeno, el grupo OH o SR27, un radical alquilo, alquenilo, alcoxi o un radical -NR28R29, R , representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, R y R~ representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR30, o R28 y R29 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados un heterociclo substituido opcionalmente, R3 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alcoxi o -NR31R32, R31 y R32 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o RJl y R32 junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, forman un heterociclo opcionalmente substituido, Q representa -OR33, -SR33, NR34R35 o un radical arilo substituido por uno o más substituyentes idénticos o diferentes seleccionados de: halógeno, el grupo OH, un radical alquilo, alcoxi, ciano, nitro o -NR15R16. R 33 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo o aralquilcarbonilo, en donde los radicales alquilo, arilo o heterocicloalquilo son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes idénticos o diferentes seleccionados de: alquilo, OH, alcoxi, nitro, ciano, halógeno o -NR4R5, R34 y R35, representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical -CO-R36, o junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, forman un heterociclo opcionalmente substituido, R36, representa un radical alquilo; o un radical A3 en donde R37 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilalquilo, heteroc±cloalquilcarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, o aralquilcarbonilo, en donde los radicales alquilo, arilo o heterocicloalquilo son substituidos opcionalmente por uno o más substituyentes idénticos o diferentes seleccionados de: alquilo, OH, alcoxi, nitro, ciano, halógeno o -NR4R5 T, presenta un radical ~(CH2)m- con m = 1 o 2; o un radical A4 en donde R38 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, - (CH2) q-NR39R40 o aralquilo, el grupo arilo es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes idénticos o diferentes, seleccionados de: OH, alquilo, halógeno, nitro, alcoxi o -NR39R40, q, es un entero comprendido entre 2 y 6; o un radical A5 en donde R'38 y R"38, representan independientemente un átomo de hidrógeno, nitro, -NR'39R'40, un radical alquilo o arilalquilo, el grupo arilo es opcionalmente substituido por uno o mas substituyentes idénticos o diferentes, seleccionados de: OH, los radicales alquilo, halógeno, nitro, alcoxi o -NR39R40, R'39, R'40, R39 y R40 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR41, o R39 y R40 o R'39 y R'40, junto con el átomo de nitrógeno, forman un heterociclo opcionalmente substituido, R41, representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alcoxi o -NR2R43, R42 y R43 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o R42 y R43 junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, forman un heterociclo opcionalmente substituido, T, representa un radical -(CH2)m- con m = 1 o 2, o finalmente un radical A6 en donde R44, representa un átomo de hidrógeno, el grupo OH o un radical alquilo o alcoxi; X, representa -(CH2)n-, -(CH2)n-C0-, -N (R45) -CO- (CH2) n-CO-, -N(R45)-CO-D-CO-, -CO-N(R45)-D-CO-, -CO-D-CO-, ' -CH=CH- (CH2)n-C0-, -N(R45)-(CH2)r-CO-, -N (R ,445D)* -CO-C (R ,4,6ßRp4*7'), -CO-, -0- (CH2) n-CO-, -N (R45) -CO-NH-C (R6R47) -CO-, -CO-N (R45) -C (R46R47) -C0-, -S-(CH2)r-CO- o -Z-CO-; D, representa un radical feníleno, opcionalmente substituido por uno o más radicales idénticos o diferentes seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, nitro, halógeno, ciano, o carboxilo, opcionalmente esterificado por un radical alquilo; Z, representa un heterociclo, R 45 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, R46 y R47 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo o aralquilo, cuyos grupos alquilo y arilo, son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes idénticos o diferentes, seleccionados de: el OH, -SH, halógeno, nitro, alquilo, alcoxi, alquiltio, aralcoxi, aril-alquiltio, -NR48R49 y grupo carboxilo opcionalmente esterificado por un radical alquilo; R48 y R49 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR50, o R48 y R49, junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, forman un heterociclo, opcionalmente substituido, R50, representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alcoxi o -NR51R52, R51 y R52 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o R51 y R52y junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, forman un heterociclo opcionalmente substituidos, n, es un entero comprendido entre 0 y 6; Y, representa -(CH2)P-, -C (R3R54) - (CH2) P-, -C (R53R54) -C0-; R53 y R54 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical aralquilo, cuyo grupo arilo es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes idénticos o diferentes, seleccionados de: el grupo OH, halógeno, nitro, alquilo, alcoxi, -NR55R56, R55 y R5° representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR57, o R55 y R55 junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, forma un heterociclo opcionalmente substituido, R57, representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alcoxi o -NR58R59, R58 y RB9 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o R58 y R59, junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, forman un heterociclo opcionalmente substituido; p, es un entero comprendido entre 0 y 6; Het, representa un heterociclo, así como también las sales de adición con _ ácidos orgánicos y minerales o con bases orgánicas o minerales de los compuestos de fórmula general (I), con la excepción de los compuestos de fórmula general (I) en los cuales cuando Het, representa tetrahidrofurano o tetrahidropirano, R1, representa el radical OR3 con R3, que representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilaquilo, heterocicloalquilcarbonilo, cuyo radical heterocicloalquilo está conectado por un átomo de carbono, radical alquilcarbonilo, arilcarbonilo o aralquilcarbonilo, R~, representa un hidrógeno e Y, representa el radical -(CH2)P- con p = 0, luego X no representa -CO-N(R45) -C (R46R47) -CO- con R45= R46 = H. En ciertos casos, los compuestos conforme a la presente invención pueden comprender átomos de carbono asimétricos (de configuración "R" o "S") . Como un resultado, la presente invención incluye las formas enantiomérica, diastereoiso érica y todas las combinaciones de estas formas, que incluyen las mezclas racémicas ?RS". En un esfuerzo para simplificar la cuestión, cuando no hay configuración específica indicada en la fórmula estructural, se comprendería que las dos formas enantioméricas (o diastereoisoméricas) y sus mezclas estén representadas. Por alquilo, a menos que se especifique de otra manera, se quiere decir, un radical alquilo lineal o ramificado, que contenga 1 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo, pentilo, neopentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo. Los radicales alcoxi pueden corresponder a los radicales alquilo indicados anteriormente, tales como por ejemplo los radicales metoxi, etoxi, propiloxi o isopropiloxi pero también butoxi secundario o terciario, lineal. Similarmente, los radicales alquiltio, pueden corresponder a los radicales alquilo indicados anteriormente tales como por ejemplo metiltio o etiltio . Por alquenilo, a menos que se especifique de otra manera, se quiere decir un radical alquilo lineal o ramificado, que contenga 1 a 6 átomos de carbono y que tenga al menos una instauración (doble enlace) . Por halógeno, se quiere decir los átomos de flúor, cloro, bromo o yodo. Por arilo, se quiere decir un sistema carboxílico o heterocíclico que comprenda al menos un anillo aromático, un sistema que es llamado heterocíclico cuando al menos uno de los anillos que lo componen, comprende un heteroátomo (0, N o S) . Como un ejemplo de un radical arilo carboxílico, pueden mencionarse, fenilo o naftilo. Como un ejemplo de radical arilo heterocíclico (o heteroarilo) , pueden mencionarse, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, benzotienilo, benzofurilo e indolilo. El término heterociclo (o heterocicloalquilo) , representado por ejemplo por los radicales Het o Z, representan preferiblemente un heterociclo saturado o insaturado, mono o bicíclico, que comprende 1 a 5 heteroátomos seleccionados de 0, S, N. El átomo de nitrógeno puede ser substituido opcionalmente por un radical seleccionado de: alquilo, arilo, aralquilo, y alquilcarbonilo. Como un ejemplo de un heterociclo saturado, pueden mencionarse, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, oxetano, oxepano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrotiopirano, tietano, pirrolidina, piperidina, azetidina, 1,3-dioxano, 1, 3-dioxolano, 1, 3-ditiolato, 1, 3-ditiano, 1 , 3-oxatiolano, 1, 3-oxazolidina, 1, 3-imidazolidina o 1, 3-tiazolidina. Como un ejemplo de un heterociclo insaturado, pueden mencionarse: tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, isotiazol, tiazol, isoxazol, oxazpñ, piridina, pirazina, pirimidina, bencimidazol, benzofurano, benzopirano, 1, 3-benzotiazol, benzoxazol, quinolina. Los radicales arilaquilo (o aralquilo) , designan a los radicales en los cuales los radicales arilo y alquilo respectivamente, son como se definieron anteriormente, tales como por ejemplo, los radicales bencilo, fenetilo o naftilmetilo. Los radicales aralcoxi (aril-alcoxi) , designan a los radicales en los cuales los radicales arilo y alcoxi respectivamente, son como se definieron anteriormente, tales como por ejemplo benciloxi o feniletoxi. Los radicales arilalquiltio, designan a los radicales en los cuales los radicales arilo y alquiltio respectivamente son como se definieron anteriormente, tales como por ejemplo benciltio. Los radicales alquilcarbonilo, heterocicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo o aralquilcarbonilo, designan a los radicales en los cuales los radicales alquilo, heterocicloalquilo, arilo y aralquilo respectivamente tienen el significado indicado previamente. En el caso de los radicales de fórmula -NR1R:) en donde R1 y Rj, junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados forman un heterociclo opcionalmente substituido, el heterociclo es preferiblemente saturado y comprende 4 a 7 miembros y 1 a 3 heteroátomos, que incluyen el átomo de nitrógeno ya presente, los heteroátomos adicionales que son seleccionados independientemente del grupo constituido por los átomos de O, N y S. El heterociclo puede ser, por ejemplo, los anillos azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina o tiomorfolina. El heterociclo puede ser substituido por uno o más substituyentes idénticos o diferentes seleccionados del grupo hidroxi, un radical alquilo, arilo, aralquilo o alcoxi o un átomo de halógeno. Un -objeto más particular de la invención son los compuestos de fórmula (I) como se definieron anteriormente, en donde Het, representa un radical monocíclico que contenga 1 a 2 heteroátomos, seleccionados de 0 y N, y preferiblemente un radical correspondiente al anillo tetrahidrofurano, dioxolano, pirrolidina, 1, 3-oxazolidina, y R1, representa el átomo de hidrógeno, el radical -OR3 u oxo.
Un objeto más particular de la invención son los compuestos de fórmula (I) como se definieron anteriormente, en donde X, representa -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, -O- (CH2) n-C0-, -C0-N(R,4*5, -D-CO- -N(R,4,5o)-C0- (CH2)n-CO-, -N(R4"5,)-CO-C(R4tTT )-CO- , -N(R ,4"5,)-CO-NH-C(R ,4?6otR-,4"7)-CO-, -N (R 4?5°), - (CH2) n-CO-, -CO-NfR")-C(R46R47) -CO- o -Z-CO-, y preferentemente cuando R45 y R47 representan el átomo de hidrógeno, R46 representa al átomo de hidrógeno, un radical alquilo o fenilo, D representa el radical fenilo y Z, representa el radical tiazol. Un objeto más particular de la invención son también compuestos de fórmula (I) como se definieron anteriormente, en donde R2, representa un átomo de hidrógeno o un radical aralquilo, y preferiblemente el radical bencilo. Un objeto más particular de la invención son también los compuestos de fórmula (I) como se definieron anteriormente, en donde A, representa ya sea que Al con W, representen al átomo de azufre, o A'l o A2 con R24, R25 y R26 que representan, independientemente, un hidrógeno o un radical alquilo y Q, que representa -OR33, o A3 con T, que representan el radical ~(CH2)2-; o A4 con T, que representan el radical - (CH2) -, y preferiblemente los radicales de fórmula Un objeto más particular de la invención son también los compuestos descritos posteriormente en los ejemplos y preferiblemente los productos correspondientes a las siguientes fórmulas: (2R) -6-hidroxi-N-[ (3S) -2-hidroxitetrahidro-3-furanil]-2,5, 7, 8-tetrametil-3, 4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida; N-l- (4-anilinofenil) -N-4-[(3S) -2-hidroxitetrahidro-3-furanil]succinamida; Acetato de (3S) -3-{[4- (4-anilinoanilino) -4-oxobutanoil] amino} tetrahidro-2-furanilo; N-l- (4-anilinofenil) -N-4-[ (ÍS) -1- (1, 3-dioxolan-2-il) -3- etilbutiljsuccinamida; N-l- (4-anilinofenil) -N-3-[ (3S) -2-hidroxitetrahidro-3-furanil]-2-fenilmalonamida; 3- (4-anilinoanilino) tetrahidro-2-furanol; N-[(1S)-1- ({[(3S)-2-hidroxitetrahidro-3-furanil] amino} carbonil) -3-metilbutil]-10H-fenotiazina-2-carboxamida; Acetato de (3S) -3- ({ (2S) -4-metil-2-[ (10H-fenotiazin-2-ilcarbonil) -amino]pentanoil}amino) tetrahidro-2-furanilo; N-[(3S)- 2- hidroxitetrahidro- 3- furanil]- 2- (10H-fenotiazin- 2-il)- 1 , 3-tiazol-4-carboxamida; N-[4- ({[(3S) -2-hidroxitetrahidro-3-furanil] amino} carbonil) fenil]-10H-fenotiazina-2-carboxamida; N-[ (ÍS) -1- ({[ (3S) -2-hidroxitetrahidro-3-furanil] amino} carbonil) -3-metilbuti1]-1OH-fenotiazina-1-carboxamida; Pivalato de (3S) -3- ({ (2S) -4-metil-2-[ (10H-fenotiazin-2-ilcarbonil) amino]pentanoil}amino) -tetrahidro-2-furanilo; 3,3-dimetilbutanoato de (3S) -3- ({ (2S) -4-metil-2-[(10H-fenotiazín-2-ilcarbonil) amino]pentanoil}amino) tetrahidro-2-furanilo; benzoato de (3S) -3- ({ (2S) -4-metil-2-[ (10H-fenotiazin-2-ilcarbonil) amino]pentanoil}amino) tetrahidro-2-furanilo; fenilacetato de (3S) -3- ({ (2S) -4-metil-2-[ (10H) -fenotiazin-2-ilcarbonil) amino]pentanoil}amino) tetrahidro-2-furanilo; (2S) -2- (dimetilamino) -3-fenilpropanoato " de (3S)-3-({ (2S) -4-metil-2-[(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil) amino] pentanoil} amino) tetrahidro-2-furanílo; 4-morfolincarboxilato de (3S) -3- ({ (2S) -4-metil-2-[ (10H-fenotiazin-2-ilcarbonil) amino] pentanoil} amino) tetrahidro-2-furanilo; N-{ (ÍS) -3-metil-l-[ (3-oxo-l-pirrolidinil) carbonil] butil}- 1OíT-fenotiazina-2-carboxamida; 2- (3, 5-di-ter-butil-4-hidroxifenoxi) -N-[(3S) -2-hidroxitetrahidro-3-furanil]acetamida; Nx-[ (3S) -2-hidroxitetrahidro-3-furanil]-2-fenil-N3- (1-propil-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) alonamida; N- (2-anilinofenil) -N' -[ (3S) -2-hidroxitetrahidro-3-furanil]urea; N1-[(3S)-2-hidroxitetrahidro-3-furanil]-N2-(l-propil-2,3-dihidro-lH-indol-5-il) etandia ina; (2R) -N-[ (ÍS) -1- (1, 3-dioxolan-2-il) -2-feniletil]-6-hidroxi-2, 5, 7, 8-tetrametil-3, -dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida; N- f(3S)- 2- hidroxitetrahidro-3- furanil]-5-indolincarboxamida. Los compuestos de fórmula (I) , confoírme a la invención pueden prepararse vía varias rutas de síntesis conforme a la definición de los grupos variables. Los compuestos de fórmula general (I) en donde Het, representa el anillo tetrahidrofurano e Y, representa el radical -(CH2)P, pueden prepararse de conformidad con el siguiente diagrama de reacción: (II) sp) (IV) (T> (D en donde A, X, R1" y R3 son como se describieron anteriormente, por condensación de los ácidos de fórmula general (II), sobre las aminas de fórmula general (III) , bajo condiciones estándares para síntesis peptídica (M. Bodanszky y A. Bodanszky. The Practice of Peptide Synthesis, 145 (Springer-Verlag, 1984)) en THF, diclorometano o DMF en la presencia de un reactivo de acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1, 1' -carbonildiimidazol (CDI) (J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464-4472) o clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (EDC o SCI) (John Jones- The chemical síntesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991) ) a fin de producir las carboxamidas intermediarias de fórmula general (IV) . El anillo lactónico de los intermediarios de fórmula general (IV) se reduce entonces, utilizando un agente reductor, tal como, por ejemplo, hidruro de diisobutilaluminio (DIB.AL) , en un solvente inerte tal como, por ejemplo, THF o CH2C12, a una temperatura que varía desde 0 hasta -78 °C. El derivado lactol de fórmula general (I' ) obtenido de esta manera, puede acidarse, utilizando por ejemplo, un cloruro ácido (R3-C1) o un anhídrido ácido (anhídrido acético, cloruro de benzoilo, etc) en la presencia de una base, tal como, por ejemplo, trietilamina, en un solvente inerte tal como, por ejemplo CH2C12 a fin de producir el compuesto de fórmula general (I) . Los compuestos de fórmula (I) en donde Het, representa el radical polivinilo e Y, representa -C(R R )-C0-, R y R ,54 como se definieron anteriormente, pueden prepararse de conformidad con el siguiente diagrama de reacción: (Y) (VI) (D (I) en donde A, X y R2 son como se describieron anteriormente, por condensación de los ácidos de fórmula general (V) , sobre las aminas de fórmula general (VI) (J. Med. Chem. (1992) 35 (8), 1392-1398), bajo condiciones estándares para síntesis peptidíca, como se describió previamente, a fin de producir los compuestos de fórmula general (I'). La desprotección óptica de la función cetona se lleva a cabo luego, conforme a los métodos descritos en la literatura (T.
