JPH11510177A - 置換１−インドリルプロピル−４−フェネチルピペラジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 インドール核の５位が５員ヘテロ芳香族部分で置換され、フェネチル部分のフェニル環がフルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、アルコキシ又はオキサゾリジノン基、及び場合によって１個若しくは２個の別の置換基で置換された一群の１−［３−（１Ｈ−インドル−３−イル）プロピル］−４−（２−フェニルエチル）ピペラジン誘導体は、ヒト５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプの強力なアゴニストであり且つ５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプに対して５−ＨＴ_{1D β}サブタイプの１０倍以上の選択的親和性を有する、５−ＨＴ₁様受容体の選択的アゴニストである。従って該化合物は、５−ＨＴ_1D受容体のサブタイプ選択的アゴニストの使用が必要とされる臨床症状、特に片頭痛及び関連障害の治療及び／又は予防に有用であると同時に、サブタイプ非選択的５−ＨＴ_1D受容体アゴニストに比べて、副作用、特に心血管副作用を誘発させることが少ない。

Description

【発明の詳細な説明】 置換１−インドリルプロピル−４−フェネチルピペラジン 誘導体 本発明は、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）受容体に作用する、いわ ゆる「５−ＨＴ₁様」受容体の選択的アゴニストである１群の置換ピペラジン誘 導体に関する。従って、該化合物は、これらの受容体の選択的アゴニストの使用 が指示される臨床症状の治療に有用である。 選択的血管収縮活性を示す５−ＨＴ₁様受容体アゴニストが片頭痛の治療に有 用であることは以前から公知である（例えば、Ａ．Ｄｏｅｎｉｃｋｅら，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，１９８８，第１巻，１３０９−１１；並びにＷ．Ｆｅｎｉｕｋ 及びＰ．Ｐ．Ａ．Ｈｕｍｐｈｒｅｙ，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅ ｓｅａｒｃｈ，１９９２，２６，２３５−２４０参照）。 最近、分子クローニング法によって、ヒト５−ＨＴ₁様即ち５−ＨＴ_1D受容体 が２つの異なるサブタイプとして存在することが示された。これらのサブタイプ は、５−ＨＴ_{1D α}（又は５−ＨＴ_1D-1）及び５−ＨＴ_{1D β}（又は５−ＨＴ_1D-2） と称されており、それらのアミノ酸配列が ＷＯ−Ａ−９１／１７１７４号に開示・クレームされている。 ヒトの５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプは、硬膜の感覚末端に存在すると考えら れている。５−ＨＴ_{1D α}サブタイプを刺激すると、片頭痛の頭痛の原因であると 考えられている炎症性神経ペプチドの放出が抑制される。一方、ヒト５−ＨＴ_{1D β} 受容体サブタイプは、主として血管及び脳に存在し、従って、大脳動脈及び冠 動脈の収縮並びにＣＮＳ作用の調節に関与すると考えられる。 ヒトに、基本型の５−ＨＴ_1Dアゴニストであるスマトリプタン（sumatriptan ）（ＧＲ４３１７５号）を治療に必要な量投与すると、心血管にある種の副作用 が出現することが知られている（例えば、Ｆ．Ｗｉｌｌｅｔｔら，Ｂｒ．Ｍｅｄ ．Ｊ．，１９９２，３０４，１４１５；Ｊ．Ｐ．Ｏｔｔｅｒｖａｎｇｅｒら，Ｔ ｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４１，８６１−２；及びＤ．Ｎ．Ｂａｔｅｍ ａｎ，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４１，２２１−４参照）。スマトリ プタンは、ヒトの５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプと５−ＨＴ_{1D β}受容体サブタイ プとの区別が殆ど出来ず（ＷＯ−Ａ−９１／１７１７４号、表１参照）、 また、５−ＨＴ_{1D β}サブタイプが最も密接な関係を有するのは血管であることか ら、スマトリプタンを用いた場合に認められる心血管副作用は、５−ＨＴ_{1D β}受 容体サブタイプの刺激に起因し得ると考えられる。従って、５−ＨＴ_{1D β}サブタ イプにはあまり作用せずに、選択的に５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプと相互作用 し得る化合物は、サブタイプ非選択的５−ＨＴ_1D受容体アゴニスト関連の望まし くない心血管副作用及び他の副作用を全く又は殆ど起こさせないと同時に、有効 レベルの抗片頭痛活性を保持し得ると考えられる（Ｇ．Ｗ．Ｒｅｂｅｃｋら，Ｐ ｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１９９４，９１，３６６６−９ 参照）。 従って、選択的５−ＨＴ₁様受容体アゴニストである本発明の化合物は、片頭 痛及び関連症状、例えば、群発頭痛、慢性発作性片頭痛、血管障害関連頭痛、緊 張性頭痛及び小児性片頭痛の治療に有用である。特に、本発明の化合物は、ヒト ５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプの有効なアゴニストである。さらに、本発明の化 合物は、５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプに対して、５−ＨＴ_{1D β}受容体サブタイ プの１０倍以上の選択的親和性を有していることが知見されており、 従って、該化合物は、サブタイプ非選択的５−ＨＴ_1D受容体アゴニストに比べて 副作用の出現が少ないと考えられる。 数種の別の置換５員ヘテロ芳香族化合物群が、公開されたヨーロッパ特許出願 第０４９７５１２号、並びに公開された国際特許出願第９３／１８０２９号、同 第９４／０２４７７号及び同第９４／０３４４６号に記載されている。これらの 刊行物に記載されている化合物は、５−ＨＴ₁様受容体のアゴニストであり、従 って、片頭痛及び関連症状の治療に特に有用であると述べられている。しかし、 これらの刊行物のいずれにも、本発明が提供する置換ピペラジン誘導体について は開示も示唆もされていない。 ＥＰ−Ａ−０５４８８１３号に、片頭痛を含む血管又は血管関連頭痛の治療を 提供すると述べられているインドール−３−イルアルキルピペラジンのアルコキ シピリジン−４−イル及びアルコキシピリミジン−４−イル誘導体類が記載され ている。しかし、ＥＰ−Ａ−０５４８８１３号には、アルコキシピリジン又はア ルコキシピリミジン置換基を置換フェニルエチル部分で置換することについては 開示も示唆もされていないし、インドール部分の５位に特定さ れた範囲の置換基をイミダゾール又はトリアゾール環で置換し得ることも示唆さ れていない。 また、５０ｎＭ以下の５−ＨＴ_{1D α}受容体結合親和性（ＩＣ₅₀）を有し且つ５ −ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプに対して５−ＨＴ_{1D β}サブタイプの１０倍以上の選 択的親和性を有するサブタイプ選択的５−ＨＴ_1D受容体アゴニストは上記従来技 術のいずれにも開示されていない。 本発明の化合物は、５０ｎＭ以下、典型的には１０ｎＭ以下、好ましくは１ｎ Ｍ以下のヒト５−ＨＴ_{1D α}受容体結合親和性（ＩＣ₅₀）を有し、且つヒト５−Ｈ Ｔ_{1D α}受容体サブタイプに対して５−ＨＴ_{1D β}サブタイプの１０倍以上、典型的 には５０倍以上、好ましくは１００倍以上の選択的親和性を有するサブタイプ選 択的５−ＨＴ_1D受容体アゴニストである。さらに、本発明の化合物は、それらの 効力及び／又は生物学的利用能の点で興味深い性質を有している。 本発明は、式Ｉ： 〔式中、Ｘは、式（Ｘａ）、（Ｘｂ）又は（Ｘｃ）： （ここで、Ｙは窒素又はＣ−Ｒ⁴を表す） の基を表し； Ｒ¹は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルコキシ、又は式（ ａ）： の基を表し； Ｒ²及びＲ³は独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル又はＣ_1-6アルコ キシを表し； Ｒ⁴は水素又はＣ_1-6アルキルを表す〕 の化合物又はその塩若しくはプロドラッグを提供する。 