JPH08505153A

JPH08505153A - 医薬として有用であるインドールピペラジンから誘導される５−ｈｔ▲下１ｄ▼−５−ｈｔ▲下１ｂ▼受容体の選択的リガンド

Info

Publication number: JPH08505153A
Application number: JP6515737A
Authority: JP
Inventors: アラジ，セルジュ; ペレ，ミシェル; ブリレ，ミシェル
Original assignee: ピエール、ファーブル、メディカマン
Priority date: 1992-12-30
Filing date: 1993-12-29
Publication date: 1996-06-04
Anticipated expiration: 2018-09-16
Also published as: FR2699918A1; CA2152902A1; JP3447291B2; ATE168672T1; DE69319925T2; ES2121183T3; WO1994015916A1; FR2699918B1; CA2152902C; DE69319925D1; EP0677042A1; EP0677042B1; DK0677042T3; US5641779A

Abstract

(57)【要約】本発明は、ピペラジンから誘導される新しいインドール化合物、それらの製法および治療利用に関する。化合物は、式（Ｉ）〔式中、Ｒ₁は水素原子、分枝鎖状または直鎖状アルキル基またはフェニル、ベンジル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、ジベンゾシクロアルキル、ジベンゾオキセピン、ジベンゾアゼピン、ジベンゾチエピン、ベンゾピロロシクロアルキル、ベンゾチエノシクロアルキル、ナフチル基（場合によってハロゲン原子およびアルキル、アリール、アシル、アルコキシおよびアルキルチオ基から選ばれる１個または複数の置換基で置換されていてもよい）である〕を有する。Ｚは、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ₂または（ＣＨ₂）_n（式中、ｎは１〜５である）である。他の基Ｒは、特に水素原子からなる。

Description

【発明の詳細な説明】医薬として有用であるインドールピペラジンから誘導される５−ＨＴ_1D−５−ＨＴ_1B受容体の選択的リガンド本発明は、ピペラジンから誘導される新しいインドール化合物、それらの製法およびそれらの治療用途に関する。この２０年間、中枢神経系のレベルと心臓血管レベルとの両方のセロトニンまたは５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の生化学および生理学を理解することに際してかなりの進歩がなされている。そして、セロトニンは、うつ病、疼痛、強迫観念障害、肥満、精神分裂病、不安、ある種の性機能障害、片頭痛、他の血管痙攣性障害などの疾患において役割を果たすことができるものであると証明されている。セロトインについての受容体の各種のサブクラスの発見は、選択配位子の探索を促し（R．A．Glennor、Neuroscience & Biobehavioral Reviews ，14，35-47，1990；A．W．Schmidt and S．J．Peroutk、FASEB J.，3，2242-22 49，1989参照）、これらの受容体サブタイプの各々の薬理学的意味をより良く決定しかつ選択であり、無毒性でありかつ望ましくない副作用がない新しい治療剤を同定できるものとなった（S．Langer，N．Brunello，G．Racagni and J． Mendlewicz，“Serotonin receptor subtypes pharmacological significance a nd clinical implications′，edited by Karger（1992）；B．E，Leonard，Int ．Clin．Psychopharmacology，7，13-21（1992）；D．G．Grahame-Smith，Int． Clin．Psychopharmacology，6，suppl．4，6-13（1992））。本発明による化合物は、５−ヒドロキシトリプタミンについての受容体、より詳細には５−ＨＴ_1Bおよび／または５−ＨＴ_1D受容体として最近報告された受容体の強力な選択的リガンドである。本発明による薬物は、セロトニンに関連する障害の治癒的治療と予防処置との両方で用途が見出される。特許出願ＦＲ第２，６７１，９７１号明細書は、５−ＨＴ_1D受容体に良好な親和力を有しかつ従って片頭痛の治療での治療剤として作用できるトリプタミンの５−Ｏ−カルボキシメチル化誘導体群を記載している。それにも拘らず、出願ＦＲ第２，６７１，９７１号明細書は、本発明に記載のピペラジン誘導体を全く記載を示唆もしていない。本発明は、下記の式の化合物、それらの製法およびそれらを含有する医薬に関する。式（Ｉ）中、Ｒ₁は水素原子、直鎖状または分枝鎖状アルキル基またはフェニル、ベンジル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、ジベンゾシクロアルキル、ジベンゾオキセピン、ジベンゾアゼピン、ジベンゾチエピン、ベンゾピロロシクロアルキル、ベンゾチエノシクロアルキル、またはナフチル基（これらの基は場合によってハロゲン原子、並びにアルキル、アリール、アシル、アルコキシ、およびアルキルチオ基から選ばれる１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）を表わし、ＺはＣ＝Ｏ、ＳＯ₂または（ＣＨ₂）_n（式中、ｎは１〜５である）を表わし、Ｒ₂は水素原子、直鎖状または分枝鎖状アルキル基、またはフェニル、ベンジル、シクロアルキル、ピロール、フラン、ピリジニル、またはチオフェニル基（これらの基は場合によってハロゲン原子、並びにアルキル、アリール、アシル、アルコキシおよびアルキルチオ基から選ばれる１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）を表わし、Ｒ′₂は水素原子、直鎖状または分枝鎖状アルキル基またはフェニル基を表わし、Ｒ₃は水素原子、直鎖状または分枝鎖状アルキル基、またはベンジルまたはフェネチル基を表わし、Ｒ₄は水素、塩素、フッ素、または臭素原子または直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表わし、Ｒ₅は水素原子、直鎖状または分枝鎖状アルキル基またはベンジルまたはフェネチル基を表わし、Ｒ₆は水素原子、直鎖状または分枝鎖状アルキル基、アシル（ＣＯＲ₇）、アシルオキシ（ＣＯ₂Ｒ₇）、またはアシルアミノ（ＣＯＮＨＲ₇）基（式中、Ｒ₇は直鎖状または分枝鎖状アルキル基、または種々の置換フェニル基を表わす）を表わす。前記定義および以下の記述において、特に断らない限り、アルキル、アルコキシ、またはアルキルチオ基は１〜６個の直鎖または分枝鎖状鎖炭素原子を有し、シクロアルキル部分は３〜７個の炭素原子を有し、ポリシクロアルキル部分は７〜１２個の炭素原子を有する。式（Ｉ）中、ハロゲン原子は、好ましくは塩素、フッ素、および臭素原子である。１個または多数の不斉中心を含有する式（Ｉ）の化合物は、異性体形を有する。これらの化合物のラセミ化合物および純粋な鏡像異性体も、本発明の一部分を構成する。本発明は、治療用途で許容できるこれらの化合物の塩、溶媒和物（例えば、水和物）および生体前駆物質も含む。治療用途で許容できる一般式（Ｉ）のインドールの塩のとしては、有機酸または無機酸との付加によって生成する塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩が挙げられるであろう。他の塩、例えば、硫酸クレアチニンとの付加物は、式（Ｉ）の化合物の製造において有用であることがある。本発明で使用する「生体前駆物質」という表現は、構造が式（Ｉ）の化合物のものと異なるが動物またはヒトに投与された時に体内で式（Ｉ）の化合物に転化する化合物に用いる。本発明による価値のある種類の化合物は、一般式（Ｉａ）に対応するもの、および治療用途において許容できるそれらの塩、溶媒和物（例えば、水和物）および生体前駆物質からなる。（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₅およびＲ₆は式（Ｉ）において上で定義した通りである）また、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物および治療用途において許容できるそれらの塩、溶媒和物（例えば、水和物）または生体前駆物質の後述の一般化された方法による製造法も含む。第一の一般化された方法（Ａ）によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（II）〔式中、Ｒ₁、Ｚ、Ｒ₂およびＲ′₂は式（Ｉ）と同様に定義され、Ｘはハロゲン（好ましくは臭素、ヨウ素または塩素原子）、メシラート、トシラート、トリフラートなどの離脱基と定義される〕の化合物を、一般式（III）（式中、Ｒ₆は水素であることができない以外は、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆残基は式（Ｉ）において前記のように定義された通りである）のセロトニン誘導体と反応させることによって製造できる。Ｒ₆が水素である式（Ｉ）の誘導体の製造は、Ｒ₆がＣＯＲまたはＣＯ₂Ｒ₇基、好ましくはＣＯ₂Ｒ₇ 基（式中、Ｒ₇は好ましくはｔ−ブチルまたはベンジル残基である）である式（Ｉ）の誘導体の加水分解によって行う。Ｒ₆がＣＯ₂ ^tＢｕ（ＢＯＣ）基である式（Ｉ）の化合物をＲ₆が水素である式（Ｉ）の化合物に転化することは、好ましくは、酸（塩酸、トリフルオロ酢酸など）を使用してエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルムなどの有機溶媒中で−１５℃〜４０℃ の温度で行う。Ｒ₆がＣＯ₂ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅基（通常Ｚ基として既知）である式（Ｉ）の化合物をＲ₆が水素である式（Ｉ）の化合物に転化することは、好ましくは触媒として木炭上のパラジウムを使用することによって、水素下で大気圧で酢酸またはクエン酸１０％を含有できるＴＨＦ、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒中で０〜４０℃の温度で接触水素添加によって好ましく行うことができる。式（II）の誘導体と式（III）の誘導体との縮合による式（Ｉ）の誘導体の製造は、一般に、有機塩基（ＮａＨ、ＫＨ、Ｅｔ₃Ｎ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＴＭＰ、ＤＩＰＥＡまたは^tＢＵＯＫ）または無機塩基（Ｋ₂ＣＯ₃、ＫＨＣＯ₃、ＮａＨＣＯ₃、Ｃｓ₂ＣＯ₃、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＣａＣＯ₃など）の存在下でＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトン、ジエチルケトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ＤＭＥなどの無水溶媒中で２０〜１４０℃の温度で触媒としての塩（ＫＩ、Ｂｕ₄ＮＩ、ＬｉＩ、ＡｇＢＦ₄、ＡｇＣｌＯ₄、Ａｇ₂ＣＯ₃、ＫＦ、Ｂｕ₄ＮＦまたはＣｓＦであることができる）の存在下または不在下で行うことができる。式（Ｉ）の誘導体を得るために式（II）の誘導体と式（III）の誘導体との間の縮合を行うための実験条件の選択は、明らかに反応体（II）および（III）中の置換基の性状、より詳細にはＺ、Ｒ₂およびＲ′₂基の性状に依存する。