W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective- Groups in Organic Synthesis, Segunda Edición (Wiley-Interscience, 1991) ) , a fin de producir los compuestos de fórmula general (I) . Los compuestos de fórmula (I), en donde Het, representa al 1, 3-dioxolano, 1,3-dioxano, 1,3-ditiano, 1, 3-ditiolano, 1, 3-oxatiolano, 1, 3-oxazolidina, 1, 3-imidazolidina o al anillo 1, 3-tiazolidina, e Y, representa -C (R53R54) -CO-, R53 y R54 que son como se definieron anteriormente, pueden prepararse conforme al siguiente diagrama de reacción: (H) (VII) (VIO) (IX) (I) en donde A, X y R son como se describieron anteriormente y V y V , representan independientemente N, O o S, por condensación de los ácidos de fórmula general (II) , descritos previamente, sobre los amino-ésteres comerciales de fórmula general (VII) , bajo las condiciones estándares para síntesis peptidídica descritas previamente, a fin de producir los intermediarios de fórmula general (VIII). La reducción del éster carboxílico, utilizando un agente reductor tal como, por ejemplo, DIBAL, en un solvente inerte tal como, por ejemplo, THF o CH2C12 a una temperatura que varía desde 0 hasta -78 °C, conduce a los aldehidos de fórmula general (IX) . La conversión del aldehido a un heterociclo, se lleva a cabo conforme a los métodos de la literatura (T. W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Segunda edición (Wiley-Interscience, 1991)) . Los compuestos de fórmula (I) en donde Het, representa el anillo oxazolidina, pueden prepararse conforme al siguiente diagrama de reacción: (V) (X) (XI) (XII) (XIH) d' ) (I) en donde A, X, Y, R2 y R3 son como se describieron anteriormente, por condensación de los ácidos de fórmula general (V) descritos previamente, con los a ino-ésteres comerciales de fórmula general (X) bajo las condiciones de síntesis peptídica descritas previamente. Los esteres de fórmula general (XI) , obtenidos intermediariamente, son luego saponificados, a fin de producir ácidos carboxílicos de fórmula general (XII) , los cuales por medio de calentamiento en presencia de paraformaldehído y de un ácido tal como, por ejemplo, PTSA, mientras que, el agua formada durante la reacción es continuamente retenida por medio un dispositivo del tipo de Dean-Stark, conducen a las oxazolidinonas de fórmula general (XIII) . Estas son entonces reducidas, utilizando un agente reductor tal como, por ejemplo, DIBAL, en un solvente inerte tal como, por ejemplo, THF o CH2C12, a una temperatura que varía desde 0 hasta -78 °C a fin de producir derivados de oxazolidina de fórmula general (I'). Los compuestos de fórmula general (I'), obtenidos de esta manera, pueden ser acidados utilizando, por ejemplo, un cloruro ácido (R3-Cl) , o un anhídrido ácido (anhídrido acético, cloruro de benzoilo, etc) , en la presencia de una base tal como, por ejemplo trietilamina, en un solvente inerte tal como por ejemplo CH2C12 a fin de producir los compuestos de fórmula (I) . Los compuestos de fórmula general (I) , en los que Het, representa el anillo tetrahidrofurano X, representa el radical -(CH2)n- (n = 0) e Y, representa el radical -(CH2)F- (p = 0), pueden también prepararse de conformidad con el siguiente diagrama de reacción: (II I) (XIV) (XV) (D (i) en donde A, R~ y R son como se describieron anteriormente, por substitución nucleofílica del halógeno de las lactonas de fórmula general (XV) utilizando las aminas de fórmula general (II.1), mientras que se calienta la mezcla de reacción a una temperatura que varía desde 50 hasta 110 °C en un solvente inerte como por ejemplo, acetonitrilo o DMF, por una duración que varía desde 30 minutos hasta 5 horas, a fin de producir los intermediarios de fórmula general (XV) . La reducción de la función lactona, seguida por acilación del lactol, de fórmula general (If) se lleva a cabo bajo las condiciones descritas previamente. Los compuestos de fórmula general (I) en donde Het, representa el anillo tetrahidrofurano, X, representa el radical -N (R45) - (CH2) n-CO- (n=0) e Y representa el radical -(CH2)P- (p = 0) son ureas, que pueden prepararse conforme al siguiente diagrama de síntesis: (II I) OH) (xvi) a*) O) en donde A, R" ^ RJ son como se describieron anteriormente, por condensación de las aminas de fórmula general (II.1), con las aminas de fórmula general (III), en la presencia de trifosgeno y de una base tal como, por ejemplo, diisopropiletilamina en un solvente inerte tal como diclorometano de conformidad con un protocolo experimental descrito en J. Org. Chem. (1994) 59 (7), 1937-1938. El anillo lactónico de las ureas de fórmula general (XVI) es entonces reducido y modificado bajo las condiciones experimentales descritas previamente, a fin de producir los compuestos de fórmula general (I) . Los compuestos de la presente invención tienen propiedades farmacológicas útiles: tienen una actividad inhibidora sobre las calpainas y/o actividad de captura sobre las especies de oxígeno reactivas. Los compuestos de la presente invención, pueden así ser usados para diferentes aplicaciones terapéuticas. Pueden producir efectos favorables o benéficos en el tratamiento de patologías en donde se encuentran estas enzimas y/o estas especies radiculares. Estas propiedades vuelven los productos de fórmula I, adecuados para uso farmacéutico. Un objeto de la presente Solicitud es también, como medicamentos, los productos de fórmula I, como se definió anteriormente, así como también las sales de adición con ácidos orgánicos o minerales aceptables farmacéuticamente o bases orgánicas o minerales de los productos de fórmula I, así como también las composiciones farmacéuticas que contengan, como ingrediente activo, al menos uno de los medicamentos como se definieron anteriormente. Por consiguiente, la invención concierne a composiciones farmacéuticas que contengan un compuesto de la invención o una sal de adición de éste, aceptable farmacéuticamente, en combinación con un soporte aceptable farmacéuticamente. La composición farmacéutica puede estar en la forma de un sólido, por ejemplo, polvos, granulos, tabletas, cápsulas de gelatina o supositorios. El soporte sólido apropiado puede ser, por ejemplo, fosfato de calcio, esterato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetil celulosa sódica, polivinil pirrolidina y cera. Las composiciones farmacéuticas que contengan un compuesto de la invención, pueden también presentarse en forma líquida, por ejemplo, soluciones, emulsiones, suspensiones o jarabes. Los soportes líquidos apropiados pueden ser, por ejemplo, agua, solventes orgánicos tales como glicerol o glicoles, así como también sus mezclas, en proporciones variables, en agua, añadidos a aceites o grasas aceptables farmacéuticamente. Las composiciones líquidas estériles, pueden usarse para inyecciones intramuscular, intraperitoneal o sub-cutáneas y las composiciones estériles pueden también administrarse intravenosamente . Ciertos compuestos de fórmula general I, descritos previamente son cubiertos por la Solicitud EP 641800. Los compuestos de esta Solicitud tienen una actividad inhibidora de catepsina L, la cual es diferente de la actividad inhibidora sobre las calpainas y/o la actividad de captura sobre las especies de oxígeno reactivas. Un objeto de la invención, es por consiguiente, también el uso de compuestos de fórmula (Ia) como se definió anteriormente, en formas racémica, enantiomérica, diastereoisomérica, o todas las combinaciones de estas formas, en donde Ra1, representa un átomo de hidrógeno, un radical -OR3, -SR3, oxo o acetal cíclico, en donde R3, representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo o aralquilcarbonilo, en donde los radicales alquilo, arilo o heterocicloalquilo, son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes idénticos o diferentes, seleccionados de: alquilo, OH, alcoxi, nitro, ciano, halógeno o -NRR5; R4 y R5 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, forman un heterociclo opcionalmente substituido, Ra representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo o aralquilo, el grupo arilo es opcionalmente substituido por uno o más radicales idénticos o diferentes, seleccionados de: -OR6, -NR7R8, halógeno, ciano, nitro o alquilo, en donde R6, R7 y R8, representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo, aralquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo o aralquilcarbonilo; Aa, representa ya sea un radical Al o A' 1 en donde R9, R1D, R11, R15 R ,13 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, el grupo OH, un radical alquilo, alcoxi, ciano, nitro o -NR15R16, R15 y R16 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR17, o R5 y R16 junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados forman un heterociclo opcionalmente substituido, R 17 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alcoxi o -NR18R19, R18 y R19 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o R18 y R19 junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, forman un heterociclo opcionalmente substituido, R14, representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR20, R20, representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alcoxi, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo o -NR21R22, en donde los radicales alquilo, arilo o heterocicloalquilo son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes idénticos o diferentes, seleccionados de: alquilo, OH, alcoxi, nitro, ciano, halógeno o -NRR5; R21 y R22 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o RZ1 y R22, junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados forman un heterociclo opcionalmente substituido, W, representa un enlace, 0 o S o también un radical -NR23, en donde R23 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; o un radical A2 en donde R 2'4 R25 y R26, representan, independientemente, un hidrógeno, un halógeno, el OH o grupo SR27, un radical alquilo, alquenilo, alcoxi o un radical -NR28R29, R 27 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, R28 y R29 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR , o R y Re¬ junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados forman un heterociclo, opcionalmente substituido, R 30 representa, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alcoxi o -NR R , R31 y R32, representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o R31 y R32 junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados forman un heterociclo opcionalmente substuido, Q, representa -OR33, -SR33, -NR3R35 o un radical arilo substituido por uno o más substituyentes idénticos o diferentes, seleccionados de: halógeno, el grupo OH, un radical alquilo, alcoxi, ciano, nitro o -NR15R16, R33 representa, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo o aralquilcarbonilo, en donde los radicales alquilo, arilo o heterocicloalquilo son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes idénticos o diferentes seleccionados de: alquilo, OH, alcoxi, nitro, ciano, halógeno o -NRR5; R34 y R35 representa, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, o un radical -CO-R36, o junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, forman un heterociclo opcionalmente substituido, R36, representa un radical alquilo; o un radical A3 en donde R37 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo o aralquilcarbonilo, en donde los radicales alquilo, arilo o heterocicloalquilo, son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes idénticos o diferentes, seleccionados de: alquilo, OH, alcoxi, nitro, ciano, halógeno o -NR4R5; T, representa un radical -(CH2)m- con m= 1 o 2; o un radical A4 en donde R38 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, - (CH2) q-NR39R40 o aralquilo, el grupo arilo, que es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes idénticos o diferentes, seleccionados de: OH, alquilo, halógeno, nitro, alcoxi o -NR3R40, q, es un entero comprendido entre 2 y 6; o ?XI radical A5 en donde R'38 y R'38 representan independientemente un átomo de hidrógeno, nitro, -NR'39R'40, un radical alquilo o arilalquilo, el grupo arilo es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes idénticos o diferentes seleccionados de: OH, los radicales alquilo, halógeno, nitro, alcoxi o -NR39R40, R'39, R'40, R39 y R40 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR 41, o R39 y R40 o R'39 y R'40 junto con el átomo de nitrógeno, forman un heterociclo opcionalmente substituido, R 41 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alcoxi o -NR42R43, R42 y R43 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o R42 y R43 junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, forman un heterociclo opcionalmente substituido, T, representa un radical -(CH2)m- con m= 1 o 2, o finalmente un radical A6 en donde R44 representa un átomo de hidrógeno, el grupo OH o un radical alquilo o alcoxi; Xa representa -(CH2)n-, -(CH2)n-C0-, -N (R45) -CO- (CH2) n~C0-, -N(R45) -CO-D-CO-, -CO-N(R45) -D-CO-, -CO-D-CO-, ~CH=CH-(CH2)r-C0-, -N(R45)-(CH2)r-CO-, -N (R45) -CO-C (R45R47) -CO-, -O-(CH;)n-C0-, -N(R45) -CO-NH-C (R46R47) -CO-, -CO-N(R45) -C (R45R47) -C0-, -S-(CH2)n-CO- o -Z-C0-; D, representa un radical fenileno, opcionalmente substituido por uno o mas radicales idénticos o diferentes, seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, nitro, halógeno, ciano, o carboxilo opcionalmente esterificado por un radical alquilo; Z, representa un heterociclo, R 4'5 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, R y R , representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo o aralquilo, cuyos grupos alquilo y arilo son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes idénticos o diferentes seleccionados de: el OH, -SH, halógeno, nitro, alquilo, alcoxí, alquiltio, aralcoxi, arilalquiltio, -NR48R49 y grupo carboxilo opcionalmente esterificado por un radical alquilo; R48 y R49 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR50, o R48 y R4?, junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, forman un heterociclo opcionalmente substituido, R 50 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alcoxi o -NR51R52, R51 y R52, representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o R51 y R52, junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, forman opcionalmente un heterociclo opcionalmente substituido; n, es un entero comprendido entre 0 y 6; Ya representa -(CH2)P-, -C (R53R54) - (CH2) P-, -C (R53R54) -CO-; R53 y R54 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical aralquilo, cuyo grupo arilo es opcionalmente substituido por uno o más súbstituyentes idénticos o diferentes, seleccionados de: el grupo OH, halógeno, nitro, alquilo, alcoxi, -NR55R56, R55 y R56, representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR57, o R55 y R56 junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, forman un heterociclo opcionalmente substituido, R ,57, representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alcoxi o -NR58R59, R58 y R59 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o R58 y R59, junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, forman un heterociclo opcionalmente substituido; p, que es un entero comprendido entre 0 y 6; Heta, representa un heterociclo, así como también sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases orgánicas y minerales de los compuestos de fórmula general (I) , para la preparación de medicamentos para el tratamiento de patologías en donde las calpainas y o las especies de oxigeno reactivas están implicadas. Un objeto más particular de la invención, es el uso de compuestos de fórmula (Ia) como se definió