本発明はさらに、Ｘが上記定義の式（Ｘａ）の基を表し、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³が 上記定義の通りである上記構造式Ｉの化合物を提供する。 本発明の化合物は、１９９５年１１月３０日にＷＯ９５ ／３２９１６号として公開された同時係属国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９５／０１ １２９号の包括的範囲内に包含される。しかし、該特許出願明細書には、上記定 義の式Ｉの化合物に対応する化合物についての特定の開示はない。 本明細書に用いられている「Ｃ_1-6アルキル」という用語には、メチル及びエ チル基、並びに直鎖又は分枝鎖のプロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシル基が 含まれる。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル 及びｔ−ブチルである。「Ｃ_1-6アルコキシ」のような派生用語は、上記定義に 応じて解釈されるものとする。 本明細書に用いられている用語「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素及びヨ ウ素、特にフッ素が含まれる。 医薬として用いる場合、式Ｉの化合物の塩は医薬上許容し得る塩である。しか し、他の塩も本発明の化合物又はその医薬上許容し得る塩の製造に有用であり得 る。本発明の化合物の適当な医薬上許容し得る塩には、例えば、本発明の化合物 の溶液と、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、 酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸のような医薬上 許容し 得る酸の溶液とを混合して形成し得る酸付加塩が含まれる。本発明の化合物の特 定の酸付加塩には、シュウ酸塩及びマレイン酸塩、典型的には、シュウ酸水素塩 及びマレイン酸二水素塩、特にマレイン酸二水素塩が含まれる。本発明の化合物 の好ましい酸付加塩群には、クエン酸塩、特に二クエン酸塩が含まれる。 本発明はその範囲内に上記式Ｉの化合物のプロドラッグを包含する。一般に、 そのようなプロドラッグは、所要の式Ｉの化合物にｉｎ ｖｉｖｏで容易に変換 され得る式Ｉの化合物の官能誘導体である。適当なプロドラッグ誘導体の慣用的 な選択及び製造手順は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。 本発明の化合物が少なくとも１つの不斉中心を有している場合、該化合物は鏡 像異性体として存在し得る。本発明の化合物が２つ以上の不斉中心を有している 場合、該化合物はさらに、ジアステレオ異性体としても存在し得る。そのような 全ての異性体及びその任意の比率の混合物は本発明の範囲内に包含されるものと する。 上記式Ｉの化合物において、Ｘ部分は上記式（Ｘａ）の 基を表すのが好ましい。 式（Ｘｃ）中の可変成分Ｙは、窒素、ＣＨ又はＣ−メチルを表すのが適当であ る。 上記式Ｉの化合物において、Ｒ¹部分は、フルオロ、トリフルオロメチル、メ トキシ、又は上記定義の式（ａ）の基を表すのが適当である。Ｒ¹の特定のもの は、フルオロ及びトリフルオロメチル、特にフルオロである。 Ｒ²及びＲ³は独立に、水素、フルオロ、トリフルオロメチル又はメトキシ、特 に水素又はフルオロを表すのが適当である。Ｒ²とＲ³の一方又は両方が水素を表 すのが適当である。 Ｒ⁴は、水素又はメチルを表すのが適当である。 本発明の化合物の特定のサブクラスは、式IIＡ： （式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は上記定義の通りである） の化合物並びにその塩及びプロドラッグにより表される。 本発明の化合物の別のサブクラスは、式IIＢ： （式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は上記定義の通りである） の化合物並びにその塩及びプロドラッグにより表される。 本発明の化合物の他のサブクラスは、式IIＣ： （式中、Ｙ¹は、窒素、ＣＨ又はＣ−メチルを表し、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は上記定義 の通りである） の化合物並びにその塩及びプロドラッグにより表される。 上記式IIＡ、IIＢ及びIIＣに関してＲ¹の特定のものには、フルオロ及びトリ フルオロメチル、特にフルオロが含まれる。 上記式IIＡ、IIＢ及びIIＣの化合物の１つの実施態様において、Ｒ²は水素で あり、Ｒ³は水素以外である。 上記式IIＡ、IIＢ及びIIＣの化合物の別の実施態様にお いて、Ｒ²とＲ³は共に水素である。 式IIＣに関しては、Ｙ¹はＣＨ又はＣ−メチルであるのが適当である。 本発明の範囲内の特定の化合物には： １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピペラジ ン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］ピペラジ ン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジ ン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］ピペラジ ン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル ］ピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル） −１Ｈ−インドル−３−イル）プロピル］−４−［２−（３，４−ジフルオロフ ェニル）エチル］ピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］ピ ペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］ピ ペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−［２−（３−（オキサゾリジン−２−オン−３−イ ル）フェニル）エチル］ピペラジン； １−［３−（５−（イミダゾル−１−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル）プ ロピル］−４−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］ピペラジン； １−［３−（５−（イミダゾル−１−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル）プ ロピル］−４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン； １−［３−（５−（２−メチルイミダゾル−１−イル）−１Ｈ−インドル−３ −イル）プロピル］−４−［２−（３ −フルオロフェニル）エチル］ピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）−１Ｈ−イン ドル−３−イル）プロピル］−４−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチ ル］ピペラジン； １−［３−（５−（２−メチルイミダゾル−１−イル）−１Ｈ−インドル−３ −イル）プロピル］−４−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］ピペ ラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）−１Ｈ−イン ドル−３−イル）プロピル］−４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピ ペラジン； 並びにその塩及びプロドラッグが含まれる。 本発明はさらに、医薬上許容し得る担体と組み合わせて１種以上の本発明の化 合物を含む医薬組成物を提供する。