DE69319925T2 - Indol-piperazin-derivate als selektive liganden der 5ht1d und 5ht1b receptoren verwendbar als arzneimittel - Google Patents

Indol-piperazin-derivate als selektive liganden der 5ht1d und 5ht1b receptoren verwendbar als arzneimittel

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Indol-Derivate von Piperazin, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutischen Verwendungen.
  • Im Verlauf der letzten 20 Jahre wurden beträchtliche Fortschritte beim Verständnis der Biochemie und der Physiologie von Serotonin oder 5-Hydroxytryptamin (5-HT) sowohl im zentralen Nervensystem als auch im kardiovaskulären Bereich gemacht. So wurde gezeigt, daß Serotonin eine Rolle bei bestimmten Erkrankungen wie Depression, Schmerz, Zwangsneurosen, Obesität, Schizophrenie, Angstzuständen, bestimmten sexuellen Dysfunktionen, Migräne und weiteren vasospasmodischen Erkrankungen spielen kann. Die Entdeckung von verschiedenen Unterklassen von Serotonin-Rezeptoren hat die Suche nach selektiven Liganden stimuliert (vergleiche R. A. Glennon, Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 14, 35-47, 1990; A. W. Schmidt, S. J. Peroutka, FASEB J. 3, 2242-2249, 1989), um die pharmakologische Bedeutung jedes dieses Untertypen von Rezeptoren besser einzukreisen und neue selektive, nicht toxische und von unerwünschten Nebeneffekten freie therapeutische Mittel identifizieren zu können (S. Langer, N. Brunello, G. Racagni, J. Mendlewicz, "Serotonin receptors subtypes: pharmacological significance and clinical implications" Karger Herausg. (1992); B. E. Leonard, Int. Clin. Psychopharmacology, 7, 13-21 (1992); D. G. Grahame-Smith, Int. Clin. Psychopharmacology, 6, suppl. 4, 6-13 (1992)).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind starke und selektive Liganden für Rezeptoren von 5-Hydroxytryptamin und genauer gesagt des kürzlich als Rezeptor 5HT1B und/oder 5HT1D beschriebenen Rezeptors. Die erfindungsgemäßen Medikamente finden Verwendung bei der sowohl kurativen als auch präventiven Behandlung von mit Serotonin zusammenhängenden Erkrankungen.
  • Die französische Patentanmeldung FR 267 1971 beschreibt eine Klasse von 5-O-carboxymethylierten Derivaten von Tryptamin, die eine gute Affinität für die Rezeptoren 5HT1D aufweisen und folglich als therapeutische Mittel für die Behandlung von Migräne wirken können. Die Anmeldung FR 267 1971 beschreibt oder legt jedoch in keinem Fall die Derivate von Piperazin nahe, die in der vorliegenden Erfindung beschrieben sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel:
  • ihre Herstellung und sie enthaltende Medikamente.
  • In der Formel (I):
  • stellt R&sub1; ein Wasserstoffatom, ein verzweigtes oder lineares C&sub1; bis C&sub6; Radikal oder ein Phenyl-, Benzyl, C&sub3; bis C&sub7; Cycloalkyl-, C&sub7; bis C&sub1;&sub2; Polycycloalkyl-, Dibenzocycloalkyl-, Dibenzooxepin-, Dibenzoazepin-, Dibenzothiepin-, Benzopyrrolocycloalkyl-, Benzothienocycloalkyl-, Naphthylradikal dar, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, die ausgewählt werden aus Halogenatomen und C&sub1; bis C&sub5; Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioradikalen, deren Alkylreste C&sub1; bis C&sub6; sind,
  • stellt Z C=O, SO&sub2; oder (CH&sub2;)n dar, wobei n zwischen 1 und 5 liegt,
  • stellt R&sub2; ein Wasserstoffatom, ein verzweigtes oder lineares C&sub1; bis C&sub6; Alkylradikal, ein Phenyl-, Benzyl-, Cycloalkyl-, Pyrrol-, Furan-, Pyridinyl-, Thiophenylradikal dar, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, die ausgewählt werden aus Halogenatomen und den Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioradikalen, deren Alkylreste C&sub1; bis C&sub6; sind,
  • stellt R'&sub2; ein Wasserstoffatom, ein verzweigtes oder lineares C&sub1; bis C&sub6; Alkylradikal oder ein Phenylradikal dar,
  • stellt R&sub3; ein Wasserstoffatom, ein verzweigtes oder lineares C&sub1; bis C&sub6; Alkylradikal oder ein Benzyl- oder Phenethylradikal dar,
  • stellt R&sub4; ein Wasserstoff-, Chlor-, Fluor- oder Bromatom oder ein lineares oder verzweigtes C&sub1; bis C&sub6; Alkylradikal dar,
  • stellt R&sub5; ein Wasserstoffatom, ein verzweigtes oder lineares C&sub1; bis C&sub6; Alkylradikal oder ein Benzyl- oder Phenetylradikal dar,
  • stellt R&sub6; ein Wasserstoffatom, ein lineares oder verzweigtes C&sub1; bis C&sub6; Alkylradikal, ein Acyl- (COR&sub7;), Acyloxy- (CO&sub2;R&sub7;) oder Acylaminoradikal (CONHR&sub7;) dar, wobei R&sub7; ein lineares oder verzweigtes C&sub1; bis C&sub6; Alkylradikal oder ein Phenylradikal darstellt.
  • In den vorstehenden Definitionen und in den folgenden enthalten, falls nicht anders angegeben, die Reste Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio 1 bis 6 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette, die Cycloalkyl-Reste enthalten 3 bis 7 Kohlenstoffatome, und die Polycycloalkyl-Anteile enthalten 7 bis 12 Kohlenstoffatome. In der Formel (I) sind die Halogenatome bevorzugt die Atome Chlor, Fluor und Brom.
  • Die Verbindungen der Formel (I), die ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten, stellen isomere Formen dar. Die Racemate und die reinen Enantiomere dieser Verbindungen bilden ebenfalls einen Teil dieser Erfindung.
  • Die Erfindung umfaßt auch die Salze und Solvate (beispielsweise Hydrate) dieser Verbindungen, die für die therapeutische Verwendung verträglich sind.
  • Von den für therapeutische Verwendung verträglichen Salzen der Indole der allgemeinen Formel (I) sind Salze angegeben, die durch Addition mit organischen oder mineralischen Säuren gebildet werden, beispielsweise die Hydrochloride, die Hydrobromide, die Sulfate, die Fumarate und die Maleate. Weitere Salze können bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nützlich sein, beispielsweise die Addukte mit Kreatininsulfat.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in Form ihrer Biovorläufer verwendet werden, deren Struktur sich von der der Verbindungen der Formel (I) unterscheidet, die jedoch bei Verabreichung an ein Tier oder einen Menschen im Organismus in eine Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden.
  • Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen gemäß der Erfindung besteht aus solchen, die der allgemeinen Formel (Ia) entsprechen:
  • wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub5; und R&sub6; wie zuvor in der Formel (I) definiert sind, und ihren Salze und Solvate (beispielsweise Hydraten), die für die therapeutische Verwendung verträglich sind.
  • Die Erfindung umfaßt auch die Herstellung durch nachstehend beschriebene allgemeine Verfahren der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihrer Salze und Solvate (beispielsweise Hydrate), die für die therapeutische Verwendung verträglich sind.
  • Nach einem ersten allgemeinen Verfahren (A) kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (II):
  • wobei R&sub1;, Z, R&sub2; und R'&sub2; wie in der Formel (I) definiert sind und X als Abgangsgruppe wie ein Halogen (bevorzugt ein Brom-, Iod- oder Chloratom), ein Mesylat, ein Tosylat oder ein Triflat definiert ist, mit einem Serotonin-Derivat der allgemeinen Formel (III) hergestellt werden:
  • wobei die Reste R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie zuvor bei der Formel (I) beschrieben definiert sind mit der Bedingung, daß R&sub6; kein Wasserstoff sein kann. Die Herstellung der Derivate der Formel (I), bei denen R&sub6; ein Wasserstoff ist, wird bewirkt durch Hydrolyse eines Derivats der Formel (I), bei dem R&sub6; eine Gruppe COR oder CO&sub2;R&sub7; ist, bevorzugt CO&sub2;R&sub7;, wobei R&sub7; bevorzugt ein t- Butyl- oder Benzylrest ist. Die Umwandlung der Verbindungen der Formel (I), bei denen R&sub6; eine Gruppe CO&sub2;tBu (BOC) ist, zu Derivaten der Formel (I), bei denen R&sub6; ein Wasserstoff ist, wird bevorzugt mit Hilfe einer Säure (wie Salzsäure oder Trifluoressigsäure) in einem organischen Lösungsmittel wie Ether, Tetrahydrofuran, Toluol, Dichlormethan oder Chloroform bei einer Temperatur zwischen -15ºC und 40ºC bewirkt.
  • Die Umwandlung der Verbindungen der Formel (I), in denen R&sub6; eine Gruppe CO&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5; ist (üblicherweise Z genannt), in Verbindungen der Formel (I), in denen R&sub6; ein Wasserstoff ist, wird bevorzugt durch katalytische Hydrierung unter Verwendung von bevorzugt Palladium auf Kohle als Katalysator unter Atmosphärendruck von Wasserstoff in einem Lösungsmittel wie THF, Ethanol, Isopropanol durchgeführt, das bis zu 10% Essigsäure oder Zitronensäure erhalten kann, bei einer Temperatur zwischen 0 und 40ºC.
  • Die Herstellung von Derivaten der Formel (I) durch Kondensation von Derivaten der Formel (II) mit den Derivaten der Formel (III) kann auf allgemeine Weise in Gegenwart einer organischen Base (NaH, KH, Et&sub3;N, DBU, DBN, TMP, DIPEA, tBuOK) oder anorganischen Base (K&sub2;CO&sub3;, KHCO&sub3;, NaHCO&sub3;, Cs&sub2;CO&sub3;, KOH, NaOH, CaCO&sub3; ...) in einem wasserfreien Lösungsmittel wie THF, DMF, DMSO, Aceton, Diethylketon, Methylethylketon, Acetonitril oder DME bei einer Temperatur zwischen 20 und 140ºC in Gegenwart oder Abwesenheit eines Salzes als Katalysator, das KI, Bu&sub4;NI, LiI, AgBF&sub4;, AgClO&sub4;, Ag&sub2;CO&sub3;, KF, Bu&sub4;NF oder CsF sein kann, durchgeführt werden. Die Auswahl der experimentellen Bedingungen zur Durchführung der Kondensation zwischen den Derivaten der Formel (II) und (III) zur Herstellung der Derivate der Formel (I) ist selbstverständlich abhängig von der Natur der Substituenten in den Reagentien (II) und (III) und besonders von der Natur der Gruppen Z, R&sub2; und R'&sub2;. Falls beispielsweise Z eine Carbonylfunktion (CO) ist, R&sub2; ein Wasserstoffatom ist und X ein Halogen ist, wird die Kondensation zwischen (II) und (III) zur Herstellung von (I) bevorzugt bei 80ºC in Methylethylketon in Gegenwart eines Überschusses vn K&sub2;CO&sub3; und einer katalytischen Menge KI durchgeführt. Falls Z eine Carbonylgruppe ist und R&sub2; und R'&sub2; beide von Wasserstoff verschieden sind, besteht die bevorzugte Methode in der Reaktion eines Derivats der Formel (III) mit diesem Derivat der Formel (II) in Gegenwart eines Silbersalzes wie Silbertetrafluoroborat und einer anorganischen Base wie K&sub2;CO&sub3;. Wenn die Gruppe Z als (CH&sub2;)n definiert ist, wird die Kondensation der Derivate (II) und (III) in einem Lösungsmittel wie DMF oder DMSO in Gegenwart einer Base wie DBU oder DIPEA bei 100ºC in Gegenwart von KI oder Bu&sub4;NI in katalytischer Menge durchgeführt. Eine Alternative und besonders bevorzugte Methode besteht in der Kondensation der Derivate (II) und (III) unter neutralen Bedingungen in DMF in Gegenwart eines großen Überschusses eines Fluorids wie KF, CsF oder Bu&sub4;NF.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), bei denen die Substituenten R&sub1;, R&sub2;, R'&sub2; und X wie vorstehend definiert sind, werden mit Methoden hergestellt, die sich als Funktion der Art des Restes Z unterscheiden. So werden die Derivate der Formel (II), bei denen Z eine Carbonylgruppe ist, die Teil einer Amidfunktion ist, durch Reaktion von Piperazin-Derivaten der allgemeinen Formel (IV) erhalten,
  • wobei der Rest R&sub1; wie in der Formel (I) definiert ist, mit einem Derivat der Formel (V)
  • wobei R&sub2; und R'&sub2; wie in der Formel (I) definiert sind und Z C=O darstellt. Diese Reaktion, die die Herstellung von Derivaten der Formel (II) ermöglicht, bei denen Z = CO und X = Cl ist, ausgehend von Derivaten der Piperazine (IV) und der Säurechloride (V), ist eine gut bekannte Reaktion zur Bildung von Amiden ausgehend von einem Amin und einem Säurechlorid und kann in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, THF, Chloroform, Aceton, Methylethylketon, DME oder Acetonitril bei einer Temperatur zwischen -20ºC und 80ºC in Gegenwart einer Base wie einem tertiären Amin (DBU, Et&sub3;N, DIPEA) oder anorganischen Basen wie Carbonaten (KHCO&sub3;, NaHCO&sub3;, K&sub2;CO&sub3;, Na&sub2;CO&sub3;, CaCO&sub3;, Cs&sub2;CO&sub3;), Soda oder Pottasche durchgeführt werden.