anteriormente, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de patologías que involucran especies de oxígeno reactivas. Un objeto más particular de la invención es también el uso de compuestos de fórmula (Ia) como se definió anteriormente, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de patologías que involucran a las especies de oxígeno reactivas y a las calpainas. Por consigiuiente, la invención concierne al uso de compuestos de fórmula (Ia) como se definió anteriormente, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de patologías tales como enfermedades inflamatorias e inmunológicas, enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, transtornos del sistema nervioso central y periférico, osteoporosis, distrofia muscular, enfermedades proliferativas, cataratas, trasplantes de órganos, enfermedades virales y auto-inmunes, cáncer, y todas las patologías caracterizadas por una producción excesiva de las ROS's y/o la activación de las calpainas. Un objeto más particular de la invención es el uso de compuestos de fórmula (Ia) como se definió anteriormente, caracterizados porque Het, representa un radical monocíclico que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados de O y N. Preferentemente, Het, representa tetrahidrofurano, dioxolano, pirrolidina, 1, 3-oxazolidina, y R1 representa el átomo de hidrógeno, el radical -OR3 u oxo. Un objeto más particular de la invención, es el uso de compuestos de fórmula (Ia) como se definió anteriormente, caracterizado porque X representa -(CH2)n-, - (CH2) n-C0-, -0-(CH2)n-C0-, -C0-N(R5)-D-C0-, -Z-CO-, -N (R45) -CO- (CH2) n-C0-, - N (R45) -C0-C (R6R47) -C0- N (R ,4"5,) - (CH2) n-CO-, -NH (R ,4"5), -CO-NH-C(R46R4 )-CO- o -CO-N(R45)-C(R6R47-CO- y preferentemente cuando R45 y R47 representan el átomo de hidrógeno, R ?, representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo o fenilo, D representa el radical fenileno y Z representa el radical tiazol. Un objeto más particular de la invención es el uso de compuestos de fórmula (Ia) como se definió anteriormente, caracterizados porque R2, representa un átomo de hidrógeno o un radical aralquilo, y preferiblemente el radical bencilo; Un objeto más particular de la invención, es el uso de compuestos de fórmula (Ia) como se definió anteriormente, caracterizados porque A, representa ya sea Al con W que representa el átomo de azufre; o A'l; o K2 , junto con R24, R25 y R26 que representan, independientemente, un hidrógeno o un radical alquilo y Q que representa -OR33; o A3 junto con T que representa el radical -(CH2)2-; o A4 junto con T que representa el radical -(CH2)-. Preferiblemente, A representa un radical seleccionado de Un objeto más particular de la invención es también el uso como se definió anteriormente, de compuestos de fórmula (Ia) como se describió en los ejemplos y preferentemente de los compuestos que corresponden a una de las siguientes fórmulas : (2R) -6-hidroxi-N-[(3S) -2-hidrsxitetrahidro-3-furanil]-2, 5, 7, d-tetrametil-3, 4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida; N-l- (4-anilinofenil) -N-4-[(3S) -2-hidroxitetrahidro-3-furanil]succinamida; acetato de (3S) -3-{[4- (4-anilinoanilino) -4-oxobutanoil] amino} tetrahidro-2-furanilo; N-l- (4-anilinofenil) -N-4-[(lS) -1- (1, 3-dioxolan-2-il) -3- etilbutil]succinamida; N-l- (4-anilinofenil) -N-3-[ (3S) -2-hidroxitetrahidro-3-furanil]-2-feniIma1onamida; 3- (4-anilinoanilino) tetrahidro-2-furanol; N-[(lS)-l-({[(3S)-2-hidroxitetrahidro-3-furanil] amino} carbonil) -3 -metilbutil]- 10H- fenotiazina-2-carboxamida; acetato de (3S) -3- ({ (2S) -4-metil-2-[ (10H-fenotiazin-2-ilcarbonil) -amino]pentanoil}amino) tetrahidro-2-furanilo; N-[(3S) -2- hidroxitetrahidro- 3- furanil]- 2-(10H-fenotiazin- 2-il)- 1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[4- ({[(3S)- 2- hidroxitetrahidro- 3- furanil] amino} carbonil) fenil]- 10H-fenotiazina-2-carboxamida; N-[(1S)-1- ({[(3S)-2-hidroxitetrahidro-3-furanil] amino} carbonil) -3-metilbutil]-lOH-fenotiazina-1-carboxamida; pivalato de (3S) -3- ({ (2S) -4-metil-2-[(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil) amino]pentanoil}amino) tetrahidro-2-furanilo; 3,3-dimetilbutanoato de (3S) -3- ({ (2S) -4-metil-2-[ (10H-fenotiazin-2-ilcarbonil) amino]pentanoil}amino) tetrahidro-2-furanilo; benzoato de (3S) -3- ({ (2S) -4-metil-2-[ (10H-fenotiazin-2-ilcarbonil) amino]pentanoil}amino) tetrahidro-2-furanilo; fenilacetato de (3S) -3- ({ (2S) -4-metil-2-[ (10H) -fenotiazin-2-ilcarbonil) amino]pentanoil}amino) tetrahidro-2-furanilo; (2S) -2- (dimetilamino) -3-fenilpropapoato de (3S)-3- ({ (2S) -4-metil-2-[ (10H-fenotiazin-2-ilcarbonil) amino] pentanoil} amino) tetrahidro-2-furanilo; 4-morfolincarboxilato de (3S) -3- ({ (2S) -4-metil-2-[ (10H-fenotiazin-2-ilcarbonil) amino] pentanoil} amino) tetrahidro- 2-furanilo; N-{ (ÍS) -3-metil-l-[ (3-oxo-l-pirrolidinil) carbonil] butil}- 10.tf-fenotiazina-2-carboxamida; 2- (3, 5- di- ter- butil- 4- hidroxifenoxi) -N-[ (3S) -2-hid.roxitetrahidro- 3-furanil] acetamida; N1-[(3S)-2-hidroxitetrahidro-3-furanil]-2-fenil-N3- (1-propil-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) malonamida; N- (2-anilinofenil) -N' - [ ( 3S ) - 2- hidroxitetrahidro-3-furaniljurea; N2-[ ( 3S) -2-hidroxitetrahidro-3-furanil]-N2- ( l-propil-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) etandi amina; (2R) -N-[ (ÍS) -1- (1 , 3-dioxolan-2-il) -2-f eniletil]-6-hidroxi-2, 5, 7, 8-tetrametil-3, 4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida; N- [(3S)- 2- hidroxitetrahidro-3- furanil]-5-índolincarboxamida . Los intermediarios de síntesis no comerciales de fórmula (II) , (III) y (V) , pueden prepararse de conformidad con las diferentes rutas de síntesis siguientes: 1) Síntesis de los intermediarios (II) : Los ácidos carboxílicos de fórmula general (II), en donde A, X, D, n, R45, R46 y R47 son como se describieron anteriormente, son accesibles desde los siguientes diagramas sintéticos: 1.1) Partiendo de A-NH(R45); La preparación de los ácidos carboxílicos de fórmula general (II) puede llevarse a cabo, en este caso, desde 3 derivados de éster de ácidos (II.2), (II.4) y (II.6): La condensación de las anilinas de fórmula general (II.1) con esteres de ácidos comerciales (Ale = Alquilo) de fórmula general (II.2), Diagrama 1.1, se lleva a cabo por medio de la condensación peptídica estándar. La carboxamida obtenida inmediatamente (II.3), es entonces saponificada a fin de producir los ácidos carboxílicos de fórmula general (II) . La síntesis de los intermediarios de fórmula general (II.1) se describe a continuación.
Diagrama de Reacción 1.1 La síntesis de los ácidos carboxílicos de fórmula general (II) puede también llevarse a cabo por medio de la condensación de las anilinas de fórmula general (II.l) con los derivados de esteres de ácidos de fórmula general (II. ), bajo las condiciones descritas previamente. Esta condensación es seguida por saponificación estándar, a fin de producir ácidos de fórmula general (II) . La síntesis de los intermediarios de fórmula general (11.4), se describe a continuación. La condensación de las aminas de fórmula general (II.1) con ácidos aromáticos comerciales de fórmula general (II.6), bajo condiciones de síntesis peptídica estándar, descrita ya, después de saponificación de los intermediarios de fórmula general (II.7) también conduce a ácidos carboxílicos de fórmula general (II) . Alternativamente, los ácidos carboxílicos de fórmula general (II) son también accesibles por medio de la apertura de anhídridos cíclicos tales como por ejemplo anhídrido succínico, utilizando las aminas de fórmula general (II.l) de conformidad con un protocolo experimental descrito en la literatura (J. Amer. Chem. Soc. (1951) 73, 4007) . 1.1.1.) Preparación de los intermediarios (II.l): Las anilinas no comerciales de fórmula general (II.l), derivados de indolina o de 1, 2, 3, -tetrahidroquinolina, Diagrama de Reacción 1.1.1, en donde T y R38 son como se definieron anteriormente, pueden prepararse desde los derivados nitro correspondientes de fórmula general (II.1.1.). La 6-nítro-l, 2, 3, -tetrahidroquinolina se describe en Can. J. Chem. (1952), 30, 720-722. La alquilación de la amina, se lleva a cabo de una manera estándar utilizando una base fuerte tal como, por ejemplo, NaH, en un solvente aprótico polar tal como, por ejemplo, IMF en la presencia de un derivado halogenado R38-Hal, tal como por ejemplo cloruro de 3-dimetilaminopropano o bromuro de bencilo. El derivado nitro de fórmula general (II.1.2) obtenido intermediariamente, es entonces reducido por ejemplo, por medio de Nickel de Raney en la presencia de hidrato de hidracina, a fin de producir las anilinas de fórmula general (II.1] Diagrama de Reacción 1.1.1. Además, ciertos derivados no comerciales de fenilendiaminas, de fórmula general (II.1) pueden prepararse de conformidad con Fármaco (1951) 6, 713-717. En el caso particular en donde A, es un derivado fenólico (A = A2) , las anilinas de fórmula general (II.1) se obtienen por medio de hidrogenación, en la presencia de Pd/C, de los precursores derivados de nitrofenol. Los derivados nitrados de fenoles de dialquilo son accesibles de conformidad con los métodos descritos en J. Org. Chem. (1968) 33 (1), 223- 226 o J. Med. Chem. (1998), 41, 1846-1854. Los intermediarios de fórmula general (II.1) en donde A'l, es una difenilamina, son accesibles vía los métodos descritos en la literatura (Synthesis (1990) 430; Indian J. Chem. (1981) 20B, 611-613; J. Med. Chem. (1975) 18(4), 386-391) , que involucran la reducción de una nitrodifenilamina intermediaria. La reducción de la función nitro, se lleva a cabo de una manera estándar por medio de hidrogenación en la presencia de una cantidad catalítica de Pd/C a fin de accesar a las aminodifenilaminas de fórmula general (II.1). Cuando A, es un derivado de carbazol (W, representa entonces un enlace directo) , los métodos para preparar los aminocarbazoles de fórmula general (II.1) involucran la síntesis de un nitrocarbazol intermediario. Estos métodos son descritos en Pharmazie (1993) 48 (11), 817-820; Synth. Commun. (1994) 24(1), 1-10; J. Org. Chem. (1980) 45, 1493-1496; J Org. Chem. (1964)29(8), 2474-2476; Org. Prep. Proced. Int. (1981) 13(6), 419-421 o J. Org. Chem. (1963)28, 884. La reducción de la función nitro del nitrocarbazol intermediario es, en este caso, preferiblemente llevada a cabo utilizando hidrato de hidrazina en la presencia de Níquel de Raney. Los intermediarios de fórmula general (II.1) en donde A es un derivado de fenotiazina (W, representa un átomo de azufre) , son accesibles vía los métodos en la literatura que involucran la síntesis de un derivado de nitrofenotiazina. En particular l a 3-nitrofenotiazina, es descrita en J. Org. Chem. (1972)37, 2691. La reducción de la función nitro a fin de accesar a las aminofenotiazinas de fórmula general (II.1), se lleva a cabo de una manera estándar por medio de hidrogenación en la presencia de una cantidad catalítica de Pd/C en un solvente tal como etanol. 1.1.2) Preparación de los intermediarios (II.4): Los esteres de ácidos de fórmula general (II.4), Diagrama de Reacción 1.1.2, pueden prepararse desde los diésteres comerciales de fórmula general (II. .1) de conformidad con un método descrito en la literatura (Tetrahedron Asymmetry (1997) 8 (11) , 1821-1823) .
Diagrama de Reacción 1.1.2. 1.2) Partiendo de A-C02H: Los intermediarios de ácido carboxílico de fórmula general (II) , son también accesibles vía la condensa.ción de los ácidos carboxílicos de fórmula general (II.8) con los aminoésteres comerciales de fórmula general (II.9A) o (II.9B) , Diagrama de Reacción 1.2, durante una etapa de síntesis peptídica descrita previamente. Las carboxamidas obtenidas intermediariamente (II.10A) y (II.10B) son entonces saponificadas, a fin de producir los ácidos carboxílicos de fórmula general (II) .
(II.1GB) 1.2.1) Preparación de los intermediarios (11.8): Los derivados carboxílicos de fórmula general (II.8), que no son accesibles comercialmente, pueden prepararse desde la literatura (por ejemplo: J. Org. Chem. (1961) 26, 1221-1223; Acta Chem. Scandinavica (1973) 27, 888-890; Can. J. Chem. (1972) 50, 1276-1282; J. Med. Chem. (1992) 35(4), 716-724; J. Org. Chem. (1989) 54, 560-569; J. Med. Chem. (1998)41(2), 148-156; Bull. Soc. Chim. Fr. (1960), 1049-1066) ) . 1.3) Partiendo de A-OH o A-SH: Los ácidos de fórmula general (II) (Diagrama de Reacción 1.3) en donde X, representa -O- (CH2) n-CO-, son preparados desde las hidroquinonas de fórmula general (11.11), obtenidas de conformidad con la literatura (J.
Chem. Soc. Perkin 1 (1981) 303-306) . La condensación sobre esteres halogenados comerciales de fórmula general (11.12) se lleva a cabo en la presencia de una base tal como, por ejemplo K2CO3, por medio de calentamiento en un solvente polar tal como, por ejemplo, THF por al menos 5 horas. Los esteres de fórmula general (11.13) intermediariamente obtenidos son entonces desprotegidos (en un medio ácido en el caso de esteres de ter-butilo) a fin de producir ácidos de fórmula general (II) .
A-OH (H.12) Diagrama de Reacción 1.3. Los ácidos de fórmula general (II) en donde X, representa -S- (CH2) n-C0-, se preparan de conformidad con el método de la literatura (J. Med. Chem. (1997)40(12), 1906-1918) . 1.4) Partiendo de A-C02H, cuando Z, representa un heterociclo con V = S u 0: 1.4.a) En el caso en el que Z representa a un heterociclo insaturado, los ácidos carboxílicos de fórmula general (II), Diagrama de Reacción 1.4a, pueden prepararse desde los ácidos carboxílicos de fórmula general (II.8).
(II.8) A-C02H (II) Diagrama de Reacción 1.4a La formación de la carboxamida primaria de fórmula general (11.14) se lleva a cabo de conformidad con un protocolo experimental descrito en la literatura (Synthesis (1989), 1, 37). Por medio de calentamiento entre 50 °C y reflujo del solvente, por un tiempo comprendido entre 1 y 15 horas, el intermediario (11.14) en la presencia de un bromopiruvato de alquilo, se obtienen los oxazoles (V) = O) de fórmula general (11.16). Alternativamente, los tiazoles (V = S) de fórmula general (11.16), son accesibles en dos etapas desde las carboxamidas de fórmula general (11.14). Estas, en la presencia del reactivo de Lawesson en un solvente, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano, conducen de una manera estándar a las tiocarboxamidas de fórmula general (11.15). La etapa de ciclización es entonces llevada a cabo en la presencia de bromopiruvato de alquilo como se describió previamente. Los ácidos carboxílicos de fórmula general (II) se obtienen finalmente por desprotección de la función ácido bajo condiciones estándares. 1.4.b) En el caso en el que Z, representa a un heterociclo saturado, y en particular a una tiazolidina, los ácidos carboxílicos de fórmula general (II) , Diagrama de Reacción 1.4b, son accesibles también desde los ácidos carboxílicos de fórmula general (II.8). (II.8) A-C02H (11.17) (H.18) (H) Diagrama de Reacción 1.4b La preparación de los aldehidos de fórmula general (11.17) se lleva a cabo de una manera estándar después de la activación de la función acida de los intermediarios de fórmula general (II.8), en la forma de un éster o de un alquilhidroxamato, en la presencia de DIBAL o de LiAlH4, de conformidad con los protocolos experimentales en la literatura (por ejemplo J. Med. Chem. (1990) 33, 11-13) . La reacción de estos aldehidos con cistina en la presencia de sales acetato, conduce directamente a las tiazolidinas de fórmula general (11.18), de conformidad con un protocolo experimental descrito en J. Org. Chem. (1957) 22, 943-946.
