JPS6328906B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、抗抑うつ作用を有する新規な３−メ
チレンアゼチジン誘導体に関する。 本発明に関連する従来技術の化合物としては、
米国特許3192206；3192210；3192221；3102230お
よび4002766に開示されているα−（１−Ｒ−３−
ピロリジニル）−α，α−ジフエニルアセトアミ
ド（およびアセトニトリル）ならびにα−（１−
Ｒ−３−ピロリジニル）−α−フエニル−α−（２
−ピリジル）アセトアミド（およびアセトニトリ
ル）が挙げられる。 関連する別の化合物は、米国特許3732247に開
示されている抗抑うつ剤である下記一般式の３−
二置換メチレンピロリジンである。 式中、Ｒは水素、低級アルキル、フエニル低級
アルキル、置換フエニル低級アルキル、シクロア
ルキル、フエノキシ低級アルキル、フエニルアミ
ノ低級アルキルおよび置換フエニルよりなる群か
ら選ばれ、ただし該低級アルキルはR¹とR²が共
にフエニルである場合には炭素数２〜８のアルキ
ル基に制限され；R¹は低級アルキル、フエニル
低級アルキル、シクロアルキル、フエニルおよび
置換フエニルよりなる群から選ばれ；R²はフエ
ニルおよび置換フエニルよりなる群から選ばれ
る。 米国特許4133881は、抗不整脈作用を示す下記
一般式： （式中、Ｒは水素、低級アルキル、低級シクロア
ルキルまたはフエニル低級アルキルであり；R¹
はフエニルまたは２−ピリジルであり；Ｙはカル
バモイルまたはシアノである）のα−（１−Ｒ−
３−アゼチジニル）−α−フエニル−α−置換ア
セトアミドおよびアセトニトリルを開示してい
る。 本発明の主目的は、人を含む動物における特定
の生理的異常を阻止するのに有用な１またはそれ
以上の薬理学的性質を有することを特徴とする新
規な種類の３−メチレンアゼチジン化合物を提供
することである。 その他の目的および利点は以下の記載から明ら
かとなろう。 本発明の目的は、薬理学的に有効な下記一般式
で表わされる新規な３−メチレンアゼチジン化合
物により達成される。 上記式中、Ｒは低級アルキル、シクロアルキル
またはフエニル低級アルキル基である。 本発明はまた上記一般式の新規な３−メチレン
アゼチジン誘導体の薬剤として許容される酸付加
塩をも包含する。このような塩は遊離塩基に比べ
て水溶性が大きい。代表的な酸化加塩は、塩酸、
臭化水素酸、硫酸およびリン酸のような鉱酸、な
らびに酢酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、シユ
ウ酸、フマル酸および酒石酸のような有機酸から
誘導されたものである。酸付加塩の製造は、常法
により、この塩基性化合物と選択した酸との反応
（その一方または両方がエーテル、アルコールま
たはアセトン溶液の状態であつてもよい）により
行なわれる。 上記の新規な３−メチレンアゼチジン化合物
類、特にその酸付加塩は、人の或る種の生理学的
異常の阻止におけるこれらの化合物の応用可能性
を示す有用な薬理作用によつて特徴づけられる。
本発明の３−メチレンアゼチジン化合物は、ルセ
ルピン逆転試験および抗テトラベナジン試験で認
められるような顕著な水準の抗抑うつ作用を有す
る。 上記の一般構造式において、低級アルキル部位
は炭素数１ないし約８のもの、たとえばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペン
チル、ヘキシル、オクチルなどである。 シクロアルキル部位は３〜９の環炭素原子を含
有する環状の基、たとえばシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチル、シクロオクチルなどであるのが好
ましい。 フエニル低級アルキル基の例はα−メチルベン
ジル、フエニルエチル、フエニルプロピル、フエ
ニルブチルなどである。 本発明の３−メチレンアゼチジン化合物の具体
例としては、１−メチル−３−ジフエニルメチレ
ンアゼチジン、１−エチル−３−ジフエニルメチ
レンアゼチジン、１−イソプロピル−３−ジフエ
ニルメチレンアゼチジン、１−シクロヘキシル−
３−ジフエニルメチレンアゼチジン、１−（α−
メチルベンジル）−３−ジフエニルメチレンアゼ
チジン、ならびにこれらの薬剤として許容される