例として、Ｚがカルボニル（ＣＯ）官能基であり、Ｒ₂が水素原子でありかつＸがハロゲンである時には、（Ｉ）を与えるための（II）と（III）との間の縮合は、好ましくは、８０ ℃でメチルエチルケトン中で過剰のＫ₂ＣＯ₃および触媒量のＫＩの存在下で行う。Ｚがカルボニル基である時かつＲ₂およびＲ′₂が両方とも水素以外である時には、好ましい方法は、式（III）の誘導体をテトラフルオロホウ酸銀などの銀塩およびＫ₂ＣＯ₃などの無機塩基の存在下で式（II）のこの誘導体と反応させることからなる。Ｚ基が（ＣＨ₂）_nと定義される時には、（II）の誘導体と（III）の誘導体との間の縮合は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの溶媒中でＤＢＵ、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で１００℃において触媒量のＫＩまたはＢｕ₄ＮＩの存在下で行うことができる。別の特に価値のある方法は、（II）の誘導体および（III ）の誘導体を中性条件下でＤＭＦ中で大過剰のＫＦ、ＣｓＦ、Ｂｕ₄ＮＦなどのフッ化物の存在下で縮合することからなる。置換基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ′₂およびＸが上の通り定義される一般式（II）の化合物は、Ｚ残基の性状に応じて異なる方法によって製造することができる。このように、Ｚがアミド官能基の一部分を構成するカルボニル基である式（II）の誘導体は、一般式（IV）（式中、Ｒ₁残基は式（Ｉ）と同様に定義される）のピペラジン誘導体と式（Ｖ）（式中、Ｒ₂およびＲ′₂は式（Ｉ）と同様に定義され、ＺはＣ＝Ｏを表わす）の誘導体との反応によって得られる。この反応は、ＺがＣＯ、ＸがＣｌである式（II）の誘導体をピペラジン誘導体（IV）および酸塩化物（Ｖ）から製造することを可能にし、アミンおよび酸塩化物からのアミド生成の周知の反応でありかつジクロロメタン、ＴＨＦ、クロロホルム、アセトン、メチルエチルケトン、ＤＭＥ、アセトニトリルなどの溶媒中で−２０℃〜８０℃の温度で第三級アミン（ＤＢＵ、Ｅｔ₃ＮまたはＤＩＰＥＡ）などの塩基または炭酸塩（ＫＨＣＯ₃、ＮａＨＣＯ₃、Ｋ₂ＣＯ₂、Ｎａ₂ＣＯ₃、ＣａＣＯ₃またはＣｓ₂ＣＯ₃）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基の存在下で行うことができる。Ｚが−（ＣＨ₂）_n−基を表わす式（II）の誘導体は、一般化すると、式（IV）のピペラジン誘導体と式（VI）〔式中、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素、メシラート、トシラート、トリフラート基などの離脱基を表わし、Ｒ₂およびＲ′₂は式（Ｉ）と同様に定義され、Ｘ′はＸと同一であることができ、または基ＯＲ′（式中、Ｒ′はアルコール用保護基、例えば、シリルエーテル（ＳｉＭｅ₃、Ｓｉ^tＢｕＭｅ₂またはＳｉＣ₆Ｈ₅Ｍｅ₂）、テトラヒドロピランまたは或いはベンジルまたはトリチルと定義される〕の誘導体との縮合によって製造することができる。Ｘ′がＸと異なる場合には、ピペラジン誘導体（IV）と中間体（VI）との縮合後、ＯＲ′保護基を加水分解して、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ′₂およびＸが前記の通りに定義される化合物（II）をもたらす離脱基に転化する中間体アルコール誘導体を与えることが明らかに理解される。前記方法においては、ＯＲ′官能基のアルコールへの転化は、Ｒ′の性状に応じて適当である前記方法によって行い（T．W．Green“Protectiv e group in organic synthesis”，John Wiley and sons，1981参照）かつこのようにして得られたアルコールの離脱基への転化（化合物（II）を得るために）は、この種の転化に周知である技術および方法、例えば、ＸがＣｌである式（II ）の誘導体の生成の場合にはジクロロメタン中のＳＯＣｌ₂またはＰＯＣｌ₃の使用、ＸがＢｒである式（II）の誘導体の生成の場合にはＰＢｒ₃またはＢｒ₂ＰＯ₃ の使用、ＸがＩである式（II）の誘導体の生成の場合にはＰＩ₃またはＰ₂Ｉ₄の使用、ＸがＴｏｓである式（II）の誘導体の生成の場合には塩化トシルの使用、ＸがＭｅｓである式（II）の誘導体の生成の場合には塩化メシルの使用および最後にＸがＴｆである式（II）の誘導体の生成の場合には無水トリフリン酸の使用によって行うことができる。ＺがＣＨ₂、Ｒ₂およびＲ′₂が水素である化合物（I I）の特定の場合には、好ましい製法は、前記のような転化後に中間体アルコールの式（II）に定義の離脱基Ｘへの転化後に、式（IV）のピペラジンを第三級アミン、^tＢｕＯＫ、ＬｉＨ、ＮａＨ、水酸化ナトリウム、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｌｉ₂ＣＯ₃ などの塩基の存在下でエチレンオキシドで処理してＺがＣＨ₂、Ｒ₂およびＲ′₂ が水素である式（II）の誘導体をもたらすことからなる。ＺがＳＯ₂である式（II）の誘導体は、一般に、Ｒ₁基が一般式（Ｉ）と同様に定義される一般式（IV）のピペラジン誘導体とＲ₂およびＲ′₂が式（Ｉ）と同様に定義されかつＺがＳＯ₂を表わす式（Ｖ）の誘導体との反応によって製造される。また、一般式（Ｉ）の化合物は、第二の一般化された方法（Ｂ）に従って一般式（IV）（式中、Ｒ₁は一般式（Ｉ）と同様に定義される）の化合物を一般式（VII）〔式中、Ｒ₆が水素であることができない以外は、Ｒ₂、Ｒ′₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆残基は式中で前記のように定義され、Ｘはハロゲン（好ましくは、臭素、ヨウ素または塩素原子）、メシラート、トシラート、トリフラートなどの離脱基またはヒドロキシル基などの離脱基の前駆体と定義される〕のセロトニン誘導体と反応させることによって製造できる。Ｒ₆が水素である式（Ｉ）の誘導体を一般化された方法（Ｂ）（中間体（IV）と中間体（VII）との縮合）による製造は、Ｒ₆が前記のようなアミン保護基である式（Ｉ）の誘導体の加水分解によって行うことができる。式（IV）の中間体と式（VII）の誘導体との縮合による式（Ｉ）の誘導体の製造は、Ｚ置換基の性状に関連する方法を使用することによって行う。このように、Ｚがカルボニル（ＣＯ）残基である式（Ｉ）の化合物を一般化された方法（Ｂ）によって製造することは、ペプチド合成で周知である技術および方法によってピペラジン誘導体（IV）とカルボン酸誘導体（VII）（Ｘ＝ＯＨ、Ｚ＝ＣＯ）との縮合によって行う。このように、カルボン酸（VII）（Ｘ＝ＯＨ、Ｚ＝ＣＯ）は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ＴＨＦなどの不活性溶媒中で−２５℃〜＋２５℃の温度でトリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルホリンなどのアミン塩基の存在下で塩化チオニル、塩化オキサリルまたはオキシ塩化リンとの反応によって酸塩化物（Ｘ＝Ｃｌ、Ｚ＝ＣＯ）に予め転化できる。次いで、このようにして得られたこの酸塩化物とピペラジン誘導体（IV）との間の縮合は、同じ溶媒中で０〜５０℃の温度において行って、ＺがＣＯを表わす式（Ｉ）の生成物を与える。ＺがＣＯを表わす式（Ｉ）の誘導体を一般化された方法（Ｂ）によって製造するための価値のある方法は、Ｘ＝ＯＨ、Ｚ＝ＣＯである式（VII）のカルボン酸誘導体をジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニトリルなどの溶媒中でトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第三級アミンの存在下で−２０℃〜０℃の温度においてクロロギ酸エチルで処理することからなる。次いで、ピペラジン誘導体は、０〜３５℃の温度で２〜８時間攪拌される反応混合物に加える。ＺがＣＯを表わす式（Ｉ）の誘導体を一般化された方法（Ｂ）によって製造するための好ましい方法は、ヨウ化１−メチル−２−クロロピリジニウムをジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリルなどの不活性無水溶媒中で３０℃〜８０℃の温度において式（VII）（式中、Ｘ＝ＯＨ、Ｚ＝ＣＯ）のカルボン酸と式（IV）のピペラジン誘導体とトリブチルアミンなどの第三級アミンとを含有する混合物で処理することからなる。Ｚが−（ＣＨ₂）_n−残基を表わす式（Ｉ）の誘導体を一般化された方式（Ｂ）によって製造することは、Ｒ₁が前記の通り定義される式（IV）のピペラジン誘導体とＸがハロゲン（好ましくは臭素、塩素またはヨウ素原子）、メシラート、トシラート、トリフラートなどの離脱基であり、Ｚが−（ＣＨ₂）−_nを表わしかつＲ₂、Ｒ′₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆が式（Ｉ）と同様に定義される一般式（VII）の中間体との間の縮合によって行う。この反応は、有機塩基（ＮａＨ、^tＢｕＯＫ、ＤＢＵまたはＤＩＰＥＡ）または無機塩基（ＫＯＨ、Ｋ₂ＣＯ₃、ＮａＨＣＯ₃ またはＣｓ₂ＣＯ₃）の存在下でＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、メチルエチルケトンなどの無水溶媒中で２０〜１００℃の温度で行うことができる。式（VII）の中間体は、式（VIII）（式中、Ｒ₆は水素以外でなければならない以外は、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ6は式（Ｉ）と同様に定義される）のセロトニン誘導体と式（IX）〔式中、Ｘ″は基ＯＲ（式中、ＲはＺがＳＯ₂またはＣＯを表わす時には（Ｘ″ −ＺがＲＯＣＯまたはＲＯＳＯ₂を表わすエステルに関する）ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、^tＣ₄Ｈ₉などの通常の保護基であり、Ｚが−（ＣＨ₂）_n− を表わす場合にはシリル（トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリル）、ベンジル、テトラヒドロピラニルまたはトリチル基であり、Ｘ′はハロゲン（好ましくは塩素、ヨウ素または臭素）、メシラート、トシラート、トリフラートなどの離脱基を表わす〕の誘導体との縮合によって製造できる。前記のような中間体（VIII）と中間体（ IX）との間のこの縮合反応は、Ｚの性状に応じて塩基性媒体（ＮａＨ、ＫＨ、^t ＢｕＯＫ、Ｋ₂ＣＯ₃、Ｃｓ₂ＣＯ₃、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵなどの塩基の存在下で）中でＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル、メチルエチルケトン、ＤＭＥなどの無水溶媒中で０℃〜１００℃の温度において行う。ＺがＣＯを表わしかつＲ₂、Ｒ′₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅が水素を表わしかつＲ₆がｔ−ブトキシカルボニル残基を表わす特定の場合には、この反応は、特許出願ＦＲ第２，６７１，９７１号明細書に記載されている。Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅が前記のように定義されるがＺが−（ＣＨ₂）_n−を表わしかつＲ₆がＣＯＲ以外である式（Ｉ）の誘導体の特定の場合には、好ましい合成法は、ＺがＣＯを表わす式（Ｉ）の対応誘導体を、アミドをアミンに転化することを可能にする還元剤、例えば、ボラン（ＢＨ₃・Ｍｅ₂Ｓ）またはＬｉＡｌＨ₄ によって還元することからなる。