La amina del anillo tiazolidina es entonces protegida en la forma de un carbamato (por ejemplo Boc) bajo las condiciones estándares en la literatura, a fin de producir los ácidos carboxílicos de fórmula general (II) . 1.5) Partiendo desde A-N (R45) -CO- : Los ácidos carboxílicos de fórmula general (II), en donde X = -N (R45) - (CH2) n~CO- con n = 0, están constituidos por una cadena funcionalizada por medio de una urea, Diagrama de Reacción 1.5.
Diagrama de Reacción 1.5 La síntesis de estas ureas se lleva a cabo por medio de la condensación de las aminas de fórmula general (II.1) con los aminoésteres de fórmula general (II.9) en la presencia de trifosgeno y de una amina terciaria de conformidad con un protocolo experimental descrito en la literatura (J. Org. Chem. (1994), 59(7), 1937-1938) a fin de producir los intermediarios de fórmula general (11.19). Se obtiene entonces el ácido carboxílico de fórmula general (II), de una manera estándar por desprotección del éster intermediario . 2) Síntesis de los intermediarios (III) : La preparación de los intermediarios de fórmula general (III), Diagrama de Reacción 1.4, en donde R2 es como se definió anteriormente e Y = -(CH2)P-, con p = 0, se lleva a cabo desde los derivados de ácido aspártico N-cbz de _fórmula general (III.1) cuyo acceso es descrito en la literatura (J. Med. Chem. (1973) 16(11), 1277-1280). Por calentamiento de estos intermediarios en la presencia de trioxano y una cantidad catalítica de PTSA bajo reflujo de un solvente tal como, por ejemplo, tolueno, (Synthesis (1989) 7, 542-544) se obtienen los derivados de oxazolidinona de fórmula general (III.2). La reducción de la función acida se lleva a cabo entonces utilizando B2H6, THF en THF como se describió en Chem. Pharm. Bull. (1995) 43 (10), 1683-1691 y conduce a alcoholes de fórmula general (III.3). Estos son entonces tratados en un medio básico, y el intermediario generado (II.4) de esta manera es ciclizado, utilizando un agente de deshidratación estándar tal como, por ejemplo, dicicloh-exilcarbodiimida a fin de obtener la lactona substituida de fórmula general (III.5). El intermediario de fórmula general (III) es obtenido después de fragmentación del carbamato de bencilo, utilizando Pd/C, bajo una atmósfera de hidrógeno.
(HI.1) (III.2) (III.3) (p?.4) (III.5) (III) Diagrama de Reacción 2 3) Síntesis de los intermediarios (V) Los intermediarios de fórmula general (V) (Diagrama de Reacción 2.1), en donde A, X, Y, R53 y R54, son como se describieron anteriormente, se preparan de una manera estándar por medio de la condensación peptídica de los ácidos de fórmula general (II), descrita previamente, con a inoésteres comerciales de fórmula general (V.l). Los ácidos carboxílicos de fórmula general (V) se obtienen después de saponificación de los esteres intermediarios de fórmula general (V.2) .
"A-X— OH '(V.1) Diagrama de Reacción 3 Un objeto de la invención es también, como nuevos productos industriales, y en particular como nuevos productos industriales proyectados para la preparación de productos de fórmula I, los productos correspondientes a alguna de las fórmulas siguientes: N-l- (4-anilinofenil) -N-4-[(3S) -2-oxotetrahidro-3-furanil] succinamida; (2S) -2-{[4- (4-anilínoanilino) -4-oxobutanoil]amino}-4-metilpentanoato de metilo; N-l- (4-anilinofenil) -N4-[ (1S) -l-formil-3-metilbutil] succinamida; 3- (4-anilinoanilino) -3-oxo-2-fenilpropanoato de bencilo; ácido 3- (4-anilinoanilino) -3-oxo-2-fenilpropanoico; N-l- (4- anilinofenil)- N-3-[ (3S) -2-oxotetrahidro-3-furanil]- 2-fenilmalonamida; 3- (4-anilinoanilino) dihidro-2- (3H) -furanona; (2S) -4-metil-2-[ (10H-fenotiazin-2-ilcarbonil) amino] pentanoato de metilo; ácido (2S) -4-metil-2-[ (10H) -fenotiazin-2-ilcarbonil) amino] pentanoico; N-[(1S) -3-metil-l- ({[ (3S) -2-oxotetrahidro-3-furanil] amino} carbonil) butil]-10H-fenotiazina-2-carboxamida; 2- (10H-fenotiazin-2-il) -1, 3-tiazol-4-carboxilato de etilo; ácido 2- (10H-fenotiazin-2-il) -1, 3-tiazol-4-carboxílico; N-[ (3S) -2-oxotetrahidro-3-furanil]-2- (10H-fenotiazin-2-il) -1, 3-tiazol-4-carboxamida; 4-[ (10H-fenotiazin-2-ilcarbonil) amino]benzoato _ de metilo; ácido 4-[ ( 1OH-fenotiazin-2-ilcarbonil) amino]benzoico; N-[4- ({[ (3S) -2-oxotetrahidro-3-furanil] amino} carbonil) fenil]- 10H-fenotiazina-2-carboxamida; (2S) -4-metil-2-[ (lOH-fenotiazin-1-ilcarbonil) amino] pentanoato de metilo ácido (2S) -4-metil-2-[ (lOH-fenotiazin-1-ilcarbonil) amino] pentanoico; N-[(1S) -1- ({[(3S) -2-oxotetrahidro-3-furanil] amino} carbonil) - 3-metilbutil]-10H-fenotiazina-l-carboxamida; N-[ (ÍS) -1- (1, 4-dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-ilcarbonil) -3-metilbutil]-10H-fenotiazina-2-carboxamida; 2- (3, 5- di- ter- butil-4-hidroxifenoxi) -N-[ (3S) -2-oxotetrahidro- 3-furanil] acetamida; 5-nitro-l-propilindolina; 1-propi1-2, 3-dihidro-1H-indo1-5-ilamina; 3-oxo-2-feníl-N- (l-propil-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) -beta-alanina; Nx-[ (3S) -2-oxotetrahidro-3-furanil]-2-fenil-N3- (1-propil-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) malonamida; N- (2- anilinofenil)- N' - [(3S)- 2- oxotetrahidro- 3-furanil]urea; oxo[ (l-propil-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) amino] acetato de etilo; ácido oxo[ (l-propil-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) _ amino] acético; (2S) -2- ({[ (2R) -6-hidroxi-2, 5,7, 8-tetrametil-3, 4-dihidro-2H-cromen-2-il]carbonil}amino) -3-fenilpropanoato de metilo; (2R) -N-[ (ÍS) -l-bencil-2-oxoetil]-6-hidroxi-2, 5, 7, 8-tetrametil-3, 4-dihidro-2H--cromeno-2-carboxamida; 1, 5-indolincarboxilato de ter-butil 5-metilo; ácido 1- (ter-butoxicarbonil) -5-indolincarboxílico; 5— ({[ (3S) -2-oxotetrahidro-3-furanil) amino}carbonil) -1-indolina carboxilato de ter-butilo; - ({[ (3S) -2-hidroxitetrahidro-3-furanil]amino}carbonil) -1-indolina carboxilato de ter-butilo. Parte experimental Se presentan los siguientes ejemplos, a fin de ilustrar los procedimientos anteriores, y no se considerarían como limitantes al alcance de la invención. Ejemplo 1: (2R) -6-hidroxi-N-[ (3S) -2-hidroxitetrahidro-3-furanilJ-2, 5, 7, 8-tetrametil-3, 4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida: 1.1) (2R)-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-N-[(3S)-2-oxotetrahidro-3-furanil]-3, 4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida: Una solución de 1.82 g (7.27 mmoles) de (R) -Trolox y 1.18 g (7.27 mmoles) de 1, 1' -carbonildiimidazol (CDI) en 15 ml de THF anhidro se agita por 1 hora a 23 °C, antes de añadir una solución de 1 g (7.27 mmoles) de clorhidrato de (S) -2-amino-4-butirolactona y 1.27 ml (7.27 mmoles) de N, N-diisopropiletilamina (DIEA) en 15 ml de DMF anhidro. La mezcla de reacción se agita por 15 horas a 23 °C y finalmente se concentra hasta sequedad al vacío. El residuo se disuelve en 100 ml de AcOEt y la solución orgánica se lava sucesivamente con 50 ml de solución acuosa de HCl ÍN, 50 ml de H20, 50 ml de una solución acuosa saturada de NaHC03, 50 ml de H20 y finalmente 50 ml de agua de sal. Después de secar sobre MgS0, la solución orgánica se filtra y se concentra a sequedad al vacío. El residuo se toma en 50 ml de Et20, seguido por agitación y filtración. Después de enjuagar con 2 X 25 ml de Et20, el polvo blanco obtenido se seca al vacío. Punto de fusión: 195- 196 °C. 1.2) (2R)-6-hidroxi-N-[(3S)-2-hidroxitetrahidro-3-furanil]- 2, 5, 7, 8- tetrametil- 3, 4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida: 1.53 g (4.59 inmoles) del intermediario 1.1 en 75 ml de THF anhidro, se disuelven en un matraz tricuello, bajo una atmósfera de argón. La mezcla se enfría hasta -78 °C, antes de la introducción, gota a gota, utilizando un frasco de adición, de 18.4 ml (18.4 mmoles) de una solución ÍM de DIBAL en CH2C12. Después de agitar por 3 horas a -78 °C, la reacción se detiene por medio de la introducción lenta de 10 ml de MeOH. Una vez que se ha enjuagado a 20 °C, la mezcla de reacción se vierte en 150 ml de una solución de sal de Rochelle bajo agitación vigorosa. La agitación de mantiene hasta que aparecen dos fases. La mezcla se decanta y la fase acuosa se re-extrae dos veces con 50 ml de CH2CI2. Las fases orgánicas se colectan y se lavan sucesivamente con 50 ml de H20 y 50 ml de agua de sal. Después de secar sobre MgS04 y filtrar, el solvente se elimina por evaporación al vacío y el residuo se purifica sobre columna de sílice (eluyente: Heptano/ AcOEt: 2/8). Se obtiene un polvo blanco. Punto de fusión 67-70 °C.
Los Ejemplos 2 a 11, ilustran compuestos capaces de ser preparados de conformidad con los diagramas de síntesis descritos previamente. Ej emplo 2 : 2 [(3, 5- di (ter- butil)- 4-hidroxifenil) sulfanil]- N- (2- hidroxitetrahidro-3-furanil) acetamida Ejemplo 3: N- 1- (2-hidroxitetrahidro-3-furanil) -N-4- (l-metil-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) succinamida Ejemplo 4 : N- 1- (4- anilinofenil) - N- 3- (2-hidroxitetrahidro-3-furanil) -2-isopropilmalonamida Ejemplo 5: N- 1- (4-anilinofenil) - N- 3- (2-hidroxitetrahidro-3-furanil) isoftalamida Ejemplo 6: N- 1- (4- anilinofenil)- N- 4- (2-hidroxitetrahidro-3-furanil ) tere talamida Ejemplo 7: N- 1- (4- anilinofenil)- N- 2- (2-.h.idroxitetrahidro-3-furanil) ftalamida Ej emplo 8 : N-{l-[ (4-bencil-5-hidrsxi-l, 3-oxazolidin-3-il) carbonil]-2-metilpropil}-6-hidroxi-2, 5, 7, 8-tetrametil-2-cromanocarboxamida Ejemplo 9: N- (4-anilinofenil) - N' {1- [ (4-bencil-5-hidroxi- 1, 3-oxazolidin-3-il) carbonil]-2-metilpropil}urea Ejemplo 10: N-{l-£(4-bencil-5-oxo-l, 3-oxazolidin-3-il) carbonil]-2- metilpropil}- 2- [3, 5-di (ter-butil) -4-hidroxifenoxi] acetamida Ejemplo 11: 6-hidroxi-2, 5, 7, 8-tetrametil-N- (2-metil-l-[ (3-oxo-l-pirrolidinil) carbonil]propil}-2-cromanocarboxamida Ejemplo 12: N- 1- (4- anilinofenil)- N- 4-[(3S)-2-hidroxitetrahidro-3-furañil]succinamida: 12.1) ácido 4- (4-anilinoanilino) -4-oxobutanoico: El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito en J. Amer. Chem. Soc. (1951) 73, 4007, partiendo de N^fenil-l, -bencendíamína y anhídrido succínico a fin de producir un polvo azul grisáceo pálido. Punto de fusión: 175-176 °C. 12.2) N-l- (4-anilinofenil) -N-4-[ (3S) -2-oxotetrahidro-3-furanil] succinamida: Se condensó el ácido 4- (4-anilinoanilino) -4-oxobutanoico (1.14 g, 4 mmoles), con clorhidrato de (S)-2-amino-4-butirolactona (0.5 g, 3.6 mmoles) en la presencia de 0.54 g (4 mmoles) de HOBT, 1.53 g (8 mmoles) de EDC y 1.66 ml (11.9 mmoles) de trietilamina en 25 ml de DMF seco. La mezcla se agitó por 15 horas antes de concentración a sequedad al vacío. El residuo de evaporación se dividió entre 100 ml de AcOEt y 100 ml de una solución acuosa ÍM de HCl. Aparece un precipitado, que se filtra sobre vidrio poroso y se enjuagó sucesivamente con H20, AcOEt, Et20 y CH2C12. Se obtuvieron 1.12 gramos de un polvo gris claro. Punto de fusión: 202-203 °C. 12.3) N- 1- (4- anilinofenil)- N- 4- [(3S)-2-hidroxitetrahidro-3-furanil]succinamida: El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el intermediario 1.2. Polvo blanco. Punto de fusión: 178- 179 °C. Ejemplo 13: Acetato de (3S) -3-{[4- (4-anilinoanilino) -4-sxobutanoil]amino}tetrahidro-2-furanilo Se disuelve el intermediario 12.3 (0.15 g, 0.4 mmoles) en 4 ml de anhídrido acético en la presencia de 10 mg (0.08 mmoles) de N,N-dimetil-4-piriddinamida. La mezcla de reacción se agita por 3 h-oras a 20 °C. La mezcla se vierte finalmente en 25 ml de agua fría-hielo y se lleva a cabo la extracción dos veces utilizando 25 ml de AcOEt. La solución orgánica se lava sucesivamente con 20 ml de solución 2M de ácido cítrico, 20 ml de H20, 20 ml de una solución saturada de NaHC03 y finalmente 20 ml de agua de sal. Después de secar sobre sulfato de sodio, filtrar y evaporar el solvente, el residuo se purifica sobre columna de sílice (eluyente: AcOEt) . Polvo blanco. Punto de fusión: 191-192 °C. Ejemplo 14: N-l- (4-anilinofenil) -N-4-[ (ÍS) -1- (1, 3-dioxolan-2-il) -3-metilbutil]succinamida: 14.1) (2S) -2-{[4- (4-anilinoanilino) -4-oxobutanoil]amino}-4-metilpentanoato de metilo: El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el intermediario 12.2, con el éster metílico de L-Leucina que reemplaza al (S) -2-amino-4-butirolactona. Polvo gris. Punto de fusión: 134- 135 °C. 14.2) N1- (4- anilinofenil- N4- [(1S)- 1- formil-3-metilbutil] succinamida: El protocolo exr- rimental usado es idéntico al descrito para el intermediario 1.2. partiendo del intermediario 14.1 Polvo blanco. Punto de fusión: 128-129 °C. 14.3) N-l-(4-anilinofenil)-N-4-[(lS)-l-(l,3-dioxolan-2-il) -3-metibutil]succinamida: Una mezcla de 0.38 g (1 mmol) del intermediario 14.2, 0.06 ml (1.1 mmol) de etilen glicol y 20 mg de ácido para-toluen sulfónico en 30 ml de tolueno, se calienta a reflujo por 3 horas. Después de retornar a 20 °C, la mezcla se diluye con 20 ml de AcOEt y esta solución orgánica es lavada con H20, seguido por agua de sal. Después de secar sobre sulfato de magnesio, filtración y concentración a sequedad al vacío, el residuo es purificado sobre columna de sílice (eluyente: Heptano/AcOEt : 1/9) . Polvo crema. Punto de fusión: 156-157 °C. Ejemplo 15: N- 1- (4- anilinofenil)- N- 3- [(3S)-2-hidroxitetrahidro-3-furanil]-2-fenilmalonamida: 15.1) 3- (4-anilinoanilino) -3-oxo-2-fenilpropanoato de bencilo: El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el intermediario 12.2, partiendo del N^fenil- 1, -bencendiamina y del ácido 3- (benciloxi) -3-oxo-2-fenilpropanoico . 