酸付加塩がある。 本発明の３−メチレンアゼチジン化合物は、下
記の反応式により示される合成法により製造する
のが好都合である。 上記式中、Ｒはアルキル、シクロアルキルまた
はフエニル低級アルキルであり、Ｘは好ましくは
ハロゲノまたはスルホナト置換基である。 １−置換−３−アゼチジノールおよびその他の
１，３−二置換アゼチジン誘導体の製造について
は、Tetrahedron Letters、39、4691（1966）お
よび23、2155（1967）；J.Org.Chem.32、2972
（1967）；Chem.Pharm.Bull.22、1490（1974）；な
らびに西独国特許1932219に記載されている。 上に示した反応式の流れにおいて、まずα，α
−ジフエニルアセトニトリルを乾燥アプロチツク
溶媒中で水素化ナトリウムまたはナトリウムアミ
ドによりメタレーシヨン（有機金属化合物化）し
て、ナトリウムα，α−ジフエニルアセトニトリ
ルを生成させ、これを選択された１−Ｒ−３−メ
シルオキシアゼチジンまたは１−Ｒ−３−ハロア
ゼチジンと反応させて、α−（１−Ｒ−３−アゼ
チジニル）−α，α−ジフエニルアセトニトリル
を得る。このアセトニトリル誘導体を次いで酸性
加水分解によりα−（１−Ｒ−３−アゼチジニル）
−α，α−ジフエニルアセトアミド（）に転化
する。このアセトアミド誘導体（）が本発明の
３−メチレンアゼチジン化合物の新規製造法に対
する基本の出発物質である。 この新規製法においては、適当な無水溶媒、好
ましくは使用するアルカリ金属アルコキシドの生
成に使われたアルコールと同一のアルコール中
で、臭素とナトリウムアルコキシドまたはその他
のアルカリ金属アルコキシドとの作用により、α
−（１−Ｒ−３−アゼチジニル）−α，α−ジフエ
ニルアセトアミド（）をホフマン反応
（Organic Reactions Vol.、p.282）の過程の
ようにカルバミン酸エステルに転化する。このカ
ルバメート誘導体（）を、強酸と接触させなが
ら還流してアルキルカルバメート分子の部分を脱
離させるという新規工程により、本発明の３−メ
チレンアゼチジン化合物（）に転化する。 本発明は、その１態様において、人およびその
他の動物の抑うつの微候を緩和するのに適した薬
剤組成物を提供する。この薬剤組成物は、製剤用
担体と、抗抑うつに有効な量の一般式： （式中、Ｒは低級アルキル、シクロアルキルまた
はフエニル低級アルキル基である）で表わされる
３−メチレンアゼチジン化合物を含有する。 本発明の薬剤組成物は、人および動物に投与す
るのに適した形体で製造される。 経口投与用の薬剤組成物は好ましくは固体であ
り、製薬業界で慣用の担体を含有するカプセル
剤、錠剤または被覆錠剤の形体をとりうる。好適
な錠剤用賦形剤には、乳糖、トウモロコシおよび
バレイシヨでんぷん、タルク、ゼラチン、ステア
リン酸、ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムおよ
びポリビニルピロリドンがある。 非経口投与に対しては、担体または賦形剤はア
ンプルに入れられた非経口投与に許容される滅菌
液体（例、水）または油（例、ピーナツ油）でよ
い。 直腸投与用の組成物においては、担体はカカオ
脂またはグリセリドのような坐薬基剤でよい。 これらの組成物は、各単位が一定量の有効成分
を供給するようになつている用量単位の形体で製
剤化されるのが有利である。錠剤、被覆錠剤、カ
プセル剤、アンプルおよび坐薬は本発明による好
ましい用量単位の例である。経口投与用の各用量
単位は10〜40mgの有効成分を含有し；心臓内また
は静脈内投与用の各用量単位は１〜２mg／c.c.の有
効成分を含有し；筋肉内投与用の各用量単位は５
〜10mg／c.c.の有効成分を含有しているのが好都合
である。 上記好適範囲内の組成物の例とその製法を次に
示す。 Ａ カプセル剤成 分 １カプセル当り 有効成分 10.00mg 乳糖 146.00mg ステアリン酸マグネシウム 4.00mg 方 法 (1) ととを混合する。 (2) この混合物を粉砕し、再度混合する。 (3) 粉砕した混合物を１号硬質ゼラチンカプセ