この種の還元に周知である方法および技術が、使用される。Ｒ₁、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆が前記のように定義され、ＺがＳＯ₂を表わしかつＲ₂およびＲ′₂が水素原子である式（Ｉ）の化合物の特定の場合には、方法（Ｂ）に係る最も特に価値のある製法は、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₅が前記のように記載されかつＲ₆が水素以外である構造（VIII）のセロトニン誘導体をH．J．Barber らにより記載の方法（J．Appl．Chem．（ロンドン），３，２５３（１９５３））に従ってＸ″がＯＨを表わし、ＺがＳＯ₂を表わしかつＲ₂およびＲ′₂が水素を表わしかつＸ′が塩素を表わす式（IX）の中間体と縮合することからなる。Ｘ ″がＯＨを表わし、Ｒ₂およびＲ′₂が水素を表わしかつＺがＳＯ₂を表わすこのようにして得られた生成物（VII）は、Ｘが塩素または臭素を表わす中間体（VII ）に転化し、前記のように構造（IV）のピペラジンと縮合して式（Ｉ）の生成物を与える。前記方法（Ａ）および（Ｂ）によって最初に製造された式（Ｉ）の誘導体を当業者に周知である技術および方法によって式（Ｉ）の新しい誘導体に転化する可能性も、本発明の一部分とみなすべきである。このように、例として、Ｒ₃が水素を表わす式（Ｉ）の誘導体は、この種の反応で周知でありかつ例としてR．S． Sundberg編の“The Chemistry of Indoles”、“Organic Chemistry， A Series of Monograph”の第１８巻、Academic Press，NY，１９７０に記載されている方法および技術によって、塩基性媒体中でそれぞれアルキルハライド、ベンジルハライドまたは酸塩化物または酸無水物との反応により、Ｒ₃がアルキル、ベンジルまたはアシル残基を表わす式（Ｉ）の誘導体にすることができる。前記転化の若干においては、望ましくない副反応を回避するために問題の分子の可能な感受性基を保護することが必要であるか望ましいことがあることが理解されるであろう。このことは、通常の保護基、例えば、J．F．McOwie編の“Protec tive Groups in Organic Synthesis”Plenum Press，1973およびT．W．Greenの “Protective Group in Organic Synthesis，John Wiley and sons，1981に記載のものの使用によって行うことができる。保護基は、適当なその後の段階で、前記文献に記載されている方法および技術を使用することによって除去できる。このように、ある特定の場合には、Ｒ₃が水素を表わす式（Ｉ）の化合物の製造時にインドール窒素を保護することが必要であることがある。本発明に係る化合物を塩の形、例えば、酸との付加によって生成される塩の形で単離することが望まれる時には、一般式（Ｉ）の遊離塩基を適当な酸（好ましくは当量）または適当な溶媒中の硫酸クレアチニンで処理することによって達成することが可能である。本発明の化合物の前記製法が立体異性体の混合物を与える時には、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの常法によって分離できる。一般式（Ｉ）の新しい化合物が１個または多数の不斉中心を有する時には、鏡像選択合成によるか分割によるかのいずれにせよ、ラセミ混合物の形または鏡像異性体の形で製造できる。少なくとも１個の不斉中心を有する式（Ｉ）の化合物は、例えば、通常の技術により、例えば、（−）−ジ−ｐ−トルオイル−１−酒石酸、（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−１−酒石酸、（＋）−ショウノウスルホン酸、（−）−ショウノウスルホン酸、（＋）−フェニルプロピオン酸、（−）− フェニルプロピオン酸などの光学活性酸で塩を生成することによってジアステレオマー対を形成した後、分別結晶し、遊離塩基を再生することにより、鏡像異性体に分離できる。少なくとも１個の不斉中心を含む式（Ｉ）（式中、Ｒ₆は水素である）の化合物は、クロマトグラフィーによって分離されかつ加水分解されてキラル補助物を放出するジアステレオマーアミドの生成によって分割することもできる。一般に、式（Ｉ）の化合物は、常法により、例えば、結晶化（特に式（Ｉ）の化合物を塩形で単離する時）、クロマトグラフィーまたは抽出により精製できる。以下の例は、本発明を例示するものであるが、その範囲を限定するものではない。例１４−ｏ−トリル−１−（トリプタミン−５−Ｏ−カルボキシメチル）ピペラジド塩酸方法Ｂ１Ａ５−ヒドロキシトリプタミンのｔ−ブトキシカルバメートセロトニンの硫酸クレアチン１水和物塩（２０ｇ、４９．３ミリモル）を水（３６０ml）中で２Ｎ水酸化ナトリウム（７２ml）の存在下で室温においてジ−ｔ −ブチルジカーボネート（１６．１ｇ、７４ミリモル）で処理する。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（６００ml）で希釈し、１０分間攪拌する。形成した２相を沈降によって分離する。有機相を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、次いで、蒸発乾固する。得られたシロップをジクロロメタン／メタノール（２０：１；ｖ／ｖ）混合物で溶離するシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーにかける。純粋な化合物を褐色のシロップの形で単離する（１１．１ｇ；８１％）。元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₃），計算値％：Ｃ６５．２０；Ｈ７．３０；Ｎ１０．１４；実測値％：Ｃ６４．１５；Ｈ７．４７；Ｎ９．７７。プロトン核磁気共鳴スペクトル，ＣＤＣｌ ₃（ｐｐｍ）：１．４４ｓ，９Ｈ（ｔＢｕ）；２．８６ｔ，２Ｈ（ＣＨ₂）；３．４５ｍ，２Ｈ（ＣＨ₂）；４．６８ｓ，１Ｈ（ＮＨ）；５．５９ｓ，１Ｈ（Ｏ−Ｈ）；６．７７〜７．２６ｍ，４Ｈ（Ａｒ）；７．９９ｓ，１Ｈ（ＮＨ）。１Ｂトリプタミン−５−（メチル−Ｏ−アセテート）のｔ−ブトキシカルバメート炭酸カリウム（６．９ｇ；５０．１ミリモル）およびヨウ化カリウム（３３mg ；０．２ミリモル）の存在下でのメチルエチルケトン（７０ml）中の溶液中の化合物１Ａ（５．５ｇ；２０．０７ミリモル）をブロモ酢酸メチル（３．３ml；３６．１ミリモル）で１滴ずつ処理する。次いで、混合物を５時間還流させ、室温に戻し、セライト上で濾過し、蒸発乾固する。シロップをエチルエーテルに取り上げ、０．５Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、次いで、水洗する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、次いで、蒸発乾固する。得られた黄色の固体をクロロホルム／メタノール／アンモニア水（９５：４．５：０．５；ｖ／ｖ）混合物で溶離するシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーにかける。純粋な化合物を単離する（６．４ｇ；９１％）。元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₅），計算値％：Ｃ６２．０６；Ｈ６．９４；Ｎ８．０４；実測値％：Ｃ６１．４４；Ｈ６．８８；Ｎ７．５２。プロトン核磁気共鳴スペクトル，ＣＤＣｌ₃（ｐｐｍ）：１．４４ｓ，９Ｈ（ｔＢｕ）；２．８８ｔ，２Ｈ（ＣＨ₂）；３．４２ｍ，２Ｈ（ＣＨ₂）；３．８２ｓ，３Ｈ（ＯＭｅ）；４．７７ｓ，３Ｈ（ＣＯＣＨ₂Ｏ＋ＮＨ）；６．８８〜７．２８ｍ，４Ｈ（Ａｒ）；８．３８ｓ，１Ｈ（ＮＨ）。１Ｃトリプタミン−５−（Ｏ−酢酸）のｔ−ブトキシカルバメートエタノール（２５０ml）および水（１ml）中の溶液中の化合物１Ｂ（１４．０ｇ；４０．２４ミリモル）を室温において水酸化カリウムペレット（８．９ｇ；１５７ミリモル）で３時間処理する。次いで、混合物を蒸発によって濃縮し、水で希釈し、塩酸（１Ｎ）で酸性化してｐＨ３とし、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、次いで、蒸発乾固する。得られた黄色のシロップ（１２．１ｇ；９０％）を他の精製なしに使用する。プロトン核磁気共鳴スペクトル，ＣＤＣｌ₃（ｐｐｍ）：１．４４ｓ，９Ｈ（ｔＢｕ）；２．８８ｔ，２Ｈ（ＣＨ₂）；３．４２ｍ，２Ｈ（ＣＨ₂）；４．７０ｓ，２Ｈ（ＣＯＣＨ₂Ｏ）；４．９８ｓ，１Ｈ（ＮＨ）；６．９０〜７．３０ｍ，４Ｈ（Ａｒ）；８．０５ｓ，１Ｈ（ＮＨ）。１Ｄ４−ｏ−トリル−１−（ｔ−ブトキシカルバメート−トリプタミン−５− Ｏ−カルボキシメチル）ピペラジデ塩酸 −１０℃のジクロロメタン中の化合物１Ｃ（１．０ｇ；２．９９ミリモル）とＮ−メチルモルホリン（０．３６２ml；３．３ミリモル）との混合物をクロロギ酸エチルにより１滴ずつ処理する。１０分間攪拌後、ｏ−トリルピペラジン（１．１ｇ；４．５ミリモル）を加え、次いで、混合物を−１０℃から室温に２時間攪拌する。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで、水洗する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発する。得られたシロップをジクロロメタン／メタノール（２０：１；ｖ／ｖ）混合物で溶離するシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーにかける。純粋な化合物をエチルエーテルから再結晶された白色の固体（１．１６ｇ；６９％）の形で単離する。得られた化合物をジクロロメタンに希釈し、塩酸塩をエーテル中の必要量の塩酸の添加によって生成する。結晶を酢酸エチルから再結晶する。元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₃₇Ｎ₄Ｏ₄Ｃｌ），計算値％：Ｃ６３．５６；Ｈ７．０４；Ｎ１０．５９；実測値％：Ｃ６４．３１；Ｈ６．８８；Ｎ１０．６５。プロトン核磁気共鳴スペクトル，ｄ₆−ＤＭＳＯ（ｐｐｍ）：１．３８ｓ，９Ｈ（ｔＢｕ）；２．２８ｔ，３Ｈ（ＣＨ₃）；２．７９ｍ，６Ｈ（ＣＨ₂）；３．２１ｍ，２Ｈ（ＣＨ₂）；３．６５ｓ，２Ｈ（ＣＨ₂）；４．８０ｓ，２Ｈ（ＣＯＣＨ₂Ｏ）；６．７５〜７．２６ｍ，８Ｈ（Ａｒ）；１０．６７ｓ，１Ｈ（ＮＨ）。融点：１３４℃。１４−ｏ−トリル−１−（トリプタミン−５−Ｏ−カルボキシメチル）ピペラジデ塩酸トルエン（１０ml）中の溶液中の有機塩基の形の化合物１Ｄ（２００mg；０．４１ミリモル）をトリフルオロ酢酸（２ml）で処理する。室温で１時間攪拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し（２回）、水洗し、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発する。得られたシロップをクロロホルム／メタノール／アンモニア水（８５：１４：１、ｖ／ｖ）混合物で溶離するシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーにかける。純粋な生成物を無色のシロップの形で単離する（９２mg；５７％）。得られた化合物をジクロロメタンに希釈し、塩酸塩をエーテル中の必要量の塩酸の添加によって生成する。元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₄Ｃｌ₂），計算値％：Ｃ６１．５３；Ｈ６．０８；Ｎ１０．２５；実測値％：Ｃ６１．２５；Ｈ６．０７；Ｎ１０．