  • Die Derivate der Formel (II), bei denen Z eine Gruppe -CH&sub2;)n- darstellt, werden im allgemeinen durch Kondensation eines Piperazinderivates der Formel (IV) mit einem Derivat der Formel (VI) hergestellt
  • wobei X eine Abgangsgruppe wie Chlor, Brom, Iod, eine Mesylat-, Tosylat,- Triflat-Gruppe darstellt, R&sub2; und R'&sub2; wie in der Formel (I) definiert sind und X' entweder identisch mit X sein kann oder eine Gruppe OR' darstellen kann, wobei R' als eine Schutzgruppe eines Alkohols definiert ist wie ein Silylether (SiMe&sub3;, SitBuMe&sub2;, SiC&sub6;H&sub5;Me&sub2;), ein Tetrahydropyran oder ein Benzyl oder Trityl. Es versteht sich, daß in dem Fall, in dem X' von X verschieden ist, die Kondensation zwischen dem Piperazin-Derivat (IV) und dem Zwischenprodukt (VI) gefolgt wird von einer Hydrolyse der Schutzgruppe OR' zur Herstellung eines Alkohol- Derivats als Zwischenprodukt, das in eine Abgangsgruppe transformiert wird, was zu den Verbindungen (II) führt, bei denen R&sub1;, R&sub2;, R'&sub2; und X wie vorstehend definiert sind. Im vorstehend genannten Verfahren wird die Hydrolyse der Funktion OR' zum Alkohol durch Methoden bewirkt, die beschrieben sind und in der Wirkung der Natur von R' entsprechen (vergleiche das Werk von T. W. Greene, "Protective groups in organic synthesis", John Wiley & Sons, 1981), und die Umwandlung des so erhaltenen Alkohols in eine Abgangsgruppe (um die Verbindung (II) zu erhalten) wird durch Techniken und Methoden erreicht, die für diesen Typ Umwandlungen gut bekannt sind, wie die Verwendung von SOCl&sub2; oder POCl&sub3; in Dichlormethan für die Bildung von Derivaten der Formel (II), bei denen X = Cl, die Verwendung von PBr&sub3; oder Br&sub2;PO&sub3; für die Bildung von Derivaten der Formel (II), bei denen X = Br, Verwendung von PI&sub3; oder P&sub2;I&sub4; für die Bildung von Derivaten der Formel (II), bei denen X = I, Verwendung von Tosylchlorid für die Bildung von Derivaten der Formel (II), bei denen X = Tos, Verwendung von Mesylchlorid für die Bildung von Derivaten der Formel (II), bei denen X = Mes und schließlich Verwendung von Triflat-Anhydrid zur Bildung von Derivaten der Formel (II), bei denen X = Tf. Im Spezialfall der Verbindung (II), bei der Z = CH&sub2;, R&sub2; und R'&sub2; Wasserstoff sind, besteht eine bevorzugte Herstellungsmethode in der Behandlung des Piperazins der Formel (IV) mit Ethylenepoxid in Gegenwart einer Base wie einem tertiären Amin, tBuOK, LiH, NaH, Soda, K&sub2;CO&sub3; oder Li&sub2;CO&sub3; zur Herstellung des Derivats der Formel (II), bei dem Z = CH&sub2;, R&sub2; und R'&sub2; Wasserstoff sind, nach Umwandlung des Zwischenprodukt- Alkohols in eine Abgangsgruppe X wie zuvor in der Formel (II) definiert, nach Umwandlung wie zuvor beschrieben.
  • Die Derivate der Formel (II), bei denen Z = SO&sub2;, werden im allgemeinen durch Reaktion von Piperazin-Derivaten der allgemeinen Formel (IV) hergestellt, bei der die Gruppe R&sub1; wie zuvor bei der allgemeinen Formel (I) definiert ist, mit einem Derivat der Formel (V), bei dem R&sub2; und R'&sub2; wie zuvor bei der Formel (I) definiert sind und Z SO&sub2; bedeutet.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch nach einem zweiten allgemeinen Verfahren (B) hergestellt werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
  • wobei R&sub1; wie in der allgemeinen Formel (I) definiert ist, mit einem Serotonin-Derivat der allgemeinen Formel (VII)
  • umgesetzt wird, wobei die Reste R&sub2;, R'&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie zuvor in der Formel beschrieben definiert sind, wenn R&sub6; kein Wasserstoff sein kann und X als eine Abgangsgruppe wie ein Halogen (bevorzugt ein Brom-, Iod- oder Chloratom), ein Mesylat, ein Tosylat oder ein Triflat oder als Vorläufer einer Abgangsgruppe wie ein Hydroxylrest definiert ist. Die Herstellung von Derivaten der Formel (I), bei denen R&sub6; ein Wasserstoff ist, durch das allgemeine Verfahren (B) (Kondensation der Zwischenprodukte (IV) und (VII)) ist, wird durch Hydrolyse eines Derivats der Formel (I) bewirkt, bei dem R&sub6; eine Amin-Schutzgruppe ist, wie zuvor beschrieben.
  • Die Herstellung von Derivaten der Formel (I) durch Kondensation von Zwischenprodukten der Formel (IV) mit den Derivaten der Formel (VII) wird durch Verwendung von Methoden durchgeführt, die mit der Art des Substituenten Z zusammenhängen. So wird die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), bei denen Z ein Carbonylrest (CO) ist, durch as allgemeine Verfahren (B) durch Kondensation von Piperazin- Derivaten (IV) mit einem Carbonsäurederivat (VII) (X = OH, Z CO) durch aus der Peptidsynthese gut bekannte Techniken und Methoden durchgeführt. So kann die Carbonsäure (VII) (X = OH, Z = CO) zunächst durch Reaktion mit Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Phosphoroxychlorid in das Säurechlorid umgewandelt werden (X Cl, Z = CO), in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Chloroform, Acetonitril oder THF, bei einer Temperatur zwischen -25ºC und +25ºC, in Gegenwart einer Aminbase wie Triethylamin, DIPEA oder N-Methylmorpholin. Die Kondensation zwischen dem so erhaltenen Säurechlorid und dem Piperazin- Derivat (IV) wird dann in demselben Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0 und 50ºC durchgeführt, zur Herstellung von Produkten der Formel (I), bei denen Z CO darstellt. Eine geschätzte Methode zur Herstellung von Derivaten der Formel (I), bei denen Z CO darstellt, durch das allgemeine Verfahren (B) besteht in der Behandlung eines Carbonsäurederivats der Formel (VII), wobei X = OH und Z = CO, mit Ethylchloroformiat in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform oder Acetonitril in Gegenwart eines tertiären Amins wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder N-Methylmorpholin bei einer Temperatur zwischen -20ºC und 0ºC; das Piperazin-Derivat wird anschließend zur Reaktionsmischung gegeben, die bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 35ºC gerührt wird, während einer Zeit von 2 bis 8 Stunden.
  • Eine bevorzugte Methode zur Herstellung von Derivaten der Formel (I), bei denen Z CO darstellt, durch das allgemeine Verfahren (B) besteht in der Behandlung von 1-Methyl-2-chloropyridinium-iodid mit einer Mischung, die eine Carbonsäure der Formel (VII) (wobei X = OH und Z = CO), ein Piperazin-Derivat der Formel (IV), ein tertiäres Amin wie Tri-butylamin enthält, in einem inerten und wasserfreien Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform oder Acetonitril bei einer Temperatur zwischen 30ºC und 80ºC.
  • Die Herstellung der Derivate der Formel (I), bei denen Z einen Rest -(CH&sub2;)-n darstellt, durch das allgemeine Verfahren (B) wird durch Kondensation zwischen einem Piperazin-Derivat der Formel (IV), wobei R&sub1; wie zuvor definiert ist, und einem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (VII) durchgeführt, bei dem X eine Abgangsgruppe wie ein Halogen ist (bevorzugt ein Brom-, Chlor- oder Iodatom), ein Mesylat, ein Tosylat oder ein Triflat, Z -(CH&sub2;)-n darstellt, R&sub2; R'&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie zuvor in der Formel (I) definiert sind. Diese Reaktion kann in Gegenwart einer organischen Base (NaH, tBuOK, DBU, DIPEA) oder anorganischen Base (KOH, K&sub2;CO&sub3;, NaHCO&sub3;, Cs&sub2;CO&sub3;) in einem wasserfreien Lösungsmittel wie THF, DMF, DMSO, Acetonitril oder Methylethylketon bei einer Temperatur zwischen 20 und 100ºC durchgeführt werden.
  • Die Zwischenprodukte der Formel (VII) können durch Kondensation eines Serotonin-Derivats der Formel (VIII)
  • wobei R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie zuvor in der Formel (I) definiert sind, wobei R&sub6; von Wasserstoff verschieden sein muß, mit einem Derivat der Formel (IX) durchgeführt werden
  • wobei X" eine Gruppe OR ist, wobei R eine klassische Schutzgruppe ist wie CH&sub3;, C&sub2;H&sub5;, CH&sub2;C&sub6;H&sub5;, tC&sub4;H&sub9;, während Z SO&sub2; oder CO darstellt (es handelt sich also um Ester, bei denen X"-Z ROCO oder ROSO&sub2; darstellen), und eine Silylgruppe (Trimethylsilyl, Triethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl), Benzyl, Tetrahydropyranyl oder Trityl in dem Fall ist, in dem Z -(CH&sub2;)n- darstellt und X' eine Abgangsgruppe darstellt wie ein Halogen (bevorzugt Chlor, Iod oder Brom), ein Mesylat, ein Tosylat oder Triflat. Diese Kondensationsreaktionen zwischen den Zwischenprodukten (VIII) und (IX), wie zuvor beschrieben, wird in basischen Medien durchgeführt (in Gegenwart einer Base wie NaH, KH, tBuOK, K&sub2;CO&sub3;, Cs&sub2;CO&sub3;, DIPEA, DBU) in einem wasserfreien Lösungsmittel wie DMSO, DMF, THF, Acetonitril, Methylethylketon oder DME bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 100ºC in Abhängigkeit von der Natur von Z. In dem speziellen Fall, in dem Z C&sub0; darstellt und R&sub2;, R'&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; ein Wasserstoff darstellen und R&sub6; einen t- Butoxycarbonyl-Rest darstellt, wurde diese Reaktion in der Patentanmeldung FR 2671971 beschrieben.
  • Im speziellen Fall von Derivaten der Formel (I), bei denen R&sub1;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; wie zuvor beschrieben sind, bei denen jedoch Z -CH&sub2;)n- darstellt und R&sub6; von COR verschieden ist, besteht eine bevorzugte Synthesemethode in der Reduktion der entsprechenden Derivate der Formel (I), bei denen Z CO darstellt, durch ein Reduktionsmittel, das die Umwandlung eines Amids zum Amin ermöglicht wie Boran (BH&sub3; · Me&sub2;S) oder LiAlH&sub4; unter Verwendung von Methoden und Techniken, die für diesen Reduktionstyp gut bekannt sind.