これらの組成物は、経口、非経口、経鼻、舌 下若しくは経腸投与するため、又は吸入若しくは通気法により投与するための、 錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口溶剤若しくは懸濁剤、目盛 り付きエアゾール若しくは液体噴射剤、ドロップ剤、アンプル剤、自動注入装置 又は座薬のような単位剤形であるのが好ましい。錠剤のような 固体組成物を製造するには、主要有効成分を、医薬担体、例えば、コーンスター チ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリ ン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガム類のような慣用の錠剤化成分や 、例えば水のような他の医薬稀釈剤と混合して、本発明の化合物又はその医薬上 許容し得る塩の均一混合物を含む固体予備配合組成物を形成する。これらの予備 配合組成物を均一と称する場合、それは、該組成物が錠剤、丸剤及びカプセル剤 のような等しく有効な単位剤形に容易に細分され得るように、該有効成分が組成 物全体に均一に分散されていることを意味する。次いで、該固体予備配合組成物 を、本発明の有効成分を０．１〜約５００ｍｇ含む上記タイプの単位剤形に細分 する。典型的な単位剤形は、１〜１００ｍｇ、例えば、１、２、５、１０、２５ 、５０又は１００ｍｇの有効成分を含有する。本発明の新規な組成物の錠剤又は 丸剤は、作用の持続という利点が得られる剤形を提供するようにコーティング又 は製剤し得る。例えば、該錠剤又は丸剤を、内部投薬成分と外部投薬成分とから 構成し、後者を前者を覆う外被の形態とすることができる。これら２つの成分は 、胃での崩壊を妨げる役を果たして内 部成分を十二指腸にそのまま通過させるか又は放出を遅延させ得る腸溶層によっ て分離することができる。そのような腸溶層又はコーティング用には、多くの高 分子酸及び高分子酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのよう な物質との混合物を含む多様な物質を用いることができる。 経口又は注射投与用に本発明の新規な組成物を混和し得る液体形態には、水性 溶剤、適当に矯味・矯臭したシロップ剤、水性若しくは油性懸濁剤、及び綿実油 、ゴマ油、椰子油又は落花生油のような食用油で矯味・矯臭したエマルション、 並びにエリキシル剤及び類似の医薬ビヒクルが含まれる。水性懸濁剤用に適当な 分散剤又は懸濁化剤には、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラ ン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピ ロリドン又はゼラチンのような合成及び天然ガム類が含まれる。 片頭痛の治療に適当な用量レベルは、１日当たり、約０．０１〜２５０ｍｇ／ ｋｇ、好ましくは、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、特に、約０．０５〜５ｍｇ ／ｋｇである。該化合物は、１日１〜４回の投薬計画に基づいて投与し得 る。 本発明の化合物は、式IIIの化合物と式IVの化合物： （式中、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は上記定義の通りであり、Ｌ¹は適当な離脱基を表 す） とを反応させるステップを含む方法により製造し得る。 離脱基Ｌ¹は、ハロゲン原子、例えば、塩素若しくは臭素、又はアルキルスル ホニルオキシ若しくはアリールスルホニルオキシ基、例えば、メタンスルホニル オキシ（メシルオキシ）若しくはｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシルオキシ ）が適当である。 化合物IIIと化合物IVとの反応は、塩基性条件下に、適当な溶媒、例えば、Ｎ ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はイソプロパノール及び／若しくは１，２−ジメ トキシエタン中のトリエチルアミン又は炭酸カリウム中、典型的にはヨウ化ナト リウムの存在下に、反応物を攪拌して実施するのが便利である。 別の手順では、還元剤の存在下に、上記定義の式IIIの化合物と、式Ｖ： （式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は上記定義の通りである） の化合物とを反応させるステップを含む方法に従って製造し得る。 この方法の実施に適当な還元剤はシアノホウ水素化ナトリウムであり、該反応 は、メタノール中、典型的には酢酸の存在下に、室温で行うのが便利である。 他の手順においては、本発明の化合物は、縮合剤の存在下に、上記定義の式II Iの化合物と、式VI： （式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は上記定義の通りである） のカルボン酸誘導体とを反応させるステップ、次いで、水素化ジイソブチルアル ミニウムのような還元剤で処理するステップを含む方法により製造し得る。 上記方法で用いるのに適当な縮合剤には、１−（３−ジメチルアミノプロピル ）−３−エチルカルボジイミド及び水素化１−ヒドロキシベンゾトリアゾールが 含まれる。 上記式IIIの化合物は、式VII： （式中、Ｘは上記定義の通りである） の適切な化合物と、式VIII： （式中、Ｒ^pはアミノ保護基を表す） の化合物又はそのカルボニル保護形態物とを反応させるステップ、次いでアミノ 保護基Ｒ^pを除去するステップを含む方法によって製造し得る。 周知のフィッシャーのインドール合成の一例である化合物VIIと化合物VIIIと の反応は、穏和な酸性条件下、例えば、還流下４％硫酸の存在下に試薬を共に加 熱して行うのが適当である。 式VIIIの化合物の適当なカルボニル保護形態物にはジメチルアセタール誘導体 が含まれる。 式VIIIの化合物中の保護基Ｒ^pは、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）のよう なカルバモイル部分が適当であり、好都合なことには、該保護基は、必要なら、 穏和な酸性条件下に処理して除去することができる。実際、フィッシャーのイン ドール合成反応の酸性条件は一般にＢＯＣ基を除去するのに十分である。 化合物VIIと化合物VIIIとのフィッシャーの反応は、１ステップで行ってもよ いし、又は、先ず低温で非環化ステップを行って、式IX： （式中、Ｘ及びＲ^pは上記定義の通りである） の中間体を得、次いで、適当な試薬、例えば、ポリホスフェートエステルを用い て環化ステップを行ってもよい。 式VIIIの中間体又はそのカルボニル保護形態物は、式Ｘの化合物又はそのカル ボニル形態物と、式ＸＩ： （式中、Ｒ^pは上記定義の通りであり、Ｌ²は、適当な離脱基を表す） の化合物とを反応させることにより製造し得る。 離脱基Ｌ²は、ハロゲン原子、例えば、塩素又は臭素が適当である。 Ｌ²がハロゲン原子を表す場合、化合物Ｘと化合物ＸＩとの反応は、塩基性条 件下に、適当な溶媒、例えば、１，２−ジメトキシエタン若しくはＮ，Ｎ−ジメ チルホルムアミド中の炭酸カリウム、又はテトラヒドロフラン若しくはアセトニ トリル中のトリエチルアミン中で、典型的にはヨウ化ナトリウムの存在下に反応 物を攪拌して行うのが便利である。 あるいは、本発明の化合物は、上記定義の式VIIの適切な化合物と、式ＸII： （式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は上記定義の通りである） の化合物又はそのカルボニル保護形態物とを、化合物VIIと化合物VIIIとの反応 について上記した条件と類似の条件下に、反応させるステップを含む方法により 製造し得る。 式VIIIの化合物の場合と同様、式ＸIIの化合物の適当なカルボニル保護形態物 にはジメチルアセタール誘導体が含まれる。 化合物VIIと化合物VIIIとの反応の場合と同様、化合物VIIと化合物ＸIIとのフ ィッシャー反応は１ステップで行ってもよいし、又は、先ず低温下に非環化ステ ップを行って、式ＸIII： （式中、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は上記定義の通りである） の中間体を得、次いで、適当な試薬、例えば、ポリホスフェートエステルを用い て環化ステップを行ってもよい。 