15.2) ácido 3- (4- anilinoanilino) - 3- oxo- 2-fenilpropanoico : El intermediario 15.1 (1.4 g, 3.2 mmoles), disuelto en 30 ml de una mezcla de CH2Cl /EtOH 2/1, se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno (1.5 bares) por 1 hora en la presencia de 100 mg de Pd/C al 10 % . Después de eliminación del Pd/C por filtración, el filtrado se concentra al vacío y se purifica sobre una columna de sílice (eluyente: Heptano/AcOEt: 1/1 a 0/1) . Aceite parcialmente cristalizado. 15.3) N- 1- (4- anilinofenil)- N- 3- [(3S)- 2-hidroxitetrahidro-3-furanil]-2-feniIma1onamida : La preparación de este compuesto se lleva a cabo en dos etapas, partiendo del intermediario 15.2, de conformidad con los protocolos experimentales descritos para la síntesis sucesiva de los intermediarios 12.2 y 12.3. Polvo beige claro. Punto de fusión: 86-86.5 °C. Ejemplo 16: 3- (4-anilinoanilino) tetrahidro-2-furanol: 16.1) 3- (4-anilinoanilino) dihidro-2 (3H) -furanona: Una mezcla de 1.84 g (10 mmoles) de N-fenil-l, 4-bencendiamina y 0.41 ml (5 mmoles) de a-bromo-?-butirolactona en 20 ml de acetonitrilo, se calienta al reflujo por 5 horas. Después de retornar a 20 °C, el precipitado que aparece durante la reacción (bromhidrato de N^fenil-l, 4-bencendiamina) se filtra y se enjuaga con 20 ml de acetonitrilo. El filtrado se concentra a sequedad al vacío y el residuo se purifica sobre una columna de sílice (eluyente: Heptano/AcOEt : 1/1 a 4/6). Polvo beige. Punto de fusión: 142.5-143 °C. 16.2) 3- (4-anilinoanilino) tetrahidro-2-furanol : El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el intermediario 1.2, partiendo del intermediario 16.1. Polvo blanco descolorido. Punto de fusión: 139-139.4 °C. Ejemplo 17: N- [(ÍS)- 1- ({[(3S)- 2-hidroxitetrahidro-3-furanil]amino}carbonil) -3-metilbutil]-10H-fenotiazina-2-carboxamida: 17.1) (2S)- 4- metil- 2- [(10H- fenotiazin- 2-ilcarbonil) amino]pentanoato de metilo: 4.6 ml (33 mmoles) de trietilamina se añaden a una solución de 1.82 g (10 mmoles) de clorhidrato de éster metílico de L-Leucina, 2.43 g (10 mmoles) de ácido 10H-fenotiazina-2- carboxílico (J. Med. Chem. (1998) 41 (2), 148-156), 1.48 g (11 mmoles) de HOBT y 4.21 g (22 mmoles) de EDC en 30 ml de DMF anhidro. La mezcla de reacción se agita por 15 horas. Después de evaporación del solvente al vacío, el residuo se divide entre 100 ml de AcOEt y 50 ml de una solución ÍM de HCl. La fase orgánica se decanta y se lava sucesivamente con 50 ml de H20, 50 ml de una solución saturada de NaHC03 y 50 ml de agua de sal. La solución orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad al vacío. El residuo de evaporación se toma en Et20 y se filtra. Polvo amarillo (71 %) . Punto de fusión: 160.5- 161 °C. 17.2) ácido (2S)- 4- metil- 2-[ (10H-fenotiazin-2-ilcarbonil) amino] pentanoico Una solución de 0.44 g (11 mmoles) de LiOH, H20 en 20 ml de H20, se añaden en una porción a una solución de 1.85 g (5 mmoles) del intermediario 17.1 en 20 ml de THF. La mezcla de reacción se agita por una hora 30 minutos a 20 °C. La mezcla se enfría, utilizando un baño de hielo . antes de la adición de una solución acuosa concentrada de HCl, hasta que se obtiene un pH ácido. Después de dilución con 100 ml de AcOEt y de agitar la fase orgánica se decanta. Esta se lava luego con 20 ml de una solución acuosa ÍM de HCl, seguido por 20 ml de agua de sal. La solución orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a sequedad al vacío. Polvo verde amarillento. El producto se usa como tal en la siguiente etapa. 17.3) N- [(ÍS)- 3- metil- 1- ({[(3S)- 2-oxotetráhidro-3-furanil]amino}carbonil) butil]-10H-fenotiazina-2-carboxamida : El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el intermediario 12.2, con el intermediario 17.2 reemplazando al intermediario 12.1. Polvo amarillo. Punto de fusión: 151- 152 °C. 17.4) N- [(ÍS)- 1- ({[(3S)- 2- hidroxitetrahidro-3-furanil]amino}carbonil) -3- metilbutil]- 10H- fenotiazina-2- carboxamida : El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el intermediario 1.2, con el intermediario 17.3 reemplazando al intermediario 1.1. Polvo amarillo. Punto de fusión: 100- 101 °C. Ejemplo 18: Acetato de (3S) -3- ({ (2S) -4-metil-2-[ (10H-fenotiazin-2-ilcarbonil) -amino]pentanoil}amino) tetrahidro-2-furanilo : El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el ejemplo 13, partiendo desde el inte.rmediario 17.4. Los dos diastereoisómeros 18.1 y 18.2 se separan por cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente: Heptano/AcOEt : 1/1) . 18.1) acetato de (2R, 3S) -3- ({ (2S) -4-metil-2-[ ( 10H-fenotiazin-2-ilcarbonil) amino]-pentanoil}amino) tetrahidro-2-furanilo: Polvo amarillo pálido. Punto de fusión: 199-201 °C. 18.2) acetato de (2S, 3S) -3- ({ (2S) -4-metil-2-[ ( 10H-fenotiazin-2-ilcarbonil) amino]-pentanoil}amino) tetrahidro-2-furanilo: Polvo amarillo pálido. Punto de fusión: 205-208 °C. Ejemplo 19: N-[ (3S) -2-hidroxitetrahidro-3-furaníl]-2-(lOH-fenotiazin-2-il) -1, 3-tiazol-4-carboxamida : 19.1) lOH-fenotiazin-2-carboxamida : Una mezcla de reacción que comprende 3.4 g (14 mmoles) de 10H-fenotiazina-2-carboxamida (J. Org. Chem. (1961)26, 1138-1143) y 3.4 g (8.4 mmoles) de reactivo de Lawesson en solución en 40 ml de 1,4-dioxano al cual se añadieron 20 ml de piridina se calentaron a 110 °C por 1 hora 30 minutos. La solución marrón se concentró entonces al vacío y el residuo se diluyó en 200 ml de AcOEt y 100 ml de H20. Después de agitar y decantar, la fase orgánica se lavó sucesivamente con 100 ml de una solución acuosa 1N de HCl y 100 ml de agua de sal. Después de secar sobre sulfato de sodio, filtración y evaporación del solvente al vacío, se obtuvo un polvo naranja. Este polvo se lavó con Et20, el filtrado se eliminó y se llevó a cabo la extracción con acetona. El filtrado acetónico se concentró entonces al vacío y el residuo de evaporación se purificó entonces sobre una columna de sílice (eluyente: Heptano/AcOEt: 1/1 a 4/6). Polvo naranja. Punto de fusión: 208-209 °C. 19.2) 2- (10H-fenotiazin-2-íl) -1, 3-tiazol-4-carboxilato de etilo: 2.09 ml (16.5 mmoles) de bromopiruvato de etilo se añaden a una suspensión de 1.43 g (5.53 mmoles) del intermediario 19.1 en 70 ml de EtOH absoluto. La mezcla de reacción se calentó entonces al reflujo por 1 hora 30 minutos. Después de concentración a sequedad al vacío, el residuo negro obtenido se lava con Et20 antes de ser colocado en la parte superior de la columna cromatográfica (eluyente: Heptano/AcOEt/THF: 6/4/0 a THF puro) .Polvo amarillo (83 %) . 19.3) ácido 2- (10H-fenotiazin-2-il) -1, 3-tiazol-4-carboxílico: Una solución del intermediario 19.2 (1.62 g, 4.57 mmoles) en 50 ml de THF se enfrió hasta 0 °C, antes de la adición en una porción de una solución de 300 mg (7.3 mmoles) de NaOH en 30 ml de H20. Se continuó agitando por 15 horas a 20 °C, antes de que la mezcla de reacción sea acidificada, a 0 °C, con una solución acuosa de HCl concentrado. El producto se extrajo entonces utilizando 100 ml de AcOEt y la solución orgánica se lavó con 25 ml de H20, seguido por agua de sal. Después de secar sobre sulfato de sodio, de filtración y concentración al vacío, el residuo se purificó sobre columna de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH: 8/2 a 1/1) . Polvo amarillo. 19.4) N- [(3S)- 2- oxotetrahidro- 3- furanil]-2- (10H-fenotiazin-2-il) -1, 3-tiazol-4-carboxamida: El protocolo experimental usado, es el mismo que el descrito para el intermediario 12.2, con el intermediario 19.3 reemplazando al intermediario 12.1. Polvo amarillo. Punto de fusión: 277- 277.5 °C. 19.5) N-[(3S) -2-hidroxitetrahidro-3-furanil]-2- (10H-fenotiazin-2-il) -1, 3-tiazol-4-carboxamida: El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el intermediario 1.2, con el intermediario 19.4, reemplazando al intermediario 1.1. Polvo amarillo. Punto de fusión 189-190 °C. Ejemplo 20: N- [4- ({[(3S)- _2-hidroxitetrahidro-3-furanil]amino}carbonil) fenil]-lOH-fenotiazina-2-carboxamida: 20.1) ácido 4-[ (10H-fenotiazin-2-ilcarbonil) amino] benzoico: El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para la síntesis de los intermediarios 17.1 y 17.2, con ácido 4-aminobenzoato de metilo reemplazando al éster metílico de L-Leucina. 20.2) N- [4- ({[(3S)- 2- oxotetrahidro- 3-furanil] amino} carbonil) fenil]-1OH-fenotiazina-2-carboxamida: El protocolo experimental usado, es el mismo que el descrito para la síntesis del intermediario 12.2, con el intermediario 20.1 reemplazando al ácido 4- (4-anilinoanilino) -4-oxobutanoico . Polvo verde amarillento.
Punto de fusión: 284-285 °C. 20.3) N-[4-({[(3S)-2-hidroxitetrahidro-3-furanil] amino} carbonil) fenil]- 10H- fenotiazina-2-carboxamida: El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el intermediario 1.2, con el intermediario 20.2 reemplazando al intermediario 1.1 Polvo amarillo obscuro. Punto de fusión 234-235 °C. Ejemplo 21: N- [(ÍS)- 1- ({[ (3S) -2-hidroxitetrahidrs-3-furanil]amino}carbonil) -3-metilbutil]-10H-fenotiazina-l-carboxamida: El protocolo experimental usado es idéntico al descrito para el compuesto 17, con ácido 10H-fenotiazina-l-carboxílico reemplazando al ácido 10H-fenotiazina-2-carboxílico. Polvo amarillo. Punto de fusión: 99-101 °C. Ejemplo 22: pivalato de (3S) -3- ({ (2S) -4-metil-2-[ (10H-fenotiazin-2-ilcarbonil) aminojpentanoil}amino) tetrahidro-2-furanilo : 0.14 ml de cloruro de 2, 2-dimetilpropanoilo, se añaden gota a gota a una solución de 0.45 g (1.02 mmoles) del intermediario 17.4 y 0.28 ml (2.04 mmoles) de Et3N en 20 ml de CH2C12 enfriado hasta 0 °C. La mezcla de reacción se agita entonces por 24 horas a 22 °C. Después de dilución con 50 ml de CH2C12, la solución orgánica se lava con 20 ml de agua, seguido por 20 ml de agua de sal, se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra a sequedad al vacío. El producto se purifica finalmente por cromatografía sobre una columna de sílice (eluyente:Heptano/AcOEt: 1/1) . Sólido amarillo pálido. Punto de fusión: 107-109 °C. Ejemplo 23: 3, 3-dimetilbutanoato de (3S) -3- ({ (2S) -4-metil-2-[ (lOH-fenotiazin-2-ilcarbonil) amino] pentanoil} amino) tetrahidro-2-furanilo : El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el Ejemplo 22, partiendo del intermediario 17.4 y cloruro de 3, 3-dimetilbutanoilo. Sólido amarillo.