０６。プロトン核磁気共鳴スペクトル，ｄ₆−ＤＭＳＯ（ｐｐｍ）：２．３０ｓ，３Ｈ（ＣＨ₃）；２．８５〜３．００ｍ，８Ｈ（ＣＨ₂）；３．６６ｓ，４Ｈ（ＣＨ₂）；４．８５ｓ，２Ｈ（ＣＯＣＨ₂Ｏ）；６．７６〜７．２９ｍ，８Ｈ（Ａｒ）；８．０５ｓ，３Ｈ（ＮＨ₃ ⁺）；１０．８６ｓ，１Ｈ（ＮＨ⁺）。融点：１４７℃。例２４−ｏ−トリル−１−（トリプタミン−５−Ｏ−カルボキシメチル）ピペラジド塩酸方法Ａ２Ａ４−ｏ−トリル−１−クロロアセチル−ピペラジデ炭酸カルシウム（６ｇ；６０．０ミリモル）の存在下でのメチルエチルケトン（３５ml）中の溶液中のｏ−トリルピペラジン（３．５ｇ；２０．０ミリモル）を０℃で塩化クロロアセチル（１．５９ml；２０．０ミリモル）により１滴ずつ処理する。１５分後、混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト上で濾過し、水洗し、次いで、塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発する。得られた黄色の固体（３．７ｇ；７４％）を下記の段階で他の精製なしに使用する。２Ｂ４−ｏ−トリル−１−（ｔ−ブトキシカルバメート−トリプタミン−５− Ｏ−カルボキシメチル）ピペラジデ塩酸炭酸カリウム（２．８ｇ；２０．６ミリモル）およびヨウ化カリウム（７０mg ；０．４１ミリモル）の存在下でのメチルエチルケトン（４５ml）中の化合物１Ａ（２．２７ｇ；８．２３ミリモル）と化合物２Ａ（３．７ｇ；１４．８ミリモル）との混合物を還流下に５時間加熱する。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト上で濾過し、水酸化ナトリウム溶液（０．５Ｎ）で洗浄し、水洗し、次いで、飽和塩化トリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、次いで、蒸発乾固する。得られたシロップをジクロロメタン／酢酸エチル（４：１；ｖ／ｖ）混合物で溶離するシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーにかける。純粋な生成物を無色のシロップの形で単離する（２段階の場合には３．１６ｇ；７８％）。この生成物をジクロロメタンに希釈し、塩酸塩をエーテル中の必要量の塩酸の添加によって生成する。結晶を酢酸エチルから再結晶する。構造的特性および物理的特性を例１Ｄに記載する。２４−ｏ−トリル−１−（トリプタミン−５−Ｏ−カルボキシメチル）ピペラジデ塩酸生成物２Ｂ（３．２ｇ：６．６１ミリモル）は、１Ｄからの生成物１の合成の場合に前記した方法によって生成物２（１．７ｇ；６７％）を与える。得られた生成物２は、例１と同じ構造的特性および物理的特性を有する。例３４−（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トリル）−１−（トリプタミン− ５−Ｏ−カルボキシメチル）ピペラジデ塩酸化合物３は、例２の製造に記載の方法に従って１−（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トリル）ピペラジン（０．３３８ml；１．８ミリモル）、塩化クロロアセチル（０．１４３ml；１．８ミリモル）および５−ヒドロキシトリプタミンのｔ−ブトキシカルバメート１Ａ（２７６mg；１．０ミリモル）から得られる。塩基形の生成物の精製をクロロホルム／メタノール／アンモニア水（８５：１４：１；ｖ／ｖ）混合物で溶離するシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーにかける。純粋な生成物を無色のシロップの形で単離し、このシロップはエーテル中の塩酸での処理後に化合物３の二塩酸塩２水和物（２５８mg；５８％）をもたらす。元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₃₁Ｃｌ₂Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₄），計算値％：Ｃ４９．７３；Ｈ５．６２；Ｎ１０．０８；実測値％：Ｃ４９．７３；Ｈ５．１２；Ｎ９．９４。プロトン核磁気共鳴スペクトル，ｄ₆−ＤＭＳＯ（ｐｐｍ）：２．９９ｍ，４Ｈ（ＣＨ₂）；３．３０ｍ，４Ｈ（ＣＨ₂）；３．６７ｍ，４Ｈ（ＣＨ₂）；４．８３ｓ，２Ｈ（ＣＯＣＨ₂Ｏ）；６．７７〜７．４９ｍ，８Ｈ（Ａｒ）；８．０１ｓ，３Ｈ（ＮＨ₃ ⁺）；１０．８６ｓ，１Ｈ（ＮＨ）。融点：１３１℃。例４４−（ナフト−１−イル）−１−（トリプタミン−５−Ｏ−カルボキシメチル）ピペラジデ塩酸化合物４は、例２の製造に記載の方法に従って１−ナフチルピペラジン（４７８mg；２．２５ミリモル）、塩化クロロアセチル（０．１７９ml；２．２５ミリモル）および５−ヒドロキシトリプタミンのｔ−ブトキシカルバメート１Ａ（３４１mg；１．２４ミリモル）から得られる。塩基形の生成物の精製をクロロホルム／メタノール／アンモニア水（８０：１９：１；ｖ／ｖ）混合物で溶離するシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーによって行う。純粋な生成物を無色のシロップの形で単離し、このシロップはエーテル中の塩酸での処理後に化合物４をもたらす。元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₃₀Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₂・１／３Ｅｔ₂Ｏ），計算値％：Ｃ６２．３４；Ｈ６．３９；Ｎ１０．６５；実測値％：Ｃ６２．５２；Ｈ６．４９；Ｎ１０．４５。プロトン核磁気共鳴スペクトル，ｄ₆−ＤＭＳＯ（ｐｐｍ）：１．０９ｔ，２Ｈ（１／３Ｅｔ）；３．００ｓ，８Ｈ（ＣＨ₂）；３．３６ｑ，４／３Ｈ（１／３Ｅｔ）；３．８４ｓ，４Ｈ（ＣＨ₂）；４．８５ｓ，２Ｈ（ＣＯＣＨ₂Ｏ）；６．８０〜８．２２ｍ，１４Ｈ（Ａｒ＋ＮＨ₃ ⁺）；１０．８６ｓ，１Ｈ（ＮＨ）。融点：２２０℃。例５４−（２，３−キシリル）−１−（トリプタミン−５−Ｏ−カルボキシメチル）ピペラジデ塩酸５Ａ４−（２，３−キシリル）−１−（ｔ−ブトキシカルバメート−トリプタミン−５−Ｏ−カルボキシメチル）ピペラジデ塩酸化合物５Ａは、化合物２Ｂの製造に記載の方法に従って１−（２，３−キシリル）ピペラジン（３４３mg；１．８ミリモル）、塩化クロロアセチル（０．１４３ml；１．８ミリモル）および５−ヒドロキシトリプタミンのｔ−ブトキシカルバメート１Ａ（２７６mg；１．０ミリモル）から得られる。塩基形の生成物の精製をジクロロメタン／アセトン（２０：１；ｖ／ｖ）混合物、次いで（１０：１；ｖ／ｖ）混合物で溶離するシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーによって行う。純粋な生成物を無色のシロップの形で単離し、このシロップはエーテル中の塩酸での処理後に目的化合物をもたらす。元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₃₉Ｎ₄Ｏ₄Ｃｌ），計算値％：Ｃ６４．１３；Ｈ７．２４；Ｎ１０．３２；実測値％：Ｃ６３．４３；Ｈ７．３５；Ｎ１０．０１。プロトン核磁気共鳴スペクトル，ｄ₆−ＤＭＳＯ（ｐｐｍ）：１．３７ｓ，９Ｈ（ｔＢｕ）；２．２１ｓ，６Ｈ（ＣＨ₃）；２．７５ｍ，６Ｈ（ＣＨ₂）；３．１８ｓ，２Ｈ（ＣＨ₂）；３．６８ｓ，４Ｈ（ＣＨ₂）；４．８０ｓ，２Ｈ（ＣＯＣＨ₂Ｏ）；６．７４〜７．２５ｍ，７Ｈ（Ａｒ）；１０．６８ｓ，１Ｈ（ＮＨ）。融点：９０℃。５４−（２，３−キシリル）−１−（トリプタミン−５−Ｏ−カルボキシメチル）ピペラジデ塩酸生成物１Ｄからの生成物１の製造に記載の条件下で処理されかつ同じ条件下で精製された塩基形の化合物５Ａ（１７３mg；０．３４ミリモル）は、無色のシロップ（１０８mg；７８％）を得ることを可能にする。このシロップは、エーテル中の必要量の塩酸の添加によってビス塩酸塩５をもたらす。元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｃｌ₂Ｎ₄Ｏ₂・１／３Ｅｔ₂Ｏ），計算値％：Ｃ６０．１２；Ｈ６．７３；Ｎ１１．６９；実測値％：Ｃ６１．２２；Ｈ７．０７；Ｎ１１．３１。プロトン核磁気共鳴スペクトル，ｄ₆−ＤＭＳＯ（ｐｐｍ）：２．２２ｓ，６Ｈ（ＣＨ₃）；２．８１〜３．００ｍ，８Ｈ（ＣＨ₂）；３．７０ｓ，４Ｈ（ＣＨ₂）；４．８２ｓ，２Ｈ（ＯＣＨ₂ＣＯ）；６．７７〜７．２９ｍ，７Ｈ（Ａｒ）；８．０８ｓ，３Ｈ（ＮＨ₃ ⁺）；１０．８６s，１Ｈ（ＮＨ）。融点：１３２℃。例６４−（ｍ−メトキシフェニル）−１−（トリプタミン−５−Ｏ−カルボキシメチル）ピペラジデ塩酸６Ａ４−（ｍ−メトキシフェニル）−１−（ｔ−ブトキシカルバメート−トリプタミン−５−Ｏ−カルボキシメチル）ピペラジデ塩酸化合物６Ａは、化合物２Ｂの製造に記載の方法（方法Ａ）に従って（ｍ−メトキシフェニル）ピペラジン（３００mg；１．５６ミリモル）、塩化クロロアセチル（０．１２４ml；１．５６ミリモル）および５−ヒドロキシトリプタミンのｔ−ブトキシカルバメート１Ａ（２３７mg；０．８６ミリモル）から得られる。塩基形の生成物の精製をジクロロメタン／アセトン（１０：１；ｖ／ｖ）混合物で溶離するシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーによって行う。純粋な生成物を無色のシロップの形で単離し、このシロップはエーテル中の塩酸での処理後に目的化合物（７０７mg；７８％）をもたらす。元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₃₇ＣｌＮ₄Ｏ₅・１／４Ｅｔ₂Ｏ），計算値％：Ｃ５９．８９；Ｈ７．１９；Ｎ９．６３；実測値％：Ｃ５９．９７；Ｈ６．８７；Ｎ９．６２。プロトン核磁気共鳴スペクトル，ｄ₆−ＤＭＳＯ（ｐｐｍ）：１．０９ｔ，３／２Ｈ（Ｅｔ₂Ｏ）；１．３７ｓ，９Ｈ（ｔＢｕ）；２．７４ｍ，２Ｈ（ＣＨ₂）；３．３２ｍ，７Ｈ（ＣＨ₂＋Ｅｔ₂Ｏ）；３．７４ｓ，６Ｈ（ＣＨ₂＋Ｈ₂Ｏ）；４．８１ｓ，２Ｈ（ＯＣＨ₂ＣＯ）；６．５５〜７．２５ｍ，９Ｈ（Ａｒ＋ＮＨ）；１０．７０ｓ，１Ｈ（ＮＨ）。融点：１４６℃。６１−（トリプタミン−５−Ｏ−カルボキシメチル）−４−（ｍ−メトキシフェニル）ピペラジデ塩酸この化合物は、１Ｄからの生成物１の製造に記載の条件下に従って生成物６Ａ（１５４mg；０．３０２ミリモル）から得られる。塩基形の化合物の精製をクロロホルム／メタノール／アンモニア水（８０：１９：１、ｖ／ｖ）混合物で溶離するシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーによって行う。無色のシロップが得られる（１１mg；９１％）。このシロップは、エーテル中の必要量の塩酸の添加によってビス塩酸塩をもたらす。プロトン核磁気共鳴スペクトル，ｄ₆−ＤＭＳＯ（ｐｐｍ）：３．００ｓ，４Ｈ（ＣＨ₂）；３．２６ｄ，４Ｈ（ＣＨ₂）；３．７４ｓ，７Ｈ（ＣＨ₂＋ＯＣＨ₃）；４．８３ｓ，２Ｈ（ＯＣＨ₂ＣＯ）；６．５４〜７．２８ｍ，８Ｈ（Ａｒ）；８．１６ｓ，３Ｈ（ＮＨ）；１０．８６ｓ，１Ｈ（ＮＨ）。例７４−メチル−１−（トリプタミン−５−Ｏ−カルボキシメチル）ピペラジデ塩酸７Ａ４−メチル−１−（ｔ−ブトキシカルバメート−トリプタミン−５−Ｏ− カルボキシメチル）ピペラジドデ塩酸化合物７Ａは、化合物２Ｂの製造に記載の方法（方法Ａ）に従ってメチルピペラジン（３００mg；３．００ミリモル）、塩化クロロアセチル（０．２３９ml；３．０６ミリモル）および５−ヒドロキシトリプタミンのｔ−ブトキシカルバメート１Ａ（４５５mg；１．６５ミリモル）から得られる。塩基形の生成物の精製をジクロロメタン／メタノール（１０：１；ｖ／ｖ）混合物で溶離するシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーによって行う。