式ＸIIの中間体又はそのカルボニル保護形態物は、上記定義の式Ｘの化合物又 はそのカルボニル保護形態物と、式ＸIV： （式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は上記定義の通りである） の化合物とを、化合物Ｘと化合物ＸＩとの反応について上述したものと類似の条 件下に反応させて製造し得る。 代替手順では、上記式IIIの化合物は、上記定義の式ＸＩの化合物と、式ＸＶ ： （式中、Ｘは上記定義の通りであり、Ｌ³は適当な離脱基を表す） の化合物とを反応させるステップ、次いで、アミノ保護基Ｒ^pを除去するステッ プを含む方法に従って製造し得る。 同様に、上記定義の式Ｉの化合物は、上記定義の式ＸIVの化合物と上記定義の 式ＸＶの化合物とを反応させるステップを含む方法に従って製造し得る。 離脱基Ｌ³は、アルキルスルホニルオキシ又はアリール スルホニルオキシ基、例えば、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ）又はｐ −トルエンスルホニルオキシ（トシルオキシ）が適当である。 Ｌ³がアルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシ基を表す場合 、化合物ＸＶと化合物ＸＩ又はＸIVとの反応は、テトラヒドロフラン、１，２− ジメトキシエタン又はイソプロピルアルコールのような適当な溶媒中、典型的に は、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのような塩基の存在下に、場合によってヨ ウ化ナトリウムを加えて実施するのが便利である。 １つの代表的な方法において、Ｌ³がメシルオキシ又はトシルオキシ基を表す 式ＸＶの化合物は、以下の反応図式に示されているステップ順序に従って製造し 得る（Ｌａｒｏｃｋ及びＹｕｍ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９１，１ １３，６６８９参照）： （ここで、Ｘは上記定義の通りであり、Ｌ⁴は、メシルオキシ又はトシルオキシ を表し、ＴＭＳはトリメチルシリルの略号である）。 上記反応図式のステップ１では、ヨウ素原子をアミン部分のオルト位置に導入 するためには、有利にはメタノール中炭酸カルシウムのような塩基の存在下にア ニリン誘導体ＸVIを一塩化ヨウ素で処理する。ステップ２は、典型的には酢酸パ ラジウム及びトリフェニルホスフィンを用い、塩化リチウム及び炭酸ナトリウム の存在下、適当にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、昇温下に、保護されたア セチレン誘導体ＴＭＳ−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ₂）₃−ＯＨとのパラジウム媒介カップリ ング反応を含む。次いで、ステップ３で、理想的にはメタノール性塩酸の還流下 にＴＭＳ部分を除去し、次いで、ピリジン又はトリエチルアミン／テトラヒドロ フラン中、適当にはそれぞれ塩化メシル又は塩化トシルを用いてメシル化又はト シル化を行う。 別の代表的な方法では、Ｌ³がメシルオキシ又はトシルオキシ基を表す式ＸＶ の化合物は、化合物VIIと化合物VIIIとの反応について上述したフィッシャー反 応条件の変異形態下に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランと適切な上記定義 の式VIIの化合物とを反応させ、次いで、典型的には標準条件下に、得られた３ −ヒドロキシプロピル−インドール誘導体を塩化メシル又は塩化トシルで処理し てメシル化又はトシル化することにより製造し得る。 ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランとのフィッシャー反応は、適切なヒドラジン 誘導体VII又はその酸付加塩、典型的には塩酸塩を、ジオキサンのような不活性 溶媒中、有利には塩酸のような鉱酸又は塩化亜鉛のようなルイス酸の存在下に、 溶媒の還流温度で加熱して製造するのが適当である。 さらに別の手順においては、上記式IIIの化合物は、式ＸVII： （式中、Ｘ及びＲ^pは上記定義の通りである） の化合物を還元するステップ、次いで、アミノ保護基Ｒ^pを除去するステップを 含む方法に従って製造し得る。 同様に、本発明の化合物は、式ＸVIII： （式中、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は上記定義の通りである） の化合物を還元するステップを含む方法に従って製造し得る。 化合物ＸVII又は化合物ＸVIIIの還元は、適切な溶媒、例えば、ジエチルエー テル若しくはテトラヒドロフラン又はその混合物中、適切な化合物を水素化アル ミニウムリチウムのような還元剤で処理して実施するのが便利である。 上記式ＸVII及びＸVIIIの化合物は、適切な式ＸＩ又はＸIVの化合物と、式ＸI X： （式中、Ｘは上記定義の通りであり、Ｊは反応性カルボキシレート部分を表す） の化合物とを反応させて製造するのが適当である。 反応性カルボキシレート部分Ｊに適当なものには、エス テル類、例えばＣ_1-4アルキルエステル；酸無水物、例えばＣ_1-4アルカン酸との 混合無水物；酸ハロゲン化物、例えば酸塩化物；及びアシルイミダゾールが含ま れる。 例えば、Ｊが酸塩化物部分である上記式ＸIXの中間体は、対応カルボン酸誘導 体をトルエン中塩化チオニルで処理して製造し得る。同様に、Ｊがアシルイミダ ゾール部分である式ＸIXの中間体は、対応カルボン酸誘導体を１，１′−カルボ ニルジイミダゾールで処理して製造し得る。あるいは、反応性カルボキシレート 部分Ｊは、任意にトリエチルアミンの存在下に、Ｊがカルボキシである対応化合 物を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩及 び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物で処理し、次いで、得られた活性化 カルボキシレート中間体を適当にｉｎ ｓｉｔｕで所望の式ＸＩ又はＸIVの化合 物と反応させることにより得ることができる。 上記式VIIのヒドラジン誘導体は、式ＸVIのアニリン誘導体の場合と同様、Ｅ Ｐ−Ａ−０４９７５１２号及びＷＯ−Ａ−９４／０３４４６号に記載の方法に従 って製造し得る。 式IV、Ｖ、VI、Ｘ、ＸＩ、ＸIV及びＸIXの出発物質が市販されていない場合、 該物質は、添付実施例に記載のものと 類似の方法又は当業界で周知の標準法に従って製造し得る。 本発明の化合物の上記製造法により立体異性体混合物が生成する場合、これら の異性体は、分取クロマトグラフィーのような慣用法により分離することができ る。本発明の新規な化合物は、ラセミ形態として製造することもできるし、エナ ンチオ特異的合成又は分割により個々の鏡像異性体として製造することもできる 。該新規な化合物は、例えば、分取ＨＰＬＣのような標準法によるか、又は（− ）−ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸及び／若しくは（＋）−ジ−ｐ−トルオイ ル−１−酒石酸のような光学的に活性な酸との塩を形成してジアステレオ異性体 ペアを形成し、次いで、分別結晶し、遊離塩基を再生させることにより、それら を構成する鏡像異性体に分割することができる。該新規な化合物は、ジアステレ オマーエステル又はアミドを形成し、次いでクロマトグラフィーにより分離し、 キラル補体（chiral auxiliary）を除去することにより分割することもできる。 上記合成順序のいずれのステップにおいても、当該分子上の感受性又は反応性 基を保護することが必要であり且つ／又は望ましいであろう。この保護は、Ｐｒ ｏｔｅｃｔｉ ｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅ ｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉ ｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ ｓ，１９９１に記載のもののような慣用の保護基を用いて実施し得る。保護基は 、当業界で公知の方法を用い、都合のよい後続段階で除去し得る。 以下の実施例は、本発明の化合物の製造法を示す。 本発明の化合物は、５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプに強力且つ選択的に結合し 、フォルスコリン（forskolin）により刺激されるアデニリルシクラーゼ活性を 阻害し、ヒトクローン化受容体を発現するクローン細胞系由来の膜への［³⁵Ｓ］ −ＧＴＰγＳの結合を刺激する。