JPH03275657A - ケイ皮酸アミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、抗高脂血症剤を有し、かつ多くの有機化合物
の中間体として有用を新規化合物であるケイ皮酸アミド
誘導体およびその塩、並σにこれを有効成分とする抗高
脂血症剤または抗動脈硬化剤に関する。

（従来の技術） 動脈硬化症は、現在層も多い疾病のひとつであり、狭心
症、心筋梗塞、脳梗塞などの原因となる。

動脈硬化症を引き起こす原因のひとつとして高脂血症が
あげられる。

血中脂質濃度、特に血中のコレステロールの濃度と動脈
硬化症とは非常に関連のあることが知られている。血中
コレステロールは、ＬＤＬ（低比重リポ蛋白）、ＩＩＤ
Ｌ（高比重リポ蛋白）などに分類サレ、　ＬＯＬ−コレ
ステロールは動脈壁へのコレステロール沈着を促進する
が、　Ｈｆ］Ｌ−コレステロール沈着剰なコレステロー
ルを末梢血管から運搬して肝臓に戻し、コレステロール
の動脈壁への沈着を妨げる。このように、動脈壁へのコ
レステロールの蓄積のしやすさは、血清中の総コレステ
ロール濃度、およ’（ＬＤＬ対Ｈ［］Ｌの比により左右
される。従って、血中コレステロールａ度、　特にＬ［
］］］］Ｌ−コレステローを下げるような抗高脂並剤が
望まれて′、）る。

一般に、抗高脂並剤は長期にわたり服用される場合が多
いため９特（二安全性の高いことが要求される。しかし
、既存の薬剤１例えばクロフィブレートは、肝障害など
の副作用を引き起こす危険性が高く、安全性は充分でな
い。

（発明が解決しようとする課題） 本発明は上記従来の欠点を解決するものであり。

その目的とするところは、　ＬＤＬ−コレステロール濃
度を低下させ、かつＨＤＬ−コレステロール濃度を上昇
させる機能を有し、安全性の高い抗高脂並剤となり得る
新規化合物およ乙ぐ該化合物を有効成分とする抗高脂並
剤を提供する二とである。

（以下余白） （課題を解決するための手段および作用）本発明の新規
化合物は、次の一般式（■）て示されるケイ反酸アミド
誘導体またはその塩である：ここで、Ｒ１は、 水素； 炭素数が１〜８のアルキル基； −（ＣＨ２）ｎ’ｃｏ！！３、 Ｒ３は、 ０Ｈ１ −ＯＲ’ （Ｒｊｌａ炭Ｔ：数が１〜３ リジル基また（：フニニル基であり、 ｎ’ｆ：Ｏ〜３の −ＣＨＣＯＲ’ １１ ここで、Ｒｉｌは、炭素数１〜５のアルキル基、〈ＣＨ
２）ｎ’ｃｏＯＲ”　（Ｒ”は水素または炭素数１〜３
のアルキル基を示し、Ｒ４は１〜３の整数である）、（
ＣＨ２）ｎ’ＯＨ（ｎＳは１〜３の整数である）、フニ
ニル基、またはヒドロキシフェニル基であり、 Ｒ９は、−ＯＨ，−ＯＲ”　（Ｒ”は炭素数が１〜３の
アル〜３の整数である）である； −（ＣＨ２）ｎ”ＯＲ” ここで、Ｒ１２は、水素、炭素数が１〜３のアルキル基
、−ＣＯＮ）ＩＲ”　（ｎＩ３は炭素数が１〜５のアル
キル基を示す）、または−ＣＯＲ”　（Ｒ”は、フェニ
ル基、ハロゲンで１ｔＰＡされたフェニル基、またはピ
リジル基である） であり、 そして、 Ｒ７は１〜３の整数 である； （２１７は炭素数が１〜３のアルキル基でアリ、ｎ９ハ
はＯ〜３の整数である）、または−（（Ｒ２）　、ｔ　
Ｉ　Ｒ１ａ　（ｎＩ８は、フェニル基、ピリジル基、ピ
リミジル基またはベンズイミダゾリル基であり、ｎ１′
は０〜３の整数である）であり、そして、Ｒ８は１〜３
の整数である； 一（ＣＨａ）ｎ’　２ＮＨＲ’　” ココテ、ＲＩ　９　ハ、す〕へ０ＯＲ２ａ（Ｒ”　ハ、
水素ｔ　ｔ：は炭素数が１〜３のアルキル基である）、
または−ＣＯＲ２’　（Ｒ”はピリジル基である）であ
り、そしてｎＩ２は１〜３ の整数である； −ＣＨ（Ｃ）（２）ｎ＋３０８゜ ２２ ここで、Ｒ２２は、フェニル基、またはヒドロキシフェ
ニル基であり、そして、ｎ　！　３は１〜３の整数での
Ｏｌ −（ＣＨ２）ｎ”　Ｃ１（Ｃ）１２０Ｈ１２３ ここて、Ｒ２３は、ヒドロキシ基またはフェニル基であ
り、そして、ｎ１′は１〜３の整数である；Ｒ２ｍは、
炭素数が１〜３のアルキル基、フェニル基、または、シ
アノ基である； ｔこ：：ピリジル基であり５．　ｌ　５　ｒ、ｇ、工〜
３の整数でめる）　、−ＣＯＮＨ（ＣＦＩ２）ｎ１７．
！”　（只２７（＝、窒素原÷にＲ素Ｈ１〜３のアルキ
ル基が置換したピロリジル基、まγこ（＝チアゾリル基
であり１．　ｌ　７１Ｊ、０〜３の整数ａ３ でゐる）、マたは一〇−Ｃ−ＣＯＯＨであり、そしてｎ
　ｌ　５　’：に３ る）または−□Ｒ３４（Ｒ３Ａは炭素数１〜３のフル土
ル基である）であり、Ｒ３２は、水素または一０Ｒ３５
（Ｒ３５は炭素数が１〜３のアルキル基であ毛）である
）、４Ｒ３６（Ｒ３６およびＲ３７は、それぞれ牲ユし
て、炭素３７ 数が１〜３のアルキル基である）、インドツル基、０〜
３の整数である； そして、ｎ　ｌ　１１は０〜３の整数である；−（ＣＨ
２）ｎ”Ｒ” ここで、Ｒ２１は、シアノ基、イミダゾリル基、チニニ
ル基、炭素数１〜３のアルキル基で置換ざ３９ −ｃ−ｃｏｏＦＩ” ４９ ここで、Ｒ３９、Ｒ′ｌＩ　　およびＲ”ｉｔ、それぞ
れ波立して、炭素数がｌ〜３のアルキル基である；およ
びＲ３ｇ！：、 それそ′れ往立して炭素数１〜３の７ ナフチル基； は、水ｇ、ハロゲン、ニドＣ２Ｅ、刀ルヂニンル基、−
ＣＯＯＲ”　（Ｒ”ｉ：　炭＝辷カ１〜３　）７　ル二
ル５　”？：　％インタニル基： テトラリニル基：および、 −ＣＯＲ４２（Ｒ４２は炭素数が１〜３のアル車ル基で
ある）；からなる翼から遺灰され、 Ｒ２は、 ７に素、 炭素数かｌ−５のアルキル基、 る群から遺灰される。

本発明の抗高脂血症剤は、上記ケイ皮酸アミド誘導体（
１）および／またはその生理的に許容される塩を有効成
分とする。

本発明のケイ皮酸アミド誘導体の代表例を表１に示す。

（以下余白） あるいは、 Ｒ１とＲ２は結合して、 アミ ド基の窒素 １Ｈ″（４フエニル基またはピリ ジル基であり、 ｎ　２　ｉｔは Ｃ００Ｆ！” 水素ま７こは炭素数が１〜３のアルキル’Ｍ　Ｔ：　８
　’）、Ｒ４６は、フェニル基、ピリジル基であり、そ
して、ＲＡＴは炭素数が１〜５のアルキル基でゐ毛）か
与な本発明のケイ皮酸アミド誘導体（ｒ）は塩基と塩を
形成し得る。さらにこれらケイ皮酸アミド誘導体が次の
ようｔ；場合には、酸と塩を形成し得る。