純粋な生成物を無色のシロップの形で単離し、このシロップはエーテル中の塩酸での処理後に目的化合物をもたらす（９１８mg、６５％）。元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₃₅ＣｌＮ₄Ｏ₅），計算値％：Ｃ５６．１０；Ｈ７．４９；Ｎ１１．９０；実測値％：Ｃ５７．２１；Ｈ７．５０；Ｎ１１．５１。プロトン核磁気共鳴スペクトル，ｄ₆−ＤＭＳＯ（ｐｐｍ）：１．３６ｓ，９Ｈ（ｔＢｕ）；２．７５ｓ，５Ｈ；３．２１ｍ，１０Ｈ；４．８０ｓ，２Ｈ（ＯＣＨ₂ＣＯ）；６．７４〜７．２５ｍ，５Ｈ（Ａｒ＋ＮＨ）；１０．６９ｓ，１Ｈ（ＮＨ）；１１．２８ｓ，１Ｈ（ＮＨ）。融点：２０４℃。７４−メチル−１−（トリプタミン−５−Ｏ−カルボキシメチル）ピペラジデ塩酸この化合物は、生成物１Ｄからの生成物１の製造に記載の方法に従って化合物７Ａ（１５０mg；０．３６ミリモル）から得られる。塩基形の化合物の精製をクロロホルム／メタノール／アンモニア水（８０：１９：１；ｖ／ｖ）混合物で溶離するシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーによって行う。無色のシロップが得られる（１０２mg；７９％）。ビス塩酸塩は、エーテル中の必要量の塩酸の添加によって得られる。プロトン核磁気共鳴スペクトル，ｄ₆−ＤＭＳＯ（ｐｐｍ）：２．７７ｓ，３Ｈ３．００〜３．５７ｍ，１０Ｈ（ＣＨ₂）；４．１５〜４．３７ｍ，２Ｈ；４．８５ｓ，２Ｈ（ＣＯＣＨ₂）；６．８０ｄｄ，１Ｈ（Ａｒ）；７．２３ｍ，３Ｈ；（Ａｒ）；８．１８ｓ，３Ｈ（ＮＨ₃ ⁺）；１０．８６ｓ，１Ｈ（ＮＨ）；１１．３９ｓ，１Ｈ（ＮＨ）。例８１−〔（ｔ−ブトキシカルバメート）トリプタミン−５−Ｏ−カルボキシメチル〕−４−〔１０−（８−メチルチオ−１０−１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン）〕ピペラジデ塩酸この化合物は、化合物２Ｂの製造に記載の方法（方法Ａ）に従って８−メチルチオ−１０−ピペラジノ−１０−１１−ジヒドロジベンゾ〔ｂ．ｆ〕チエピン（プロチバなど、Collection Czechoslov．Chem．Commun.，３６，２２２６−２２４７，１９７１）（３００ mg；０．８７６ミリモル）、塩化クロロアセチル（０．０６９ml；０．８７６ミリモル）および５−ヒドロキシトリプタミンのｔ− ブトキシカルバメート１Ａ（１３２mg；０．４８ミリモル）から得られる。塩基形の生成物の精製をジクロロメタン／酢酸エチル（５：１；ｖ／ｖ）混合物で溶離するシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーによって行う。純粋な生成物を無色のシロップの形で単離する（４２０mg；７４％）。塩酸塩は、エーテル中の必要量の塩酸の添加によって得られる。元素分析（Ｃ₃₆Ｈ₄₃Ｎ₄Ｏ₄Ｓ₂Ｃｌ），計算値％：Ｃ６０．６１；Ｈ６．３５；Ｎ７．８５；実測値％：Ｃ６１．１５；Ｈ６．６５；Ｎ７．５２。プロトン核磁気共鳴スペクトル，ｄ₆−ＤＭＳＯ（ｐｐｍ）：１．３７ｓ，９Ｈ（ｔＢｕ）；２．７４ｍ，２Ｈ；３．１７〜３．９９ｍ，１３Ｈ（ＣＨ₂）；４．７８ｓ，２Ｈ（ＯＣＨ₂ＣＯ）；５．２６ｓ，１Ｈ（Ａｒ）；１０．６９ｓ，１Ｈ（ＮＨ）；１１．４６ｓ，１Ｈ（ＮＨ）。融点：１５８℃。例９Ｏ−トリル−１−〔トリプタミン−５−Ｏ−（α−フェニルカルボキシメチル）〕ピペラジデ塩酸化合物９は、例２の製造に記載の方法に従って４−（ｏ−トリル）ピペラジン（２．５ｇ；１４．３ミリモル）、塩化α−クロロフェニルアセチル（２．２６ ml；１４．３ミリモル）および５−ヒドロキシトリプタミンのｔ−ブトキシカルバメート１Ａ（２．１７ｇ；７．８６ミリモル）から得られる。塩基形の生成物の精製をクロロホルム／メタノール／アンモニア水（８０：１９：１、ｖ／ｖ）混合物で溶離するシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーによって行う。純粋な生成物を無色のシロップ（５８％）の形で単離する。塩酸塩は、エーテル中の必要量の塩酸の添加によって得られる。元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₃Ｃｌ₂），計算値％：Ｃ６３．７９；Ｈ６．５０；Ｎ１０．２６；実測値％：Ｃ６３．８３；Ｈ６．６１；Ｎ１０．００。プロトン核磁気共鳴スペクトル，ｄ₆−ＤＭＳＯ（ｐｐｍ）：２．２４ｓ，３Ｈ（ＣＨ₃）；２．７５ｍ，４Ｈ（ＣＨ₂）；２．９９ｓ，４Ｈ（ＣＨ₂）；３．４７〜３．８６ｍ，４Ｈ（ＣＨ₂）；６．３４ｓ，１Ｈ（ＣＨ）；６．８３〜７．６２ｍ，１３Ｈ（Ａｒ）；８．１１ｓ，３Ｈ（ＮＨ₃ ⁺）；１０．８８ｓ，１Ｈ（ＮＨ）。融点：１６４℃。例１０４−ナフチル−１−〔トリプタミン−５−０−（α−フェニルカルボキシメチル）〕ピペラジデ塩酸化合物１０は、例２の製造に記載の方法に従ってナフト−１−イル−ピペラジン（０．６０ｇ；４．１８ミリモル）、塩化α−クロロフェニルアセチル（０．６６ml；４．１８ミリモル）および５−ヒドロキシトリプタミンのｔ−ブトキシカルバメート１Ａ（０．６３ｇ；２．３０ミリモル）から得られる。塩基形の生成物をクロロホルム／メタノール／アンモニア水（８０：１９：１、ｖ／ｖ）混合物で溶離するシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。純粋な生成物を無色のシロップ（３段階の場合には１．０３ｇ；４９％）の形で単離する。塩酸塩は、エーテル中の必要量の塩酸の添加によって得られる。元素分析（Ｃ₃₂Ｈ₃₇Ｎ₄Ｏ₄Ｃｌ），計算値％：Ｃ６６．５４；Ｈ６．４１；Ｎ９．７０；実測値％：Ｃ６７．０２；Ｈ６．１６；Ｎ９．３３。プロトン核磁気共鳴スペクトル，ｄ₆−ＤＭＳＯ（ｐｐｍ）：２．９９ｓ，８Ｈ（ＣＨ₂）；４．００ｍ，４Ｈ（ＣＨ₂）；８．３６ｓ，１Ｈ（ＣＨ）；６．８５〜７．８７ｍ，１６Ｈ（Ａｒ）；８．１３ｓ，３Ｈ（ＮＨ₃ ⁺）；１０．８９ｓ，１Ｈ（ＮＨ）。融点：１７８℃。例１１４−ｏ−トリル−１−〔トリプタミン−５−０−（α−メチルカルボキシメチル）〕ピペラジデ塩酸化合物１１は、例２の製造に記載の方法に従って４−（ｏ−トリル）ピペラジン（０．４０ｇ；２．２６ミリモル）、塩化α−メチルクロロアセチル（０．２２ml；２．２６ミリモル）および５−ヒドロキシトリプタミンのｔ−ブトキシカルバメート１Ａ（０．３４ｇ；１．２４ミリモル）から得られる。塩基形の生成物１１をクロロホルム／メタノール／アンモニア水（８０：１８．５：１、ｖ／ｖ）混合物で溶離するシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーによって精製する。純粋な生成物を無色のシロップ（３段階の場合には２６９mg；３０％）の形で単離する。塩酸塩は、エーテル中の必要量の塩酸の添加によって得られる。元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₄Ｃｌ₂），計算値％：Ｃ５５．９２；Ｈ７．０３；Ｎ１０．８６；実測値％：Ｃ５６．５４；Ｈ６．８３；Ｎ１０．６２。プロトン核磁気共鳴スペクトル，ｄ₆−ＤＭＳＯ（ｐｐｍ）：１．４５ｄ，３Ｈ（ＣＨ₃）；２．２８ｓ，３Ｈ（ＣＨ₃）；２．８１ｓ，４Ｈ（ＣＨ₂）；２．９９ｓ，４Ｈ（ＣＨ₂）；３．６２〜３．７７ｍ，４Ｈ（ＣＨ₂）；５．２８ｑ，１Ｈ（ＣＨ）；６．７５ｄｄ，１Ｈ；６．９５〜７．２９ｍ，７Ｈ（Ａｒ）；８．０９ｓ，３Ｈ（ＮＨ₃ ⁺）；１０．８８ｓ，１Ｈ（ＮＨ）。融点：１５３〜１５４℃（多形）。例１２４−（ナフチト−１−イル）−１−（トリプタミン−５−Ｏ−メチルスルホニル）ピペラジデ塩酸化合物１２は、例２の製造に記載の方法に従って１− ナフチルピペラジン（８００mg；３．７６ミリモル）、塩化クロロメタンスルホニル（５６１mg；３．７６ミリモル）および５−ヒドロキシトリプタミンのｔ− ブトキシカルバメート１Ａ（５２０mg；２．０７ミリモル）から得られる。塩基形の生成物の精製をクロロホルム／メタノール／アンモニア水（８０：１９：１；ｖ／ｖ）混合物で溶離するシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーによって行う。純粋な生成物を無色のシロップの形で単離し、このシロップはエーテル中の塩酸での処理後に目的化合物（５８０mg；５６％）をもたらす。例１３４−ｍ−クロロフェニル−１−（トリプタミン−５−Ｏ−プロピル）ピペラジン塩酸１３Ａ４−ｍ−クロロフェニル−１−（ｔ−ブトキシカルバメート−トリプタミン−５−Ｏ−プロピル）ピペラジンヨウ化カリウム（４２５mg；２．５６ミリモル）および炭酸カリウム（５３０ mg；３．８４ミリモル）の存在下でのジメチルホルムアミド（６ml）中の１−（３−クロロフェニル）−４−（３−クロロプロピル）ピペラジン（７００mg；２．５６ミリモル）と５−ヒドロキシトリプタミンのｔ−ブトキシカルバメート１Ａ（３５３mg；１．２８ミリモル）との混合物を１００℃で７時間加熱する。次いで、混合物をエーテルで希釈し、水洗し、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、次いで、蒸発乾固する。得られたシロップをジクロロメタン／メタノール（２０：１；ｖ／ｖ）混合物で溶離するシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーにかける。純粋な化合物をシロップの形で単離する（４２６mg；６５％）。１３４−ｍ−クロロフェニル−１−（トリプタミン−５−０−プロピル）ピペラジン塩酸生成物１Ｄからの生成物１の製造に記載の条件下で処理されかつ同じ条件下で精製された化合物１３Ａ（２００mg；０．３９ミリモル）は、無色のシロップ（１３３mg；７５％）を得ることを可能にする。このシロップは、エーテル中の必要量の塩酸の添加によって塩酸塩１３をもたらす。例１４４−（４−アセチルフェニル）−１−（トリプタミン−５−Ｏ−カルボキシメチル）ピペラジデ塩酸化合物１４は、例２の製造に記載の方法に従って４′−ピペラジノアセトフェノン（５３１mg；２．４４ミリモル）、塩化クロロアセチル（０．１９４ml；２．４４ミリモル）および５−ヒドロキシトリプタミンのｔ−ブトキシカルバメート１Ａ（３７４mg；１．３５ミリモル）から得られる。塩基形の生成物の精製をクロロホルム／メタノール／アンモニア水（８０：１９：１；ｖ／ｖ）混合物で溶離するシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーによって行う。純粋な生成物を黄色のシロップの形で単離し、このシロップはエーテル中の塩酸での処理後に目的化合物（３０７mg；４５％）をもたらす。元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｎ₄Ｏ₃Ｃｌ），計算値％：Ｃ６３．０８；Ｈ６．４０；Ｎ１２．２６；実測値％：Ｃ６２．８６；Ｈ６．５５，Ｎ１２．０３。プロトン核磁気共鳴スペクトル，ｄ₆−ＤＭＳＯ（ｐｐｍ）：２．４６ｓ，３Ｈ（ＣＨ₃）；２．９２〜３．０２ｍ，４Ｈ（ＣＨ₂）；３．３７ｍ，４Ｈ（ＣＨ₂）；３．６３ｍ，４Ｈ（ＣＨ₂）；４．８３ｓ，２Ｈ（ＣＯＣＨ₂ Ｏ）；６．７７〜７．２９ｍ，６Ｈ（Ａｒ）；７．６９〜７．８５ｍ，５Ｈ（Ａｒ＋ＮＨ₃ ⁺）；１０．８５ｓ，１Ｈ（ＮＨ）。融点：１５５℃（分解）。例１５４−（２，４−ジメチルフェニル）−１−（トリプタミン−５−０−カルボキシメチル）ピペラジデ塩酸化合物１５は、例２の製造に記載の方法に従って１−（２，４−ジメチルフェニル）ピペラジン（１０００mg；５．２６ミリモル）、塩化クロロアセチル（０．４１９ml）；５．２６ミリモル）および５−ヒドロキシトリプタミンのｔ−ブトキシカルバメート１Ａ（６８２mg；２．４７ミリモル）から得られる。