Punto de fusión: 111-113 °C. Ejemplo 24: benzoato de (3S) -3- ({ (2S) -4-metil-2-[ ( 10H- fenotiazin-2-ilcarbonil) amino]pentanoil}amino) tetrahidro-2- furanilo : El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el Ejemplo 22, partiendo del intermediario 17.4 y cloruro de benzoilo. Sólido amarillo pálido. Punto de fusión: 193-195 °C. Ejemplo 25: fenilacetato de (3S) -3- ({ (2S) -4-metil-2-[ (10H-fenotiazin-2-ilcarbonil) amino] pentanoil} amino) tetrahidro-2-furanilo : El protocolo experimental usado es el mismos que el descrito para el Ejemplo 22, comenzando desde el intermediario 17.4 y cloruro de fenilacetilo. Sólido amarillo. LC-MS: MH+ = 560.2. Ejemplo 26: (2S) -2- (dimetilamino) -3-fenilpropanoato de (3S) -3- ({ (2S) -4-metil-2-[(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil) amino] pentanoil}amino ) tetrahidro-2-furanilo : 0.22 g (1.13 mmoles) de ácido (2S) -2- (dimetilamino) -3-fenilpropanoico y 0.23 g (1.13 mmoles) de 1,3-diciclohexilcarbodiimida se añaden a una solución de 0.5 g (1.13 mmoles) del intermediario 17.4 en 2 ml de CH2C1; . Después de agitar por 72 horas a 22 °C, el precipitado se filtra y se lava con 10 ml de CH2C12. El filtrado se lava entonces con una solución saturada de NaHC03 (10 ml) seguido por 10 ml_ de agua y 10 ml de agua de sal. La solución orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra a sequedad. El residuo de evaporación se purifica sobre una columna de sílice (eluyente: AcOEt). Sólido amarillo. LC-MS: MH+ = 617.2. Ejemplo 27: 4-morfolincarboxilato de (3S) -3- ({ (2S) -4-metil-2-[ (10H-fenotiazin-2-ilcarbonil) amino] pentanoil} amino) tetrahidro-2-furanilo : El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el Ejemplo 22, comenzando desde el intermediario 17.4 y cloroformiato de morfolina. Sólido amarillo. Punto de fusión: 165-167 °C. Ejemplo 28: N- {(ÍS)- 3-metil-l-[ (3-oxo-l-pirrolidil) carboníl] butil}-10H-fenotiazina-2-carboxamida: 28.1) N- [(ÍS)- 1- (1, 4- dioxa- 7-azapiro [4.4] non- 7-ilcarbonil) -3- metilbutil]-10H-fenotiazina-2-carboxamida: 0.23 g (1.76 mmoles) de 1, 4-dioxa-7-azapiro[4.4]nonano (J. Med. Chem. (1992) 35 (8), 1392-1398), 0.26* g (1.93 mmoles) de HOBT, 0.74 g (3.86 mmoles) de EDC y finalmente 0.54 ml (3.86 mmoles) de Et3N se añaden sucesivamente a una solución de 0.62 g (1.76 mmoles) del intermediario 17.2 en 30 ml de CH2C12. La mezcla de reacción se agita por 15 horas a 22 °C. Después de dilución con 20 ml de agua y agitación, la fase orgánica se decanta y se lava sucesivamente con 20 ml de agua y 20 ml de agua de sal. La solución orgánica es finalmente secada sobre MgS04, filtrada y concentrada a sequedad. El residuo de evaporación se purifica sobre una columna de sílice (eluyente :Heptano/AcOEt: 1/1) . Sólido amarillo. Punto de fusión: 75-77 °C. 28.2) N-{ (lS)-3-metil-l-[(3-oxo-l-pirrolidinil) carbonil] butil}-1OH-fenotiazina-2-carboxamida Una solución de 0.28 g (0.6 mmoles) del intermediario 28.1 en 14 ml de CH3OH y 10 ml de H2S04 al 8 % se calienta por 7 horas a 60 °C. La mezcla de reacción —se diluye finalmente con 20 ml de agua y 30 ml de AcOEt. Después de agitar y decantar, la fase orgánica se lava sucesivamente con 20 ml de una solución ÍM de NaHC03 y 20 ml de agua de sal. La solución orgánica es finalmente secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada a sequedad. El residuo de evaporación se purifica sobre una columna de sílice (eluyente Heptano/AcOEt: 1/1). Sólido amarillo. LC-MS:MH+= 424.3.. Ejemplo 29: 2- (3, 5-di-ter-butil-4-hidroxifenoxi) -N-[ (3S) -2-hidroxitetrahidro-3-furanil]acetamida: 29.1) ácido 2-[3, 5-di (ter-butil) -4-hidroxifenoxi]acético 3.6 ml (46 mmoles) de ácido trifluoroacético se añaden a una solución de 1.56 g (4.64 mmoles) de 2-[3, 5-di (ter-butil) -4-hidroxifenoxi]acetato de ter-butilo (preparado de conformidad con J. Heterocycl. Chem. (1994) 31, 1439-1443) en 20 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agita por 1 hora, se concentra al vacío y el residuo se disuelve en 50 ml de Et20. La solución orgánica se extrae dos veces con 25 ml de una solución saturada de NaHC03, la fase acuosa se lava entonces con 25 ml de Et20. La solución acuosa básica se acidifica entonces, a 0 °C, con una solución saturada de KHSOJS y finalmente el producto esperado se extrae dos veces utilizando 25 ml de Et20. La solución orgánica se seca sobre solución de sulfato de sodio, se filtra y concentra al vacío para producir con un rendimiento de 70 % de un polvo blanco. Punto de fusión: 172- 173 °C. 29.2) 2-(3,5-di-ter-butil-4-hidroxifenoxi) -N-[(3S) -2-oxotetrahidro-3-furaniljacetamida: El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el intermediario 12.2 partiendo del intermediario 29.1. Sólido blanco. Punto de fusión: 162-163 °C. 29.3) 2- (3,5-di-ter-butil-4-hidroxifenoxi) -N-[(3S) -2-hidroxitetrahidro-3-furanil]acetamida: El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el intermediario 1.2., partiendo del intermediario 29.2. Sólido blanco. Punto de fusión: 133.5-134 °C. Ejemplo 30: ^-[(33) -2-hidroxitetrahidro-3-furanil]-2-fenil-N3- (l-propil-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) malonamida: 30.1) 5-nitro-l-pirrolindolina: 0.51 g (12.79 mmoles) de NaH al 60 % se añaden, a 20 °C, en porciones, a una solución de 2 g (12.18 inmoles) de 5-nitroindolina en 16 ml de DMF anhidro. Después de agitar por 30 minutos adicionales, 2.32 ml (25.58 mmoles) de 1-bromopropano se añade gota a gota. Se mantiene la agitación toda la noche y la mezcla de reacción se diluye finalmente con 50 ml de agua y 50 ml de AcOEt. Después de agitar y decantar, la fase orgánica se lava sucesivamente con 25 ml de agua y 25 ml de agua de sal, se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra a sequedad al vacío. El residuo de evaporación se purifica entonces, sobre una columna de sílice (eluyente: Heptano/AcOEt : 9/1). Aceite naranja. 30.2) l-propil-2, 3-dihidro-lH-indol-5-ilamina: Aproximadamente 400 mg de níquel de Raney se añaden a una mezcla de 3.28 g (15.9 mmoles) de 5-nitro-l-propilindolina y 4 ml (80 mmoles) de hidrato de hidrazina en 60 ml de etanol absoluto. La mezcla de reacción se calienta a reflujo por 5 horas. Después de volver a 23 °C, se añade un poco de sílice al matraz y el solvente se elimina por evaporación al vacío. El residuo de evaporación se coloca directamente en la parte superior de una columna de cromatografía. El producto esperado es eluído utilizando una mezcla de Heptano/AcOEt (1/9) . Se obtiene un aceite negro que se usa directamente en la siguiente etapa. 30.3) NX-[(3S) -2-hidroxitetrahidro-3-furanil]-2-fenil-N3- (l-propil-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) alonamida: El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el ejemplo 15, partiendo del intermediario 30.2. Sólido amarillo. LC-MS: MlT = 424.2. Ejemplo 31: N- (2- anilinofenil)- N' - [(3S)-2-hidroxitetrahidro-3-furanil]urea : 31.1) N- (2- anilinofenil- N' -[ (3S) -2-oxotetrahidro-3-furanil] urea: Una solución de 1.48 g (8.15 mmoles) de bromhidrato de (S) -2-amino-4-butirolactona y 3.12 ml (17.9 mmoles) de diiisopropiletilamina en 80 ml de CH2C12 anhidro, se añade lentamente (4 horas) en un matraz tri-cuello que contenga una solución de 0.89 g (3 mmoles) de trifosgeno en 45 ml de CH2C12 anhidro, bajo una atmósfera inerte. Después de agitar por 15 minutos adicionales, se añade en una sola porción una solución de 1.5 g (8.15 mmoles) de Nx-fenil-l, 2-bencendiamina y 3.12 ml (17.9 mmoles) de diisopropiletilamina en 45 ml de CH2C12 anhidro. La mezcla de reacción se calienta entonces por 5 horas a 60 °C. Después de concentración a sequedad al vacío, el residuo se divide entre 50 ml de AcOEt y 50 ml de agua. Después de agitar y decantar, la fase orgánica se lava sucesivamente con 50 ml de agua y 50 ml de agua de sal. La solución orgánica es entonces secada sobre Na2S04, filtrada y concentrada al vacío. El residuo de evaporación se purifica entonces sobre columna de sílice (eluyente: Heptano/AcOEt: 1 /2) . Sólido rosa. Punto d efusión: 63-65 °C. 31.2) N- (2-anilinofenil) -N'[(3S) -2-hidroxitetrahidro-3-furanil]urea : El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el intermediario 1.2, comenzando desde el intermediario 31.1. Sólido rosa pálido. LC-MS: MH+ = 314.3. Ejemplo 32: Nx-[ (3S) -2-hidroxitetrahidro-3-furanil]-N2- (l-propil-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) etandiamida : El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el ejemplo 30, usando cloro (oxo) acetato de etilo en vez de ácido 3- (benciloxi) -3-oxo-2-fenilpropanoico . Sólido amarillo pálido. Punto de fusión: 120- 122 °C. Ejemplo 33: (2R) - N- [(ÍS)- 1- (1, 3-dioxolan- 2-il) -2-feniletil]-6-hidroxi-2, 5, 7, 8-tetrametil-3, 4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida: El protocolo experimental usado es el mismo . que el descrito para el ejemplo 14, usando (R) -Trolox, en vez del intermediario 12.1 y el éster metílico de L-fenilalanina reemplazando al éster metílico de L-Leucina. Aceite amarillo. LC-MS :MH+ = 426.2. Ejemplo 34: N-[ (3S) -2-hidroxitetrahidro-3-furanil]-5-indolincarboxamida : 34.1) 1, 5-indolindicarboxilato de 5- metil ter-butilo: 1.26 g (5.8 mmoles) de di-ter-butildicarbonato y 0.80 ml (5.8 mmoles) de Et3N se añaden sucesivamente a 20 °C a una solución de 0.85 g (4.8 mmoles) de 5-indolincarboxilato de metilo (J. Heterocycl. Chem (1993) 30 (4), 1133-1136) en 15 ml de CH2C12. La mezcla de reacción se agitó por 20 horas y se concentró a sequedad al vacío. El residuo se dividió entre 50 ml de AcOEt y 25 ml de agua. Después de agitar y decantar, la fase orgánica se lavó con 25 ml de agua de sal, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a sequedad al vacío. El polvo obtenido se suspendió en heptano, se agitó y se filtró a fin de producir un sólido blanco con un rendimiento de 73 %. Punto de fusión = 107-107.5 °C. 34.2) ácido 1- (ter- butoxicarbonil) - 5-indolincarboxílico : Una solución de 0.97 g (3.49 mmoles) del intermediario 34.1 y de 0.16 g (3.84 mmoles) de LiOH en una mezcla de 20 ml de THF y 20 ml de agua se agitó por 24 horas, a 20 °C. La mezcla de reacción se enfrió entonces utilizando un baño de hielo, se acidificó utilizando una solución 1M de KHS04 y se diluyó con 50 ml de AcOEt. La fase orgánica se decantó entonces, se lavó con 25 ml de agua de sal, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a sequedad al vacío. Se obtuvo un sólido blanco (92 % ) que se usa como tal en la siguiente etapa. 34.3) 5- ({[(3S)- 2- oxotetrahidro- 3- furanil] amino} carbonil)- 1- indolincarboxilato de ter-butilo: El protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el intermediario 12.2, reemplazando el intermediario 12.1 con el intermediario 34.2. Sólido blanco. Punto de fusión: 172.5- 173 °C. 34.4) 5- ({[(3S)- 2- hidroxitetrahidro- 3- furanil] amino} carbonil) - 1- indolincarboxilato de ter-butilo El "protocolo experimental usado es el mismo que el descrito para el intermediario 1.2, reemplazando el intermediario 1.1 con el intermediario 34.3. Sólido blanco. Punto de fusión : 141-141.5 °C. 34.5) N- [(3S)- 2- hidroxitetrahidro- 3- furanil]- 5-indolincarboxamida: 6 ml (24 mmoles) de una solución 4N de HCl en dioxano, se añade gota a gota a una solución de 0.4 g (1.15 mmoles) del intermediario 34.4 en 10 ml de CH2C12, se enfría utilizando un baño de hielo. Después de agitar por 2 horas a 20 °C, la mezcla de reacción se concentra a sequedad al vacío. El residuo se disuelve en 20 ml de agua y la solución acuosa se lava sucesivamente con 20 ml de AcOEt y 20 ml de CH2C12- La fase acuosa se vuelve entonces básica por medio de la adición de una solución saturada de Na2C03 y el producto se extrae finalmente dos veces, utilizando 20 ml de AcOEt. La solución orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra al vacío. El residuo de evaporación se purifica sobre una columna de sílice (eluyente :CH2Cl2/Acetona: 1/ 1). Sólido blanco. LC-MS: MH+ = 249.2.