ルに充填する。 Ｂ 錠剤成 分 １錠当り 有効成分 10.0mg コーンスターチ 20.0mg ケル酸（Kelacid） 20.0mg ケルトース（Keltose） 20.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.3mg 方 法 (1) とととを混合する。 (2) 工程１で得られた混合物に水を少しづつ加
えていき、各添加後に慎重な撹拌を行なう。
この水の添加と撹拌は、得られた塊状物が湿
つた顆粒への転化が可能となるだけのコンシ
ステンシーを有するようになるまで続ける。 (3) 湿潤塊状物を振動式造粒機に送つて、８メ
ツシユのふるいを使用して、顆粒に転化す
る。 (4) 湿つた顆粒をその後140〓（60.0℃）の乾
燥器で乾燥する。 (5) 乾燥した顆粒を振動式造粒機に送つて10メ
ツシユのふるいを使用してふるい分けする。 (6) 乾燥顆粒を0.5％ステアリン酸マグネシウ
ムで潤滑する。 (7) 潤滑した顆粒を適当な打錠機で圧縮する。 Ｃ 静脈注射液成 分 mg／ml (i) 有効成分 1.0mg (ii) PH4.0の緩衝液を加えて 1.0ml 方 法 (1) 有効成分を緩衝液に溶解する。 (2) 工程１で得た溶液を無菌過する。 (3) 得られた滅菌溶液を滅菌アンプルに無菌充
填する。 (4) アンプルを無菌条件下で密封する。 Ｄ 筋肉内注射液成 分 mg／ml (i) 有効成分 5.0mg (ii) PH4.0の等張緩衝液を加えて 1.0ml 方 法 (1) 有効成分を緩衝液に溶解する。 (2) 工程１で得た溶液を無菌過する。 (3) この滅菌溶液を滅菌アンプルに無菌充填す
る。 (4) アンプルを無菌条件下に密封する。 Ｅ 坐薬成 分 １個当り (i) 有効成分 10.0mg (ii) ポリエチレングリコール1000 1350.0mg (iii) ポリエチレングリコール4000 450.0mg 方 法 (1) とを一緒に融解し、均一になるまで撹
拌する。 (2) 工程１で得た溶融体にを溶解し、均一に
なるまで撹拌する。 (3) 工程２で得た溶融体を坐薬の型の中に分注
し、冷却する。 (4) 型から坐薬を取り出し、包装する。 軽症の治療に使用する場合または比較的低体重
の患者に投与する場合には本発明の有効物質は非
常に少量でも有効であるが、単位用量は通常は５
mg以上であり、状況の緊急度および所望の効果の
程度により当然異なつてくるが、好ましくは25、
50または100mg或いはそれ以上でもよい。１回の
投与につき５〜50mgが最適であると考えられる
が、一般的なより広い範囲としては１回の投与に
つき１〜100mgであろう。日用量は好ましくは10
〜100mgとすべきである。本発明の有効成分は上
述したように他の薬理学的に有効な薬剤と併用で
きる。有効成分の量が有効量だけある、すなわ
ち、使用する投与形体に矛盾しないで適当な有効
投与量が得られるようにすることが唯一の必要な
ことである。当然、数個の単位用量形体をほぼ同
時に投与してもよい。もちろん、厳密な個々の場
合の投与量と日用量は、医師または獣医の指示に
より標準的な医学的原理に基いて決定されよう。 抗抑うつ剤は、テトラベナジンおよびレセルピ
ンのもつ行動上および生理学上の効果、たとえば
運動性抑うつ、体温低下および眼瞼下垂症の多く
を阻止する。テトラベナジンは、人の抑うつ症を
生ずるレセルピンに化学的に関連性のある化合物
である（E.D.Davies、Depression、ケンブリツ
ジ大学出版局、ニユーヨーク、1964）。テトラベ
ナジンの作用開始の方がレセルピンの作用開始よ
りも早く起るので、抗抑うつ薬の可能性のある化
合物の選別手段としてテトラベナジンの方がより
広く使用されている。 本発明の３−メチレンアゼチジン化合物の抗抑
うつ活性を試験するために、５匹の成熟した雌性
マウス（ICR−DUB種）に、予じめ20mg／KgIP
の試験化合物を投与した後、30分後に眼瞼下垂症
を生ずる量32mg／KgIP）のテトラベナジン（メ
タンスルホン酸として）を投与する。さらに30分
後に、各動物について完全な眼瞼の閉鎖（眼瞼下
垂）の有無を判定する。 すべての動物において眼瞼下垂症の阻止を生じ
た化合物については、各投与量につき５匹づつの
マウスを使用して、最低３種類の幾何学的に間隔
をあけた異なる投与量での実験によりED₅₀値を
得る。保護ED₅₀の値は、リツチフイールド−ウ
イルコクソン法（J.T.Litchfield、Jr.とF.A.