塩基形の生成物の精製をクロロホルム／メタノール／アンモニア水（８０：１８：２；ｖ／ｖ）混合物で溶離するシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーによって行う。純粋な生成物を無色のシロップの形で単離し、このシロップはエーテル中の塩酸での処理後に目的化合物（７２０mg；７１％）をもたらす。元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₂Ｃｌ₂），計算値％：Ｃ６０．１２；Ｈ６．７３；Ｎ１１．６９；実測値％：Ｃ５９．８５；Ｈ６．９９；Ｎ１１．５８。プロトン核磁気共鳴スペクトル，ｄ₆−ＤＭＳＯ（ｐｐｍ）：２．２３ｓ，３Ｈ（ＣＨ₃）；２．２９ｓ，３Ｈ（ＣＨ₃）；２．８９〜３．００ｍ，８Ｈ（ＣＨ₂）；３．７０ｍ，４Ｈ（ＣＨ₂）；４．８３ｓ，２Ｈ（ＣＯＣＨ₂ Ｏ）；６．７７〜７．２９ｍ，７Ｈ（Ａｒ）；８．１１ｓ，３Ｈ（ＮＨ₃ ⁺）；１０．８７〜１０．８８ｄ，１Ｈ（ＮＨ）。融点：１６２℃。例１６４−（４−クロロフェニル）−１−（トリプタミン−５−Ｏ−カルボキシメチル）ピペラジデ塩酸化合物１６は、例２の製造に記載の方法に従って１−（４−クロロフェニル）ピペラジン（２．５ｇ；１２．７１ミリモル）、塩化クロロアセチル（１．２５ ml；１５．２６ミリモル）および５−ヒドロキシトリプタミンのｔ−ブトキシカルバメート１Ａ（１．５３ｇ；５．５５ミリモル）から得られる。塩基形の生成物の精製をクロロホルム／メタノール／アンモニア水（８０：１９：１；ｖ／ｖ）混合物で溶離するシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーによって行う。純粋な生成物を無色のシロップの形で単離し、このシロップはエーテル中の塩酸での処理後に目的化合物（１．４８ｇ；５５％）をもたらす。元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｎ₄Ｏ₂Ｃｌ₃），計算値％：Ｃ５４．３９；Ｈ５．６０；Ｎ１１．５３；実測値％：Ｃ５３．９６；Ｈ５．５８；Ｎ１１．１１。プロトン核磁気共鳴スペクトル，ｄ₆−ＤＭＳＯ（ｐｐｍ）：２．９９〜３．２２ｍ，８Ｈ（ＣＨ₂）；３．６７ｍ，４Ｈ（ＣＨ₂）；４．８３ｓ，２Ｈ（ＣＯＣＨ₂Ｏ）；６．７７〜７．３０ｍ，８Ｈ（Ａｒ）；８．１０ｓ，３Ｈ（ＮＨ₃ ⁺）；１０．８６ｓ，１Ｈ（ＮＨ）。融点：２５９℃。例１７４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（トリプタミン−５−Ｏ−カルボキシメチル）ピペラジデ塩酸化合物１７は、例２の製造に記載の方法に従って１−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン（６００mg；２．６０ミリモル）、塩化クロロアセチル（０．２０７ml；２．６０ミリモル）および５−ヒドロキシトリプタミンのｔ−ブトキシカルバメート１Ａ（４２０mg；１．５２ミリモル）から得られる。塩基形の生成物の精製をクロロホルム／メタノール／アンモニア水（８０：１９：１；ｖ／ｖ）混合物で溶離するシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーによって行う。純粋な生成物を無色のシロップの形で単離し、このシロップはエーテル中の塩酸での処理後に目的化合物（５８４mg ；７４％）をもたらす。元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₄Ｏ₂Ｃｌ₄Ｈ₂Ｏ），計算値％：Ｃ４８．４４；Ｈ５．３２；Ｎ１０．２７；実測値％：Ｃ４８．５３；Ｈ５．０２；Ｎ９．９８。プロトン核磁気共鳴スペクトル，ｄ₆−ＤＭＳＯ（ｐｐｍ）：３．００〜３．２７ｍ，８Ｈ（ＣＨ₂）；３．６５ｍ，４Ｈ（ＣＨ₂）；４．８２ｓ，２Ｈ（ＣＯＣＨ₂Ｏ）；６．７７〜７．４４ｍ，７Ｈ（Ａｒ）；８．１５ｓ，３Ｈ（ＮＨ₃ ⁺）；１０．８６ｓ，１Ｈ（ＮＨ）。融点：１７９〜１８１℃。例１８４−（４−メトキシフェニル）−１−（トリプタミン−５−Ｏ−カルボキシメチル）ピペラジデ塩酸化合物１８は、例２の製造に記載の方法に従って１−（４−メトキシフェニル）ピペラジン（６００mg；３．１２ミリモル）、塩化クロロアセチル（０．２５ml；３．１２ミリモル）および５−ヒドロキシトリプタミンのｔ−ブトキシカルバメート１Ａ（３６２mg；１．３１ミリモル）から得られる。塩基形の生成物の精製をクロロホルム／メタノール／アンモニア水（８０：１９．５：０．５；ｖ／ｖ）混合物で溶離するシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーによって行う。純粋な生成物を無色のシロップの形で単離し、このシロップはエーテル中の塩酸での処理後に目的化合物（４５５mg；５３％）をもたらす。元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₃₀Ｎ₄Ｏ₃Ｃｌ₂・１．７Ｈ₂Ｏ），計算値％：Ｃ５３．９５；Ｈ６．５７；Ｎ１０．９４；実測値％：Ｃ５４．４１；Ｈ６．２９；Ｎ１０．４７。プロトン核磁気共鳴スペクトル，ｄ₆−ＤＭＳＯ（ｐｐｍ）：３．００ｓ，４Ｈ（ＣＨ₂）；３．３８ｍ，４Ｈ（ＣＨ₂）；３．７６ｓ，３Ｈ（ＯＭｅ）；３．９５ｍ，４Ｈ（ＣＨ₂）；４．８７ｓ，２Ｈ（ＣＯＣＨ₂Ｏ）；６．７８〜７．５３ｍ，８Ｈ（Ａｒ）；８．０９ｓ，３Ｈ（ＮＨ₃ ⁺）；１０．８６ｓ，１Ｈ（ＮＨ）。融点：１７０℃。例１９４−シクロペンチル−１−（トリプタミン−５−０−カルボキシメチル）ピペラジデ塩酸化合物１９は、例２の製造に記載の方法に従って１−シクロペニチルピペラジン（１０００mg；６．４８ミリモル）、塩化クロロアセチル（０．５１６ml；６．４８ミリモル）および５−ヒドロキシトリプタミンのｔ−ブトキシカルバメート１Ａ（７０２mg；２．５４ミリモル）から得られる。塩基形の生成物の精製をクロロホルム／メタノール／アンモニア水（８０：１９：１；ｖ／ｖ）混合物で溶離するシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーによって行う。純粋な生成物を無色のシロップの形で単離し、このシロップはエーテル中の塩酸での処理後に目的化合物（４６７mg；４１％）をもたらす。元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₃₂Ｎ₄Ｏ₂Ｃｌ₂・０．７Ｈ₂Ｏ），計算値％：Ｃ５５．３１；Ｈ７．３８；Ｎ１２．２９：実測値％：Ｃ５５．４４；Ｈ７．０３；Ｎ１２．０３。プロトン核磁気共鳴スペクトル，ｄ₆−ＤＭＳＯ（ｐｐｍ）：１．４２〜２．１０ｍ，８Ｈ（ＣＨ₂）；２．９９〜３．６３ｍ，１１Ｈ；４．１２〜４．３８ｍ，２Ｈ；４．８５ｓ，２Ｈ（ＣＯＣＨ₂Ｏ）；６．７８〜７．２９ｍ，４Ｈ（Ａｒ）；８．０５ｓ，３Ｈ（ＮＨ₃ ⁺）；１０．８５ｓ，１Ｈ（ＮＨ）；１１．３２ｓ，１Ｈ。融点：１９５゜（分解）。例２０４−（ｏ−トリル）−１−（トリプタミン−５−エトキシ）ピペラジデ塩酸２０Ａ５−（２−クロロエトキシ）トリプタミンのｔ−ブトキシカルバメート炭酸カリウム（１５ｇ；１０８．５ミリモル）の存在下でのメチルエチルケトン（２５ml）中の溶液中の生成物１Ａ（５ｇ；１８．０９ミリモル）を１−ブロモ−２−クロロエタンで処理する。還流下に２４時間後、混合物をジクロロメタンで希釈し、セライト上で濾過し、蒸発乾固する。得られた褐色のシロップをジクロロメタン／アセトン（３０：１、ｖ／ｖ）混合物で溶離するシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーにかける。純粋な生成物は、白色の結晶（５．２ｇ；８４％）の形で得られる。元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₂₃Ｎ₂Ｏ₃Ｃｌ₃），計算値％：Ｃ６０．２６；Ｈ６．８４；Ｎ８．２７；実測値％：Ｃ６０．３７；Ｈ６．９８；Ｎ８．２１。プロトン核磁気共鳴スペクトル，ｄ₆−ＤＭＳＯ（ｐｐｍ）：１．４６ｓ，９Ｈ（ｔＢｕ）；２．８８〜２．９５ｔ，２Ｈ（ＣＨ₂）；３．４５ｍ，２Ｈ（ＣＨ₂）；３．８１〜３．８７ｔ，２Ｈ（ＣＨ₂）；４．２６〜４．３２ｔ，２Ｈ（ＣＨ₂）；４．６５ｓ，１Ｈ（ＮＨ）；６．８７〜６．９３ｄｄ，１Ｈ（Ａｒ）；７．０１〜７．２９ｍ，３Ｈ（Ａｒ）；８．１６ｓ，１Ｈ（ＮＨ）。融点：１２９℃。例２０４−（ｏ−トリル）−１−（トリプタミン−５−エトキシ）ピペラジデ塩酸炭酸カリウム（７０５mg；５．１ミリモル）およびヨウ化カリウム（２８mg；０．１７ミリモル）の存在下でのジメチルホルムアミド（０．８ml）中の生成物２０Ａ（５７６mg；１．７０ミリモル）とｏ−トリルピペラジン（３００mg；１．７０ミリモル）との混合物を８０℃ で２７時間加熱する。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、綿上で濾過し、水洗し、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。得られたシロップをジクロロメタン／メタノール（３０：１、ｖ／ｖ）混合物で溶離するシリカゲルのカラム上で精製する。純粋な生成物をベージュ色のフォームの形で単離する（６７６mg；８３％）。この生成物を１Ｄからの例１の製造に記載の方法に従って脱保護する。得られたシロップをジクロロメタン／メタノール／アンモニア水（８０：１９：１、ｖ／ｖ）混合物で溶離するシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーにかける。純粋な生成物を無色のシロップの形で単離し、このシロップはエーテル中の塩酸での処理後に化合物２０（６４４mg；８９％）をもたらす。元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₃₃Ｎ₄Ｏ₁Ｃｌ₃），計算値％：Ｃ５６．６２；Ｈ６．８２；Ｎ１１．４８；実測値％：Ｃ５６．５３；Ｈ６．９９；Ｎ１１．１６。プロトン核磁気共鳴スペクトル，ｄ₆−ＤＭＳＯ（ｐｐｍ）：２．２７ｓ，３Ｈ（Ｍｅ）；３．０２〜３．３７ｍ，６Ｈ（ＣＨ₂）；３．６３〜３．６８ｍ，４Ｈ（ＣＨ₂）；４．０３ｓ，４Ｈ（ＣＨ₂）；４．５１ｍ，２Ｈ（ＣＨ₂）；６．８０〜７．３２ｍ，８Ｈ（Ａｒ）；８．１７ｓ，３Ｈ（ＮＨ₃ ⁺ ）；１０．９２〜１０．９３ｄ，１Ｈ（ＮＨ）；１１．４４ｓ，１Ｈ（ＮＨ⁺）。融点：１４９〜１５１℃。例２１４−（ナフト−１−イル）−１−（トリプタミン−５−エトキシ）ピペラジデ塩酸化合物２１は、例２０の製造に記載の方法に従って化合物２０Ａ（１３８８mg ；４．０９ミリモル）および１−ナフチルピペラジン（８７０mg；４．０９ミリモル）から得られる。塩基形の生成物の精製をクロロホルム／メタノール／アンモニア水（８５：１４：１；ｖ／ｖ）混合物で溶離するシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーによって行う。純粋な生成物を無色のシロップの形で単離し、このシロップはエーテル中の塩酸での処理後に目的化合物（１０６４mg；７２％）をもたらす。元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₄Ｏ₁Ｃｌ₁），計算値％：Ｃ６９．２４；Ｈ６．９３；Ｎ１２．４２；Ｃｌ７．８６；実測値％：Ｃ６８．７８；Ｈ６．８５；Ｎ１２．２６；Ｃｌ７．２５。プロトン核磁気共鳴スペクトル，ｄ₆−ＤＭＳＯ（ｐｐｍ）：２．８５〜３．３７ｍ，１４Ｈ（ＣＨ₂）；４．１５〜４．２１ｔ，２Ｈ（ＣＨ₂ ）；６．７８〜８．１６ｍ，１３Ｈ（Ａｒ＋ＮＨ₃ ⁺）；１０．８６ｓ，１Ｈ（ＮＨ）。融点：１２２℃。例２２４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（トリプタミン−５−エトキシ）ピペラジデ塩酸化合物２２は、例２０の製造に記載の方法に従って化合物２０Ａ（１０００mg ；２．