Los Ejemplos 35 a 37, ilustran compuestos capaces de prepararse de conformidad con los diagramas de síntesis descritos previamente: Ejemplo 35: (2S)- 2- {[(4- anilinoanilino) carbonil] amino}- N- [(3S)- 2- hidroxitetrahidro- 3- furanil]- 4-metilpentanamida Ejemplo 36: (2S) -2- ({[ (l-bencil-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) amino]carbonil}amino) -N-[ (3S) -2-hidroxitetrahidro-3-furanil]-4-metilpentanamida Ejemplo 37: (2S) -N-[ (3S) -2-hidroxitetrahidro-3-furanil]-4-metil-2-[({[l- (1-naftilmetil) -2, 3-dihidro-lH-indol-5-il] amino} carbonil) amino]pentanamida Estudio farmacológico de los productos de la invención Estudio de los efectos sobre la Calpaina I porcina: El método usado es el descrito por Mallya y colaboradores (Biochemical and biophysical research Communications 248 293-296 (1998)). La actividad de la calpaina in vi tro se determinó por medio de la medida de la fluorescencia debida a la degradación de un substrato artificial de la enzima LY-AMC (Suc-Leu-Tyr-aminometilcumarina) . La a inometilcumarina, libera fluorescencia a 460 nm bajo excitación a 380 nm. Los .inhibidores probados se disuelven en DMSO a 40 veces la concentración final. 5 µl de solución se depositan en placas de 96 pocilios de paredes obscuras. Se añaden 175 µl /pocilio de regulador de reacción que contenga la calpaina I y su substrato. La reacción se inicia por adición de 20 µl de CaCl2 de 50 nM. Las placas se incuban a 25 °C y se lee la fluorescencia (excitación a 380 nm y transmisión a 460 nm) , después de 30 minutos, usando un lector de microplacas (Victor, Wallack) . Los IC50's se determinaron calculando la relación de la fluorescencia del producto/ fluorescencia del control de DMSO. La composición del regulador de la reacción enzimática: 50 mM de Tris-HCl pH 7.5, 50 mM de NaCl, 1 M de EDTA, 1 mM de EGTA, 5 mM de b-mercaptoetanol, 1 mM de Suc- LY-AMC (Bachem, ref. 1-1355) y 2.5 U/ml de la Calpaina I (eritrocitos porcinos, Calbiochem ref. 208712).). En esta prueba, el valor de IC50 de ciertos compuestos de conformidad con la invención es inferior a 5 µM. Estudio de los efectos sobre la peroxidación lipídica en la corteza cerebral de la rata: La actividad inhibidora de los productos de la invención se determinó por medida de sus efectos sobre el grado de peroxidación lipídica, determinada por medio de la concentración de malondialdehído (MDA) . El MDA producido por medio de la peroxidación de ácidos grasos insaturados, es un buen indicador de la peroxidación lipídica (H. Esterbauer y KH Chees an, Meth . Enzymol . (1990) 186: 407-421) . Ratas Sprague-Dawley machos que pesaron de 200 a 250 gramos (Charles River) se sacrificaron por decapitación. La corteza cerebral se retiró, luego se homogeneizó con un crisol de Thomas en un regulador Tris-HCl, 20 mM, pH = 7.4. El homogeneizado se centrífugo dos veces a 50, 000 g por 10 minutos a 4 °C. El comprimido se conservó a -80 °C. En el día del experimento, el comprimido se re-suspendió a una concentración de 1 g / 15 ml y se centrífugo a 515 g por 10 minutos a 4 °C. El sobrenadante se usó inmediatamente para determinar la peroxidación lipídica. El homogeneizado de la corteza cerebral de rata (500 µl) se incubó a 37 °C por 15 minutos en la presencia de los compuestos a ser examinados o del solvente (10 µl) . La reacción de peroxidación lipídica se inició por adición de 50 µl de FeCl a 1 M, EDTA a 1 M y ácido ascórbico a 4 mM. Después de incubación por 30 minutos a 37 °C, la reacción se detuvo por adición de 50 µl de una solución de di-ter butil hidroxi tolueno (BHT, 0.2 %). El MDA se cuantificó utilizando una prueba colorimétrica, por reacción de un reactivo cromogénico (R) , N-metil-2-fenilindol (650 µl) , con 200 µl del homogeneizado por 1 hora a 45 °C. La condensación de una molécula de MDA con dos moléculas de reactivo R, produjo un cromóforo estable, cuya longitud de onda de máxima absorbancia es igual a 586 nm (Caldwell y colaboradores, European J. Pharmacol. (1995) 285, 203-206) . En esta prueba, el valor de IC50 de los compuestos de confcrmidad con la invención es inferior a 5 µM.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (24)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de fórmula general (I) en forma racémica, enantiomérica, diastereoisomérica o todas las combinaciones de estas formas, caracterizados porque R1, representa un átomo de hidrógeno, un radical -OR3, -SR3, oxo o acetal cíclico, en donde R3 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilaquilo, heterocicloalquilcarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo o aralquilcarbonilo, en donde los radicales alquilo, arilo o heterocicloalquilo, son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes idénticos o diferentes, seleccionados de: alquilo, OH, alcoxi, nitro, ciano, halógeno o -NRR5. R4 y R5 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, forman un heterociclo opcionalmente substituido, R2, representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo, o aralquilo, el grupo arilo es opcionalmente substituido por uno o más radicales idénticos o diferentes seleccionados de: -OR6, -NR7R8, halógeno, ciano, nitro o alquilo, en donde R6, R7 y R8 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo, aralquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo o aralquilcarbonilo, A, representa ya sea un radical Al o A' 1
  2. Al A'l en donde R9, R10, R11, R12, R ,13 representan independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, el grupo OH, un radical alquilo, alcoxi, ciano, nitro o -NR15R16,
  3. R15 y Rld representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR17, o R15 y R16 junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, forman un heterociclo opcionalmente substituido, R17, representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alcoxi o -NR18R19, R18 y R19 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o R18 y R19 junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados forman un heterociclo, opcionalmente substituido, R14, representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR20, R20, representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alcoxi, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo o -NR21R22, en donde los radicales alquilo, arilo o heterocicloalquilo, son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes idénticos o diferentes seleccionados de: alquilo, OH, alcoxi, nitro, ciano, halógeno o -NRR5; R >?"1 y R"~ representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o R21 y R22, junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, forman un heterociclo opcionalmente substituido, W, representa un enlace, 0 o S o también un radical -NR23, en donde R23, representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; o un radical A2 en donde R24, R25 y R26 representan, independientemente, un hidrógeno, un halógeno, el grupo OH o SR27, un radical alguilo, alquenilo, alcoxi o un radical -NR28R29, R27, representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, R28 y R29 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR30, o R28 y R29 fo.rm.an junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados un heterociclo substituido opcionalmente, R30 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alcoxi o -NR31R32, R31 y R32 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o R31 y R32 junto con el átomo de nitrógeno, al cual están fijados, forman un heterociclo opcionalmente substituido, Q representa -OR33, -SR33, NR34R35 o un radical arilo substituido por uno o más substituyentes idénticos o diferentes seleccionados de: halógeno, el grupo OH, un radical alquilo, alcoxi, ciano, nitro o -NR15R16. R33, representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo o aralquilcarbonilo, en donde los radicales alquilo, arilo o heterocicloalquilo son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes idénticos o diferentes seleccionados de: alquilo, OH, alcoxi, nitro, ciano, halógeno o -NRR5, R34 y R35, representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un radical -CO-R36, o junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, forman un heterociclo opcionalmente substituido, R36, representa un radical alquilo; o un radical A3 en donde R37 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, o aralquilcarbonilo, en donde los radicales alquilo, arilo o heterocicloalquilo son substituidos opcionalmente por uno o más substituyentes idénticos o diferentes seleccionados de: alquilo, OH, alcoxi, nitro, ciano, halógeno o -NR4R5 T, representa un radical -(CH2)m- con m = 1 o 2; o un radical A4 en donde R38 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, - (CH2) q-NR39R40 o aralquilo, el grupo arilo es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes idénticos o diferentes, seleccionados de: OH, alquilo, halógeno, nitro, alcoxi o -NR39R40, q, es un entero comprendido entre 2 y 6; o un radical A5 en donde R'38 y R"38, representan independientemente un átomo de hidrógeno, nitro, -NR'39R'40, un radical alquilo o arilalquilo, el grupo arilo es opcionalmente substituido por uno o mas substituyentes idénticos o diferentes, seleccionados de: OH, los radicales alquilo, halógeno, nitro, alcoxi o -NR39R40, R'39, R'40, R39 y R40 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR41, o R39 y R40 o R'39 y R'40, junto con el átomo de nitrógeno, forman un heterociclo opcionalmente substituido, R41, representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alcoxi o -NR42R43, R42 y R43 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o R42 y R43 junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, forman un heterociclo opcionalmente substituido, T, representa un radical - {CE2) m- con m = 1 o 2, o finalmente un radical A6 en donde R ,44, representa un átomo de hidrógeno, el grupo OH o un radical alquilo o alcoxi; X, representa -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, -N(R45) -CO- (CH2) n-CO- -N(R ,45D) -CO-D-CO-, -CO-N(R 4'5°),-D-CO-, -CO-D-CO -CH=CH- (CH2)n-CO-, -N(R")-(CH2)n-C0-, -N (R 445°), -CO-C (R*bR9') -CO-, -0- (CH2)n-C0-, -N(R 45, -CO-NH-C(R46R47) -C0- -C0-N(R 45, -C(R46R47)-CO- , -S-(CH2)n-C0- o -Z-C0-; D, representa un radical fenileno, opcionalmente substituido por uno o más radicales idénticos o diferentes seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, nitro, halógeno, ciano, o carboxilo, opcionalmente esterificado por un radical alquilo; Z, representa un heterociclo, R 45 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, R46 y R47 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo o aralquilo, cuyos grupos alquilo y arilo, son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes idénticos o diferentes, seleccionados de: el OH, -SH, halógeno, nitro, alquilo, alcoxi, alquiltio, aralcoxi, aril-alquiltio, -NR48R49 y grupo carboxilo opcionalmente esterificado por un radical alquilo;
  4. R48 y R49 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR50, o R48 y R49, junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, forman un heterociclo, opcionalmente substituido, R50, representa un átomo de hidrógeno, un radical alguilo, alcoxi o -NR51R52, R51 y R52 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o R51 y R52, junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, forman un heterociclo opcionalmente substituidos, n, es un entero comprendido entre 0 y 6; Y, representa -(CH2)P-, -C (R^R5*) - (CH2) P-, -C (R ,5D3J-Rr>534q,) -CO-;
  5. R53 y R54 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical aralquilo, cuyo grupo arilo es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes idénticos o diferentes, seleccionados de: el grupo OH, halógeno, nitro, alquilo, alcoxi, -NR55R56, R55 y R56 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR , o R y R ,56 junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, forma un heterociclo opcionalmente substituido, R57, representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alcoxi o -NR58R59, R58 y R59 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o R58 y R59, junto con el átomo de nitrógeno al cual están _ fijados, forman un heterociclo opcionalmente substituido; p, es un entero comprendido entre 0 y 6; Het, representa un heterociclo, así como también las sales de adición con ácidos orgánicos y minerales o con bases orgánicas o minerales de los compuestos de fórmula general (I) , con la excepción de los compuestos de fórmula general (I) en los cuales cuando Het, representa tetrahidrofurano o tetrahidropirano, R1 representa el radical OR3 con R3, que representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilaquilo, heterocicloalquilcarbonilo, cuyo radical heterocicloalquilo está conectado por un átomo de carbono, radical alquilcarbonilo, arilcarbonilo o aralquilcarbonilo R2, representa un hidrógeno e Y, representa el radical -(CH2)P- con p = 0, luego X representa -CO-N (R45) -C (R46R47) -CO-con R45= R46 H. 2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Het, representa un radical monocíclico que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados de 0 y N. 3. Compuestos de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizados porque Het, representa tetrahidrofurano, dioxolano, pirrolidina, 1,3-oxazolidina, y R1 representa el átomo de hidrógeno, el radical -OR3 u oxo . 4. Compuestos de conformidad con alguna de las reivindicaciones previas, caracterizados porque X, representa -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, -0- (CH2) n-C0-, -CO-N (R45) -D-CO-, -N (R45) -CO- (CH2) n-CO-, -N (R45) -CO-C (R46R47) -CO-, -N (R45) -CONH-C (R46R47) -CO-, -N (R45) - (CH2) n-CO-, -CO-N (R45) -C (R46R47) -CO-, o -Z-CO-; 5. Compuestos de conformidad con la reivindicación 4, caracterizados porque R45 y R47, representan el átomo de hidrógeno, R4e representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo o fenilo, D representa el radical fenileno y Z, representa al radical tiazol.
  6. 6. Compuestos de conformidad con alguna de las reivindicaciones previas, caracterizados porque R2, representa un átomo de hidrógeno o un radical aralquilo, y preferiblemente bencilo.
  7. 7. Compuestos de conformidad con alguna de las reivindicaciones previas, caracterizados porque A, representa ya sea Al con W, que representa el átomo de azufre; o A'l; o A2 con R24, R25 y R26 que representan, independientemente, un hidrógeno o un radical alquilo y Q, que representa -OR33; o A3 con T, que representa el radical - (CH2)2-; o A4, con T, que representa el radical -(CH2)-.
  8. 8. Compuestos de conformidad con alguna de las reivindicaciones previas, caracterizados porque A representa un radical seleccionado de
  9. 9. Compuestos caracterizados porque corresponden a alguna de las fórmulas siguientes: (2R) -6-hidroxi-N-[ (3S) -2-hidroxitetrahidro-3-furanil]-2, 5, 7, 8-tetrametil-3, 4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida; N-l- (4-anilinofenil) -N-4-[ (3S) -2-hidroxitetrahidro-3-furanil]succinamida; acetato de (3S) -3-{[4- (4-anilinoanilino) -4-oxobutanoil] amino} tetrahidro-2-furanilo; N-l- (4-anilinofenil) -N-4-[ (ÍS) -1- (1, 3-dioxolan-2-il) -3-metilbutil]succinamida; N-l- (4-anilinofenil) -N-3-[(3S) -2-hidroxitetrahidro-3- furanil]-2-fenilmalonamida; 3- (4-anilinoanilino) tetrahidro-2-furanol; N-[ (ÍS) -1- ({[ (3S) -2-hidroxitetrahidro-3-furanil] amino} carbonil) -3 -metilbutil]- 10H- fenotiazina-2-carboxamida; acetato de (3S) -3- ({ (2S) -4-metil-2-[ (lOH-fenotiazin-2-ilcarbonil) -aminojpentanoil}amino) tetrahidro-2-furanilo; N-[(3S) -2- hidroxitetrahidro- 3- furanil]- 2-(10H-fenotiazin- 2-il)- 1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[4- ({[(3S)- 2- hidroxitetrahidro- 3- furanil] amino} carbonil) fenil]- 10H-fenotiazina-2-carboxamida; N-[ ( ÍS ) -1- ( {[ (3S ) -2-hidroxitetrahidro-3-furanil] amino} carbonil) -3-metilbutil]-lOH-fenotiazina-1-carboxamida; pivalato de (3S) -3- ({ (2S) -4-metil-2-[ (lOH-fenotiazin-2-ílcarbonil) amino]pentanoil}amino) tetrahidro-2-furanilo; 3,3-dimetilbutanoato de (3S) -3- ({ (2S) -4-metil-2-[ (10H-fenotiazin-2-ilcarbonil) amino]pentanoil}amino) tetrahidro-2-furanilo; benzoato de (3S) -3- ({ (2S) -4-metil-2-[ (10H-fenotiazin-2-ilcarbonil) amino]pentanoil}amino) tetrahidro-2-furanilo; fenilacetato de (3S) -3- ({ (2S) -4-metil-2-[ (10H) -fenotiazin-2-ilcarbonil) amino]pentanoil}amino) tetrahidro-2-furanilo; (2S) -2- (dimetilamino) -3-fenilpropanoato de (3S)-3- ({ (2S) -4-metil-2-[ (10H-fenotiazin-2-ilcarbonil) amino] pentanoil} amino) tetrahidro-2-furanilo; 4-morfolincarboxilato de (3S) -3- ({ (2S) -4-metil-2-[(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil) amino] pentanoil} amino) tetrahidro-2-furanilo; N-{ (ÍS) -3-metil-l-[ (3-oxo-l-pirrolidinil) carbonil] butil}- 10i?-fenotiazina-2-carboxamida; 2- (3, 5- di- ter- butil- 4- hidroxifenoxi) -N-[ (3S) -2-hidroxitetrahidro- 3-furanil] acetamida; Nx-[ (3S) -2-hidroxitetrahidro-3-furanil]-2-fenil-N3- (1-propil-2 3-dihidro-lH-indol-5-il) malonamida; N- (2-anilinofenil)-N'- [(3S)- 2- hidroxitetrahidro-3-furanil]urea; Nx-[ (3S) -2-hidroxitetrahidro-3-furanil]-N2- (l-propil-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) etandiamina; (2R) -N-[ (ÍS) -1- (1, 3-dioxolan-2-il) -2-feniletil]-6-hidroxi-2, 5, 7, 8-tetrametil-3, 4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxa ida; N- [(3S)- 2- hidroxitetrahidro-3- furanil]-5-indolincarboxamida . 10. Compuestos de conformidad con alguna de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizados porque están como medicamentos . 11. Composiciones farmacéuticas caracterizadas porque comprenden, un ingrediente activo, al menos un medicamento como se definió en la reivindicación 10. 12. Uso de compuestos de fórmula (Ia) como se definieron anteriormente, en forma racémica, enantiomérica, diastereoisomérica o todas las combinaciones de estas formas, caracterizados porque Ra1, representa un átomo de hidrógeno, un radical -OR3, -SR3, oxo o acetal cíclico, en donde R3, representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonílo o aralquilcarbonilo, en donde los radicales alquilo, arilo o heterocicloalquilo, son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes idénticos o diferentes, seleccionados de: alquilo, OH, alcoxi, nitro, ciano, halógeno o -NR4R5; R4 y R5 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o R4 y R5, junto con' el átomo de nitrógeno al cual están fijados, forman un heterociclo opcionalmente substituido, Ra2 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo o aralquilo, el grupo arilo es opcionalmente substituido por uno o más radicales idénticos o diferentes, seleccionados de: OR , -NR R , halógeno, ciano, nitro o alquilo, en donde R6, R7 y R8, representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo, aralquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo o aralquilcarbonilo; a, representa ya sea un radical Al o A' 1 en donde R9, R10, R11, R12, R ,1i3a representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un halógeno, el grupo OH, un radical alquilo, alcoxi, ciano, nitro o -NR15Rld,