  • Im speziellen Fall von Verbindungen der Formel (I), bei denen R&sub1;, R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie zuvor beschrieben sind, Z SO&sub2; darstellt und R&sub2;, R'&sub2; Wasserstoffatome sind, besteht die besonders bevorzugte Herstellungsmethode nach Verfahren (B) in der Kondensation eines Serotonin-Derivats der Struktur (VIII), wobei R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; wie zuvor beschrieben sind und R&sub6; von Wasserstoff verschieden ist, mit einem Zwischenprodukt der Formel (IX), wobei X" OH darstellt, Z SO&sub2; darstellt, R&sub2; und R'&sub2; Wasserstoff darstellen und X' Chlor darstellt, nach der von H. J. Barber und Mitarbeitern beschriebenen Methode [J. Appl. Chem. ·(London), 3, 253 (1953)]. Die so erhaltenen Produkte (VII), bei denen X' OH darstellt, R&sub2; und R'&sub2; Wasserstoff darstellen und Z SO&sub2; darstellt, werden in Zwischenprodukte (VII) umgewandelt, bei denen X Chlor oder Brom darstellt, und wie zuvor beschrieben mit einem Piperazin der Struktur (IV) zur Herstellung des Produkts der Formel (I) kondensiert.
  • Als Teil dieser Erfindung muß auch die Möglichkeit zur Umwandlung von ursprünglich durch die Verfahren (A) und (B) wie zuvor beschrieben hergestellten Derivate der Formel (I) in neue Derivate der Formel (I) durch Fachleuten gut bekannte Techniken und Methoden betrachtet werden. So werden beispielsweise die Derivate der Formel (I), bei denen R&sub3; Wasserstoff darstellt, in Derivate der Formel (I) umgewandelt werden, bei denen R&sub3; einen Alkyl-, Benzyl- oder Acylrest darstellt, durch jeweilige Reaktion mit einem Alkylchlorid, Benzylchlorid oder Säurechlorid oder Säureanhydrid im basischen Medium durch für diesen Reaktionstyp gut bekannte Methoden und Techniken, die beispielsweise in "The Chemistry of Indoles", herausgegeben von R. S. Sundberg, Band 18 von "Organic Chemistry, A Series of Monograph", Academic Press, NY, 1970 beschrieben sind.
  • Es versteht sich, daß es bei bestimmten obigen Umwandlungen notwendig oder wünschenswert sein kann, die möglichen empfindlichen Gruppen des Moleküls zu schützen, um unerwünschte Sekundärreaktionen zu vermeiden. Dies kann realisiert werden durch Verwendung von üblichen Schutzgruppen wie die in "Protective Groups in Organic Synthesis", Herausgeber J. F. Mc Owie, Plenum Press, 1973 und in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1981 beschriebenen. Die Schutzgruppen können während jedes geeigneten Schrittes entfernt werden unter Verwendung von Methoden und Techniken, die genauso in den zuvor zitierten Referenzen beschrieben sind. So kann es in einigen speziellen Fällen notwendig sein, den Indol-Stickstoff während der Herstellung der Verbindungen der Formel (I), bei denen R&sub3; Wasserstoff darstellt, zu schützen.
  • Falls die Isolierung einer erfindungsgemäßen Verbindung im Salzzustand, beispielsweise im Zustand eines durch Zugabe einer Säure gebildeten Salzes gewünscht wird, kann man dorthin gelangen durch Behandlung der freien Base der allgemeinen Formel (I) mit einer geeigneten Säure, bevorzugt in äquivalenter Menge, oder mit Kreatininsulfat in einem geeigneten Lösungsmittel.
  • Wenn die oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Stereoisomeren-Mischungen ergeben, können diese Isomere durch übliche Methoden wie die präparative Chromatographie getrennt werden.
  • Wenn die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein oder mehrere asymmetrische Zentren besitzen, können sie in Form einer racemischen Mischung oder in Form von Enantiomeren hergestellt werden, entweder durch enentioselektive Synthese oder durch Trennung. Die Verbindungen der Formel (I), die mindestens ein asymmetrisches Zentrum besitzen, können beispielsweise durch übliche Techniken in ihre Enantiomeren getrennt werden wie die Bildung von Diastereomeren-Paaren durch Bildung eines Salzes mit einer optisch aktiven Säure wie (-) Di- p-tolouyl-1-Weinsäure, (+) Di-p-tolouyl-1-Weinsäure, (+) Kampfersulfonsäure, (-) Kampfersulfonsäure, (+) Phenylpropionsäure, (-) Phenylpropionsäure, gefolgt von fraktionierter Kristallisation und Freisetzung der freien Base. Die Verbindungen der Formel (I), bei denen R&sub6; ein Wasserstoff ist, und die mindestens ein asymmetrisches Zentrum umfassen, können genauso durch Bildung von diastereomeren Amiden getrennt werden, die durch Chromatographie getrennt und zur Freisetzung des chiralen Hilfsstoffs hydrolysiert werden.
  • In allgemeiner Weise können die Verbindungen der Formel (I) durch übliche Methoden gereinigt werden, beispielsweise durch Kristallisation (insbesonder, wenn die Verbindungen der Formel (I) in Salzform isoliert werden), Chromatographie oder Extraktion.
  • Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung, ohne sie jedoch in ihrer Tragweite zu beschränken. Beispiel 1 - Hydrochlorid von 4-o-Tolyl-1-(tryptamin-5-O- carboxymethyl)piperazid Methode B 1A - t-Butoxycarbamat von 5-Hydroxytryptamin:
  • Das Kreatininsulfat-Monohydrat-Salz von Serotonin (20 g, 49,3 mmol) wird mit Di-tertiärbutyldicarbonat (16,1 g, 74 mmol) in Wasser (360 ml) in Gegenwart von 2 N Soda (72 ml) bei Raumtemperatur behandelt. Nach 1 Stunde wird die Reaktion mit Ethylacetat (600 ml) verdünnt und während 10 Minuten gerührt. Die beiden gebildeten Phasen werden durch Dekantieren getrennt; die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Sirup wird auf einer Kieselgelsäule durch Elution mit einer Mischung Dichlormethan/Methanol (20 : 1; v/v) chromatographiert. Die reine Verbindung wird in Form eines braunen Sirups isoliert (11,1 g; 81%).
  • (C&sub1;&sub5;H&sub2;ON&sub2;O&sub3;, : C 65,20; H 7,30; N 10,14; : C 64,15; H 7,47; N 9,77.
  • : 1,44 s, 9H (tBu); 2,86 t, 2H (CH&sub2;); 3,45 m, 2H (CH&sub2;); 4,68 s, 1H (NH); 5,59 s, 1H (O-H); 6,77-7,26 m, 4H (Ar); 7,99 s, 1H (NH). 1B - Tert-butoxycarbamat von Tryptamin-5-(methyl-O-acetat):
  • Die Verbindung 1A (5,5 g; 20,07 mmol) in Lösung in Methylethylketon (70 ml) wird in Gegenwart von Kaliumcarbonat (6,9 g; 50,1 mmol) und Kaliumiodid (33 mg; 0,2 mmol) tropfenweise mit Methylbromoacetat (3,3 ml; 36,1 mmol) behandelt. Die Mischung wird anschließend während 5 Stunden unter Rückfluß gehalten, auf Raumtemperatur abgekühlt, über Celite filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Sirup wird in Ethylether aufgenommen, mit 0,5 N Soda und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat gewaschen, filtriert und anschließend zur Trockne eingedampft. Der erhaltene braune Feststoff wird auf einer Kieselgelsäule durch Elution mit einer Mischung Chloroform/Methanol/Ammoniak (95 : 4,5 : 0,5; v/v) chromatographiert. Die reine Verbindung wird isoliert (6,4 g; 91%).
  • (C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub5;, C 62,06; H 6,94; N 8,04; : C 61,44; H 6,88; N 7,52.
  • : 1,44 s, 9H (tBu); 2,88 t, 2H (CH&sub2;); 3,42 m, 2H (CH&sub2;); 3,82 s, 3H (OMe); 4,77 s, 3H (COCH&sub2;O + NH); 6,88-7,28 m, 4H (Ar); 8,38 s, 1H (NH). 1C - Tert-butoxycarbamat von Tryptamin-5-(O-essigsäure):
  • Die Verbindung 1B (14,0 g; 40,24 mmol) in einer Lösung in Ethanol (250 ml) und Wasser (1 ml) wird mit Pottasche in Pastillenform (8,9 g; 157 mmol) bei Raumtemperatur während 3 Stunden behandelt. Die Mischung wird anschließend durch Eindampfen konzentriert, mit Wasser verdünnt, durch Chlorwasserstoffsäure (1N) bis zu pH 3 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend zur Trockne eingedampft.
  • Der erhaltene gelbe Sirup (12,1 g; 90%) wird ohne weitere Reinigung verwendet.
  • : 1,94 s, 9H (tBu); 2,88 t, 2H (CH&sub2;); 3,42 m, 2H (CH&sub2;); 4,70 s, 2H (COCH&sub2;O); 4,98 s, 1H (NH); 6,90-7,30 m, 4H (Ar); 8,05 s, 1H (NH). 1D - Hydrochlorid von 4-o-Tolyl-1-(tert-butoxycarbamattryptamin-5-O-carboxymethyl)piperazid:
  • Eine Mischung von Verbindung 1C (1,0 g; 2,99 mmol) und von N- Methylmorpholin (0,362 ml; 3,3 mmol) in Dichlormethan bei -10ºC wird tropfenweise mit Ethylchloroformiat behandelt. Nach Rühren während 10 Minuten wird Ortho-tolylpiperazin (1,1 g; 4,5 mmol) zugegeben, und anschließend wird die Mischung während 2 Stunden bei -10ºC bis Raumtemperatur gerührt. Das Medium wird anschließend mit Dichlormethan verdünnt, mit Natriumbicarbonat und anschließend mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Sirup wird auf einer Kieselgelsäule durch Elution mit einer Mischung Dichlormethan/Methanol (20 : 1; v/v) chromatographiert. Die reine Verbindung wird in Form eines weißen Feststoffs (1,16 g; 69%) isoliert, der in Ethylether umkristallisiert wird. Die erhaltene Verbindung wird mit Dichlormethan verdünnt und das Hydrochlorid durch Zugabe der notwendigen Menge Chlorwasserstoffsäure in Ether gebildet. Die Kristalle werden in Ethylacetat umkristallisiert.
  • (C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub7;N&sub4;O&sub4;Cl), : C 63,56; H 7,04; N 10,59; : C 64,31; H 6,88; N 10,65.
  • Protonen-Kernresonanzspektrum, DMSO-d&sub6; (ppm): 1,38 s, 9H (tBu); 2,28 s, 3H (CH&sub3;); 2,79 m, 6H (CH&sub2;); 3,21 m, 2H (CH&sub2;); 3,65 s, 2H (CH&sub2;); 4,80 s, 2H (COCH&sub2;O); 6,75-7,26 m, 8H (Ar), 10,67 s, 1H (NH).
  • : 134ºC
    • 1 - Hydrochlorid von 4-o-Tolyl-1-(tryptamin-5-O- carboxymethyl)piperazid:
  • Die Verbindung 1D in Form der freien Base (200 mg; 0,41 mmol) in Lösung in Toluol (10 ml) wird mit Trifluoressigsäure behandelt (2 ml). Nach 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird das Medium mit Ethylacetat verdünnt, mit 2 N Soda (2 mal), mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
  • Der erhaltene Sirup wird auf einer Kieselgelsäule chromatographiert durch Elution mit einer Mischung Chloroform/Methanol/Ammoniak (85 : 14 : 1; v/v). Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert (92 mg; 57 %). Die erhaltene Verbindung wird mit Dichlormethan verdünnt und das Hydrochlorid wird durch Zugabe der notwendigen Menge von Chlorwasserstoffsäure in Ether gebildet.
  • (C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub4;Cl&sub2;), : C 61,53; H 6,08; N 10,25; : C 61,25; H 6,07; N 10,06.