Wilcoxon、J.Pharm.Exp、Ther.96、99−113、
1949年）により算出される95％信頼限界と勾配関
数と共にプロビツト（probit）分析により求めら
れる。 参照用の抗抑うつ剤の典型的なED₅₀の値を第
１表に示す。

【表】 上記の試験および評価法によると、１−イソプ
ロピル−３−ジフエニルメチレンアゼチジン・シ
ユウ酸塩のED₅₀は2.18mg／Kg（IP）（信頼限界
1.18〜4.03）、１−メチル−３−ジフエニルメチ
レンアゼチジンのED₅₀は1.48mg／Kg（IP）（信頼
限界は0.84〜2.5）である。 アンフエタミン類およびバルビツル酸誘導体類
はうつ病の治療に、ならびにトランキライザーと
して有用であることが多い。特に、鎖静剤のよう
な精神安定薬とアンフエタミン類との併用は、特
にうつ病の動揺および興奮した症例には有効な効
果を示した。したがつて、本発明は、本発明の抗
抑うつ性化合物と上記薬剤との併用、ならびにう
つ病の抑制と治療に補助的に使用される他の薬剤
との併用をも包含するものである。すなわち、本
発明の化合物は単独でも投与されるが、精神運動
興奮剤、鎮静剤、トランキライザー、鎮静剤レベ
ルの投与量のトランキライザーなどの他の薬理学
的に有効な薬剤、ならびに緩衝剤および通常の製
剤用担体もしくは希釈剤と組み合わせて投与して
もよい。このような薬剤の例をいくつか挙げる
と、フエノバルビタール、フエノバルビタールナ
トリウム、メプロバメート、塩酸クロルジアゼポ
キサイド、ブタペラジン、メタンフエタミン、ア
ンフエタミンおよびデキストロアンフエタミンが
ある。 下記の実施例は本発明の３−メチレンアゼチジ
ン化合物の製造ならびにこの製造に適した出発物
質の合成の例示である。反応物質およびその他の
使用成分は代表例として呈示したのであり、本発
明の範囲内で以上に説明したように各種の変更が
可能である。 実施例 １ 本実施例は、下記構造式を有する３−クロロ−
１−メチルアゼチジン塩酸塩の製造を例示する。 希水酸化ナトリウム溶液とトルエン700mlの混
合物を使用して、３−ジフエニルメトキシ−１−
メチルアゼチジン・シユウ酸塩46ｇ（0.342モル）
を分配した。トルエン溶液を無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、さらにトルエンの共沸蒸留により乾
燥して、最終的に300mlの量にした。乾燥したト
ルエン溶液を10％パラジウム／炭素触媒で処理
し、80℃、45psi（3.2Kg／cm²）で５時間水素化処
理した。得られた混合物を過し、液に四塩化
炭素41ｇ（0.264モル）を加えた。得られた溶液
を氷−メタノール浴で冷却した後、トリオクチル
ホスフイン53.5ｇ（0.145モル）を撹拌しながら
一度に加えた。温度は急激に最高50℃まで上昇し
た。この溶液を30分間撹拌した後、カマ温度が
150℃になるまで蒸留した。留出液を塩化水素エ
ーテル溶液で酸性化した。析出した結晶を別
し、真空乾燥して、8.5ｇ（45％）の生成物を得
た。 この３−クロロ−１−メチルアゼチジン塩酸塩
をトルエンと希水酸化ナトリウム溶液の間で分配
し、トルエン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、4A型モレキユラー・シーブの3/4×21イン
チ（1.9×53cm）のカラムに通すことによつて、
遊離塩基３−クロロ−１−メチルアゼチジンの溶
液を製造した。 実施例 ２ 本実施例は、下記構造式のα，α−ジフエニル
−α−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）
アセトニトリル出発物質の製造を例示する。 方法Ａ：トリエチルアミン250mlに、１−イソプ
ロピル−３−アゼチジニル・メシレート・シユ
ウ酸塩114ｇ（0.4モル）を加えた。次に約250
mlの乾燥トルエンと無水硫酸マグネシウム77ｇ
を順に加え、混合物を約１分間混合した後、
過した。液を、57％水素化ナトリウム（鉱油
中）18.5ｇ（0.44モル）とジフエニルアセトニ
トリル77.2ｇ（0.4モル）を乾燥トルエン1500
ml中で３時間還流することにより調製された還
流混合物に、１時間かけて加えた。得られた混
合物を２時間還流し、冷却し、希塩酸で抽出し