つまり、Ｒｔが−（ＣＨ，＞　ｎ　’ＣＯＲ’で示され
る化合物のうち　Ｒ３が−ｎ（ＣＬ）ｎ’Ｒ’、　−１
ｎＲ’、　または、　−ＮＨＮＩ（Ｕ　　　　　　　　
　　　　　　しＪ Ｃａｂｓである場合：Ｒ１がＣＨＣＯＲ９で示される化
合物の１１ うち、ＲＳが一５’ｖ（ＣＬ）　Ｒ６−Ｃ５Ｈｓである
場合；Ｒ１が＝（ＣＨ，）ｎ”ｃＤＲ”で示される化合
物のうち、Ｒ１２が−ＣＯＲ”で示され、Ｒ１４がピリ
ジル基である場合、　１１ｉｌが−（Ｃ１ｉ２）であり
　１１７１８がピリジル基、ピリミジル基、もしくはベ
ンズイミダゾリル基である場合・Ｒ１がで示され、Ｒ２
３が一１Ｎヒ（ＣＩ（２）　ｎ　”　Ｒ”またはＣ０Ｎ
Ｈ（ＣＬ）ｎ”Ｒ”であって、Ｒ２７がＣ，−Ｃ，のア
ルキルであり、Ｒ２８がイミダゾリル基、ピリジル基、
まが結合してアミド基のチッ素原子とともに環を形また
は−Ｎ、１１ｉＲ”である場合には１本発明のケイ皮酸
アミド誘導体は、酸と塩を形成し得る。

本発明のケイ皮酸アミド誘導体の塩としては。

例えば次のような塩がある：（１）アルカリ金属、アル
カリ土類金属、アルミニウムなどの金属との塩；（２）
アンモニウム塩；（３）メチルアミン、エチルアミン、
ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペ
リジン、モルホリン１ヘキサメチレンイミン、アニリン
、ピリジンなどの有機塩基との塩；（４）ギ酸、酢酸、
トリクロロ酢酸、マレイン酸。

酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸。

トルエンスルホン酸ｔどの有機酸との塩；（５）塩酸。

臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩；（６）
アルキル金属、グルタミン酸、オルニチンなどのアミノ
酸との塩。これらの塩を抗高脂点列として使用する場合
には、薬理学的に許容される塩が遺灰される。

本発明の上記式（ｆ）で示されるケイ皮酸アミド誘導体
はいくつかの方法１例えば１次の第１または第２の方法
で台底され得る。第１の方法（こおいては、ケイ皮酸ア
ミド誘導体ＣＩ）は１次式（■）で示される化合物と（
ＩＩＩ）で示される化合物とを反応させることにより得
られる： ここでＲ４１１は水素、または炭素数１〜４のアルキル
基を示す。

ここでＲ’およびＲ２は（Ｉ）式と同様である。

上記（ＩＩ）式で示される化合物と（Ｉ［Ｉ）式で示さ
れる化合物との反応は、無触媒下で、脱水縮合剤の存在
下で、あるいは塩基の存在下で行ｔわれ得る。上記脱水
縮合剤としては、シンクロへキシルカルボジイミド、■
−エチルー３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミドなどの通常の脱水縮合剤が用いられ得る。塩基
としては７例えばナトリウムメトキシドなどの金属アル
コラード、ブチルリチウムなどのアルキル金属、または
ナトリウムハイドライドなどの金属水素化物がある。こ
の他：こ、上記（ＩＩ）式で示される化合物を、五塩化
リン、塩化チオニンなどのハロゲン化試薬により酸ハロ
ゲン化物に変換し、これに（ＩＩＩ）式で示される化合
物を反応させる方法も採用され得る。

得られたケイ皮アミド誘導体（１）のうち、Ｒが−（Ｃ
Ｈ２）＋１’ｃＯＲ’であり　Ｒ３が−ＯＲ’である場
合には、生成物を酸または塩基触媒を用いて通常の方法
により加水分解することにより、Ｒ３が〇−であるカル
ボン酸を得ることが可能である。得られたカルボン酸化
合物にＮＨ２Ｒ’ ＮＲ２（ＣＨ２）　ｎ”−ＣｓＨｓ。

そして。

ここで得られたカルボン酸化合物に。

（Ｒ’、　ｎ”、　Ｒ’およびＲ７は式（Ｉ）と同様で
ある）を作用させることによりＲ３がそれぞれ−ＮＨＲ
５゜−ＨＮ）ｉ（Ｊｓである化合物が得られる。

さらにＲ１が−Ｃ）ＩＣＯＲ’であり。

Ｒ＠ Ｒ６が−（ＣＬ）ｎ’ＣＬＲ” で、Ｒ１０が炭素数が１〜３のアルキル基であル場合に
は、生成物を酸または塩基触媒を用いて通常の方法によ
り、加水分解することにより　ＲＩＧが水素であるカル
ボン酸を得ることが可能である。

あるいは、Ｒ１が−［）ＩＣ［ｌｌ？’であり　Ｒ９が
一０Ｒ１１であ８ る場合には、生成物を酸または塩基触媒を用いて通常の
方法により、加水分解することにより　Ｒ９がＤＨであ
るカルボン酸を得ることが可能である。

さらにＲ’が−（ＣＬ）ｎ’５Ｒ１５であり　Ｒ１５が
−（［：Ｒ２）ｎ’Ｃ００Ｒ”である場合、生成物を酸
または塩基触媒を用いた通常の方法により加水分解し、
得られたカルボン酸に２−アミノチアゾールを作用させ
る合物が得られる。

（以下余白〉 Ｒ’とＲ２が互いに結合してチッ素原子とともに基であ
る場合には、生成物を酸または塩基触媒を用いて通常の
方法により加水分解することによりＲ４３が水素である
カルボン酸を得ることが可能である。さらにＲ１とＲ２
が互いに結合して窒素原子とがＣ１〜Ｃ３のアルキル基
である場合には、生成物を酸または塩基触媒を用いて通
常の方法により加水分解することによりＲ４Ｓが水素で
あるカルボン酸を得ることが可能である。

第２の方法においては、上記ケイ皮酸アミド誘導体（Ｉ
）は、アルデヒドとイリドとを反応させるウィツテイヒ
反応により台底される。ここでアルデヒドとしては、３
．５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシベンズア
ルデヒドが用いられ、イリドとしては９例えば次式（ｒ
Ｖ）で示される化合物が用こ１られる ミニでＲ’、　Ｒ”は式（Ｉ）と同様である。

上記イリドとして：ま、　（■）式で示される化合物の
他に、トリアルキルホスフィンまたはトリアリールアル
シンから誘導されるイリドも用いられ得る。

上記ケイ皮酸アミド誘導体（Ｉ）のうち、Ｒ１がで示さ
れる化合物の合或は以下の方法で行われる。

まず、上記第１もしくは第２の方法でＲ２ＳがＣＯ□Ｒ
０（Ｒ４９はＣ１〜Ｃ３のアルキル基）で示される化合
物を得、これを上記と同様に酸または塩基触媒による加
水分解によりカルボン酸とする。得られたカルボン酸を
ピロリジルアルキルアミンもしくはチアゾリルアルキル
アミンと反応させることにより所望のケイ皮酸アミド誘
導体が得られる。

本発明のケイ皮酸アミド誘導体およびその薬理学的に許
容される壇は抗高脂点刻としで有用であリ、かつ生体に
対して毒性が極めて低い。これは。

後述の実験例から明らかである。このケイ皮酸アミド誘
導体やその塩を含む製剤は、経口および非経口投与のい
ずれによっでも投与することが可能である。上記ケイ皮
酸アミド誘導体やその塩は。

適当な担体（賦形剤）を含む製剤として使用される。こ
のような製剤としては１錠剤、カプセル剤。

細粒剤、シロップ剤、生薬、軟膏剤、注射剤などがある
。上記担体としては経口または非経口投与に適した製剤
を調製し得る有機または無機の固体または液体であり１
通常は不活性な薬学的担体材料が用いられる。それには
１例えば、結晶性セルロース、ゼラチン、乳糖、ｉ＆粉
、ステアリン酸マグネシウム、タルク、Ｍ物性または動
物性油脂。