  10. R15 y Rl6 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR17, o R15 y R16 junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados forman un heterociclo opcionalmente substituido, R 17 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alcoxi o -NR18R19, R18 y R19 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o R18 y R19 junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, forman un heterociclo opcionalmente substituido, R ,14, representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR20, R20, representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alcoxi, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo o -NR21R22, en donde los radicales alquilo, arilo o heterocicloalquilo son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes idénticos o diferentes, seleccionados de: alquilo, OH, alcoxi, nitro, ciano, halógeno o -NRR5; R21 y R22 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o R21 y R22, junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados forman un heterociclo opcionalmente substituido, W, representa un enlace, O o S o también un radical -NR23, en donde R23 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; o un radical A2 en donde R24, R25 y R26, representan, independientemente, un hidrógeno, un halógeno, el OH o grupo SR27, un radical alquilo, alquenilo, alcoxi o un radical -NR28R29, R27, representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, R y R representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR30, o R28 y R2Q junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados forman un heterociclo, opcionalmente substituido, R30 representa, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alcoxi o -NR31R32, R31 y R32, representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o R31 y R32 junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados forman un heterociclo opciona.lmente súbstuido, Q, representa -OR33, -SR33, -NR3R35 o un radical arilo substituido por uno o más substituyentes idénticos o diferentes, seleccionados de: halógeno, el grupo OH, un radical alquilo, alcoxi, ciano, nitro o -NR15R16, R33 representa, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo o aralquilcarbonilo, en donde los radicales alquilo, arilo o heterocicloalquilo son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes idénticos o diferentes seleccionados de: alquilo, OH, alcoxi, nitro, ciano, halógeno o -NR4R5; R34 y R35 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, o un radical -CO-R36, o junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, forman un heterociclo opcionalmente substituido, R36, representa un radical alquilo; o un radical A3 en donde R37 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo o aralquilcarbonilo, en donde los radicales alquilo, arilo o heterocicloalquilo, son opcionalmente ^substituidos por uno o más substituyentes idénticos o diferentes, seleccionados de: alquilo, OH, alcoxi, nitro, ciano, halógeno o -NR4R5; T, representa un radical ~(CH2)m- con m= 1 o 2; o un radical A4 en donde R representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, - (CH2) q-NR39R40 o aralquilo, el grupo arilo, que es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes idénticos o diferentes, seleccionados de: OH, alquilo, halógeno, nitro, alcoxi o -NR3R40, q, es un entero comprendido entre 2 y 6; o un radical A5 en donde R'38 y R"38 representan independientemente un átomo de hidrógeno, nitro, -NR'39R 0, un radical alquilo o arilalquilo, el grupo arilo es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes idénticos o diferentes seleccionados de: OH, los radicales alquilo, halógeno, nitro, alcoxi o -NR39R40, R'39, R'40, R39 y R40 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR41, o R39 y R40 o R'39 y R'4? junto con el átomo de nitrógeno, forman un heterociclo opcionalmente substituido, R41, representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alcoxi o -NR42R43, R42 y R43 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o R42 y R43 junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, forman un heterociclo opcionalmente substituido, T, representa un radical -(CH2)m- con m= 1 o 2, o finalmente un radical A6 en donde R44 representa un átomo de hidrógeno, el grupo OH o un radical alquilo o alcoxi; Xa representa -(CH2)n-, -(CH2)n-C0-, -N (R45) -CO- (CH2) n-CO- -N(R45) -CO-D-CO-, -CO-N(R45)-D-CO-, -CO-D-CO-, -CH=CH- (CH2)n-CO-, -N(R45)-(CH2)n-CO-, -N (R45) -CO-C (R6R47) -CO-, -0-(CH2)n-C0-, -N(R5)-CO-NH-C(R46R47)-CO-, -CO-N (R45) -C (R6R47) -CO- , -S- (CH2) n-CO- o -Z-CO-; D, representa un radical fenileno, opcionalmente substituido por uno o mas radicales idénticos o diferentes, seleccionados de alquilo, alcoxi, OH, nitro, halógeno, ciano, o carboxilo opcionalmente esterificado por un radical alquilo; Z, representa un heterociclo, R45 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, R46 y R47, representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, arilo o aralquilo, cuyos grupos alquilo y arilo son opcionalmente substituidos por uno o más substituyentes idénticos o diferentes seleccionados de: el OH, -SH, halógeno, nitro, alquilo, alcoxi, alquiltio, aralcoxi, arilalquiltio, -NR48R49 y grupo carboxilo opcionalmente esterificado por un radical alquilo;
  11. R48 y R49 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR50, o R48 y R49, junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, forman un heterociclo opcionalmente substituido, R50 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alcoxi o -NR51R52, R51 y R52, representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o R51 y R52, junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, forman opcionalmente un heterociclo opcionalmente substituido; n, es un entero comprendido entre 0 y 6; Ya representa -(CH2)P-, -C - (CH2) P-, -C (R , 53 3:>DR5S4*J) -CO-;
  12. R53 y R54 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, un radical aralquilo, cuyo grupo arilo es opcionalmente substituido por uno o más substituyentes idénticos o diferentes, seleccionados de: el grupo OH, halógeno, nitro, alquilo, alcoxi, -NR55R56, R55 y R56, representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un grupo -COR57, o R55 y R56 junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, forman un heterociclo opcionalmente substituido, R57, representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo, alcoxi o -NR58R59, R58 y R59 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, o R58 y R59, junto con el átomo de nitrógeno al cual están fijados, forman un heterociclo opcionalmente substituido; p, que es un entero comprendido entre 0 y 6; Heta, representa un heterociclo, así como también sales de adición con ácidos minerales y orgánicos o con bases orgánicas y minerales de los compuestos de fórmula general (I), para la preparación de medicamentos para el tratamiento de patologías en donde las calpainas y /o las especies de oxígeno reactivas están implicadas.
  13. 13. Uso de compuestos de fórmula (Ia) de conformidad con la reivindicación 12, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de patologías que involucran especies de oxígeno reactivas .
  14. 14. Uso de Compuestos de fórmula (Ia) de conformidad con la reivindicación 12, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de patologías que involucran a las especies de oxígeno reactivas y a las calpainas.
  15. 15. Uso de compuestos de fórmula (Ia) de conformidad con alguna de las reivindicaciones 12 a 14, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de patologías de enfermedades inflamatorias e inmunológicas, enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, transtornos del sistema nervioso central o periférico, osteoporosis, distrofias musculares, enfermedades proliferativas, cataratas, trasplante de órganos, enfermedades virales y autoinmunes, cáncer y todas las patologías caracterizadas por la producción excesiva de las especies de oxígeno reactivas y/o activación de las calpainas .
  16. 16. Uso de compuestos de fórmula (Ia) de conformidad con alguna de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizados porque Het, representa un radical monocíclico que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados de O y N.
  17. 17. Uso de compuestos de fórmula (Ia) de conformidad con las reivindicaciones 12 a 16, caracterizados porque Het, representa tetrahidrofurano, dioxolano, pirrolidina, 1,3-oxazolidina, y R1 representa el átomo de hidrógeno, el radical -OR3 u oxo.
  18. 18. Uso de compuestos de fórmula (Ia) de conformidad con alguna de las reivindicaciones 12 a 17, caracterizado porque X representa -(CH2)n-, -(CH2)n-CO-, -O- (CH2) n-CO-, -CO-N (R 45, -D-co- -N (R ,4q5D,) - (CH2) n-CO-, -N (R") -CO-C (R 4"BpR447 ', ) -CO-, -N (R ,4"5), -CO-NH- ,46 ,47, ,45 46p47, C(R,DR" ) -CO-,-N(R") -CO- (CH ) n-CO-, -CO-N (R") -C (R4bR ) -CO-, o -Z-CO-;
  19. 19. Uso de compuestos de fórmula (Ia) de conformidad con la reivindicación 18, caracterizados porque R45 y R4 ' , representan el átomo de hidrógeno, R46 representa el átomo de hidrógeno, un radical alquilo o fenilo, D, representa el radical fenileno y Z, representa el radical tiazol.
  20. 20. Uso de compuestos de fórmula (Ia) de conformidad con alguna de las reivindicaciones 12 a 19, caracterizados, porque R2, representa un átomo de hidrógeno o un radical aralquilo, y preferiblemente bencilo.
  21. 21. Uso de compuestos de fórmula (Ia) de conformidad con alguna de las reivindicaciones 12 a 20, caracterizados porque A, representa ya sea Al con W que representa el átomo de azufre; o A'l; o K2 con R24, R25 y R26 que representan, independientemente, un hidrógeno o un radical alquilo y Q que representa -OR33; o A3 con T que representa el radical - (CH2)2-; o A4 con T, que representa el radical -(CH2)-,
  22. 22. Uso de compuestos de fórmula (Ia) de conformidad con alguna de las reivindicaciones 12 a 21, caracterizados porque A, representa un radical seleccionado de
  23. 23. Uso de compuestos de fórmula (Ia) de conformidad con alguna de las reivindicaciones 12 a 22, caracterizados porque corresponden a alguna de las siguientes fórmulas: (2R) -6-hidroxi-N-[ (3S) -2-hidroxitetrahidro-3-furanil]-2,5,7, d-tetrametil-3, 4-dihidro-2H-crom.eno-2-carboxam.ida; N-l- (4-anilinofenil)-N-4-[(3S)-2-hidroxitetrahidro-3-furaniljsuccinamida; acetato de (3S) -3-{[4- (4-anilinoanilino) -4-oxobutanoil] amino} tetrahidro-2-furanilo; N-l- (4-anilinofenil) -N-4-[ (ÍS) -1- (1, 3-dioxolan-2-il) -3-metilbutil]succinamida; N-l- (4-anilinofenil) -N-3-[(3S) -2-hidroxitetrahidro-3-furanil]-2-fenilmalonamida; 3- (4-anilinoanilino) tetrahidro-2-furanol; N-[(1S) -1- ({[ (3S) -2-hidroxitetrahidro-3-furanil] amino} carbonil) -3 -metilbutil]- 10H- fenotiazina-2-carboxamida; acetato de (3S) -3- ({ (2S) -4-metil-2-[(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil) -amino]pentanoil}amino) tetrahidro-2-furanilo; N-[(3S) -2- hidroxitetrahidro- 3- furanil]-. 2-(10H-fenotiazin- 2-il)- 1, 3-tiazol-4-carboxamida; N-[4- ({[(3S)- 2- hidroxitetrahidro- 3- furanil] amino} carbonil) fenil]- 10H-fenotiazina-2-carboxamida; N-[(1S)-1- ({[(3S) -2-hidroxitetrahidro-3-furanil] amino} carbonil) -3-metilbutil]-lOH-fenotiazina-1-carboxamida; pivalato de (3S) -3- ({ (2S) -4-metil-2-[(10H-fenotiazin-2-ilcarbonil) amino]pentanoil}amino) tetrahidro-2-furanilo; 3,3-dimetilbutanoato de (3S) -3- ({ (2S) -4-metil-2-[ (10H-fenotiazin-2-ilcarbonil) amino]pentanoil}amino) tetrahidro-2-furanilo; benzoato de (3S) -3- ({ (2S) -4-metil-2-[ (10H-fenotiazin-2-ilcarbonil) amino]pentanoil}amino) tetrahidro-2-furanilo; fenilacetato de (3S) -3- ({ (2S) -4-metil-2-[ (10H) -fenotiazin-2-ilcarbonil) amino]pentanoil}amino) tetrahidro-2-furanilo; (2S) -2- (dimetilamino) -3-fenilpropanoato de (3S)-3- ({ (2S) -4-metil-2-[ (10H-fenotiazin-2-ilcarbonil) amino] pentanoil} amino) tetrahidro-2-furanilo; 4-morfolincarboxilato de (3S) -3- ({ (2S) -4-metil-2-[ (10H-fenotiazin-2-ilcarbonil) amino] pentanoil} amino) tetrahidro- 2-furanilo; N-{ (1S) -3-metil-l-[ (3-oxo-l-pirrolidinil) carbonil] butil}- 10F-fenotiazina-2-carboxamida; 2- (3, 5- di- ter- butil- 4- hidroxifenoxi) -N-[ (3S) -2-hidroxitetrahidro- 3-furanil] acetamida; N1-! (3S) -2-hidroxitetrahidro-3-furanil]-2-fenil-N3- (1-propil-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) malonamida; N- (2-anilinofenil) -N' - [(3S)- 2- hidroxitetrahidro-3-furanil]urea; N1-! (3S) -2-hidroxitetrahidro-3-furanil]-N2- (l-propil-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) etandiamina; (2R) -N-[ (ÍS) -1- (1, 3-dioxolan-2-il) -2-feniletil]-6-hidroxi-2, 5, 7, 8-tetrametil-3, 4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida; N- [(3S)- 2- hidroxitetrahidro-3- furanil]-5-indolincarboxamida.
  24. 24. Como productos industriales, los compuestos caracterizados porque corresponden a alguna de las fórmula siguientes: N-l- (4-anilinofenil) -N-4-[ (3S) -2-oxotetrahidro-3-furanil] succinamida; (2S) -2-{[4- (4-anilinoanilino) -4-oxobutanoil]amino}-4-metilpentanoato de metilo; N-l- (4-anilinofenil) -N4-[(1S) -l-formil-3-metilbutil] succinamida; 3- (4-anilinoanilino) -3-oxo-2-fenilpropanoato de bencilo; ácido 3- (4-anilinoanilino) -3-oxo-2-fenilpropanoico; N-l- (4- anilinofenil)- N-3-[ (3S) -2-oxotetrahidro-3-furanil]- 2-fenilmalonamida; 3- (4-anilinoanilino) dihidro-2- (3H) -furanona; (2S) -4-metil-2-[ ( 1OH-fenotiazin-2-ilcarbonil) amino] pentanoato de metilo; ácido (2S)-4-metil-2-[(10H)-fenotiazin-2-ilcarbonil) amino] pentanoico; N-[(1S) -3-metil-l- ({[(3S) -2-oxotetrahidro-3-furanil] amino} carbonil )butil]-10H-fenotiazina-2-carboxamida; 2- (10H-fenotiazin-2-il) -1, 3-tiazol-4-carboxilato de etilo; ácido 2- (10H-fenotiazin-2-il) -1, 3-tiazol-4-carboxílico; N-[(3S)-2-oxotetrahidro-3-furanil]-2-(10H-fenotiazin-2-il) -1, 3-tiazol-4-carboxamida; 4-[ (10H-fenotiazin-2-ilcarbonil) amino]benzoato de metilo; ácido 4-[ (10H-fenotiazin-2-ilcarbonil) amino]benzoico; N-[4- ({[ (3S) -2-oxotetrahidro-3-furanil] amino} carbonil) fenil]- 10H-fenotiazina-2-carboxamida; (2S) -4-metil-2-[ (10H-fenotiazin-l-ilcarbonil) amino] pentanoato de metilo ácido (2S) -4-metil-2-[ (10H-fenotiazin-l-ilcarbonil) amino] pentanoico; N-[(1S) -1- ({[(3S) -2-oxotetrahidro-3-furanil] amino} carbonil) - 3-metilbutil]-10H-fenotiazina-l-carboxamida; N-[ (ÍS) -1- (1, 4-dioxa-7-azaspiro[4.4]non-7-ilcarbonil) -3-metilbutil]-lOH-fenotiazina-2-carboxamida; 2- (3, 5- di- ter- butil-4-hidroxifenoxi) -N-[ (3S) -2-oxotetrahidro- 3-f ranil] acetamida; 5-nitro-1-propilindolina; l-propil-2, 3-dihidro-lH-indol-5-ilamina; 3-oxo-2-fenil-N- (l-propil-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) -beta-alanina; ^fOS) -2-oxotetrahidro-3-furanil]-2-fenil-N3- (1-propil-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) alonamida; N- (2- anilinofenil)- N' - [(3S)- 2- oxotetrahidro- 3-furanil]urea; oxo[ (l-propil-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) amino] acetato de etilo; ácido oxo[ (l-propil-2, 3-dihidro-lH-indol-5-il) amino] acético; (2S) -2- ({[ (2R) -6-hidroxi-2, 5, 7, 8-tetrametil-3, 4-dihidro-2H-cromen-2-il]carbonil}amino) -3-fenilpropanoato de metilo; (2R) -N-[ (ÍS) -l-bencil-2-oxoetil]-6-hidroxi-2, 5, 7, 8-tetrametil-3, 4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida; 1, 5-indolincarboxilato de ter-butil 5-metilo; ácido 1- (ter-butoxicarbonil) -5-indolincarboxílico; 5— ({[ (3S) -2-oxotetrahidro-3-furanil) amino}carbonil) -1-indolina carboxilato de ter-butilo; 5- ({[ (3S) -2-hidroxitetrahidro-3-furanil]amino}carbonil) -1-indolina carboxilato de ter-butilo.
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