た。有機層を水で５回抽出した後、水性の層を
全部合わせた。この水溶液を水酸化ナトリウム
で塩基性にし、クロロホルムで抽出した。抽出
液を乾燥（Na₂SO₄）し、濃縮した。残渣をイ
ソオクタンから結晶化すると、68ｇ（58％）の
生成物が得られた。融点92−95℃。イソオクタ
ンからの再結晶後に融点は93−95℃に上昇し
た。 分析値（％）：C₂₀H₂₂N₂として 計算値：Ｃ、82.72；Ｈ、7.64；Ｎ、9.65 実測値：Ｃ、82.72；Ｈ、7.73；Ｎ、9.55 方法Ｂ：57％水素化ナトリウム40.42ｇ（0.96モ
ル）とジフエニルアセトニトリル168ｇ（0.87
モル）との混合物を乾燥トルエン１中で３時
間還流した。別のフラスコで、乾燥ベンゼン
700mlに１−イソプロピル−３−アゼチジノー
ル100ｇ（0.87モル）とトリエチルアミン101ｇ
（１モル）をとかした溶液に、20℃で撹拌下に
塩化メタンスルホニル100ｇ（0.87モル）を滴
下した。この混合物を25℃で２時間撹拌した
後、過した。滓をベンゼンで洗浄した。
液と洗液を合わせて得た溶液を、上で調製した
ジフエニルアセトニトリルナトリウム塩の還流
下の懸濁液に約30分間かけて滴下した。1.5時
間還流後、冷却した溶液を水洗し、希塩酸と続
いて水とで抽出した。水性抽出液を合わせ、水
酸化ナトリウムで塩基性にした後、クロロホル
ムで抽出した。このクロロホルム溶液を乾燥
（Na₂SO₄）し、濃縮した。残渣をイソオクタ
ンから結晶化して、142ｇ（56％）の生成物を
得た。 実施例 ３ 本実施例は、α、α−ジフエニル−α−（１−
メチル−３−アゼチジニル）アセトニトリル出発
物質の製造を例示す。 方法Ａ：トルエン300ml中のナトリウムアミド４
ｇ（0.11モル）にジフエニルアセトニトリル21
ｇ（0.11モル）を加え、この混合物を撹拌しな
がら窒素雰囲気中で４時間還流した。加熱を中
断し、３−クロロ−１−メチルアゼチジンの溶
液を還流を維持するような速度で加えた。得ら
れた溶液を４時間還流した後、１晩放置し、水
洗し、希塩酸で抽出した。この酸性の水層を希
水酸化ナトリウムで塩基性にした後、イソプロ
ピルエーテルで２回抽出した。この溶液を乾燥
（Na₂SO₄）し、濃縮した。残渣をリグロイン
から再結晶して、6.7ｇ（27％）の生成物を得
た。融点113−115℃。 分析値（％）：C₁₃H₁₃N₂として 計算値：Ｃ、82.41；Ｈ、6.92；Ｎ、10.68 実測値：Ｃ、82.31；Ｈ、6.98；Ｎ、10.51 方法Ｂ：エタノール800mlにα，α−ジフエニル
−α−〔１−（１−フエニルエチル）−３−アゼ
チジニル〕アセトニトリル・メトブロミド59ｇ
（0.13モル）、水酸化カリウム7.12ｇ（0.13モル）
および10％パラジウム／炭素触媒0.25ｇを加え
た。この混合物をパル（Parr）水素化装置の
中で室温で45psi（3.2Kg／cm²）の初期水素圧力
下に24時間振トウした。得られた混合物を過
し、液を真空濃縮した。残渣をイソオクタン
から結晶化した。生成物の収量は21.7ｇ（64
％）で、融点は112−115℃であつた。 実施例 ４ 本実施例は、α，α−ジフエニル−α−（１−
シクロヘキシル−３−アゼチジニル）アセトニト
リル出発物質の製造例を例示する。 １−シクロヘキシル−３−アゼチジノール塩酸
塩191ｇ（1.0モル）を含有する塩化メチレンを希
水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、有機層を分離
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し、真空濃
縮した。残渣を乾燥ベンゼンに溶解し、トリエチ
ルアミン116ｇ（1.05モル）を撹拌しながら混合
した後、氷浴で冷却した。この冷却・撹拌されて
いる溶液に、塩化メタンスルホニル115ｇを滴下
し、室温で撹拌を３時間続けた後、混合物を過
した。別に、水素化ナトリウム50.0ｇ（1.0モル）
を含有する乾燥トルエン１にジフエニルアセト
ニトリル193ｇ（１モル）を45〜50℃で加え、こ
の混合物を撹拌下に２時間還流加熱した。この還
流・撹拌下の溶液に、上で得た液を早い滴下速
度で加えた。滴下が終了した後、還流を２時間続