  • : 2,30 s, 3H (CH&sub3;); 2,85-3,00 m, 8H (CH&sub2;); 3,66 s, 4H (CH&sub2;); 4,85 s, 2H (COCH&sub2;O); 6,76-7,29 m, 8H (Ar); 8,05 s, 3H (NH&sub3;&spplus;); 10,86 s, 1H (NH&spplus;).
  • Beispiel 2 - Hydrochlorid von 4-o-Tolyl-1-(tryptamin-5-O- carboxymethyl) piperazid: Methode A 2A - 4-o-Tolyl-1-chloroacetyl-piperazid:
  • Ortho-tolylpiperazin (3,5 g; 20,0 mmol) in Lösung in Methylethylketon (35 ml) wird in Gegenwart von Calciumcarbonat (6 g; 60,0 mmol) bei 0ºC tropfenweise mit Chloracetylchlorid (1,59 ml; 20,0 mmol) behandelt. Nach 15 Minuten wird das Medium mit Ethylacetat verdünnt, über Celite filtriert, mit Wasser und anschließend mit einer Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene gelbe Feststoff (3,7g; 74%) wird ohne weitere Reinigung im folgenden Schritt eingesetzt. 1D - Hydrochlorid von 4-o-Tolyl-1-(tert-butoxycarbamattryptamin-5-O-carboxymethyl)piperazid:
  • Eine Mischung der Verbindung 1A (2,27 g; 8,23 mmol) und der Verbindung 2A (3,7 g; 14,8 mmol) in Methylethylketon (45 ml) wird in Gegenwart von Kaliumcarbonat (2,8 g; 20,6 mmol) und Kaliumiodid (70 mg; 0,41 mmol) während 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Medium wird anschließend mit Ethylacetat verdünnt, über Celite filtriert, mit Soda (0,5N), Wasser und anschließend mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Sirup wird auf einer Kieselgelsäule durch Elution mit einer Mischung Dichlormethan/Ethylacetat (4 : 1; v/v) chromatographiert. Das reine Produkt wird in Form von farblosem Sirup isoliert (3,16 g; 78% über zwei Stufen).
  • Das Produkt wird mit Dichlormethan verdünnt und das Hydrochlorid durch Zugabe der notwendigen Menge von Chlorwasserstoffsäure in Ether hergestellt. Die Kristalle werden in Ethylacetat umkristallisiert.
  • Die strukturellen und physikalischen Eigenschaften sind in Beispiel 1D beschrieben.
    • 1-Hydrochlorid von 4-o-Tolyl-1-(tryptamin-5-O- carboxymethyl)piperazid:
  • Das Produkt 1D (3,2 g; 6,61 mmol) führt mit der zuvor für die Synthese von Produkt 1 ausgehend von 1D beschriebenen Methode zum Produkt 1 (1,7 g; 67%). Das erhaltene Produkt 1 besitzt dieselben strukturellen und physikalischen Eigenschaften wie das Beispiel 1. Beispiel 3 - Hydrochlorid von 4-(α,α,α-Trifluoro-m-tolyl)-1- (tryptamin-5-O-carboxymethyl)piperazid:
  • Die Verbindung 3 wird ausgehend von 1-(α,α,α-Trifluoro-m-tolyl)- piperazin (0,338 ml; 1,8 mmol), Chloracetylchlorid (0,143 ml; 1,8 mmol) und dem tert-Butoxycarbamat von 5-Hydroxytryptamin 1A (276 mg; 1,0 mmol) nach dem für die Herstellung des Beispiels 2 beschriebenen Verfahren erhalten. Die Reinigung des Produkts in Form der Base wird durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule durch Elution mit einer Mischung Chloroform/Methanol/Ammoniak (85 : 14 : 1; v/v) bewirkt. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zum Dihydrochlorid-Dihydrat der Verbindung 3 führt (258 mg; 58%).
  • (C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub1;Cl&sub2;F&sub3;N&sub4;O&sub4;), : C 49,73; H 5,62; N 10,08; : C 49,73; H 5,12, N 9,94.
  • : 2,99 m, 4H (CH&sub2;); 3,30 m, 4H (CH&sub2;); 3,67 m, 4H (CH&sub2;; 4,83 s, 2H (COCH&sub2;O); 6,77-7,49 m, 8H (Ar); 8,01 s, 3H (NH&sub3;&spplus;); 10,86 s, 1H (NH)
  • Beispiel 4 - Hydrochlorid von 4-(Napht-1-yl)-1-(tryptamin-5-O- carboxymethyl)piperazid:
  • Die Verbindung 4 wird ausgehend von 1-Naphthylpiperazin (478 ml; 2,25 mmol), Chloracetylchlorid (0,179 ml; 2,25 mmol) und dem tert-Butoxycarbamat von 5-Hydroxytryptamin 1A (341 mg; 1,24 mmol) nach dem für die Herstellung des Beispiels 2 beschriebenen Verfahren erhalten. Die Reinigung des Produkts in Form der Base wird durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule durch Elution mit einer Mischung Chloroform/Methanol/Ammoniak (80 : 19 : 1; v/v) bewirkt. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zum Dihydrochlorid-Dihydrat der Verbindung 4 führt.
  • (C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;Cl&sub2;N&sub4;O&sub2;, 1/3 Et&sub2;O), : C 62,34; H 6,39; N 10,65; : C 62,52; H 6,49, N 10,45.
  • : 1,09 t, 2H (1/3 Et); 3,00 s, 8H (CH&sub2;); 3,36-q, 4/3 H (1/3 Et); 3,84 s, 4H (CH&sub2;); 4,85 s, 2H (COCH&sub2;O); 6,80-8,22 m, 14H (Ar + NH&sub3;&spplus;); 10,86 s, 1H (NH).
  • : 220ºC Beispiel 5 - Hydrochlorid von 4-(2,3-Xylyl)-1-(tryptamin-5-O- carboxymethyl)piperazid: 5A - Hydrochlorid von 4-(2,3-Xylyl)-1-(tert-butoxycarbamattryptamin-5-O-carboxymethyl)-piperazid
  • Die Verbindung SA wird ausgehend von 1-(2,3-Xylyl)- piperazin (334 ml; 1,8 mmol), Chloracetylchlorid (0,143 ml; 1,8 mmol) und dem tert-Butoxycarbamat von 5-Hydroxytryptamin 1A (276 mg; 1,0 mmol) nach dem für die Herstellung des Beispiels 2B beschriebenen Verfahren erhalten. Die Reinigung des Produkts in Form der Base wird durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule durch Elution mit einer Mischung Dichlormethan/Aceton (20 : 1; v/v), anschließend (10 : 1; v/v) bewirkt. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zur erwarteten Verbindung führt.
  • (C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub9;N&sub4;O&sub4;Cl), : C 64,13; H 7,24; N 10,32; : C 63,43; H 7,35; N 10,01.
  • : 1,37 s, 9H (tBu); 2,21 s, 6H (CH&sub3;); 2,75 m, 6H (CH&sub2;); 3,18 s, 2H (CH&sub2;); 3,68 s, 4H (CH&sub2;); 4,80 s, 2H (COCH&sub2;O); 6,74-7,25 m, 7H (Ar); 10,68 s, 1H (NH).
  • 90ºC
    • 5 - Hydrochlorid von 4-(2,3-Xylyl)-1-(tryptamin-5-O- carboxymethyl)piperazid:
  • Die Verbindung 5A in Form der Base (173 mg; 0,34 mmol), behandelt unter den für die Herstellung des Produkts 1 ausgehend von Produkt 1D beschriebenen Bedingungen und unter denselben Bedingungen gereinigt, ermöglicht die Herstellung eines farblosen Sirups (108 mg; 78%).
  • Dieser Sirup führt durch Zugabe der notwendigen Menge an Chlorwasserstoffsäure in Ether zum Bis-Hydrochlorid 5.
  • (C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;Cl&sub2;N&sub4;O&sub2;, 1/3 Et&sub2;O), : C 60,12; H 6,73; N 11,69; : C 61,22; H 7,07; N 11,31
  • : 2,22 s, 6H (CH&sub3;); 2,81-3,00 m, 8H (CH&sub2;); 3,70 s, 4H (CH&sub2;); 4,82 s, 2H (OCH&sub2;CO); 6,77-7,29 m, 7H (Ar); 8,08 s, 3H (NH&sub3;&spplus;); 10,86 s, 1H (NH).
  • : 132ºC Beispiel 6 - Hydrochlorid von 4-(m-Methoxyphenyl)-1-(tryptamin- 5-O-carboxymethyl)-piperazid: 6A - Hydrochlorid von 4-(m-Methoxyphenyl)-1-(tert- butoxycarbamat-tryptamin-5-O-carboxymethyl)-piperazid:
  • Die Verbindung 6A wird ausgehend von m- Methoxyphenylpiperazin (300 ml; 1,56 ml), Chloracetylchlorid (0,124 ml; 1,56 mmol) und dem tert-Butoxycarbamat von 5- Hydroxytryptamin 1A (237 mg; 0,86 mmol) nach dem für die Herstellung des Beispiels 2B (Methode A) beschriebenen Verfahren erhalten. Die Reinigung des Produkts in Form der Base wird durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule durch Elution mit einer Mischung Dichlormethan/Aceton (10 : 1; v/v) bewirkt. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zur erwarteten Verbindung führt (707 mg; 78%)
  • (C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub7;ClN&sub4;O&sub5;, 1/4 Et&sub2;O), : C 59,89; H 7,19; N 9,63; : C 59,97; H 6.87; N 9,62.
  • : 1,09 t, 3/2 H (Et&sub2;O); 1,37 s, 9H (tBu); 2,74 m, 2H (CH&sub2;); 3,32 m, 7H (CH&sub2; + Et&sub2;O); 3,74 s, 6H (CH&sub2; + H&sub2;O); 4,81 s, 2H (OCH&sub2;CO); 6,55-7,25 m, 9H (Ar + NH); 10,70 s, 1H (NH).
  • : 146ºC
    • 6 - Hydrochlorid von 1-(tryptamin-5-O-carboxymethyl)-4-(m- methoxyphenyl)piperazid:
  • Diese Verbindung wird ausgehend vom Produkt 6A (154 mg; 0,302 mmol) nach dem für die Herstellung des Produkts 1 ausgehend von 1D beschriebenen Verfahren erhalten. Die Reinigung des Produkts in Form der Base wird durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule durch Elution mit einer Mischung Chloroform/Methanol/Ammoniak (80 : 19 : 1; v/v) bewirkt. Ein farbloser Sirup wird erhalten (111 mg; 91%).
  • Dieser Sirup führt durch Zugabe der notwendigen Menge Chlorwasserstoffsäure in Ether zum Bis-Hydrochlorid.
  • : 3,00 s, 4H (CH&sub2;); 3,26 d, 4H (CH&sub2;); 3,74 s, 7H (CH&sub2; + OCH&sub3;); 4,83 s, 2H (OCH&sub2;CO); 6,54-7,28 m, 8H (Ar); 8,16 s, 3H (NH); 10,86 s, 1H (NH). Beispiel 7 - Hydrochlorid von 4-Methyl-1-(tryptamin-5-O- carboxymethyl)piperazid: 7A - Hydrochlorid von 4-Methyl-1-(tert-butoxycarbamat-tryptamin- 5-O-carboxymethyl)piperazid:
  • Die Verbindung 7A wird ausgehend von Methylpiperazin (300 mg; 3,00 mmol), Chloracetylchlorid (0,239 ml; 3,9 mmol) und dem tert-Butoxycarbamat von 5-Hydroxytryptamin 1A (455 mg; 1,65 mmol) nach dem für die Herstellung der Verbindung 2B (Methode A) beschriebenen Verfahren erhalten. Die Reinigung des Produkts in Form der Base wird durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule durch Elution mit einer Mischung Dichlormethan/Methanol (10 : 1; v/v) bewirkt. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirup isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zur erwarteten Verbindung führt (918 mg; 65%).
  • (C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub5;ClN&sub4;O&sub5;); : C 56,10; H 7,49; N 11,90; : C 57,21; H 7,50; N 11,51.