ガム、ポリアルキレングリコールがある。本発明の抗高
脂血症剤中には、上記ケイ皮酸アミド誘導体および／ま
たはその塩が０１２〜１００％の割合で含有される。こ
の抗高脂血症剤中には、上記ケイ皮酸アミド誘導体およ
び／またはその塩の効果を低下させない限り、他の薬物
（抗高脂血症剤を含む）が含有されていてもよい。この
場合には、上記ケイ皮酸アミド誘導体やその塩が製剤中
の主成分でなくてもよい。

本発明の抗高脂血症剤は、一般に、所望の作用が副作用
を伴うことなく遠戚される投与量で投与される。その具
体的な値は疾病の程度や年齢ｔどにより異なり、医師の
判断で決定されるべきであるが１通常、成人１日当たり
、上記ケイ皮酸アミド誘導体および／またはその塩がｌ
　ｍｇ〜５ｇ、好ましくは３ｍｇ〜１ｇとなるような量
で投与される。

賦形剤を含む製剤の投与量は通常、　１０■〜１０ｇ。

好ましくは２０ｔｎｇ〜５ｇである。

（以下余白） （実施例） 以下に本発明を実施例につき説明する。

夫豊囲土 〔化合物３（以下、化合物の番号は表１に示すものであ
る）の合成］ ｎ−ブチルアミン２．１９ｇおよびＴＨＦ　１０１＋１
ｉ！の混合液に、３，５−ジターシャリ−ブチル−４−
ヒドロキシケイ皮酸クロリド２．９５ｇをＴＨＦ　１０
−に溶解させた溶液を水冷下で加え、３時間攪拌を行な
った。これにエーテル１００ｄを加え、水洗を２回行な
った。

有機層を硫酸ソーダで乾燥後濃縮乾固し、ヘンゼンーｎ
−へキサン混合溶媒を用いて再結晶を行ない目的の化合
物３を得た。収量１．５　ｇ　、融点１５５〜１５７”
Ｃ。

裏施班童 ［化合物６の台底］ ３．５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮
酸５．５２　ｇのジクロロメタン溶液（１４０ｄ）に塩
酸グリシンエチル２．７９　ｇ　、　　）リエチルアミ
ン３．９１１１および塩酸ｉ−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド４．２０ｇを加え
、室温で５時間反応させた。反応混合物に水を加え、ク
ロロホルムで抽出を行った。有機層を合併して水洗後減
圧濃縮し、残渣に塩化メチレン−ｎ−へキサンｄ合溶媒
を加えて晶析を行い、目的とする化合物６を５．９ｇ得
た（収率７５％）。

夫見飢主 ［化合物７の合成重 実施例２で得られた化合物６の７２２■をメタノール２
０ｍ１に溶かし、これに１Ｎ苛性ソーダ水溶液４．５ｄ
を加え室温で３時間反応させた。反応液を氷水に注ぎ、
希塩酸で酸性にした。クロロホルムで抽出後、クロロホ
ルム層を合併して硫酸ソーダで乾燥させた。これを減圧
濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて晶析を行ない、目的
とする化合物７を４６０■得た（収率６９％）。

裏施班土 （化合′＃Ｊ１４の台底〕 グリシンエチルエステル塩酸塩１４．０ｇ、臭化ｎブチ
ル１３．７　ｇおよびトリエチルアミン１４戚をエタノ
ール中で一晩還流させた。これに重炭酸ナトリウム水溶
液を加え、クロロホルムで抽出し、乾燥後、ｆｉ縮を行
なった。得られた濃縮物および３．５−ジターシャリ−
ブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸１６．６ｇを塩化メチ
レン３００ｄ中に入れ、これにトリエチルアミン８．４
ｊｄおよび塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド１２．６　ｇを加え室温で５
時間反応させた。

反応液を希塩酸３００　ｄで洗浄後、さらに水洗し。

減圧濃縮した。残渣をシリカゲル担体とするカラムクロ
マトグラフィーにかけ、クロロホルムで溶出を行ない、
目的物質を含む百分を集めて溶媒を留去し、目的とする
化合物１４を８ｇ得た（収率３２％）。

裏施貝工 〔化合物１５の合成］ ３．５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮
酸３．３ｇとＮ−ブチルセリンメチルエステル２．１ｇ
とをジクロロメタン５０１１１に溶解させ、これに塩酸
ｌ−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド２．９ｇを加えて室温で２時間反応を行なっ
た。この反応液を水５０−で２回洗浄し、溶媒を減圧：
ＩＩｌ縮した。残渣を、シリカゲルを担体とすカラムク
ロマトグラフィーにかけ、クロロホルムで溶出を行なっ
た。目的物質を含む百分を集め溶媒を留去して、目的と
する化合物１５を３．２ｇ得た（収率６２％）。

裏旌脳ｉ 〔化合物１６の合成〕 化合物１４を水酸化ナトリウム溶液により加水分解して
得られたＮ−ｎ−ブチル−Ｎ−カルボキシルメチル−３
，５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸
アミド１．５　ｇとＮ−ベンジルピペラジン０．６９ｇ
とを塩化メチレン４０Ｍ１中に入れ、これに塩酸１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド０．８２　ｇを加え、室温で５時間反応させた。

反応終了後、水洗を２回行った後、ｔｓ、圧濃縮した。

得られた濃縮物をシリカゲルを担体とするカラムロマド
グラフィーにかけ、２％メタノール／クロロホルムで溶
出を行ない、目的物質を含む画分を集めた。溶媒を留去
し、目的とする化合物１６を０．９７ｇ得た（収率４６
％）。

１施斑工 ［化合Ｔｈ１９の合成１ ３．５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮
酸５．５２　ｇのジクロロメタン溶液（１４０１１１）
に。

塩ＭＬ−ロイシンエチル３．９１　ｇ　、　　トリエチ
ルアミン３．１　ｄおよび塩酸１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド４．２０ｇを
加え、室温で５時間反応させた。反応混合物に水を加え
、クロロホルムで抽出を行った。有機層を合併して希塩
酸で洗浄後、ついで水洗し、ｔｌＩｉ圧′ａ縮して乾固
した。残渣をシリカゲルを担体とするカラムクロマトグ
ラフィーにかけ、クロロホルムで溶出を行い、目的物質
を含む百分を集め、ｆ！４媒を留去した百的とする化合
物１９を５．０ｇ得た（収率６８％）。

１隻班１ ［化合物２１の合成］ ３．５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮
酸６．Ｏｇと４−ヒドロキシフェニルグリシンメチルエ
ステル塩酸塩４．８ｇとを１００−のジクロロメタンに
懸濁させ、これに塩酸ｌ−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド４．５ｇおよびトリエ
チルアミン６、（ｌｒｔｌ！を加え、室温で２時間反応
させた。反応終了後、この溶液を水で洗浄し。

濃縮乾固したっ残渣をシリカゲルを担体とするカラムク
ロマトグラフィーにかけて、クロロホルムで熔出を行ｔ
；った。目的物質を含む画分を集め。

ａ縮乾固して化合物２１を７．６ｇ得た（収率８３％）
。

実施例９ ［化合物２２の合成］ 実施例８で得た化合物２■の２．０ｇをｌｏｍｌのエタ
ノールに溶解させ、　１５％水酸化す）　ＩＪウム水溶
液３０ｍｊ’を加えた。この反応混合物を６０℃に加熱
して２時間反応させた。これを冷却した後、２Ｎ塩酸を
加えてρ）Ｉｆに調整し、クロロホルム５０ｒｎｌで３
回抽出を行なった。抽出液を合併し、硫酸マグネンウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣にベンゼンを加え
て晶析を行ない、目的とする化合物２２を１．５ｇ得た
（収率７９％）。

１１０糺刹 ［化合物２４の合成］ ３５〜ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮！
２０ｇ、塩酸セリンメチルエステル１１．２ｇ、塩酸１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド１３．６　ｇ　、およびトリエチルアミン１０
−を３００ｄのジクロロメタンに加え、室温で２時間反
応させた。反応終了後、この溶液に水を加えて洗浄し、
ジクロロメタンを減圧留去した。得られた残渣をクロロ
ホルムを展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで分離精製し、　Ｎ−（３，５−ジターシ中リー
ブチルー４−ヒドロキシシンナモイル）セリンメチルエ
ステルを９．３ｇ得た。