け、溶液をさらに１晩撹拌した。同体積量のイソ
オクタンを加え、得られた溶液を希塩酸で４回抽
出した。各抽出で得られた酸性の水層を合わせ、
50％水酸化ナトリウムと氷の混合物で塩基性にし
た後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層
を乾燥し、過し、真空濃縮した。残渣にイソプ
ロピルエーテルを加えて結晶を取得し、さらにイ
ソプロピルエーテルから再結晶することによつ
て、58.0ｇ（18％）の生成物を得た。融点111−
114℃。 分析値（％）：C₂₃H₂₆N₂として 計算値：Ｃ、83.59；Ｈ、7.93；Ｎ、8.48 実測値：Ｃ、83.24；Ｈ、7.94；Ｎ、8.27 同じ方法により、１−シクロヘキシル−３−ア
ゼチジノール塩酸塩の代りに１−エチル−３−ア
ゼチジノール塩酸塩を使用すると、α，α−ジフ
エニル−α−（１−エチル−３−アゼチジニル）
アセトニトリルが得られる。 実施例 ５ 本実施例は、α，α−ジフエニル−α−〔１−
（１−フエニルエチル）−３−アゼチジニル〕アセ
トニトリル出発物質の製造を例示する。 トリエチルアミン67.9ｇ（0.67モル）と１−
（１−フエニルエチル）−３−アゼチジノール114
ｇ（064モル）を乾燥ベンゼン800mlにとかした溶
液に、氷浴で冷却しながら塩化メタンスルホニル
73.6ｇ（0.65モル）を滴下した。室温で２時間撹
拌した後、混合物を過した。別のフラスコでジ
フエニルアセトニトリル123.5ｇ（0.64モル）と
57％水素化ナトリウム28.2ｇ（0.7モル）を乾燥
トルエン１中で2.5時間還流加熱することによ
り調製したジフエニルアセトニトリルナトリウム
塩の懸濁液を還流しながら、これに上で得た液
を４分間かけて滴下した。このトルエン溶液を希
塩酸で抽出した。トルエン有機層を、トルエンと
同体積のイソオクタンを含む水で処理し、この油
層（イソオクタン層）と水層を一緒に分離した。
残つたトルエン層をさらに水で数回洗浄した。得
られた水層（油層を含む）を全部合わせて、希水
酸化ナトリウムで塩基性にし、クロロホルムで抽
出した。クロロホルム層を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、蒸留により濃縮した。残渣をイソオクタ
ン／イソプロピルエーテルから結晶化処理して、
94ｇ（42％）の生成物を得た。 融点122−130℃。 分析値（％）：C₂₅H₂₄N₂として 計算値：Ｃ、85.19；Ｈ、6.86；Ｎ、7.95 実測値：Ｃ、84.98；Ｈ、6.84；Ｎ、7.83 実施例 ６ 本実施例は、α，α−ジフエニル−α−〔１−
（１−フエニルエチル）−３−アゼチジニル〕アセ
トニトリル・メトブロミド出発物質の製造を例示
す。 イソブチルメチルケトン200ml中のα，α−ジ
フエニル−α−〔１−（１−フエニルエチル）−３
−アゼチジニル〕アセトニトリル70ｇ（0.2モル）
に、同じ溶媒800ml中の臭素メチル17.5ｇを加え
た。この混合物を４日間放置した後、過して、
65ｇ（72％）の生成物を得た。融点205−208℃。 分析値（％）：C₂₆H₂₇BrN₂ 計算値：Ｃ、69.79；Ｈ、6.08；Ｎ、6.26 実測値：Ｃ、69.63；Ｈ、6.10；Ｎ、6.25 実施例 ７ 本実施例はα，α−ジフエニル−α−（１−メ
チル−３−アゼチジニル）アセトアミド塩酸塩出
発物質の製造を例示する。 60℃に予熱した濃硫酸60mlにα，α−ジフエニ
ル−α−（１−メチル−３−アゼチジニル）アセ
トニトリル21.7ｇ（0.082モル）を60〜70℃の温
度を維持するような速度で加えた。得られた溶液
を70℃に18時間加熱した後、氷上に投じ、50％水
酸化ナトリウムで塩基性にし、クロロホルムで抽
出した。クロロホルム抽出液を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／イソプ
ロピルアルコールから結晶化して、融点171−174
℃の遊離塩基13.8ｇ（60％）を得た。この塩基を
イソブチルメチルケトン中で塩化水素により処理
し、析出した塩をイソプロピルアルコールから再
結晶して、９ｇの生成物を得た。融点182−185