  • : 1,36 s, 9H (tBu); 2,75 s, 5H; 3,21 m, 10H; 4,80 s, 2H (OCH&sub2;CO); 6,74-7,25 m, 5H (Ar + NH); 10,69 s, 1H (NH); 11,28 s, 1H (NH).
  • : 204ºC
    • 7 - Hydrochlorid von 4-Methyl-1-(tryptamin-5-O- carboxymethyl)piperazid:
  • Diese Verbindung wird ausgehend vom Produkt 7A (150 mg; 0,36 mmol) nach dem für die Herstellung des Produkts 1 ausgehend von 1D beschriebenen Verfahren erhalten. Die Reinigung des Produkts in Form der Base wird durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule durch Elution mit einer Mischung Chloroform/Methanol/Ammoniak (80 : 19 : 1; v/v) bewirkt. Ein farbloser Sirup wird erhalten (102 mg; 79%).
  • Dieser Sirup führt durch Zugabe der notwendigen Menge Chlorwasserstoffsäure in Ether zum Bis-Hydrochlorid.
  • : 2,77 s, 3H 3,00- 3,57 m, 10H (CH&sub2;); 4,15-4,37 m, 2H; 4,85 s, 2H (COCH&sub2;); 6,80 dd, 1H (Ar); 7,23 m, 3H (Ar); 8,18 s, 3H (NH&sub3;&spplus;); 10,86 s, 1H (NH); 11,39 s, 1H (NH). Beispiel 8 - Hydrochlorid von 1-[(tert-Butoxycarbamat)- tryptamin-5-O-carboxymethyl]-4-[10-(8-methylthio-10,11- dihydrodibenzo[b,f]thiepin)]piperazid:
  • Die Verbindung wird ausgehend von 8-Methylthio-10-piperazino- 10,11-dihydrodibenzo[b,f]thiepin (Protiva und Kollegen, Collektion Czechoslov. Chem. Commun., 36, 2226-2247, 1971) (300 mg, 0, 876 mmol), Chloracetylchlorid (0, 069 ml; 0, 876 mmol) und dem tert-Butoxycarbamat von 5-Hydroxytrpytamin 1A (132 mg; 0,48 mmol) nach dem für die Herstellung der Verbindung 2B (Methode A) beschriebenen Verfahren erhalten. Die Reinigung des Produkts in Form der Base wird durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule durch Elution mit einer Mischung Dichlormethan/Ethylacetat (5 : 1, v/v) bewirkt. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirups isoliert (420 mg; 74%). Das Hydrochlorid wird durch Zugabe der notwendigen Menge Chlorwasserstoffsäure in Ether erhalten.
  • (C&sub3;&sub6;H&sub4;&sub3;N&sub4;O&sub4;S&sub2;Cl), : C 60,61; H 6,35; N 7,85; : C 61,15; H 6,65; N 7,52.
  • : 1,37 s, 9H (tBu); 2,74 m, 2H; 3,17-3,99 m, 13H (CH&sub2;); 4,78 s, 2H (OCH&sub2;CO); 5,26 s, 1H (Ar); 10,69 s, 1H (NH); 11,46 s, 1H (NH).
  • : 158ºC Beispiel 9 - Hydrochlorid von 4-O-Tolyl-1-[tryptamin-5-O-(α- phenyl-carboxymethyl)]piperazid:
  • Die Verbindung 9 wird ausgehend von 4-o-Tolylpiperazin (2,5 g; 14,3 mmol), α-Chlorphenylacetylchlorid (2,26 ml; 14,3 mmol) und dem tert-Butoxycarbamat von 5-Hydroxytryptamin 1A (2,17 g; 7,86 mmol) nach dem für die Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhalten. Die Reinigung des Produkts in Form der Base wird durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule durch Elution mit einer Mischung Chloroform/Methanol/Ammoniak (80 : 19 : 1, v/v) bewirkt. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirup (58%) isoliert. Das Hydrochlorid wird durch Zugabe der notwendigen Menge von Chlorwasserstoffsäure in Ether erhalten.
  • : (C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub3;Cl&sub2;); : C 63,79; H 6,50; N 10,26; : C 63,83; H 6,61; N 10,00.
  • : 2,24 s, 3H (CH&sub3;); 2,75 m, 4H (CH&sub2;); 2,99 s, 4H (CH&sub2;); 3,47-3,86 m, 4H (CH&sub2;); 6,34 s, 1H (CH); 6,83-7,62 m, 13H (Ar); 8,11 s, 3H (NH&sub3;&spplus;); 10,88 s, 1H (NH).
  • : 164ºC Beispiel 10 - Hydrochlorid von 4-Naphthyl-1-[tryptamin-5-O-(α- phenyl-carboxymethyl)]piperazid:
  • Die Verbindung 10 wird ausgehend von Napht-1-yl-piperazin (0,60 g; 4,18 mmol), α-Chlorphenylacetylchlorid (0,66 ml; 4,18 mmol) und dem tert-Butoxycarbamat von 5-Hydroxytryptamin 1A (0,63 g; 2,30 mmol) nach dem für die Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhalten. Die Reinigung des Produkts in Form der Base wird durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule durch Elution mit einer Mischung Chloroform/Methanol/Ammoniak (80 : 19 : 1, v/v) bewirkt. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirup (1,03; 49% für die drei Stufen) isoliert. Das Hydrochlorid wird durch Zugabe der notwendigen Menge von Chlorwasserstoffsäure in Ether erhalten.
  • : (C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub7;N&sub4;O&sub4;Cl), : C 66,54; H 6,41; N 9,70; : C 67,02; H 6,16; N 9,33.
  • : 2,99 s, 8H (CH&sub2;); 4,00 m, 4H (CH&sub2;); 8,36 s, 1H (CH); 6,85-7,87 m, 16H (Ar); 8,13 s, 3H (NH&sub3;&spplus;); 10,89 s, 1H (NH).
  • : 178ºC. Beispiel 11 - Hydrochlorid von 4-o-Tolyl-1-[tryptamin-5-O-(αmethyl-carboxymethyl)]piperazid:
  • Die Verbindung 11 wird ausgehend von 4-o-Tolylpiperazin (0,40 g; 2,26 mmol), α-Methyl-acetylchlorid (0,22 ml; 2,26 mmol) und dem tert-Butoxycarbamat von 5-Hydroxytryptamin 1A (0,34 g; 1,24 mmol) nach dem für die Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhalten. Die Reinigung des Produkts 11 in Form der Base wird durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule durch Elution mit einer Mischung Chloroform/Methanol/Ammoniak (80 : 18,5 : 1, v/v) bewirkt. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirup (269 mg; 30% für die drei Stufen) isoliert. Das Hydrochlorid wird durch Zugabe der notwendigen Menge von Chlorwasserstoffsäure in Ether erhalten.
  • : (C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub6;N&sub4;O&sub4;Cl&sub2;), : C 55,92; H 7,03; N 10,86; : C 56,54; H 6,83; N 10,62.
  • : 1,45 d, 3H (CH&sub3;); 2,28 s, 3H (CH&sub3;); 2,81 s, 4H (CH&sub2;); 2,99 s, 4H (CH&sub2;); 3,62-3,77 m, 4H (CH&sub2;); 5,28 q, 1H (CH); 6,75 dd, 1H; 6,95-7,29 m, 7H (Ar) 8,09 s, 3H (NH&sub3;&spplus;); 10,88 s, 1H (NH).
  • : 153-154ºC (Polymorphismus) Beispiel 12 - Hydrochlorid von 4-(Napht-1-yl)-1-(tryptamin-5-O- methylsulfonyl)piperazid;
  • Die Verbindung 12 wird ausgehend von 1-Naphthylpiperazin (800 mg; 3,76 mmol), Chlormethansulfonylchlorid (561 mg; 3,76 mmol) und dem tert-Butoxycarbamat von 5-Hydroxytryptamin 1A (520 mg; 2,07 mmol) nach dem für die Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhalten. Die Reinigung des Produkts in Form der Base wird durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule durch Elution mit einer Mischung Chloroform/Methanol/Ammoniak (80 : 19 : 1, v/v) bewirkt. Das reine Produkt wird in Form eines farblosen Sirup isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zur erwarteten Verbindung führt (580 mg; 56%). Beispiel 13 - Hydrochlorid von 4-m-Chlorophenyl-1-(tryptamin-5- O-propyl)piperazin: 13 A - 4-m-Chlorophenyl-1-(tert-butoxycarbamat-tryptamin-5-O- propyl)piperazin:
  • Eine Mischung von 1-(3-Chlorophenyl)-4-(3-chloropropyl)piperazin (700 mg; 2,56 mmol) und dem tert-Butoxycarbamat von 5- Hydroxytryptamin 1A (353 mg; 1,28 mmol) in Dimethylformamid (6 ml) in Gegenwart von Kaliumiodid (425 mg; 2,56 mmol) und Kaliumcarbonat (530 mg; 3,84 mmol) wird während 7 Stunden auf 100ºC erhitzt. Das Medium wird anschließend mit Ether verdünnt, mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird auf Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Sirup wird auf einer Kieselgelsäule durch Elution mit einer Mischung Dichlormethan/Methanol (20 : 1; v/v) gereinigt. Die reine Verbindung wird in Form von Sirup (426 mg; 56%) isoliert.
    • 13 - Hydrochlorid von 4-m-Chlorophenyl-1-(tryptamin-5-O- propyl)piperazin:
  • Die Verbindung 13A (200 mg; 0,39 mmol), behandelt unter den für die Herstellung von Produkt 1 ausgehend von Produkt 1D beschriebenen Bedingungen und unter denselben Bedingungen gereinigt, ermöglicht die Herstellung eines farblosen Sirups (133 mg; 75%).
  • Dieser Sirup führt durch Zugabe der notwendigen Menge von Chlorwasserstoffsäure in Ether zum Hydrochlorid 13. Beispiel 14 - Hydrochlorid von 4-(4-Acetylphenyl)-1-(tryptamin- 5-O-carboxymethyl)piperazid:
  • Die Verbindung 14 wird ausgehend von 4'-Piperazinoacetophenon (531 mg; 2,44 mmol), Chloracetylchlorid (0,194 ml; 2,44 mmol) und dem tert-Butoxycarbamat von 5-Hydroxytryptamin 1A (374 mg: 2,35 mmol) nach dem für die Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhalten. Die Reinigung des Produkts in Form der Base wird durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule durch Elution mit einer Mischung Chloroform/Methanol/Ammoniak (80 : 19 : 1, v/v) bewirkt. Das reine Produkt wird in Form von gelbem Sirup isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zur erwarteten Verbindung führt (307 mg; 45%).
  • : (C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;N&sub4;O&sub3;Cl); : C 63,08; H 6,40; N 12,26; : C 62,86; H 6,55; N 12,03.
  • : 2,46 s (3H (CH&sub3;); 2,92-3,02 m, 4H (CH&sub2;): 3,37 m, 4H (CH&sub2;); 3,63 m, 4H (CH&sub2;); 4,83 s, 2H (COCH&sub2;O); 6,77-7,29 m, 6H (Ar); 7,69-7,85 m, 5H (Ar + NH&sub3;&spplus;); 10,85 s, 1H (NH).
  • : 155ºC (Zers.) Beispiel 15 - Hydrochlorid von 4-(2,4-Dimethylphenyl)-1- (tryptamin-5-O-carboxymethyl)piperazid:
  • Die Verbindung 15 wird ausgehend von 1-(2,4- Dimethylphenyl)piperazin (1000 mg; 5,26 mmol) Chloracetylchlorid (0,419 ml; 5,26 mmol) und dem tert-Butoxycarbamat von 5- Hydroxytryptamin 1A (682 mg; 2,47 mmol) nach dem für die Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhalten. Die Reinigung des Produkts in Form der Base wird durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule durch Elution mit einer Mischung Chloroform/Methanol/Ammoniak (80 : 18 : 2, v/v) bewirkt. Das reine Produkt wird in Form von farblosen Sirup isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zur erwarteten Verbindung führt (720 mg; 71%).
  • : (C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;NaO&sub2;Cl&sub2;), : C 60,12; H 6,73; N 11,69; : C 59,85; H 6,99; N 11,58.