５−ＨＴ_{1D α}／５−ＨＴ_{1D β}ラジオリガンド結合 ヒト５−ＨＴ_{1D α}及び５−ＨＴ_{1D β}受容体を発現するチャイニーズハムスター 卵巣（ＣＨＯ）クローン細胞系をＰＢＳ中で収穫し、Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ ポ リトロンを用い、５０ｍＭ 氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（室温でｐＨ７．７）中でホ モジナイズし、４８，０００ｇ、４℃で１１分間遠 心した。次いで、ペレットを５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌに再懸濁した後、３７ ℃で１０分間インキュベートした。最後に組織を４８，０００ｇ、４℃で１１分 間再遠心し、使用直前に、ペレットをアッセイ緩衝液〔組成（ｍＭ）Ｔｒｉｓ− ＨＣｌ ５０、パルジリン ０．０１、ＣａＣｌ₂ ４；アスコルベート ０． １％；室温でｐＨ７．７〕に再懸濁して、所要量（０．２ｍｇタンパク質／ｍｌ ）を得た。飽和実験用には０．０２〜１５０ｎＭ［³Ｈ］−５−ＨＴの存在下に 、また、置換実験用には２〜５ｎＭ［³Ｈ］−５−ＨＴの存在下に３７℃で３０ 分間インキュベーションを行った。最終アッセイ容量は１ｍｌであった。５−Ｈ Ｔ（１０μＭ）を用いて非特異的結合を定量した。膜を添加して反応を開始し、 （０．３％ＰＥＩ／０．５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ中で予浸漬した）Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂフィルターを通して急速濾過して反応を停止し、次いで、２×４ｍｌ の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌで洗浄した。次いで、放射能フィルターをＬＫＢ ベータ又はＷａｌｌａｃベータプレート計数器で計数した。反復曲線あてはめ手 順（iterative curve fitting routine）を用いる非線形の最小二乗回帰分析に より結合パラメーターを決定し、 該パラメーターから、各テスト化合物についてのＩＣ₅₀値（結合の５０％阻害に 必要な化合物のモル濃度）を計算することができた。添付実施例の化合物につい て得られた５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプに対する結合のＩＣ₅₀値はいずれの場 合も５０ｎＭ以下であった。さらに、添付実施例の化合物は全て、５−ＨＴ_{1D α} 受容体サブタイプに対して５−ＨＴ_{1D β}サブタイプの１０倍以上の選択的親和性 を有することが知見された。５−ＨＴ_{1D α}／５−ＨＴ_{1D β}アデニリルシクラーゼアッセイ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９８６，２３８，２４８に 記載の方法に本質的に従って実験を行った。ヒトクローン化５−ＨＴ_{1D α}及び５ −ＨＴ_{1D β}受容体を発現するＣＨＯクローン細胞系をＰＢＳ中で収穫し、氷冷Ｔ ｒｉｓ ＨＣｌ−ＥＧＴＡ緩衝液〔組成（ｍＭ）：Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ １０、Ｅ ＧＴＡ １、室温でｐＨ８．０〕中で、モーター駆動テフロン／ガラス製ホモジ ナイザーを用いてホモジナイズし、氷上で３０〜６０分間インキュベートした。 次いで、組織を２０，０００ｇ、４℃で２０分間遠心し、上清を捨て、ペレット を、アッセイの直前 にＴｒｉｓ ＨＣｌ−ＥＤＴＡ緩衝液〔組成（ｍＭ）：Ｔｒｉｓ ＨＣｌ ５０ 、ＥＤＴＡ ５、室温でｐＨ７．６〕に再懸濁した。α−［³³Ｐ］−ＡＴＰから ［³³Ｐ］−環状ＡＭＰへの変換率を測定してアデニリルシクラーゼ活性を決定し た。テスト化合物の存在下又は不在下に、フォルスコリン（１０μＭ）を添加す るか又は添加せずに、５０μｌの最終容量中で、膜懸濁液の１０μｌアリコート を３０℃で１０〜１５分間インキュベートした。インキュベーション緩衝液は、 ５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（室温でｐＨ７．６）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、３ ０μＭ ＧＴＰ、５０μＭ 環状ＡＭＰ、１ｍＭ ジチオトレイトール、１ｍＭ ＡＴＰ、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１ｍＭ ３−イソブチル− １−メチルキサンチン、３．５ｍＭ クレアチニンホスフェート、０．２ｍｇ／ ｍｌのクレアチンホスホキナーゼ、０．５〜１μＣｉ α−［³³Ｐ］−ＡＴＰ及 び１ｎＣｉ ［³Ｈ］−環状ＡＭＰから構成した。３０℃で５分間予備インキュ ベーションした後、膜を添加してインキュベーションを開始し、１００μｌのＳ ＤＳ〔組成（ｍＭ）：ラウリル硫酸ナトリウム ２％、ＡＴＰ ４５、環状ＡＭ Ｐ １．３、室温でｐＨ７．５〕を添 加して反応を停止した。ＡＴＰ及び環状ＡＭＰは、二重カラムクロマトグラフィ ー系（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９７４，５８，５４１）上で分離した。 最小二乗曲線あてはめプログラム（least squares curve fitting programme） ＡＬＬＦＩＴ（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９７８，２３５，Ｅ９７）を用 いて機能パラメーターを決定し、該パラメーターから、各テスト化合物について のＥ_max値（最大作用）及びＥＣ₅₀値（最大作用の５０％阻害に必要な化合物の モル濃度）を得た。このアッセイでテストした化合物のうち、添付実施例の化合 物について得られた５−ＨＴ_{1D α}受容体に対するＥＣ₅₀値はいずれの場合も５０ ０ｎＭ以下であった。また、テストした添付実施例の化合物は全て、５−ＨＴ_{1D α} 受容体サブタイプに対して、５−ＨＴ_{1D β}サブタイプの１０倍以上の選択性を 有することが知見された。５−ＨＴ_{1D α}／５−ＨＴ_{1D β}ＧＴＰγＳ結合 Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９３，１０９，１１２０に記載の方法 に本質的に従って実験を行った。ヒトクローン化５−ＨＴ_{1D α}及び５−ＨＴ_{1D β} 受容体を発現するＣＨＯクローン細胞系をＰＢＳ中で収穫し、Ｋｉｎｅ ｍａｔｉｃａポリトロンを用い、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４（室温）を含 む２０ｍＭ 氷冷ＨＥＰＥＳ中でホモジナイズした。次いで、膜を４０，０００ ｇ、４℃で１５分間遠心した。次いで、ペレットを、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐ Ｈ７．４（室温）を含む２０ｍＭ 氷冷ＨＥＰＥＳに再懸濁し、４０，０００ｇ 、４℃で１５〜２５分間再遠心した。次いで、膜を、５−ＨＴ_{1D α}受容体をトラ ンスフェクトした細胞の場合は４０μｇタンパク質／ｍｌの濃度で、また５−Ｈ Ｔ_{1D β}受容体をトランスフェクトした細胞の場合は４０〜５０μｇタンパタ質／ ｍｌの濃度で、アッセイ緩衝液〔組成（ｍＭ）：ＨＥＰＥＳ ２０、ＮａＣｌ １００、ＭｇＣｌ₂ １０、パルジリン ０．０１；アスコルベート ０．１％ ；室温でｐＨ７．４〕に再懸濁した。次いで、膜懸濁液を１ｍｌ容量中、ＧＤＰ （５−ＨＴ_{1D α}受容体をトランスフェクトした細胞の場合は１００μＭ、５−Ｈ Ｔ_{1D β}受容体をトランスフェクトした細胞の場合は３０μＭ）及びテスト化合物 と共に３０℃で２０分間インキュベートし、次いで、氷上に移してさらに１５分 間インキュベートした。次いで、［³⁵Ｓ］−ＧＴＰγＳを１００ｐＭの最終濃度 で加え、試料を３０℃で３０分間イ ンキュベートした。膜を添加して反応を開始し、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂフィ ルターを通して急速濾過して反応を停止し、５ｍｌの水で洗浄した。