℃。 分析値（％）：C₁₈H₂₁ClN₂Oとして 計算値：Ｃ、68.24；Ｈ、6.68；Ｎ、8.84 実測値：Ｃ、67.88；Ｈ、6.72；Ｈ、8.78 実施例 ８ 本実施例はα，α−ジフエニル−α−（１−イ
ソプロピル−３−アゼチジニル）アセトアミド出
発物質の製造を例示す。 70℃に予熱した濃硫酸80mlにα，α−ジフエニ
ル−α−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）
アセトニトリル25ｇ（0.86モル）を65〜75℃の温
度を維持するような速度で加えた。得られた溶液
を70℃に18時間加熱した後、氷上に投入した。こ
の混合物を氷で冷却しながら50％水酸化ナトリウ
ムで塩基性にし、クロロホルムで抽出した。クロ
ロホルム層を乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮した。残
渣を酢酸エチル／エタノールから結晶化処理し
て、15.7ｇ（59％）の生成物を得た。融点181−
184℃。 分析値（％）：C₂₀H₂₄N₂Oとして 計算値：Ｃ、77.89；Ｈ、7.84；Ｎ、9.08 実測値：Ｃ、77.89；Ｈ、7.88；Ｎ、8.98 同じ方法により、α，α−ジフエニル−α−
（１−エチル−３−アゼチジニル）アセトニトリ
ルを上記の１−イソプロピル誘導体の代りに使用
すると、α，α−ジフエニル−α−（１−エチル
−３−アゼチジニル）アセトアミドが得られる。 実施例 ９ 本実施例は、α，α−ジフエニル−α−〔１−
（１−フエニルエチル）−３−アゼチジニル〕アセ
トアミド出発物質の製造を例示する。 70℃に予熱した濃硫酸100mlに、α，α−ジフ
エニル−α−〔１−（１−フエニルエチル）−３−
アゼチジニル〕アセトニトリル50ｇ（0.142モル）
を65〜70℃の温度を維持するような速度で撹拌し
ながら添加した。得られた溶液を72〜75℃に18時
間加熱した。この酸溶液を氷上に投じ、50％水酸
化ナトリウム溶液で塩基性にした後、クロロホル
ムで抽出した。クロロホルム抽出液を無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、蒸留により濃縮した。残渣
をイソプロピルエーテルから結晶化させて、融点
152−153.5℃の生成物28.5ｇ（54％）を得た。そ
の試料をイソプロピルエーテル／イソプロピルア
ルコールから再結晶させて、融点153−154℃の生
成物を得た。 分析値（％）：C₂₅H₂₆N₂Oとして 計算値：Ｃ、81.05；Ｈ、7.07；Ｎ、7.56 実測値：Ｃ、80.83；Ｈ、7.07；Ｎ、7.40 同様にして、α，α−ジフエニル−α−（１−
シクロヘキシル−３−アゼチジニル）アセトニト
リルを上記の１−フエニルエチル誘導体の代りに
使用すると、α，α−ジフエニル−α−（１−シ
クロヘキシル−３−アゼチジニル）アセトアミド
が得られる。 実施例 10 本実施例は、１−メチル−３−ジフエニルメチ
レンアゼチジンの製造を例示する。 メタノール150mlにナトリウムペレツト4.6ｇ
（0.20モル）を加え、溶解後に、α，α−ジフエ
ニル−α−（１−メチル−３−アゼチジニル）ア
セトアミド14.0ｇ（0.05モル）を加えた。この懸
濁液を撹拌しながら、これに液体臭素16.0ｇ
（0.10モル）を氷浴冷却により室温を維持しなが
ら滴下した。撹拌を２時間続けた。得られた溶液
を真空濃縮し、残渣を6N硫酸100mlで処理し、18
時間還流加熱した。この酸性混合物を水酸化ナト
リウムで塩基性にし、クロロホルムで抽出した。
クロロホルム層を乾燥し、過し、真空濃縮し
た。 残渣をイソプロパノールに溶解し、マレイン酸
で処理した。生成した塩をイソプロパノールから
再結晶した。得られた塩をイソプロピルエーテル
と希水酸化ナトリウムの間で分配した。エーテル
層を乾燥し、過し、真空濃縮した。残渣をイソ
オクタンから結晶化した。融点93−95℃の生成物
7.0ｇを得た。 分析値（％）：C₁₇H₁₇Nとして 計算値：Ｃ、86.76；Ｈ、7.28；Ｎ、5.95 実測値：Ｃ、86.74；Ｈ、7.34；Ｎ、5.81 同様にして、上記の１−メチル誘導体の代りに
１−エチル誘導体または１−シクロヘキシル誘導
体を使用すると、それぞれ１−エチル−３−ジフ
エニルメチレンアゼチジンおよび１−シクロヘキ
シル−３−ジフエニルメチレンアゼチジンが得ら