エタノール９０Ｈ１に上記で得られたＮ−（３，５−ジ
ターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシシンナモイル）セ
リンメチルエステル９．３ｇと１Ｎ−ＮａＯＨ２４，６
ｄを加えて混合し、室温で８時間反応させた０反応終了
後、この溶液に２Ｎ−ＭＣＩを加えて酸性にし２次いで
クロロホルムを加えて混合し、クロロホルム層を分取し
た。これを水洗し、クロロホルムを減圧留去した。得ら
れた残渣をクロロホルム／メタノール（９／ｉ）を展開
溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離
精製し、　　Ｎ−（３，５−ジターシャリ−ブチル−４
−ヒドロキシシンナモイル）セリン８．５ｇを得た。

得られたＮ−（３，５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒ
ドロキシシンナモイル）セリン８．５ｇ、Ｎ−ベンジル
ピペラジン３．９１ｄ、および塩酸１−エチル−３−（
３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド４．７ｇ
をジクロロメタン２０−に加え、室温で３時間反応させ
た。反応終了後、この溶液に水を加えて洗浄し、ジクロ
ロメタンを減圧留去した。得られた残渣をクロロホルム
／メタノール（１％）を展開溶媒とするシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで分離精製し、目的とする化合物
２４を２．３ｇ得た（収率６．２％）。

差益型■ 〔化合物２６の合成〕 ３．５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮
酸２．７６　ｇ　、　Ｎ−ｓ＋−ブチルエタノールアミ
ン１．１７ｇ、および１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）　２
．１ｇをジクロロメタン５ＯＩｄ中に加え、室温で３時
間攪拌した。

この反応溶液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出を行なっ
た。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（１％ＭｅＯＨ−ＣＨＣ１ｚ）を
用いて分離精製後、ヘキサンを加えて晶析を行ない、化
合物２６を白色結晶として１．４０ｇ得た（収率３７％
）。

１施恵旦 〔化合物２７の合成〕 化合＄２６の１．９ｇにベンゼン５０−を加えて溶解さ
せ、この７容液にｎ−ブチルイソシアネート０．６−お
よびトリエチルアミン１滴を加え、７０°Ｃで１６時間
反応させた０反応終了後、冷却した反応液を減圧濃縮し
、残渣をシリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフ
ィーにかけ、クロロホルムで溶出を行なった。目的物質
を含む画分を集め、溶媒を留去した。得られた固体に酢
酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒を加えて晶析を行な
い５　目的とする化合物２７を１．０ｇ得た（収率４２
％）。

１施班長 〔化合物２８の合成〕 化合物２６の２．６ｇにピリジン３０ｄを加えて溶解さ
せ、この溶液にニコチン酸クロリド塩酸塩１．２ｇを少
量ずつ加え、室温で１０分間反応させ１次いで８０℃で
３時間反応させた。反応終了後、冷却した反応液にクロ
ロホルム１００ｄを加え、この７昆合物を冷水１００ｄ
に注ぎ入れ、クロロホルム５０１１ｆ！で３回抽出を行
なった。抽出液を合併し、減圧濃縮し。

残渣をシリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィ
ーにかけ、クロロホルムで溶出を行なった。

目的物質を含む画分を集め、溶媒を留去して、目的とす
る化合物２８を２．２ｇ得た（収率６７％）。

裏施班■ 〔化合物３０の合成］ ３．５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮
酸４．Ｏｇ、　Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンジルア
ミン２．４　ｇ　、および塩酸１−エチル−３〜（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド３．４ｇをジ
クロロメタン５０ｄに加え、室温で２時間反応させた。

この反応液を水で洗浄し、溶媒を減圧留去した。得られ
た残渣を、クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにかけ、目的物質を含む両分を
集め、溶媒を留去してた。得られた固体にベンゼンとへ
キサンの混合溶媒を加えて晶析を行ない、目的とする化
合物３０を４．９ｇ得た（収率７９．８％）。

！施班長 ［化合物３１の合成重 ３．５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮
酸３．Ｏｇと２−アミノエタンチオール０．８４　ｇと
を５０ｉｄのジクロロメタンに溶解させ、これに塩酸１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド２．２ｇを加え、室温で２時間反応させた。

反応終了後、この溶液を２０−の水で洗浄し、′ａ縮乾
固した。残渣をシリカゲルを担体とするカラムクロマト
グラフィーにかけ、クロロホルムで溶出を行ない、目的
物質を含む画分を集め、溶媒を留去した。得られた固体
にベンゼンおよびｎ−へキサンの混合溶媒を加えて晶析
を行ない、目的とする化合物３１を０．６ｇ得た（収率
１６％）。

１施班」 ［化合物３３の合Ｕ ３．５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮
酸３．Ｏｇ、塩酸２−（４−ピリジルチオ）エチルアミ
ン１．６７ｇ、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド２．２ｇおよびトリエチ
ルアミン１．５ａｄをジクロロメタン５０ｄに加え。

室温で２時間反応させた０反応終了後、この溶液を水で
洗浄し、ジクロロメタンを減圧留去した。

残渣をクロロホルム／メタノール（９／１）を展開溶媒
とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製
し、目的とする化合物３３を１．７８ｇ得た（収率３９
．６％）。

！益班旦 ［化合物３４の合成］ ３．５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮
酸１．４ｇ、２−フェニルチオエチルアミン０．８ｇ。

塩酸１〜エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド１．１　ｇ　、　　およびトリエチルア
ミン０．７−をジクロロメタン５０−に加え、室温にて
２時間反応させた。反応終了後、この溶液に水を加えて
洗浄し、ジクロロメタンを減圧留去した。得られた残渣
をクロロホルムを展開溶媒とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで分離精製し。

目的とする化合物３４を１．２　ｇ得た（収率５６．１
％）。

１隻班旦 ［化合物３６の台底］ ２−（２−アミノエチル）メルカプトベイズイミダゾー
ル０．５０ｇ、　３．５−ジターシャリ−ブチル−４−
ヒドロキシケイ皮酸０．７２　ｇ　、および塩酸１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド０．６７ｇをジクロロメタン１５ｄに加え、室温で
２時間反応させた０反応終了後、この溶液に水を加えて
洗浄し、ジクロロメタンを減圧留去した。得られた残渣
をクロロホルム／メタノール（１％）を展開溶媒とする
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、目
的とする化合物３６を０．３　ｇ得た（収率２５．６％
）。

１１０糺Ｕ 〔化合物３８の台底〕 ３．５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮
酸５．５３ｇ、Ｎ−エトキシカルボニルメチルチオエチ
ル−〇−ブチルアよン４．４　ｇ　、およびｌ−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩４．０　ｇを、ジクロロメタン１００１ｊ！に加
え。

室温で３時間攪拌を行なった。この反応溶液を水に注ぎ
クロロホルムで抽出を行なった。クロロホルム層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ
ＨＣＬ３　）を用いて分離精製後、ヘキサンを加えて晶
析し、Ｎ−エトキシカルボニルメチルチオエチル−Ｎ−
ｎ−ブチルケイ皮酸アミド誘導体７．３４ｇ　（収率７
９．５％）を白色結晶として得た。

得られた上記桂皮酸アミド誘導体４．６２ｇをメタノー
ル７０Ｒ１に溶解させ、水冷下でｌ　Ｎ　　ＮａＯＨ３
０ｄを徐々に加えて１時間攪拌した。反応溶液を室温に
もどし、さらに１時間撹拌を続けた。これに。

１ＮＨＣ１を加えて溶液のｐＨを３以下に調整し。

クロロホルムで抽出を行なった。クロロホルム層を合併
して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去
した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（５％ＭｅＯＨ−ＣＨＣＩｓ　）を用いて分離精製
すると、油状物としてＮ−カルボキシメチルチオエチル
−Ｎ−ｎ−ブチルケイ皮酸アミド誘導体４．１６ｇ　（
収率９２．５％〕が得られた。