次いで、放 射能フィルターをＬＫＢベータ計数器で計数した。反復曲線あてはめ手順を用い る非線形の最小二乗回帰分析により機能パラメーターを決定し、該パラメーター から各テスト化合物についてのＥ_max値（最大作用）及びＥＣ₅₀値（最大作用の ５０％阻害に必要な化合物のモル濃度）を得た。このアッセイでテストした化合 物のうち、添付実施例の化合物について得られた５−ＨＴ_{1D α}受容体に対するＥ Ｃ₅₀値は、いずれの場合も５００ｎＭ以下であった。また、テストした添付実施 例の化合物は全て、５−ＨＴ_{1D α}受容体サブタイプに対して、５−ＨＴ1D_βサブ タイプの１０倍以上の選択性を有することが知見された。 実施例１ １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル−３ −イル）プロピル］−４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン １．４シュウ酸水素塩１水和物・０．２ジエチルエーテレート １． 中間体１：４−（１，２，４−トリアゾル−４−イ ル）フェニルヒドラジン ＷＯ９４／０３４４６号の実施例１に記載のように調製した。 ２． 中間体２：１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１ Ｈ−インドル−３−イル）プロピル］−４−（Ｈ）−ピペラジン ３．５シュウ 酸水素塩 （ｉ） ５−（４−ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル ペン タナールジメチルアセタール （ａ） ５−ブロモペンタナールジメチルアセタール −７８℃の無水ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の５−ブロモバレリルクロリド（５０ ｇ，０．２５１ｍｏｌ）の溶液に、温度を−７０℃以下に維持しながら、リチウ ム トリ−ｔ−ブトキシアルミノヒドリド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液 ，３００ｍｌ；０．３０ｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃で５時間攪拌し、次 いで、２Ｍ 塩酸（３５０ｍｌ）を滴下してクエンチした。混合物を室温に温め 、１６時間攪拌した。ジエチルエーテル（５００ｍｌ）を加え、水性層を分離し 、さらにエーテルで２回抽出した。合わせた抽出物を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で１回 、水で１回、ブラインで２回洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させて、 ５−ブロモバレルアルデヒド（３７．５ｇ，９１％）を得た。メタノール（２５ ０ｍｌ）及び濃硫酸（０．５ｍｌ）中の５−ブロモバレルアルデヒド（３７．５ ｇ，０．２２７ｍｏｌ）の溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残 留物にＫ₂ＣＯ₃溶液（５０ｍｌ）及びジエチルエーテル（５００ｍｌ）を加えた 。水性層を分離し、エーテルで２回再抽出した。合わせた抽出物を水とブライン で洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。粗生成物を、ジエチルエーテル／ ヘキサン（１：９）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、標記 アセタール（２７．５ｇ，５７％）を得た。 δ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．４３−１．６７（４Ｈ、ｍ、２×ＣＨ₂）； １．８３−１．９４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）；３．３８（６Ｈ，ｓ，ＣＨ（ＯＭｅ ）₂）；３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ₂Ｂｒ）；４．３７（１Ｈ，ｔ， Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ（ＯＭｅ）₂）。 （ｂ） ５−（４−ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル ペン タナールジメチルアセタール ジメトキシエタン（２５０ｍｌ）中の５−ブロモバレルアルデヒドジメチルア セタール（２７．５ｇ，０．１３ｍ ｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（２０．７ｇ，０．１９５ｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１ ９．５ｇ，０．１３ｍｏｌ）及びｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシレート （２５．５ｇ，０．１３７ｍｏｌ）の混合物を１００℃で３時間加熱した。容器 の周囲にアルミホイルをかぶせて光を遮断した。混合物を室温に冷却し、濾過し た。濾液を減圧蒸発させ、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加え、混合物を再 度濾過して、無機塩を除去した。溶媒を真空除去し、残留物をＥｔＯＡｃで溶離 するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、標記生成物（２５．７ｇ，６３ ％）を得た。 δ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．２９−１．７１（６Ｈ，ｍ，３×ＣＨ₂）； １．４６（９Ｈ，ｓ，ＯＣ（Ｍｅ）₃）；２．３１−２．３９（６Ｈ，ｍ，３× ＣＨ₂）；３．３２（６Ｈ，ｓ，ＣＨ（ＯＭｅ）₂）；３．４１−３．４５（４Ｈ ，ｍ，２×ＣＨ₂）；４．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，ＣＨ（ＯＭｅ）₂）。 （ii） １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−イン ドル−３−イル）プロピル］−４−（Ｈ）−ピペラジン ３．５シュウ酸水素塩 ４％硫酸（１５０ｍｌ）中の中間体１（５．０ｇ，２８． ６ｍｍｏｌ）及び５−（４−ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イ ル ペンタナールジメチルアセタール（９．０３ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）の混合 物を４８時間加熱還流させた。溶液を氷浴中で冷却し、固体Ｋ₂ＣＯ₃を加えて塩 基性とし、ブタン−１−オールで３回抽出した。溶媒を真空除去し、ヘキサンを 加えて２回共沸蒸留した。粗生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（３０：８ ：１）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて精製し、標記イン ドール（３．９ｇ，４４％）を得た。２００ｍｇの遊離塩基を用いて３．５シュ ウ酸水素塩を調製した。 融点：９０−９２℃。 Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｎ₆・３．５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）の元素分析： 計算値：Ｃ，４６．０８；Ｈ，４．７６；Ｎ，１３．４３％； 実測値：Ｃ，４５．９７；Ｈ，４．７６；Ｎ，１３．７７％； δ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）２．１２−２．２４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）；２．９３ （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ₂）；３．４６−３．