  • : 2,23 s, 3H (CH&sub3;); 2,29 s, 3H (CH&sub3;); 2,89-3,00 m, 8H (CH&sub2;); 3,70 m, 4H (CH&sub2;); 4,83 s, 2H (COCH&sub2;O); 6,77-7,29 m, 7H (Ar); 8,11 s, 3H (NH&sub3;&spplus;); 10,87-10,88 d, 1H (NH).
  • : 162ºC Beispiel 16 - Hydrochlorid von 4-(4-Chlorophenyl)-1-(tryptamin- 5-O-carboxymethyl)piperazid:
  • Die Verbindung 16 wird ausgehend von 1-(4-Chlorophenyl)piperazin (2,5 g; 12,71 mmol) Chloracetylchlorid (2,15 ml; 15,26 mmol) und dem tert-Butoxycarbamat von 5-Hydroxytryptamin 1A (1,53 g; 5,55 mmol) nach dem für die Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhalten. Die Reinigung des Produkts in Form der Base wird durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule durch Elution mit einer Mischung Chloroform/Methanol/Ammoniak (80 : 19 : 1; v/v) bewirkt. Das reine Produkt wird in Form von farblosem Sirup isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zur erwarteten Verbindung führt (1,48 g; 55%).
  • : (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub7;N&sub4;O&sub2;Cl&sub3;), : C 54,39; H 5,60; N 11,53; : C 53,96; H 5,58; N 11,11.
  • : 2,99-3,22 m, 8H (CH&sub2;); 3,67 m, 4H (CH&sub2;); 4,83 s, 2H (COCH&sub2;O); 6,77-7,30 m, 8H (Ar); 8,10 s, 3H (NH&sub3;&spplus;); 10,86 s, 1H (NH).
  • : 259ºC. Beispiel 17 - Hydrochlorid von 4-(3,4-Dichlorophenyl)-1- (tryptamin-5-O-carboxymethyl)piperazid:
  • Die Verbindung 17 wird ausgehend von 1-(3,4- Dichlorophenyl)piperazin (600 mg; 2,69 mmol), Chloracetylchlorid (0,207 ml; 2,60 mmol) und dem tert-Butoxycarbamat von 5- Hydroxytryptamin 1A (420 mg; 1,52 mmol) nach dem für die Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhalten. Die Reinigung des Produkts in Form der Base wird durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule durch Elution mit einer Mischung Chloroform/Methanol/Ammoniak (80 : 19 : 1; v/v) bewirkt. Das reine Produkt wird in Form von farblosem Sirup isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zur erwarteten Verbindung führt (584 mg; 74%).
  • : (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;N&sub4;O&sub2;Cl&sub4;H&sub2;O), : C 48,44; H 5,32; N 10,27; : C 48,53; H 5,02; N 9,98.
  • : 3,00-3,27 m, 8H (CH&sub2;); 3,65 m, 4H (CH&sub2;); 4,82 s, 2H (COCH&sub2;O); 6,77-7,44 m, 7H (Ar); 8,15 s, 3H (NH&sub3;&spplus;); 10,86 s, 1H (NH).
  • : 179-181ºC. Beispiel 18 - Hydrochlorid von 4-(4-Methoxyphenyl)-1-tryptamin- 5-O-carboxymethyl)piperazid:
  • Die Verbindung 18 wird ausgehend von 1-(4- Methoxyphenyl)piperazin (600 mg; 3,12 mmol), Chloracetylchlorid (0,25 ml; 3,12 mmol) und dem tert-Butoxycarbamat von 5- Hydroxytryptamin 1A (362 mg; 1,31 mmol) nach dem für die Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhalten. Die Reinigung des Produkts in Form der Base wird durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule durch Elution mit einer Mischung Chloroform/Methanol/Ammoniak (80 : 19,5 : 0,5; v/v) bewirkt. Das reine Produkt wird in Form von farblosem Sirup isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zur erwarteten Verbindung führt (455 mg; 53%).
  • : (C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub3;Cl&sub2;, 1,7 H&sub2;O), : C 53,95; H 6,57; N 10,94; : C 54,41; H 6,29; N 10,47.
  • : 3,00 s, 4H (CH&sub2;); 3,38 m, 4H (CH&sub2;); 3,76 s, 3H (OMe); 3,95 m, 4H (CH&sub2;); 4,87 s, 2H (COCH&sub2;O); 6,78-7,53 m, 8H (Ar); 8,09 s, 3H (NH&sub3;&spplus;); 10,86 s, 1H (NH).
  • : 170ºC. Beispiel 19 - Hydrochlorid von 4-Cyclopentyl-1-(tryptamin-5-O- carboxymethyl)piperazid:
  • Die Verbindung 19 wird ausgehend von 1-Cyclopentyl-piperazin (1000 mg; 6,48 mmol), Chloracetylchlorid (0,516 ml; 6,48 mmol) und dem tert-Butoxycarbamat von 5-Hydroxytryptamin 1A (702 mg; 2,54 mmol) nach dem für die Herstellung von Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhalten. Die Reinigung des Produkts in Form der Base wird durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule durch Elution mit einer Mischung Chloroform/Methanol/Ammoniak (80 : 19 : 1; v/v) bewirkt. Das reine Produkt wird in Form von farblosem Sirup isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zur erwarteten Verbindung führt (467 mg; 41%).
  • : (C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub2;Cl&sub2;, 0,7 H&sub2;O), : C 55,31; H 7,38; N 12,29; : C 55,44; H 7,03; N 12,03.
  • : 1,42-2,10 m, 8H (CH&sub2;); 2,99-3,63 m, 11H; 4,12-4,38 m, 2H; 4,85 s, 2H (COCH&sub2;O); 6,78-7,29 m, 4H (Ar); 8,05 s, 3H (NH&sub3;&spplus;); 10,85 s, 1H (NH); 11,32 s, 1H.
  • : 195ºC (Zers.). Beispiel 20 - Hydrochlorid von 4-(o-Tolyl)-1-(tryptamin-5-O- ethyl)piperazin:
  • 20A - tert-Butoxycarbamat von 5-(2-Chloroethoxy)tryptamin:
  • Das Produkt 1A (5 g; 18,09 mmol) in Lösung in Methylethylketon (25 ml) wird in Gegenwart von Kaliumcarbonat (15 g; 108,5 mmol) mit 1-Bromo-2-chloroethan behandelt. Nach 24 Stunden unter Rückfluß wird das Medium mit Dichlormethan verdünnt, über Celite filtriert und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene braune Sirup wird auf einer Kieselgelsäule durch Elution mit einer Mischung Dichlormethan/Aceton (30 : 1, v/v) chromatographiert. Das reine Produkt wird in Form von weißen Kristallen erhalten (5,2 g; 84%).
  • : (C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;N&sub2;O&sub3;Cl&sub3;), : C 60,26; H 6,84; N 8,27; : C 60,37; H 6,98; N 8,21.
  • : 1,46 s, 9H (tBu); 2,88-2,95 t, 2H (CH&sub2;); 3,45 m, 2H (CH&sub2;; 3,81- 3,87 t, 2H (CH&sub2;); 4,26-4,32 t, 2H (CH&sub2;); 4,65 s, 1H (NH); 6,87- 6,93 dd, 1H (Ar); 7,01-7,29 m, 3H (Ar); 8,16 s, 1H (NH).
  • Schmelzpunkt: 129ºC.
    • 20 - Hydrochlorid von 4-(o-Tolyl)-1-(tryptamin-5-O- ethyl)piperazin:
  • Eine Mischung des Produkts 20A (576 mg; 1,70 mmol) und von ortho-Tolylpiperazin (300 mg; 1,70 mmol) in Dimethylformamid (0,8 ml) in Gegenwart von Kaliumcarbonat (705 mg, 5,1 mmol) und Kaliumiodid (28 mg; 0,17 mmol) wird während 27 Stunden auf 80ºC erhitzt. Das Medium wird anschließend mit Ethylacetat verdünnt, über Baumwolle filtriert, mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Sirup wird auf einer Kieselgelsäule durch Elution mit einer Mischung Dichlormethan/Methanol (30 : 1, v/v) gereinigt. Das reine Produkt wird in Form eines beigen Schaums isoliert (676 mg; 83%). Dieses Produkt wird nach der für die Herstellung für Beispiel 1 ausgehend von 1D beschriebenen Methode entschützt. Der erhaltene Sirup wird auf einer Kieselgelsäule durch Elution mit einer Mischung Dichlormethan/Methanol/Ammoniak (80 : 19 : 1; v/v) chromatographiert. Das reine Produkt wird in Form von farblosem Sirup isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zur Verbindung 20 führt (644 mg; 89%).
  • (C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub3;N&sub4;O&sub1;Cl&sub3;), : C 56,62; H 6,82; N 11,48; : C 56,53; H 6,99; N 11,16.
  • : 2,27 s, 3H (Me); 3,02-3,37 m, 6H (CH&sub2;); 3,63-3,68 m, 4H (CH&sub2;); 4,03 s, 4H (CH&sub2;); 4,51 m, 2H (CH&sub2;); 6,80-7,32 m, 8H (Ar); 8,17 s, 3H (NH&sub3;&spplus;); 10,92- 10,93 d, 1H (NH); 11,44 s, 1H (NH+).
  • : 149-151ºC. Beispiel 21 - Hydrochlorid von 4-(Napht-1-yl)-1-(tryptamin-5-O- ethyl)piperazin:
  • Die Verbindung 21 wird ausgehend von der Verbindung 20A (1388 mg; 4,09 mmol) und 1-Naphthylpiperazin (870 mg; 4,09 mmol) nach dem für die Herstellung von Beispiel 20 beschriebenen Verfahren erhalten. Die Reinigung des Produkts in Form der Base wird durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule durch Elution mit einer Mischung Chloroform/Methanol/Ammoniak (85 : 14 : 1; v/v) bewirkt. Das reine Produkt wird in Form von farblosem Sirup isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zur erwarteten Verbindung führt (1064 mg; 72%).
  • : (C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;N&sub4;O&sub1;Cl&sub1;), : C 69,24; H 6,93; N 12,42; Cl 7,86; gefunden: C 68,78; H 6,85; N 12,26; Cl 7,25.
  • : 2,85-3,37 m, 14H (CH&sub2;); 4,15-4,21 t, 2H (CH&sub2;); 6,78-8,16 m, 13H (Ar + NH&sub3;&spplus;); 10,86 s, 1H (NH).
  • 122ºC. Beispiel 22 - Hydrochlorid von 4-(3,4-Dichlorophenyl)-1- (tryptamin-5-O-ethyl) piperazin:
  • Die Verbindung 22 wird ausgehend von der Verbindung 20A (1000 mg; 2,95 mmol) und 3,4-Dichlorophenylpiperazin (682 mg; 2,95 mmol) nach dem für die Herstellung von Beispiel 20 beschriebenen Verfahren erhalten. Die Reinigung des Produkts in Form der Base wird durch Chromatographie auf einer Kieselgelsäule durch Elution mit einer Mischung Chloroform/Methanol/Ammoniak (80 : 19 : 1; v/v) bewirkt. Das reine Produkt wird in Form von beigem Sirup isoliert, der nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Ether zur erwarteten Verbindung führt (1,11 g, 75%).
  • : (C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub9;N&sub4;O&sub1;Cl&sub5;), : C 48,69; H 5,39; N 10,32; Cl 32,66% : C 48,16; H 5,38; N 10,02; Cl 30,82.
  • : 3,00-3,94 m, 14 H (CH&sub2;); 4,85 d, 2H (CH&sub2;); 6,77-7,47 m, 7H (Ar); 8,19 s, 3H (NH&sub3;&spplus;); 10,92 s, 1H (NH); 11,62 s, 1H (NH).
  • : 154ºC.
    • Untersuchung der Affinität für die Rezeptoren 5-HT1D
  • Diese Untersuchung wird nach der von Herrick-Davis und Titeler (J. Neurochem. 50, 1624-1631, 1988) beschriebenen Technik durchgeführt.