れる。 実施例 11 本実施例は、１−イソプロピル−３−ジフエニ
ルメチレンアゼチジン・シユウ酸塩の製造を例示
する。 メタノール125mlにナトリウムメトキシド18.1
ｇ（0.336モル）とα，α−ジフエニル−α−（１
−イソプロピル−３−アゼチジニル）アセトアミ
ド26ｇ（0.084モル）を加えた。この混合物を撹
拌しながら、これに臭素26.8ｇ（0.168モル）を
30分間かけて滴下した。得られた溶液を２時間還
流した後、濃縮した。残渣を6N硫酸に溶解し、
24時間還流した後、イソプロピルエーテルで抽出
した。酸の層を水酸化ナトリウムで塩基性にし、
クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を乾燥
し（Na₂SO₄）、濃縮した。残渣をエタノール中
のシユウ酸0.08モルで処理した。析出した結晶を
エタノールから３回再結晶した。収量３ｇ（10
％）、融点204−205℃。 分析値（％）：C₂₁H₂₃NO₄として 計算値：Ｃ、71.36；Ｈ、6.56；Ｎ、3.96 実測値：Ｃ、70.95；Ｈ、6.53；Ｎ、3.90 同様にして、上記の１−イソプロピル誘導体の
代りに１−フエニルエチル誘導体または１−（α
−メチルベンジル）誘導体を使用すると、それぞ
れ１−フエニルエチル−３−ジフエニルメチレン
アゼチジン・シユウ酸塩および１−（α−メチル
ベンジル）−３−ジフエニルメチレンアゼチジ
ン・シユウ酸塩が得られる。 出発物質としてα，α−ジフエニル−α−〔１
−（１−フエニルエチル）−３−アゼチジニル〕ア
セトアミドを使用して、実施例11の方法にしたが
つてシユウ酸の添加の前までの操作を行なうと、
１−（α−メチルベンジル）−３−ジフエニルメチ
レンアゼチジンが得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式： （式中、Ｒは低級アルキル、シクロアルキルまた
   はフエニル低級アルキル基である）で表わされる
   ３−メチレンアゼチジン化合物および薬剤として
   許容されるその酸付加塩。 ２ １−メチル−３−ジフエニルメチレンアゼチ
   ジンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ １−エチル−３−ジフエニルメチレンアゼチ
   ジンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ １−イソプロピル−３−ジフエニルメチレン
   アゼチジンである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ５ １−イソプロピル−３−ジフエニルメチレン
   アゼチジン・シユウ酸塩である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ６ １−シクロヘキシル−３−ジフエニルメチレ
   ンアゼチジンである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ７ １−フエニルエチル−３−ジフエニルメチレ
   ンアゼチジンである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ８ １−（α−メチルベンジル）−３−ジフエニル
   メチレンアゼチジンである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ９ 下記一般式： （式中、Ｒは低級アルキル、シクロアルキルまた
   はフエニル低級アルキル基である）で表わされる
   ３−メチレンアゼチジンまたは薬剤として許容さ
   れるその酸付加塩を有効成分として含有する抑う
   つ症治療剤。 １０ ３−メチレンアゼチジン化合物が１−イソ
   プロピル−３−ジフエニルメチレンアゼチジンで
   ある特許請求の範囲第９項記載の抑うつ症治療
   剤。 １１ ３−メチレンアゼチジン化合物が１−メチ
   ル−３−ジフエニルメチレンアゼチジンである特
   許請求の範囲第９項記載の抑うつ症治療剤。 １２ ３−メチレンアゼチジン化合物が１−イソ
   プロピル−３−ジフエニルメチレンアゼチジン・
   シユウ酸塩である特許請求の範囲第９項記載の抑
   うつ症治療剤。