７６（８Ｈ，ｍ，４×ＣＨ₂ ）；７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９及び８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；７．３９ （１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）；７．６６（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ ；９．１３（２Ｈ，ｓ，トリアゾール−Ｈ）。 ３． 中間体３：３−（フルオロ）フェネチルブロミド （ａ） ３−（フルオロ）フェネチルアルコール −１０℃のジエチルエーテル（１００ｍｌ）中の３−フルオロフェニル酢酸（ ５．０ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ジ エチルエーテル中１Ｍ溶液，３２．４ｍｌ，３２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反 応混合物を＋２５℃に温め、１時間攪拌した後、再度−１０℃に冷却し、メタノ ール（２０ｍｌ）及び４Ｍ 水酸化ナトリウム（２０ｍｌ）を加えてクエンチし た。得られたスラリーを濾過し、濾液を真空蒸発させた。粗生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂ ／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（８０：８：１）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフ ィーにかけ、３−（フルオロ）フェネチルアルコール（３．８０ｇ，８４％）を 得た。 δ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）２．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ₂） ；３．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ₂）；６．８９−７．０２（３Ｈ ，ｍ，Ａｒ −Ｈ）；７．２３−７．３３（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。 （ｂ） ３−（フルオロ）フェネチルブロミド ０℃に冷却した無水ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の３−（フルオロ）フェ ネチルアルコール（３．８ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、四臭化炭素（１１ ．２５ｇ，３４．０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１０．６２ｇ，４ １．０ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間攪拌した後、溶媒を真空除去し、残留物 にジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加えた。得られた沈降物を濾過して除去し 、濾液を減圧蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離する シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、３−（フルオロ）フェネチルブロミ ド（５．５１ｇ，１００％）を得た。 δ（２５０ＭＨｚ．ＣＤＣｌ₃）３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ₂） ；３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ₂）；６．９１−７．０１（３Ｈ ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；７．２４−７．３３（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。 ４． １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インド ル−３−イル）プロピル］−４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピペ ラジン １．４ シュウ酸水素塩１水和物・０．２ジエチルエーテレート イソプロピルアルコール（１０ｍｌ）及びＤＭＥ（３０ｍｌ）中の１−［３− （５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル）プ ロピル］−４−（Ｈ）−ピペラジン（０．２０ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に 、Ｋ₂ＣＯ₃（０．１７８ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．１０ ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）及び３−（フルオロ）フェネチルブロミド（０．１４４ ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間還流させた。反応混合物を室 温に冷却し、溶媒を真空除去した。残留物をＫ₂ＣＯ₃水溶液（２０ｍｌ）に入れ 、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を脱水（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させ 、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（９０：８：１）で溶離するシリカゲ ル上のクロマトグラフィーにかけ、標記化合物（６６ｍｇ，２４％）を得た。シ ュウ酸水素塩を調製した。 融点：１７５−１７６℃。 Ｃ₂₆Ｈ₂₉Ｎ₆Ｆ・１．４（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・１．０Ｈ₂Ｏ・０．２（ジエチルエーテ ル）の元素分析： 計算値：Ｃ，５８．０８；Ｈ，６．１０；Ｎ，１４．２０％； 実測値：Ｃ，５７．９８；Ｈ，６．１８；Ｎ，１３．８８％。 ｍ／ｅ ４３３ （Ｍ＋１）⁺。 δ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９４−２．０４（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）； ２．６６−３．１６（１６Ｈ，ｍ，８×ＣＨ₂）；６．９８−７．１２（３Ｈ， ｍ，Ａｒ−Ｈ）；７．０８−７．３４（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；７．５０（１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ａ ｒ−Ｈ）；９．０１（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）；１１．１６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 実施例１に記載の手順を用い、市販のフェネチルアルコール又はフェニル酢酸 を出発物質として、実施例２〜５を調製した。 実施例２ １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル−３ −イル）プロピル］−４−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン １．６シュウ酸水素塩１水和物・０．３ジエチルエーテレート 融点：２１６−２１７℃。 Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₆Ｆ・１．６（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・１．０Ｈ₂Ｏ・０．３（ジエチルエーテ ル）の元素分析： 計算値：Ｃ，５７．２４；Ｈ，６．０８；Ｎ，１３．６２％； 実測値：Ｃ，５７．２８；Ｈ，６．０９；Ｎ，１３．２５％。 δ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９６−２．