    • - Herstellung der Membranen:
  • Schafhirne werden im lokalen Schlachthof entnommen und in Eis transportiert. Die Nuclei caudati werden entnommen, gewogen und im Polytron während 20 Sekunden (Geschwindigkeit 6-7) in 20 Volumina Tris-HCl 50 mmol, pH 7,7 homogenisiert. Das Homogenat wird 10 Minuten bei 48000 g mit einer Zentrifuge L5 50E (Beckman) zentrifugiert.
  • Der in 20 Volumina Tris-HCl 50 mmol, pH 7,7 aufgenommene Niederschlag wird während 10 Minuten bei 37ºC in ein Wasserbad gegeben, anschließend 10 Minuten bei 48000 g erneut zentrifugiert. Der so erhaltene Rückstand wird anschließend in Fraktionen von 0,5 g Gewebe eingefroren.
    • - Affinitäten:
  • Der Rückstand wird aufgetaut und mit einem Dounce in 80 Volumina Tris-HCl, 50 mM pH 7,7, enthaltend 4 mM CaCl&sub2;, 10 uM Pargylin und 0,1% Ascorbinsäure homogenisiert.
  • Die Bindung wird bei 25ºC durch Inkubation während 30 Minuten durchgeführt:
  • - 0,1 ml Puffer oder 10 uM Endkonzentration Sumatriptan zur Erzielung einer nicht spezifischen Bindung, oder das erfindungsgemäße Produkt in verschiedenen Konzentrationen (zwischen 10&supmin;¹&sup0; und 10&supmin;&sup6; M).
  • - 0,8 ml Membransuspension
  • - 0,1 ml ³H-5-HT (15 bis 30 Ci/mM, New England Nuclear France)
  • Die Inkubation wird durch schnelle Filtration auf Filtern GF/B und Waschen mit dreimal 3 ml Eispuffer mit Hilfe eines Harvesters des Fabrikats Brandel beendet, das die Filtration von 48 Proben ermöglicht. Die Filter werden in Gläschen gegeben, die 4 ml emulgatorsichere Scintillatorflüssigkeit enthalten (Packard) und die Radioaktivität mit einem Tri-carb-Zähler 4640 (Packard) gemessen.
  • Die CI&sub5;&sub0; (Konzentration, die die spezifische Affinität um 50 % inhibiert) wird graphische bestimmt.
  • Die CI&sub5;&sub0; von verschiedenen Produkten, die Teil dieser Erfindung sind, für die weiteren Rezeptoren, wurden nach den in den folgenden Referenzen beschriebenen Techniken gemessen:
    • * Rezeptoren 5-HT1A und B
  • Peroutka S. J. Pharmacological differentiation and characterization of 5-HT1A, 5-HT1B and 5-HT1C binding sites in rat frontal cortex. J. Neurochem., 45, 529-540, 1986.
    • * Rezeptor 5-HT1C
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    • * Rezeptor 5-HT&sub2;
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    • * α1-adrenerger Rezeptor
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    • * α2-adrenerger Rezeptor
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    • * D2-dopaminerger Rezeptor
  • Nisnik H. B., Grigoriadis D. E., Pri-Bar I., Buchinan O, and Seeman P. Dopamine D2 receptors selectively labeled by a benzamide neuroleptic: ³H-YM-09159-2 Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 329, 333-343, 1985. Affinitätsprofil der Moleküle (CI&sub5;&sub0; · 10&supmin;&sup9;M)
  • * Die Beispiele sind die zur Darstellung der Erfindung im Text beschriebenen.
  • # STD entspricht der Standardabweichung
  • x Verhältnis der CI&sub5;&sub0; jedes Produktes für die Rezeptoren 5HT1A und 5HT1D
  • Die neuen vom Piperazin abgeleiteten Indol-Verbindungen, die Teil dieser Erfindung sind, sind Liganden mit einer außerordentlichen Affinität für die Rezeptoren 5HT1D und 5HT1B, wie in den vorstehend beschriebenen Beispielen gezeigt. Zahlreiche Verbindungen, die einen wesentlichen Teil der vorliegenden Erfindung bilden, zeigen darüber hinaus den Vorteil, daß sie besonders selektiv für den Rezeptor 5HT1D, verglichen mit den Rezeptoren 5HT1A, 5HT1C, 5HT&sub2;, α1, α2, D2 sind. Die Selektivität der erfindungsgemäßen Verbindungen und insbesondere ihre bevorzugte Affinität für den Rezeptor SHTlp verglichen mit dem Rezeptor 5HT1A stellt einen sehr wichtigen Vorteil im Vergleich zu den bisher bekannten Liganden des Rezeptors 5HT1D dar (vergl. Annual Reports in Medicinal Chemistry, Band 27, Kapitel 3, Seite 25; Academic Press, 1992).
  • In der Humantherapie sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besonders nützlich für die Behandlung und Vorbeugung von mit Serotonin zusammenhängenden Erkrankungen. Diese Verbindungen können daher bei der Behandlung und der Vorbeugung von Depressionen, obsessiven Zwangsneurosen, Ernährungsstörungen und insbesondere Bulimie, Aggressivität, Alkoholismus, Tabagismus, Bluthochdruck, Übelkeit, sexuellen Dysfunktionen, asozialem Verhalten, Angst, Migräne, Alzheimer-Krankheit und Gedächtnisstörungen eingesetzt werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Medikamente, die von mindestens einer Verbindung der Formel (I) in reinem Zustand oder in Form einer Zusammensetzung gebildet werden, bei der sie mit jedem anderen pharmazeutisch kompatiblen Produkt im Gemisch vorliegt, das inert oder physiologisch aktiv sein kann. Die erfindungsgemäßen Medikamente können auf oralem, parenteralem, rektalem, topischem oder jedem anderen Verabreichungsweg verwendet werden.
  • Als feste Zusammensetzungen für die orale Gabe können Tabletten, Pillen, Pulver (Gelatinekapseln, Sachets) oder Granulate verwendet werden. In den Zusammensetzungen ist der erfindungsgemäße aktive Wirkstoff mit einem oder mehreren inerten Verdünnern wie Stärke, Cellulose, Sacharose, Lactose oder Siliziumoxid im Argonstrom gemischt. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünner umfassen, beispielsweise einen oder mehrere Schmierstoffe wie Magnesiumstearat oder Talkum, einen Farbstoff, einen Überzug (Dragees) oder einen Lack.
  • Als flüssige Zusammensetzungen für die orale Gabe kann man Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixiere verwenden, die pharmazeutisch verträglich sind und inerte Verdünner wie Wasser, Ethanol, Glycerin, Pflanzenöle oder Paraffinöl enthalten. Diese Zusammensetzungen können andere Substanzen als die Verdünner umfassen, beispielsweise Weichmacher, Süßstoffe, Verdicker, Aromastoffe oder Stabilisatoren.
  • Die sterilen Zusammensetzungen für die parenterale Gabe können bevorzugt wäßrige oder nicht wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Vehikel kann man Wasser, Propylenglykol, ein Polyethylenglykol, Pflanzenöle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat oder weitere geeignete organische Lösungsmittel verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsstoffe enthalten, insbesondere Weichmacher, Isotonisierungsmittel, Emulgatoren, Dispergiermittel und Stabilisatoren. Die Sterilisation kann auf verschiedene Arten durchgeführt werden, beispielsweise durch aseptische Filtration, durch Einarbeiten von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die im Moment der Verwendung in sterilem Wasser oder in jedem anderen injizierbaren sterilen Medium gelöst werden.
  • Die Zusammensetzungen für die rektale Gabe sind Suppositorien oder Rektalkapseln, die neben dem aktiven Wirkstoff Exzipienten wie Kakaobutter, halbsynthetische Glyceride oder Polyethylenglykole enthalten.
  • Die Zusammensetzungen für die topische Gabe können beispielsweise Cremes, Lotionen, Augentropfen, Mundwässer, Nasentropfen oder Aerosole sein.
  • Die Dosen hängen vom gewünschten Effekt, der Behandlungsdauer und dem verwendeten Verabreichungsweg ab; sie liegen im allgemeinen zwischen 0,001 g und 1 g (bevorzugt zwischen 0,005 g und 0,25 g) pro Tag, bevorzugt auf oralem Weg für einen Erwachsenen, wobei Einheitsdosen von 0,1 bis 500 mg aktiver Substanz reichen, bevorzugt 1 mg bis 50 mg.
  • In allgemeiner Weise bestimmt der Arzt die geeignete Behandlung als Funktion des Alters, des Gewichts und aller weiteren für das zu behandelnde Subjekt eigentümlichen Faktoren, Die folgenden Beispiele illustrieren erfindungsgemäße Zusammensetzungen [in den Beispielen bezeichnet der Begriff "aktive Verbindung" eine oder mehrere (im allgemein eine) Verbindung der Formel (I) nach der vorliegenden Erfindung]:
    • Tabletten
  • Man kann sie durch direkte Kompression oder über eine Feuchtgranulation herstellen. Der Weg über die direkte Kompression ist bevorzugt, er kann jedoch nicht in allen Fällen geeignet sein entsprechend den Dosen und den physikalischen Eigenschaften der aktiven Verbindung.
  • Man gibt die aktive Verbindung über ein Sieb mit einer Maschenöffnung von 250 um Seitenlänge, mischt mit den Exzipienten und komprimiert mit Hilfe von Stempeln von 6,0 mm. Man kann Tabletten mit anderen mechanischen Widerstandsfähigkeiten herstellen durch Modifikation des Kompressionsgewichts unter Verwendung geeigneter Stempel.
    • B - Feuchtgranulation
  • mg für eine Tablette
  • Aktive Verbindung 10,0
  • Lactose Codex 74,5
  • Stärke Codex 10,0
  • Vorgelatinierte Maisstärke Codex 5,0
  • Magnesiumstearat 0,5
  • Gewicht bei der Kompression 100,0
  • Man gibt den aktiven Wirkstoff über ein Sieb mit einer Maschenweite von 250 um und mischt mit der Lactose, der Stärke und der vorgelatinierten Stärke. Man befeuchtet die gemischten Pulver mit gereinigtem Wasser, granuliert, trocknet, siebt und mischt mit Magnesiumstearat. Das Granulat wird wie bei den Formeln für die direkte Kompression komprimiert. Man kann auf den Tabletten eine Überzugshülle mit Hilfe von filmbildenden geeigneten Materialien aufbringen, beispielsweise Methylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose, nach klassischen Techniken. Man kann die Tabletten auch mit Zucker überziehen.
    • Kapseln
  • mg für eine Kapsel
  • Aktive Verbindung 10,0
  • *Stärke 1500 89,5
  • Magnesiumstearat Codex 0,5
  • Füllmenge 100,0
  • * Direkt komprimierbare Stärkeform der Firma Colorcon Ltd., Orpington, Kent, Vereinigtes Königreich.
  • Man gibt den aktiven Wirkstoff über ein Sieb mit einer Maschenweite von 250 um und mischt mit den anderen Substanzen. Man führt die Mischung in Gelatinekapseln der Härtenummer 2 mit einer geeigneten Füllmaschine ein. Man kann weitere Dosiseinheiten herstellen, indem das Füllgewicht modifiziert wird, und, falls notwendig, die Größe der Kapsel geändert wird.
    • Sirup
  • mg pro 5 ml - Dosis
  • Aktive Verbindung 10,0
  • Saccharose Codex 2750,0
  • Glycerin Codex 500,0
  • Puffer)
  • Aroma)
  • Farbstoff)
  • Konservierungsstoff) q. s.
  • Destilliertes Wasser 5,0
  • Man löst die aktive Verbindung, den. Puffer, das Aroma, den Farbstoff und den Konservierungsstoff in einem Teil des Wassers und Glycerin zu. Man erhitzt den. Rest Wasser auf 80ºC und löst darin die Saccharose und kühlt anschließend ab. Man kombiniert die beiden Lösungen, reguliert das Volumen und mischt. Der erhaltene Sirup wird durch Filtration geklärt.
    • Suppositorien
  • Aktive Verbindung 10,0 mg
  • *Witepsol H15 auf 1,0 g
  • * Für Adeps Solidus aus der europäischen Pharmacopoe kommerzialisierte Marke.
  • Man stellt eine Suspension der aktiven Verbindung in Witepsol H15 her und führt sie in eine geeignete Maschine mit Suppositorienformeln für 1 g ein.