９５ミリモル）および（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン（６８２ mg；２．９５ミリモル）から得られる。塩基形の生成物の精製をクロロホルム／メタノール／アンモニア水（８０：１９：１；ｖ／ｖ）混合物で溶離するシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーによって行う。純粋な生成物をベージュ色のシロップの形で単離し、このシロップはエーテル中の塩酸での処理後に目的化合物（１．１１ｇ；７５％）をもたらす。元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₉Ｎ₄Ｏ₁Ｃｌ₅），計算値％：Ｃ４８．６９；Ｈ５．３９；Ｎ１０．３２；Ｃｌ３２．６６；実測値％：Ｃ４８．１６；Ｈ５．３８；Ｎ１０．０２；Ｃｌ３０．８２。プロトン核磁気共鳴スペクトル，ｄ₆−ＤＭＳＯ（ｐｐｍ）：３．００〜３．９４ｍ，１４Ｈ（ＣＨ₂）；４．８５ｄ，２Ｈ（ＣＨ₂）；６．７７〜７．４７ｍ，７Ｈ（Ａｒ）；８．１９ｓ，３Ｈ（ＮＨ₃ ⁺）；１０．９２ｓ，１Ｈ（ＮＨ）；１１．６２ｓ，１Ｈ（ＮＨ）。融点：１５４℃。５−ＨＴ_1D受容体に対する親和力の実験この実験は、Herrick-DavisおよびTitelerによって記載の技術（J．Neurochem ．５０，１６２４−１６３１，１９８８）に従って行う。膜の準備羊の脳を地方屠殺場で除去し、氷中で輸送する。尾状核を除去し、秤量し、トリス−ＨＣｌ５０ｍＭ（ｐＨ７．７）２０容量中でポリトロン（Polytron）で２０秒間（速度６〜７）均質化する。ホモジネートをＬ５５０Ｅ遠心機（ベックマン）で４８，０００Ｇにおいて１０分間遠心分離する。トリス−ＨＣｌ５０ｍＭ（ｐＨ７．７）２０容量に取り上げられたペレットを３７℃の水浴に１０分間入れ、次いで、４８，０００Ｇで１０分間再遠心分離する。次いで得られたペレットを、組織０．５ｇを含有する画分に直ちに凍結する。親和力ペレットを解凍し、ＣａＣｌ₂４ｍＭ、パルギリン１０μＭおよびアスコルビン酸０．１％を含有するトリス−ＨＣｌ５０ｍＭ（ｐＨ７．７）８０容量中でダウンス（Dounce）で均質化する。結合は、下記のものを３０分間インキュベートすることによって２５℃で行う：（ａ）非特異性結合を得るために緩衝液０．１mlまたは最終濃度としてのスマトリプタン１０μＭ、または各種の濃度（１０^-10〜１０^-6Ｍ）で本発明の一部分を構成する生成物；（ｂ）膜懸濁液０．８ml；（ｃ）³Ｈ−５−ＨＴ０．１ml（１５〜３０Ｃｉ／ｍＭ、ニューイングランド・ニュークレア・フランス）。インキュベーションは、ＧＦ／Ｂ濾過器で迅速に濾過し、４８種の試料を濾過することを可能にするブランデル製の収集装置を使用して氷冷緩衝液３mlで３回すすぐことによって終りにさせる。濾過器を乳化剤安全な液体シンチレーション化剤（パッカード）４mlを含有するバイアルに導入し、放射能をトリ−カーブ４６４０計数管（パッカード）で測定する。ＩＣ₅₀（比親和力を５０％だけ抑制する濃度）をグラフで求める。他の受容体の場合に本発明の一部分を構成する各種の生成物のＩＣ₅₀を下記の文献に記載の技術に従って測定した： ★５−ＨＴ_1Aおよび５−ＨＴ_1B受容体 S．J．Peroutkaのラット前頭皮質における５−ＨＴ_1A、５−ＨＴ_1Bおよび５− ＨＴ_1C結合部位の薬理学的鑑別および特性化。J．Neurochem.，４５，５２９− ５４０，１９８６； ★５−ＨＴ_1C受容体 A．Pazos D．HoyerおよびJ．M．Palaciousのブタの脈絡叢に対するセロトニン性配位子の結合部位：新しい種類のセロトニン認識部位の特性化。Eur．J．Phar macol.，１０６，５３９−５４６，１９８５； ★５−ＨＴ₂受容体 N．E．Leysen、C．J．E．Niemegeers、J．M．Van NuetenおよびP．M．Laduron の³Ｈ−ケタンセリン（Ｒ４１４６８）、セロトニン２受容体結合部位に対する選択³Ｈ配位子。Mol．Pharmacol.，２１，３０１−３３０，１９８２； ★α１−アドレナリン性受容体 A．Leslie MorrowおよびI．Creseのラットの脳におけるα１−アドレナリン性受容体サブタイプの特性化：³ Ｈ−ＷＢ４１０１および³Ｈプラゾシン結合の再評価。 Mol．Pharmacol．２９，３２１−３３０，１９８６。 ★α２−アドレナリン性受容体 N．J．Mallard、R．Tyacke、A．L．HudsonおよびD．S．Nuttのラットの脳における³Ｈ−イダゾキサンおよび³Ｈ−ＲＸ８２１００２の比較結合研究。Brit．J ．Pharmacol．１０２，２２１Ｐ，１９９１； ★Ｄ２−ドーパミン性受容体 H．B．Nisnik、D．E．Grigoriadis、I．Pri-Bar、O．BuckmanおよびP．Seeman のベンズアミド神経遮断薬によって選択的に標識されたドーパニンＤ２受容体：³ Ｈ−ＹＭ−０９１５９−２。Naunyn-Schmiedeberg′s Arch．Pharmacol．３２９，３３３−３４３，１９８５。本発明の一部分を構成するピペラジンから誘導される新しいインドール化合物は、前記例によって実証されるように５−ＨＴ_1Dおよび５−ＨＴ_1B受容体に対する格別の親和力を有するリガンドである。本発明の一体部分である多くの化合物は、５−ＨＴ_1A、５−ＨＴ_1C、５−ＨＴ₂、α₁、α₂およびＤ₂受容体に関して５ −ＨＴ_1D受容体に対して特に選択的であるという更なる利点を有する。本発明の化合物の選択性および特に５−ＨＴ_1A受容体に関して５−ＨＴ_1D受容体に対する優先的な親和力は、今日まで既知の５−ＨＴ_1D受容体のリガンドに関して極めて重要な利点となる（Medicinal ChemistryにおけるAnnual Reports，第２７巻第３章第２５頁；アカデミック・プレス、１９９２参照）。ヒトの治療においては、本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、セロトニンに関連する障害の治療および予防で特に有用である。それゆえ、これらの化合物は、うつ病、強迫観念障害、過食症、攻撃、アルコール中毒、ニコチン嗜癖、高血圧、悪心、性機能障害、非社会的行動、不安、片頭痛、アルツハイマー病および記憶障害の治療および予防で使用できる。また、本発明は、純粋な状態または不活性または生理学的に活性であることができる他の製薬上相容性の製品と組み合わされる組成物の形で式（Ｉ）の少なくとも一種の化合物を含む医薬に関する。本発明による医薬は、経口、非経口、直腸、局所的にまたは他の投与ルートによって使用できる。錠剤、ピル、粉末（ゼラチンカプセルまたはサシェ剤）または顆粒は、経口投与用固体組成物として使用できる。これらの組成物においては、本発明による有効成分は、アルゴン流下でデンプン、セルロース、スクロース、ラクトース、シリケートなどの１種または多数の不活性希釈剤と混合される。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば、１種または多数の潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはタルク、着色剤、被覆剤（糖剤）またはバーニッシュもまた含むことができる。水、エタノール、グリセロール、植物油、パラフィン油などの不活性希釈剤を含有する製薬上許容可能な溶液、懸濁液、乳濁液、シロップおよびエリキシルは、経口投与用液体組成物として使用できる。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば、湿潤物質、甘味物質、増粘物質、風味物質または安定化物質を含むことができる。非経口投与用滅菌組成物は、好ましくは、懸濁液、乳濁液または非水溶液または水溶液であることができる。水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチル、または他の好適な有機溶媒は、溶媒またはビヒクルとして使用できる。これらの組成物は、アジュバント、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤および安定剤も含有できる。滅菌は、数種の方法、例えば、無菌濾過により、滅菌剤を組成物に配合することにより、照射により、または加熱により行うことができる。それらは、滅菌水または他の注射可能な滅菌媒体中での使用時に溶解できる固体滅菌組成物の形で調製することもできる。直腸投与用組成物は、有効成分に加えて、ココアバター、半合成グリセリド、ポリ（エチレングリコール）などの賦形剤を含有する坐剤または直腸カプセルである。局所投与用組成物は、例えば、クリーム、ローション、目薬、洗口料、点鼻薬またはエアゾールであることができる。投与量は、所望の効果、治療期間および使用する投与ルートに依存する。投与量は、一般に、０．００１ｇ〜１ｇ（好ましくは０．００５ｇ〜０．２５ｇ）／日であり（好ましくは経口的に）、成人の場合には単位投与量は有効物質０．１ mg〜５００mg、好ましくは１mg〜５０mgである。一般に、医師は、年齢、体重および治療すべき被検者に特異的なすべての他の因子に応じて適当な投与量を決定するであろう。下記の例は、本発明に係る組成物を例示する〔これらの例においては、「有効成分」なる用語は、本発明に係る式（Ｉ）の１種または多数（一般に１種）の化合物を意味する〕。錠剤それらは、直接圧縮により、または湿式造粒に通過することにより調製できる。直接圧縮による方法は、好ましいが、有効成分の投与量および物性に応じて、すべての場合に好適ではないことがある。Ａ−直接圧縮法 mg／１個の錠剤有効成分１０．０ミクロクリスタリンセルロースＢＰＣ８９．５ステアリン酸マグネシウム０．５１００．０有効成分を１辺当たり２５０μｍのメッシュサイズを有する篩に通過し、賦形剤との混合を行い、６．０mmのダイを使用して圧縮を行う。他の機械的強度を有する錠剤は、適当なダイを使用して圧縮重量を修正することによって調製できる。Ｂ−湿式造粒 mg／１個の錠剤有効成分１０．０ラクトース（Codex）７４．５デンプン（Codex）１０．０予備のり化コーンスターチ（Codex）５．０ステアリン酸マグネシウム０．５圧縮における重量１００．０有効成分を２５０μｍのメッシュサイズを有する篩に通過し、ラクトース、デンプンおよび予備のり化デンプンとの混合を行う。混合された粉末を精製水でぬらし、造粒を行い、乾燥を行い、篩分けを行い、ステアリン酸マグネシウムとの混合を行う。潤滑化された粒状物を直接圧縮処方物と同様に圧縮する。薄いコーティング層も、通常の技術に従って適当なフィルム形成材料、例えば、メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースによって錠剤に適用できる。錠剤は、糖で被覆することもできる。カプセル mg／１個のカプセル有効成分１０．０ ★デンプン１５００８９．５ステアリン酸マグネシウム（Codex）０．５充填重量１００．０ ★Colorcon社（Orpington，kent，英国）によって供給されている直接圧縮性デンプンの形有効成分を２５０μｍのメッシュサイズを有する篩に通過し、他の物質との混合を行う。混合物を好適な充填機上で硬質ゼラチンNo．２カプセルに導入する。他の投薬単位は、充填重量を修正することによりかつ必要な時にカプセルの大きさを変更することにより調製できる。シロップ mg／５mlの投与量有効成分１０．０スクロース（Codex）２７５０．０グリセロール（Codex）５００．０緩衝剤適量フレーバー適量着色剤適量防腐剤適量蒸留水５．０有効成分、緩衝剤、フレーバー、着色剤および防腐剤を水の一部分に溶解し、グリセロールを加える。水の残部を８０℃に加熱し、スクロースをそれに溶解し、次いで、溶液を冷却する。２種の溶液を合わせ、容量を調整し、混合を行う。