得うれた上記Ｎ−カルボキシメチルケイ酸アミド誘導体
１．０５ｇ、２−アミノチアゾール０．２５ｇ、および
−５ＣＯ，５ｇをジクロロメタン５０ｄ中に加え、室温
で５時間攪拌した。この反応溶液を水に注ぎ。

クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を合併し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ＣＨＣＩ：Ｉ　）を用いて分離精製し。

アモルファスパウダーとして化合物３８が１．０５　ｇ
得られた（収率８５％）。

２巖斑別 〔化合物３９０合戒合 成、５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮
酸２．７６　ｇ　、　２−　（ｎ−ブチルアミノエチル
チオ）ピリミジン２．１１ｇ、および１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
（ＷＳＣ）２．０ｇをジクロロメタン５０ＩＩＩｉに加
え、室温で５時間攪拌を行なった。この反応溶液を水に
注ぎ、クロロホルムで抽出を行なった。クロロホルム層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ＣＨＣＩ３　）を用いて分離精製し、化合物３９を
油状物として３．６８　ｇ得た（収率７９％）。

１施班旦 ［化合物４０の合＄、］ ３．５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮
酸２．５　ｇ　ト４−（２−アミノエチルアミノ）−安
息香酸エチル２．１ｇとを５０−のジクロロメタンに溶
解させ、これに塩酸ｌ−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド１．９　ｇを加え、室温
で２時間反応させた０反応終了後、この溶液を水で洗浄
し、ジクロロメタンを減圧留去した。残渣をクロロホル
ムを展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで分離精製し、目的とする化合物４０を３．１ｇ得た
（収率６６．４％）。

皇施皿坐 〔化合物４３の合成〕 ３．５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮
１ｍ８．１ｇ、　４−　（２−（ブチルアミノ）エチル
アミノ〕安息香酸エチル７．７　ｇ　、および塩酸１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド６．０ｇをジクロロメタン１００−中に加え、室
温で２時間反応させた。この反応溶液を水で洗浄し、ジ
クロロメタンを留去した。得られた残渣をクロロホルム
を展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にかけ、目的物質を含む画分を集め、溶媒を留去した。

得られた固体にベンゼンおよびヘキサンの混合溶媒を加
えて晶析を行ない、目的とする化合物４３を９．７ｇ得
た（収率６３．８％）。

裏施班益 〔化合物４４の合成〕 ３．５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮
Ｍ　Ｏ，６ｇ　、　Ｎ−（２−ヘンシルアミノエチル）
ニコチン酸アミド０．５　ｇ　、および塩酸ｌ−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
０．５ｇをジクロロメタン２０ｍ１に加え、室温で３時
間反応させた。この反応溶液を水で洗浄し、ジクロロメ
タンを減圧留去し、得られた残渣を、クロロホルムを展
開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、目
的物質を含む画分を集め、溶媒を留去した。得られた固
体に酢酸エチルを加えて晶析を行ない、目的とする化合
物４４を０．５５ｇ得た（収率５６．　Ｉす。

ｚ益班■ 〔化合物４６の合成〕 ３．５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮
酸７．ＯｇとＮ−ブチルフェニルグリシツール３．０ｇ
とをジクロロメタン１００　ｍに溶解させ、これに塩酸
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド５．４ｇを加え２室温にて２時間反応させた
。反応終了後、この反応液を水５０ｄで２回洗浄し、溶
媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルを担体とするカラ
ムクロマトグラフィーにかけ。

クロロホルムで溶出を行なった。目的物質を含む画分を
集め、溶媒を留去して目的とする化合物４６を３．８ｇ
得た（収率３４％）。

１施坐国 ［化合物４８０合戒１ Ｓ、５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮
酸１．４ｇ、　１−フェニルエチルアミン０．６４−お
よび塩酸ｌ−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド１．２ｇを３０１１のジクロロメタ
ンに溶解し、室温で２時間反応させた０反応終了後。

この溶液を水で洗浄し、ジクロロメタンを減圧留去した
。残渣をシリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフ
ィーにかけ、クロロホルムで溶出を行ない、目的物質を
含む画分を集め、溶媒を留去した。得られた固体に酢酸
エチルおよびｎ−へキサンの混合溶媒を加えて晶析を行
ない、目的とする化合物４８を１．４　ｇ得た（収率７
３．７％）。

２隻班国 〔化合物５１の台底〕 ３．５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮
酸３．６ｇとＮ−４−（４−ベンジル−１−ピペラジニ
ル）ベンジルブチルアミン４．４ｇとをジクロロメタン
５０Ｒ１に溶解させた。これに塩酸ｌ−エチル−３（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド３．０ｇを
加え、室温で２時間反応させた。この反応液を水５０Ｉ
Ｉｉで２回洗浄し、溶媒を減圧濃縮した。残渣を、シリ
カゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーにかけ、
クロロホルムで溶出を行なった。

目的物質を含む百分を集め、溶媒を留去して目的とする
化合物５１を６．３ｇ得た（収率８２％）。

２旌班出 〔化合物５３の台底〕 ３．５−ジターシ中リーブチルー４−ヒドロキシケイ皮
酸１３．８ｇ、　Ｎ−ブチル−ｐ−アミノ安息香酸エチ
ル１０．９　ｇ　、および塩酸１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１１．０ｇを
、ジクロロメタン３００ｄに加え、室温で３時間反応さ
せた。この反応溶液を水で洗浄し、ジクロロメタンを減
圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルムを展開溶媒と
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、目的
物質を含む両分を集め、溶媒を留去した。得られた固体
に、酢酸エチルとへキサンの混合溶媒を加えて晶析を行
い、３，５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシケ
イ皮酸−Ｎ−ブチル−Ｎ−ｐ−エトキシカルボニルフェ
ニルアミド９．４ｇを得た（収率３９．２％）。

上記で得られた３、５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒ
ドロキシケイ皮酸−Ｎ−ブチル−Ｎ−ｐ−エトキシカル
ボニルフェニルアミド６．０ｇをエタノール２０Ｗ１に
溶解させ、　　２　Ｎ　　ＮａＯＨ２５１１１を加えて
８０℃で４時間ケン化を行なった０反応終了後、この反
応溶液に２Ｎ塩酸を加えて溶液を酸性にし、クロロホル
ムで抽出を行った。クロロホルム層を合併した後、これ
ヲｖＩＡ縮し９次いでベンゼンを加えて晶析を行ない、
３，５−ジターシ中リーブチルー４−ヒドロキシケイ皮
酸−Ｎ−ブチル−Ｎ−ｐ−カルボキシフェニルアミド３
．１ｇを得た（収率５５．４％）。

得られた３、５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキ
シケイ皮酸−Ｎ−ブチル−Ｎ−ｐ−カルボキシフェニル
アミド１．６ｇ、　２−アミノメチル−１−エチルピロ
リジン０．５ｄ、および塩酸ｌ−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド０．８　ｇをジ
クロロメタン２０ｄに加え、室温で２時間反応させた。

この反応溶液を水で洗浄し、ジクロロメタンを留去した
。

得られた残渣をクロロホルムを展開溶媒とするシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにかけ、目的物質を含む画
分を集め、溶媒を留去した。得られた固体に、酢酸エチ
ルとへキサンの混合溶媒を加えて晶析を行ない、目的と
する化合物５３を０．９４ｇ得た（収率４７．０％）。

１隻班国 〔化合物５５の台底〕 ３．５−ジターシ中リーブチルー４−ヒドロキシケイ皮
酸７．５ｇ、Ｎ−ブチル−ｐ−エトキシカルボニルベン
ジルアミン６．４　ｇ　、および塩酸１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド５．７
ｇをジクロロメタン１ｏｏＩＩｉに加え、室温で２時間
反応させた。この反応溶液を水で洗浄し、ジクロロメタ
ンを留去した。得られた残渣に１０％　水酸化すトリウ
ム１００ｄとエタノール５０−を加え、室温で１６時間
反応させた。反応終了後、この反応溶液に２Ｎ　塩酸を
加えて溶液を酸性にし、クロロホルムで抽出を行った。