    • Flüssigkeit für die Gabe durch intravenöse Injektion
  • g/l
  • Aktive Verbindung 2,0
  • Wasser zur Injektion Codex auf 1000,0
  • Man kann Natriumchlorid zur Einstellung der Tonizität zugeben und den pH bei der maximalen. Stabilität regeln und/oder zur Lösungserleichterung der aktiven Verbindung mit Hilfe einer Säure oder eines verdünnten Alkali oder durch Zugabe von geeigneten Puffersalzen regulieren. Man stellt die Lösung her, klärt sie und führt sie in. Ampullen geeigneter Größe ein, die man durch Abschmelzen verschließt. Man kann die Flüssigkeit zur Injektion auch durch Erhitzen im Autoklaven nach einem verträglichen Zyklus sterilisieren. Man kann auch die Lösung durch Filtration und Einführen in sterile Ampullen unter aseptischen Bedingungen sterilisieren. Die Lösung kann in einer Gasatmosphäre in die Ampullen eingeführt werden.
    • Patronen zur Inhalation
  • g/Patrone
  • Mikronisierte aktive Verbindung 1,0
  • Lactose Codex 39,0
  • Die aktive Verbindung wird in einer Flüssigenergiemühle mikronisiert und in feine Partikel überführt vor der Mischung mit Laktose für Tabletten in einem Hochenergiemischer. Die pulvrige Mischung wird in Gelatinekapseln der Härtenummer 3 in einer geeigneten Verkapselungsmaschine eingeführt. Der Inhalt der Patronen wird mit Hilfe eines Pulverinhalators verabreicht. Druckaerosol mit Dosierungsventil
  • Die aktive Verbindung wird in einer Flüssigenergiemühle mikronisiert und in feine Partikel überführt. Man mischt die Ölsäure mit dem Trichlorofluormethan bei einer Temperatur von 10 bis 15ºC und führt in die Lösung mit Hilfe eines Hochleistungs- Schermischers das mikronisierte Medikament ein. Die Suspension wird in abgemessener Menge in Aerosol-Gefäße aus Aluminium eingeführt, auf denen man geeignete Dosierungsventile fixiert, die eine Dosis von 85 mg Suspension abgeben;
  • Dichlordifluormethan wird in die Gefäße durch Injektion durch die Ventile eingeführt.

Claims (28)

1. Der allgemeinen Formel (I) entsprechende Verbindung:
wobei
R&sub1; ein Wasserstoffatom, ein verzweigtes oder lineares C&sub1; bis C&sub6; Alkylradikal oder ein Phenyl-, Benzyl, C&sub3; bis C&sub7; Cycloalkyl-, C&sub7; bis C&sub1;&sub2; Polycycloalkyl-, Dibenzocycloalkyl-, Dibenzooxepin-, Dibenzoazepin-, Dibenzothiepin-, Benzopyrrolocycloalkyl-, Benzothienocycloalkyl-, Naphthylradikal darstellt, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, die ausgewählt werden aus Halogenatomen und C&sub1; bis C&sub6; Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioradikalen, deren Alkylreste C&sub1; bis C&sub6; aufweisen, Z C = 0, SO&sub2; oder (CH&sub2;)n darstellt, wobei n zwischen 1 und 5 liegt,
R&sub2; ein Wasserstoffatom, ein verzweigtes oder lineares C&sub1; bis C&sub6; Alkylradikal oder ein Phenyl-, Benzyl-, Cycloalkyl-, Pyrrol-, Furan-, Pyridinyl-, Thiophenylradikal darstellt, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, die ausgewählt werden unter den Halogenatomen und den Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioradikalen, deren Alkylreste C&sub1; bis C&sub6; aufweisen, R'&sub2; ein Wasserstoffatom, ein verzweigtes oder lineares C&sub1; bis C&sub6; Alkylradikal oder ein Phenylradikal darstellt,
R&sub3; ein Wasserstoffatom, ein verzweigtes oder lineares C&sub1; bis C&sub6; Alkylradikal oder ein Benzyl- oder Phenethylradikal darstellt,
R&sub4; ein Wasserstoff, Chlor-, Fluor- oder Bromatom oder ein lineares oder verzweigtes C&sub1; bis C&sub6; Alkylradikal darstellt,
R&sub5; ein Wasserstoffatom, ein verzweigtes oder geradkettiges C&sub1; bis C&sub6; Alkylradikal oder ein Benzyl- oder Phenetylradikal darstellt,
R&sub6; ein Wasserstoffatom, ein lineares oder verzweigtes C&sub1; bis C&sub6; Alkylradikal, ein Acyl- (COR&sub7;), Acyloxy- (CO&sub2;R&sub7;) oder Acylaminoradikal (CONHR&sub7;) darstellt, wobei R&sub7; ein lineares oder verzweigtes C&sub1; bis C&sub6; Alkylradikal oder ein Phenylradikal darstellt,
ihre für die therapeutische Verwendung verträglichen Salze und Solvate.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch charakterisiert, daß R&sub1; eine Phenyl- oder Naphthylgruppe darstellt, gegebenenfalls substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, die ausgewählt werden unter den Halogenatomen und den C&sub1; bis C&sub6; Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioradikalen, deren Alkylreste C&sub1; bis C&sub6; aufweisen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch charakterisiert, daß R&sub1; Dibenzothiepin darstellt.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch charakterisiert, daß Z CO darstellt.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch charakterisiert, daß Z SO&sub2; darstellt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch charakterisiert, daß Z (CH&sub2;)n darstellt, wobei n zwischen 1 und 5 liegt.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch charakterisiert, daß R&sub2; und R'&sub2; Wasserstoff darstellen.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch charakterisiert, daß R&sub2; Wasserstoff darstellt.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch charakterisiert, daß R&sub2; Methyl darstellt.
10. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch charakterisiert, daß R&sub3; Wasserstoff darstellt.
11. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch charakterisiert, daß R&sub4; Wasserstoff darstellt.
12. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch charakterisiert, daß R&sub5; und R&sub6; Wasserstoff darstellen.
13. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch charakterisiert, daß R&sub5; ein lineares oder verzweigtes C&sub1; bis C&sub6; Alkylradikal ist.
14. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch charakterisiert, daß R&sub5; und R&sub6; ein lineares oder verzweigtes C&sub1; bis C&sub6; Alkylradikal darstellen.
15. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 14 als verträgliches Salz zur therapeutischen Verwendung, dadurch charakterisiert, daß die Salze Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Fumarate oder Maleate sind.
16. Verbindung, ausgewählt unter:
1) Hydrochlorid von 4-o-Tolyl-1-(tryptamin-5-O-carboxymethyl)piperazid
2) Hydrochlorid von 4-(α,α,α-Trifluoro-m-tolyl-1-(tryptamin-5-O- carboxymethyl)piperazid
3) Hydrochlorid von 4-(Naphth-1-yl)-1-(tryptamin-5-O- carboxymethyl)piperazid
4) Hydrochlorid von 4-(2,3-Xylyl)-1-(tryptamin-5-O-carboxymethyl)piperazid
5) Hydrochlorid von 4-(m-Methoxyphenyl-1-(tryptamin-5-O- carboxymethyl)piperazid
6) Hydrochlorid von 4-Methyl-1-(tryptamin-5-O-carboxymethyl)piperazid
7) Hydrochlorid von 1-[(Terbutoxycarbamat)-tryptamin-5-O-carboxymethyl]-4- [10-(8-methylthio-10-11-dihydrobenzo[b,f]thiepin)piperazid
8) Hydrochlorid von 4-o-Tolyl-1-(tryptamin-5-O-α-phenylcarboxymethyl)piperazid
9) Hydrochlorid von 4-Naphthyl-1-(tryptamin-5-O-(α-phenylcarboxymethyl)piperazid
10) Hydrochlorid von 4-o-Tolyl-1-(tryptamin-5-O-(α-methylcarboxymethyl)piperazid
11) Hydrochlorid von 4-(Napht-1-yl)1-(tryptamin-5-O-methylsulfonyl)piperazid
12) Hydrochlorid von 4-m-Chlorophenyl-1-(tryptamin-5-O-propyl)piperazin
13) Hydrochlorid von 4-(4-Acetyl-phenyl)-1-(tryptamin-5-O- carboxymethyl)piperazid
14) Hydrochlorid von 4-(2,4-Dimethyl-phenyl)-1-(tryptamin-5-O- carboxymethyl)piperazid
15) Hydrochlorid von 4-(4-Chloro-phenyl)-1-(tryptamin-5-O- carboxymethyl)piperazid
16) Hydrochlorid von 4-(3,4-Dichloro-phenyl-1-(tryptamin-5-O- carboxymethyl)piperazid
17) Hydrochlorid von 4-(4-Methoxy-phenyl)-1-(tryptamin-5-O- carboxymethyl)piperazid
18) Hydrochlorid von 4-Cyclopentyl-1-(tryptamin-5-O-carboxymethyl)piperazid
19) Hydrochlorid von 4-(o-Tolyl)-1-(tryptamin-5-O-ethyl)piperazid
20) Hydrochlorid von 4-(Napht-1-yl)-1-(tryptamin-5-O-ethyl)piperazid
21) Hydrochlorid von 4-(3,4-Dichloro-phenyl)1-(tryptamin-5-O-ethyl)piperazid.
17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder ihre für die therapeutische Verwendung verträglichen Salze oder Solvate, dadurch charakterisiert, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II):
wobei R&sub1;, Z, R&sub2; und R'&sub2; die unter Bezug auf die allgemeine Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben und X als Abgangsgruppe wie Halogen (Brom, Iod oder Chlor), Mesylat, Tosylat oder Triflat definiert ist, mit einem Serotoninderivat der allgemeinen Formel (III) reagieren läßt:
wobei R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; die unter Bezug auf die allgemeine Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben und R&sub6; von einem Wasserstoffatom verschieden ist.
18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, wobei Z CO darstellt, dadurch charakterisiert, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (V):
wobei R&sub2; und R'&sub2; die unter Bezug auf die allgemeine Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, zunächst mit einem Derivat der allgemeinen Formel (IV) reagieren läßt:
wobei R&sub1; wie in der allgemeinen Formel (I) definiert ist; und anschließend mit einem Derivat der allgemeinen Formel (III) nach Anspruch 17, wobei R&sub3;, R&sub4;, R&sub5; und R&sub6; wie in der allgemeinen Formel (I) definiert sind.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 und 18, dadurch charakterisiert, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz oder geschütztes Derivat einer solchen Verbindung in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) umwandelt, und daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz einer solchen Verbindung in ein für die pharmazeutische Verwendung geeignetes Salz oder Solvat umwandelt.
20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch charakterisiert, daß man ein Derivat der Formel (IV) nach Anspruch 18, wobei R&sub1; die unter Bezug auf die Formel (I) angegebene Bedeutung hat, mit einem Derivat der Formel (VII) reagieren läßt:
wobei Z, R&sub2;, R'&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub6; die unter Bezug auf die Formel (I) angegebene Bedeutung aufweisen und R&sub6; von einem Wasserstoffatom verschieden ist, und wobei X eine Abgangsgruppe darstellt wie ein Halogen, ein Mesylat, ein Tosylat, ein Triflat oder die Gruppe X-Z einen zur Bildung einer Amidgruppe geeigneten aktivierten Ester darstellt.
21. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als aktive Bestandteile eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Vehikel für die kurative oder präventive Behandlung von mit Serotonin zusammenhängenden Erkrankungen.
22. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als aktive Bestandteile eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Vehikel für die Behandlung von Depressionen.
23. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als aktive Bestandteile eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Vehikel für die Behandlung von Zwangserkrankungen.
24. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als aktive Bestandteile eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Vehikel für die Behandlung von Angstzuständen.
25. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als aktive Bestandteile eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Vehikel für die Behandlung von Aggressivität und/oder Alkoholismus und/oder asozialem Verhalten.
26. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als aktive Bestandteile eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Vehikel für die Behandlung von Migräne.
27. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als aktive Bestandteile eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Vehikel für die Behandlung von Ernährungsstörungen, insbesondere von Bulimie.
28. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch charakterisiert, daß sie als aktive Substanzen mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Vehikel enthalten, für die Behandlung von sexuellen Dysfunktionen.
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