得られたシロップを濾過によって透明化する。坐剤有効成分１０．０mg ★Witepsol Ｈ１５残部（１．０ｇとする） ★European PharmacopeiaからのAdeps Solidusの商品名 Witepsol Ｈ１５中の有効成分の懸濁液を調製し、１ｇの坐剤型を有する適当な機械に導入する。静脈内注射による投与用液体ｇ／ｌ有効成分２．０注射用水（Codex）残部（１０００．０とする）溶液の張度を調整しかつｐＨを最大安定性に調整しかつ／または希薄アルカリまたは酸により、または適当な緩衝塩を加えることにより有効成分の溶解を容易にするために塩化ナトリウムを加えることが可能である。溶液を調製し、透明化し、適当な大きさの小びんに導入し、これらの小びんをガラスを溶融することによって密封する。また、許容できるサイクルの１つに従ってオートクレーブ中で加熱することによって注射用液体を滅菌することが可能である。また、濾過によって溶液を滅菌しかつ滅菌小びんに無菌条件下で導入することが可能である。溶液は、ガス状雰囲気下で小びんに導入できる。吸入用カートリッジｇ／カートリッジ微粉化有効成分１．０ラクトース（Codex）３９．０有効成分を流体エネルギーミル中で微粉化し、高エネルギーミキサー中での錠剤用ラクトースとの混合前に微粒子の形に変換する。微粉砕混合物を適当なカプセル化機械上で硬質ゼラチンNo．３カプセルに導入する。粉末吸入器を使用して、カートリッジの内容物を投与する。計量弁を有する加圧エアゾール mg／投与量１個の容器当たり微粉化有効成分 0.500 120mg オレイン酸（Codex） 0.050 12mg 医薬用途用トリクロロフルオロメタン 22.25 5.34ｇ医薬用途用ジクロロジフルオロメタン 60.90 14.62ｇ有効成分を流体エネルギーミル中で微粉化し、微粒子の形にする。オレイン酸を１０〜１５℃の温度でトリクロロフルオロメタンと混合し、高剪断効果を有するミキサーを使用して、微粉化医薬を溶液に導入する。懸濁液を、懸濁液の投与量８５mgを送達する適当な計量弁が取り付けられたアルミニウムエアゾール容器に所定量で導入する。ジクロロジフルオロメタンを弁を通しての注入によって容器に導入する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/495 ＡＣＶＡＤＲＡＥＤ 9454−4ＣＣ０７Ｄ 409/12 ２０９ 7602−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（Ｉ）の化合物、治療用途において許容されるそれらの塩、溶媒和物、および生体前駆物質。〔式中、Ｒ₁は水素原子、直鎖状または分枝鎖状アルキル基またはフェニル、ベンジル、シクロアルキル、ポリシクロアルキル、ジベンゾシクロアルキル、ジベンゾオキセピン、ジベンゾアゼピン、ジベンゾチエピン、ベンゾピロロシクロアルキル、ベンゾチエノシクロアルキル、またはナフチル基（これらの基は場合によってハロゲン原子、並びにアルキル、アリール、アシル、アルコキシ、およびアルキルチオ基から選ばれる一個または多数の置換基で置換されていてもよい）を表わし、ＺはＣ＝Ｏ、ＳＯ₂または（ＣＨ₂）_n(式中、ｎは１〜５である）を表わし、Ｒ₂は水素原子、直鎖状または分枝鎖状アルキル基またはフェニル、ベンジル、シクロアルキル、ピロール、フラン、ピリジニル、またはチオフェニル基（これらの基は場合によってハロゲン原子およびアルキル、アリール、アシル、アルコキシ、およびアルキルチオ基から選ばれる一個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい）を表わし、Ｒ′₂は水素原子、直鎖状または分枝鎖状アルキル基またはフェニル基を表わし、Ｒ₃は水素原子、直鎖状または分枝鎖状アルキル基、またはベンジルまたはフェネチル基を表わし；Ｒ₄は水素、塩素、フッ素、または臭素原子、または直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表わし；Ｒ₅は水素原子、直鎖状または分枝鎖状アルキル基またはベンジルまたはフェネチル基を表わし；Ｒ₆は水素原子、直鎖状または分枝鎖状アルキル基、アシル（ＣＯＲ₇）、アシルオキシ（ＣＯ₂Ｒ₇）またはアシルアミノ（ＣＯＮＨＲ₇）基（式中、Ｒ₇は直鎖状または分枝鎖状アルキル基、または種々の置換フェニル基を表わす）を表わす〕２．Ｒ₁がフェニル、ナフチルなどのアリール基（この基は場合によってハロゲン原子およびアルキル、アリール、アシル、アルコキシおよびアルキルチオ基から選ばれる１個または多数の置換基で置換されていてもよい）を表わすことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。３．Ｒ₁がジベンゾチエピンを表わすことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。４．ＺがＣＯを表わすことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。５．ＺがＳＯ₂を表わすことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。６．Ｚが（ＣＨ₂）_n（式中、ｎは１〜５である）を表わすことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。７．Ｒ₂およびＲ′₂が水素を表わすことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。８．Ｒ₂が水素を表わすことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。９．Ｒ₂がメチルを表わすことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。１０．Ｒ₂がフェニル基（この基は場合によってハロゲン原子およびアルキル、アリール、アシル、アルコキシまたはアルキルチオ基から選ばれる一個またはそれ以上の置換基で置換）を表わすことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。１１．Ｒ₃が水素を表わすことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。１２．Ｒ₄が水素を表わすことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。１３．Ｒ₅およびＲ₆が水素を表わすことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。１４．Ｒ₅が直鎖状または分枝鎖状アルキル基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。１５．Ｒ₅およびＲ₆が直鎖状または分枝鎖状アルキル基を表わすことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。１６．塩が塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、フマル酸塩またはマレイン酸塩であることを特徴とする、治療用途において許容される塩の形態である請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。１７．請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物または治療用途で許容されるそれらの塩、溶媒和物および生体前駆物質において製法であって、一般式（II）〔式中、Ｒ₁、Ｚ、Ｒ₂およびＲ′₂は一般式（Ｉ）において定義した意味を有し、Ｘはハロゲン（臭素、ヨウ素または塩素）、メシラート、トシラート、トリフラートなどの離脱基である〕の化合物を、一般式（III）（式中、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は一般式（Ｉ）において定義した意味を有する）のセロトニン誘導体と反応させることを特徴とする、方法。１８．式（Ｉ）（式中、ＺはＣＯを表わし、Ｒ′₂は水素を表わす）の化合物の製法であって、一般式（Ｖ）（式中、Ｒ₂は一般式（Ｉ）において定義した意味を有する）の化合物を第一に一般式（IV）（式中、Ｒ₁は前記の通り定義される）の誘導体と反応させ、次いで、一般式（III）（式中、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆ は一般式（Ｉ）と同様に定義される）の誘導体と反応させることを特徴とする、方法。１９．一般式（Ｉ）の化合物またはこのような化合物の塩または保護誘導体を一般式（Ｉ）の別の化合物に転化するか、一般式（Ｉ）の化合物またはこのような化合物の塩を医薬用途において許容される塩、溶媒和物または生体前駆物質に転化することを特徴とする、請求項１７および１８のいずれかに記載の方法。２０．請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製法であって、式（IV）（式中、Ｒ₁は式（Ｉ）において定義した意味を有する）の誘導体を、式（VII）（式中、Ｚ、Ｒ₂、Ｒ′₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は式（Ｉ）において定義した意味を有し、Ｘはハロゲン、メシラート、トシラート、トリフラートなどの離脱基を表わすか、基Ｘ−Ｚはアミドの生成に好都合である活性化エステルを表わす）の誘導体と反応させることを特徴とする、方法。２１．セロトニンに関連する障害の治癒的治療と予防処置との両方のための、有効成分として請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を許容可能な医薬担体とともに含有してなる、医薬組成物。２２．うつ病の治療のための、有効成分として請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を許容可能な医薬ビヒクルとともに含有してなる医薬組成物。２３．強迫観念障害の治療のための、有効成分として請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を許容可能な医薬担体とともに含有してなる、医薬組成物。２４．不安の治療のための、有効成分として請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を許容可能な医薬担体とともに含有してなる医薬組成物。２５．精神分裂病の治療のための、有効成分として、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を許容可能な医薬担体とともに含有してなる医薬組成物。２６．攻撃および／またはアルコール中毒および／または非社会的行動の治療のための、有効成分として、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を許容可能な医薬担体とともに、含有してなる医薬組成物。２７．片頭痛または他の血管痙攣性障害の治療のための、有効成分として、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を許容可能な医薬担体とともに含有してなる医薬組成物。２８．過食症、食欲不振などの食事障害の治療のための、有効成分として請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物を許容可能な医薬担体とともに含有してなる医薬組成物。２９．性機能障害の治療のための、有効成分として請求項１〜１６のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物を許容可能な医薬担体とともに含有してなる医薬組成物。