クロロホルム層を合併した後。

溶媒を留去した。得られた残渣を５％　メタノールを含
むクロロホルムを展開溶媒とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにかけ、目的物質を含む画分を集め、溶
媒を留去した。得られた残渣にベンゼンを加えて晶析を
行ない、３．５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキ
シケイ皮酸−Ｎ−ブチル−Ｎ−ρ−カルボキシベンジル
アミドを７．６ｇ得た（収率６０．６％）。

得られた３、５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキ
シケイ皮酸−Ｎ−ブチル−Ｎ−ｐ−カルボキシベンジル
アミド３．３ｇ、２−アミノチアゾール０．７ｇ、およ
び塩酸ｌ−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル
）カルボジイミド１．９ｇをジクロロメタン５０−に加
えて、室温にて２時間反応させた。この反応液を水で洗
浄し、ジクロロメタンを留去した。得られた残渣をクロ
ロホルムを展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにかけ、目的物質を含む画分を集め、溶媒を留
去した。得られた固体にベンゼンを加えて晶析を行ない
、目的とする化合物５５を１．９ｇ得た（収率５０．０
％）。

裏施班聾 〔化合物５７の合成〕 ３．５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシ桂皮酸
２．８ｇとベンジルアミン１．１ｄとをジクロロメタン
　５０ｍに溶解させ、これに塩酸１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド２．１ｇを
加え、室温にて２時間反応させた。反応終了後、この反
応液を水で２回洗浄し、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシ
リカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーにかけ
、クロロホルムでｔ容出を行ない、目的物質を含む画分
を集め、溶媒を留去した。得られた固体に酢酸エチルお
よびヘキサンの混合溶媒を加えて晶析を行ない、目的と
する化合物５７を２．４ｇ得た（収率６６％）。

裏巌旌別 〔化合物６１の合成〕 ３．５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシ桂皮酸
２．２ｇと３−フルオロベンジルアミン１．０ｇとをジ
クロロメタン５０−に溶解させ、これに塩酸１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
２．０ｇを加え、室温にて２時間反応させた。

反応終了後、この反応液を水５０ｄで２回洗浄し。

溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルを担体とするカ
ラムクロマトグラフィーにかけ、クロロホルムで溶出を
行ない、目的物質を含む画分を集め。

溶媒を留去した。得られた固体に酢酸エチルおよびヘキ
サンの混合溶媒を加えて晶析を行ない、目的とする化合
物６１を１．７ｇ得た（収率５５％）、融点１１３〜１
１８℃。

１嵐班旦 （化合物６２の合成〕 ３．５−ジターシ中リーブチルー４−ヒドロキシ桂皮酸
２．８ｇをジクロロメタン５０ｄに溶解させ、これに塩
化チオニル３．６Ｈ１を加えて１時間加熱還流した。反
応液を放冷し、溶媒を減圧濃縮した。４−（アミノメチ
ル）安息香Ｍ１．５ｇをピリジン１０ｄおよびクロロホ
ルム３０−の混合溶液に、上記減圧濃縮して得られた残
渣にクロロホルム５０ｄを加えた溶液を、水冷下で滴下
した。滴下終了後、１時間加熱還流を行なった。この反
応液を水５０ｄに注ぎ入れ、クロロホルム５０Ｗ１で３
回抽出を行なった。

クロロホルム層を合併し、溶媒を減圧留去した。

残渣を、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフ
ィーにかけ、５％メタノールを含むクロロホルムで溶出
を行なった。目的物質を含む画分を集め溶媒を留去した
。得られた固体にジクロロメタンを加えて晶析を行ない
、目的とする化合物６２を０．９ｇ得た（収率２２％）
。

裏益班豆 〔化合物６５の合成］ ３．５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシ桂皮酸
２．８ｇと２−（アミノエチル）ピリジン１．２−とを
ジクロロメタン５０ｄに溶解させ、これに塩化１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド２．１ｇを加えて室温で２時間反応させた。

反応終了後、この反応液を水５０−で２回洗浄し。

溶媒を減圧濃縮した。残渣を、シリカゲルを担体とする
カラムクロマトグラフィーにかけ、クロロホルムで溶出
を行なった。目的物質を含む画分を集め溶媒を留去した
。得られた固体に酢酸エチルを加えて晶析を行ない、目
的とする化合物６５を２．２ｇ得た（収率５８％）。

（以゛Ｆ破白） ｍ糺泣 ［化合物６６の合成］ ３．５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮
Ｈ３，Ｏｇと１−（３−アミノプロピル）イミダゾール
１．３ｄとを５０ｄのジクロロメタンに溶解させ。

これに塩酸ｌ−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド２．２ｇを加え、室温で２時間反
応させた０反応終了後、この溶液を２０１１１の水で洗
浄し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルを担体とするカ
ラムクロマトグラフィーにかけ、１％メタノール／クロ
ロホルムで溶出を行ない、目的物質を含む百分を集め、
溶媒を留去した。得られた固体に酢酸エチルおよびヘキ
サンの混合溶媒を加えて晶析を行ない、目的とする化合
物６６を２．４ｇ得た（収率５８％）。

２隻班剋 〔化合物７５の合ｒｆｉ） ３．５−ジターシ中リープチルー４−ヒドロキシケイ皮
酸１．３８　ｇ　、　３−　（ｎ−ブチルアミノメチル
）インドール１．０　ｇ　、およびｌ−エチル−３−（
３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（
ＷＳＣ）　１．０ｇをジクロロメタン５０ｄに加え、室
温で３時間攪拌を行なった０反応溶液を水に注ぎ、クロ
ロホルムで抽出を行なった。クロロホルム層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。

得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ
ＣＩ：ｌ　）を用いて分離精製し、化合物７５をアモル
ファスパウダーとして０．６５ｇ得た（収率２８．１％
）。

１施班国 〔化合物７７の台底〕 ３．５−ジターシ中リーブチルー４−ヒドロキシケイ皮
酸２．７６ｇ、　４−　（ベンジルアミノメチル）ピリ
ジン１．９８ｇ、および１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）　
２．０ｇを、ジクロロメタン５０＋ｄに加え、室温で３
時間攪拌を行なった０反応溶液を水に注ぎ、クロロホル
ムで抽出を行なった。クロロホルム層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、ｆＩＩｉ圧下で溶媒を留去した。

得られる残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（Ｃ）ＩＣｈ　、次いで２％　ＭｅＯＨ−ＣＨＣＩｓを
使用）を用いて分離精製後、ヘキサンを加えて晶析し。

化合物７７を白色結晶として２．７１　ｇ得た（収率５
９％）。

１豊斑史 ［化合物７９の合成］ ３．５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮
酸５．６ｇ、　１−　（２−（ブチルアミノ）エチル）
　−４−（２−ピリジル）ピペラジン５．３　ｇ　、お
よび塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド４．０ｇをジクロロメタン５０−に
加え、室温にて３時間反応させた。この反応液を水で洗
浄し、ジクロロメタンを留去した。得られた残渣をクロ
ロホルムを展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにかけ、目的物質を含む百分を集め、ｆ４媒を
減圧留去した。得られた固体に酢酸エチルとへキサンの
混合溶媒を加えて晶析を行ない、目的とする化合物７９
を６．１ｇ得た（収率５８．７％）。

１廉班国 ［化合物８０の合！］ ３．５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮
酸３．５ｇと２−７ミノイソ酪酸メチルエステル塩酸塩
１．５ｇとを５０ａｄ！のジクロロメタンに懸濁させこ
れに塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボシイ５ド２．４ｇ、およびトリエチルアミン
１．８ｄを加え、室温で２時間反応させた。反応終了後
、この溶液を２０ｄの水で洗浄し、＠縮乾固した。残渣
をシリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーに
かけ、クロロホルムでｔ容出を行ない、目的物質を含む
画分を集め、溶媒を留去した。得られた固体にベンゼン
およびｎ−へキサンの混合溶媒を加えて晶析を行ない、
目的とする化合物８０を１．２４ｇ得た（収率２６％）
。

２施貫国 ［化合物８１の合成］ ３．５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮
酸１．５２　ｇ、　　（±）−α−アミノ−Ｔ−ブチロ
ラクトン臭化水素酸塩　１ｇ、および塩酸ｌ−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（
ＷＳＣ）　１．１６ｇをジクロロメタン５０ｔｒｔｉに
加え。

室温にて１８時間撹拌した。反応溶液を水洗し、有機層
を無水炭酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し
た。得られた油状物を２％メタノール含有クロロホルム
を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精
製後、リグロインから再結晶し、化合物８１を白色結晶
として１．１ｇ得た（収率５６％）。

１旌班因 ［化合物８３の合成］ ３．５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮
酸２．７６ｇと塩酸２−ア貴ツインダン１．７ｇとを５
０ｄのジクロロメタンに溶解させ、これに塩酸１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド２．Ｏｇおよびトリエチルアミン１．４ｄを加え。

室温で５時間反応させた０反応混合物に水を加え。

クロロホルムで抽出を行った。有機層を合併して希塩酸
で洗浄し１次いで水洗した後に、減圧濃縮して乾固した
。残渣をシリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフ
ィーにかけ、クロロホルムで溶出を行い、目的物質を含
む画分を集め、溶媒を留去した。得られた固体に酢酸エ
チルおよびｎ−へキサンの混合溶媒を加えて晶析を行い
、目的とする化合物８３を３．４６ｇ得た（収率８９％
）。

災旌班並 〔化合物８６の合成］ ピペリジン１．９１ｇおよびＴＨＦ　１０１１１１の混
合液に３．５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシ
ケイ皮酸クロリド２．２ｇをＴＨＦ　１０ｄに溶解させ
た溶液を水冷下で加え、４時間攪拌を行なった。これに
エーテル１００ｄを加え、水洗を２回行なった。有機層
を硫酸ソーダで乾燥後、濃縮乾固し、ベンゼンから再結
晶を行い、目的とする化合物８６得た。収量７００■。

１東斑虹 ［化合物８９の合成］ ３．５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮
酸２．７６ｇおよびエチルピペコリネート１．５７ｇヲ
７０Ｉｌｔｉのジクロロメタンに溶解させ、これに塩酸
ｌ−エチル−３〜（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド２．１ｇを加え、室温で５時間反応させた。

反応終了後、この溶液を水で洗浄し１次いで減圧濃縮し
て乾固した。得られた固体に酢酸エチルを加えて晶析を
行い、目的とする化合物８９を３．３ｇ得た（収率８０
％）。

夫施班兵 〔化合物９２の合ｆ２〕 ３．５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮
酸２．７６　ｇとＮ−ベンジルピペラジン１．７１　ｇ
とを７０−のジクロロメタンに溶解させ、これに塩酸１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド２，１ｇを加え、室温で３時間反応させた。反
応終了後、この溶液を水で洗浄し２次いで減圧濃縮して
乾固した。得られた固体に酢酸エチルを加えて晶析を行
ない、目的とする化合＄１１９２を３６１ｇ得た（収率
７２％）。

１豊班す ［化合物３３の合成］ ３．５−ジターシャリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮
酸２．７６ｇとＮ−（α−ピリジル）ピペラジン１．６
３ｇとを７０ＩＩｌのジクロロメタンに溶解させ、これ
に塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル
）カルボジイミド２，１ｇを加え、室温で３時間反応さ
せた０反応終了後、この溶液を水で洗浄し１次いで減圧
濃縮して乾固した。得られた固体に酢酸エチルを加えて
晶析を行ない、目的とする化合物９３を３．０ｇ得た（
収率７１％）。

１蓋班Ｕ 化合物３の１００　ｇ　、乳ｔ１５５ｇおよび乾燥馬鈴
薯澱粉４１ｇの混合物を、水２０１１１と練合し、　１
６メツシユのスクリーンを通して押し出し、４０℃で乾
燥して顆粒化した０次いで、ステアリン酸マグネシウム
４ｇと均一に混合し、常法により打錠して、１錠２００
■あたり１００■の化合物３を含む錠剤を得た。

！１１４巨 実施例４４の化合物３に代えて、化合物５７を用い。

実施例４４と同様の方法で、１錠２００■あたり１００
■の化合物５７を含む錠剤を得た。

１施且並 実施例４４の化合物３に代えて、化合物６１を用い。

実施例４４と同様の方法で、１錠２００■あたり１００
■の化合物６１を含む錠剤を得た。

１ｕ１Ｑ 実施例４４と同様の方法で得られた顆粒１９６ｇをステ
アリン酸マグネシウム４ｇと混合し、これを２００■ず
つ、２号硬カプセルに充填し、ｌカプセルあたり化合物
３を１００■の割合で含有する硬カプセル剤を得た。

！蓋班旦 実施例４７の化合物３に代えて、化合物５７を用い。

実施例４７と同様の方法で、１カプセルあたり化合物５
７を１００■の割合で含有する硬カプセル剤を得た。

！」１引０ 実施例４７の化合物３に代えて、化合物６１を用い。

実施例４７と同様の方法で、１カプセルあたり化合物６
１を１００■の割合で含有する硬カプセル剤を得た。

某ＪＬｆ艷殴 化合物３　　　　　　　　　１０．０　ｇ乳糖　　　　
　８５．０　ｇ 結晶セルロース　　　　　　　　４．５ｇステアリン酸
マグネシウＡ　　　１．５ｇ上上記性をよく混合して、
Ｉｇあたり化合物３を１００ｍｇの割合で含有する散剤
を得た。

実施例５１ 実施例５０の化合物３に代えて、化合物５７を用シ）。

実施例５０と同様の方法で、Ｌｇあたり化合物５７を１
００■の割合で含有する散剤を得た。

実施例５２ 実施例５０の化合物３に代えて、化合物６■を用い。

実施例５０と同様の方法で、Ｉｇあたり化合物６１を１
００＋ｎｇの割合で含有する散剤を得た。

実験例１ 実施例１〜４３．およびこれらに準じた方法により得ら
れた表１に示す化合物１〜９３を被検化合物とし、　Ｗ
ｉｓｔａｒ系ラットを用いて次の方法により抗高脂並作
用を調べた。

Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（１群６匹、平均体重１５０
ｇ）　に、７日間高コレステロール飼料（コレステロー
ル１．５％、コール酸０．５％およびオリーブ油５％を
含有する飼料（ＣＡ−１：日本タレア１す）を自由採取
させ、さらに、被検化合物を２．５　ｗ／ｖ％のアラビ
アゴム水溶液に懸濁させた懸濁液をこれらのラットに３
　ｄ／ｋｇ体重の割合で、４，５．６および７日目の４
回にわたり強制経口投与した。

被検化合物を最終投与した後、−夜絶食させ、８日目に
エーテル麻酔下で下火静脈より採血し、遠心分離により
血清を得た。

血清中の総コレステロール（Ｔ−Ｃ）およびＨＤＬ−コ
レステロール（ｆ（ＤＬ−Ｃ）を、それぞれＴＣキット
−Ｋ（日本商事）およびＨＤＬ−Ｃキラ）−Ｎ（日本商
事）の酵素法を用いて測定した。Ｔ−ＣとＨＤＬ−Ｃと
の差を算出し、これをＶＬＤＬ　（超低比重リポ蛋白）
−コレステロールおよびＬＤＬ−コレステロールの和と
した。アラビアゴム水溶液のみを投与した対照群につい
ても各々の値を得、多値について１次式により変化率を
夏山した。

上記結果を表２に示す０表２から９本発明のケイ皮酸ア
ミ ド誘導体は。

優れた抗高脂間作用を示 表２（１） すことがわかる。

（以下余白） 表２（２） 表２（３） 表２（４） 表２（６） 表２（５） 実験例２ 表■こ示す化合物１〜９３を被検化合物とし、　ｄｄＹ
系マウスを用いて次の方法１こより急性毒性を調べた。

ｄｄＹ系雄性マウヌ（体重２７〜３０ｇ）を用い、１群
６匹とした。化合物１〜９３を０．５％カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム水溶液に懸濁したものを０．１
　ｒｎｌ／　１０ｇ体重の割合で経口投与した。投与後
２週間にわたり一般症状を観察して死亡マウス数／供試
マウス数を求め、５０％致死量（ＬＤｓ。）（ｍｇ／ｋ
ｇ）を推定した。その結果１本発明の化合物ｌ〜９３は
５００■／ｋｇの割合で投与した場合にも死亡例が観察
されなかった。このことから化合物ｌ〜９３のＬＤ、。

は５００　ｍｇ／ｋｇ以上であると推定され。

低毒性であることがわかった。

（発明の効果） 本発明によれば、このように、抗高脂血作用を有する新
規ケイ皮酸アミド誘導体またはその塩が提供される。こ
の化合物は、特に、　ＬＤＬ−コレストロールの血中濃
度を低下させ、かつＨＤＬ−コレストロールの血中濃度
を上昇させる作用を有する。さらにこの化合物；は毒性
が極めて少ｔく、安全である。本発明の化合物を有効成
分とＴる製剤は１抗血症剤として広く利用され得る。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ）で示されるケイ皮酸アミド誘導
   体またはその塩： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ここで、Ｒ＾１は、 水素； 炭素数が１〜８のアルキル基； −（ＣＨ＿２）ｎ＾１ＣＯＲ＾３、 ここで、Ｒ＾３は、−ＯＨ、−ＯＲ＾４（Ｒ＾４は炭素
   数が１〜３のアルキル基を示す）、−ＮＨＲ＾５（Ｒ＾
   ５は炭素数が１〜３のアルキル基を示す）、▲数式、化
   学式、表等があります▼（ｎ＾２は０〜３の整数である
   ）、▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾６はピリ
   ジル基またはフェニル基であり、ｎ＾３は０〜３の整数
   である）、▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾７
   は炭素数１〜５のアルキル基を示す）、または▲数式、
   化学式、表等があります▼であり、ｎ＾１は１〜３の整
   数である； ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ＾３は、炭素数１〜５のアルキル基、（ＣＨ
   ＿２）ｎ＾４ＣＯＯＲ＾１＾０（Ｒ＾１＾０は水素また
   は炭素数１〜３のアルキル基を示し、ｎ＾４は１〜３の
   整数である）、（ＣＨ＿２）ｎ＾５ＯＨ（ｎ＾５は１〜
   ３の整数である）、フェニル基、またはヒドロキシフェ
   ニル基であり、 Ｒ＾９は、−ＯＨ、−ＯＲ＾１＾１（Ｒ＾１＾１は炭素
   数が１〜３のアルキル基を示す）または▲数式、化学式
   、表等があります▼（ｎ＾５は１ 〜３の整数である）である： −（ＣＨ＿２）ｎ＾７ＯＲ＾１＾２、 ここで、Ｒ＾１＾２は、水素、炭素数が１〜３のアルキ
   ル基、−ＣＯＮＨＲ＾１＾３（Ｒ＾１＾３は炭素数が１
   〜５のアルキル基を示す）、または−ＣＯＲ＾１＾４（
   Ｒ＾１＾４は、フェニル基、ハロゲンで置換されたフェ
   ニル基、またはピリジル基である）であり、そして、ｎ
   ＾７は１〜３の整数である； −（ＣＨ＿２）ｎ＾８ＳＲ＾１＾５ ここで、Ｒ＾１＾５は、水素、▲数式、化学式、表等が
   あります▼（Ｒ＾１＾６は炭素数が１〜３のアルキル基
   である）、−（ＣＨ＿２）ｎ＾９ＣＯＯＲ＾１＾７（Ｒ
   ＾１＾７は炭素数が１〜３のアルキル基であり、ｎ＾９
   は０〜３の整数である）、▲数式、化学式、表等があり
   ます▼（ｎ＾１＾０は０〜３の整数である）、または−
   （ＣＨ＿２）ｎ＾１＾１Ｒ＾１＾８（Ｒ＾１＾８、は、
   フェニル基、ピリジル基、ピリミジル基またはベンズイ
   ミダゾリル基であり、ｎ＾１＾１は０〜３の整数である
   ）であり、そして、ｎ＾８は１〜３の整数である； −（ＣＨ＿２）ｎ＾１＾２ＮＨＲ＾１＾９、ここで、Ｒ
   ＾１＾９は、▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾
   ２＾０は、水素または炭素数が１〜３のアルキル基であ
   る）、または−ＣＯＲ＾２＾１（Ｒ＾２＾１はピリジル
   基である）であり、そしてｎ＾１＾２は１〜３の整数で
   ある； ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒ＾２＾２は、フェニル基、またはヒドロキシ
   フェニル基であり、そして、ｎ＾１＾３は１〜３の整数
   である； ▲数式、化学式、表等があります▼、 ここで、Ｒ＾２＾３は、ヒドロキシ基またはフェニル基
   であり、そして、ｎ＾１＾４は１〜３の整数である；▲
   数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＾２＾４は、炭素数が１〜３のアルキル基、フェニル
   基、または、シアノ基である； ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｒ＾２＾５は、▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ
   ＾２＾６はフェニル基またはピリジル基であり、ｎ＾１
   ＾６は、１〜３の整数である）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ＿２
   ）ｎ＾１＾７Ｒ＾２＾７（Ｒ＾２＾７は、窒素原子に炭
   素数１〜３のアルキル基が置換したピロリジル基、また
   はチアゾリル基であり、ｎ＾１＾７は、０〜３の整数で
   ある）、または▲数式、化学式、表等があります▼であ
   り、そしてｎ＾１＾５は０〜３の整数である； −（ＣＨ＿２）ｎ＾１＾８Ｒ＾２＾８、 ここで、Ｒ＾２＾８、は、シアノ基、イミダゾリル基、
   チエニル基、炭素数１〜３のアルキル基で置換されたチ
   エニル基、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
   、化学式、表等があります▼（Ｒ＾２＾９およびＲ＾３
   ＾０は、それぞれ独立して炭素数１〜３のアルキル基で
   ある）、ピリジル基、▲数式、化学式、表等があります
   ▼｛Ｒ＾３＾１は、水素、ハロゲン、ニトロ基、カルボ
   キシル基、−ＣＯＯＲ＾３＾３（Ｒ＾３＾３は炭素数が
   １〜３のアルキル基である）または−ＯＲ＾３＾４（Ｒ
   ＾３＾４は炭素数１〜３のアルキル基である）であり、
   Ｒ＾３＾２は、水素または−ＯＲ＾３＾５（Ｒ＾３＾５
   は炭素数が１〜３のアルキル基である）である｝、▲数
   式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾３＾６およびＲ＾
   ３＾７は、それぞれ独立して、炭素数が１〜３のアルキ
   ル基である）、インドリル基、または▲数式、化学式、
   表等があります▼（Ｒ＾３＾８はピリジル基である）で
   あり、そして、ｎ＾１＾８は０〜３の整数である；▲数
   式、化学式、表等があります▼、 ここで、Ｒ＾３＾９、Ｒ＾４＾０、およびＲ＾４＾１は
   、それぞれ独立して、炭素数が１〜３のアルキル基であ
   る；▲数式、化学式、表等があります▼； ナフチル基； インダニル基； テトラリニル基；および、 −ＣＯＲ＾４＾２（Ｒ＾４＾２は炭素数が１〜３のアル
   キル基である）；からなる群から選択され、 Ｒ＾２は、水素、炭素数が１〜５のアルキル基、および
   、▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾１＾９は１
   〜３の整数である）からなる群から選択される； あるいは、Ｒ＾１とＲ＾２は結合して、アミド基の窒素
   原子と共に環▲数式、化学式、表等があります▼を形成
   し、該▲数式、化学式、表等があります▼は、▲数式、
   化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾４
   ＾３は水素または炭素数が１〜３のアルキル基である）
   、▲数式、化学式、表等があります▼（ Ｒ＾４＾４はフェニル基またはピリジル基であり、ｎ＾
   ２＾０は０〜２の整数である）、▲数式、化学式、表等
   があります▼（Ｒ＾４＾５は水素または炭素数が１〜３
   のアルキル基であり、Ｒ＾４＾６は、フェニル基、ピリ
   ジル基であり、そして、ｎ＾２＾１は０〜２の整数であ
   る）、および、▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ
   ＾４＾７は炭素数が１〜５のアルキル基である）からな
   る群から選択される。 ２、請求項１に記載のケイ皮酸アミド誘導体またはその
   薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗高
   脂血症剤。