０６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）； ２．６６−３．２０（１６Ｈ，ｍ，８×ＣＨ₂）；７．１３−７．１８（２Ｈ， ｍ，Ａｒ−Ｈ）；７．２５−７．３７（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；７．５１（１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ａ ｒ−Ｈ）；９．０２（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）；１１．１８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 実施例３ １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル−３ −イル）プロピル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン ３，４−シュウ酸水素塩 融点：２０１−２０２℃。 Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₆Ｆ・３．４（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）の元素分析： 計算値：Ｃ，５１．７１；Ｈ，４．８９；Ｎ，１１．３７％； 実測値：Ｃ，５１．６７；Ｈ，５．０５；Ｎ，１１．５６％。 ｍ／ｅ ４３３（Ｍ＋１）⁺。 δ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９０−２．０６ （２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）；２．６８−３．１４（１６Ｈ，ｍ，８×ＣＨ₂）；７．０ ８−７．１４（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；７．２４−７．３４（４Ｈ，ｍ，Ａｒ− Ｈ）；７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；７．８０（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；９．０２（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）；１１．１７ （１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 実施例４ １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル−３ −イル）プロピル］−４−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］ピペラジン １．１シュウ酸水素塩０．７水和物 融点：１９０−１９１℃。 Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ・１．１（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・０．７Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，６０．８９；Ｈ，６．４５；Ｎ，１５．１１％； 実測値：Ｃ，６０．８８；Ｈ，６．４２；Ｎ，１４．９２％。 ｍ／ｅ ４４５（Ｍ＋１）⁺。 δ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９０−２．０２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）； ２．６６−３．１０（１６Ｈ，ｍ，８×ＣＨ₂）；３．７４（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ ）；６．７５ −６．８２（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；７．１８−７．０３（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ ）；７．３０−７．３４（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８ ．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；９ ．０２（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）；１１．１５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 実施例５ １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル−３ −イル）プロピル］−４−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］ ピペラジン ２．０シュウ酸水素塩ヘミ水和物 融点：２２３−２２４℃。 Ｃ₂₆Ｈ₂₉Ｎ₆Ｆ₃・２．０（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・０．５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５３．６５；Ｈ，５．１０；Ｎ，１２．５１％； 実測値：Ｃ，５３．５７；Ｈ，４．９９；Ｎ，１２．４２％。 ｍ／ｅ ４８３（Ｍ＋１）⁺。 δ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９４−２．０５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）； ２．６４−３．２４（１６Ｈ，ｍ，８×ＣＨ₂）；７．３０−７．３３（２Ｈ， ｍ，Ａｒ−Ｈ）； ７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；７．５１−７．５８（３Ｈ ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；７．６２（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）；７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝２．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；９．０１（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）；１１．１６（１ Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 実施例６ １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル−３ −イル）プロピル］−４−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］ピペ ラジン １．１５シュウ酸水素塩０．３水和物 （ａ） ３，４−（ジフルオロ）フェネチルブロミド 中間体３について記載の手順を用い、３，４−（ジフルオロ）フェニル酢酸か ら調製した。 δ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ₂） ；３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ₂）；６．９０−７．１６（３Ｈ ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。 （ｂ） １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−イン ドル−３−イル）プロピル］−４−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチ ル］ピペラジン １． １５シュウ酸水素塩０．３水和物 無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４ −イル）−１Ｈ−インドル−３−イル）プロピル］−４−（Ｈ）−ピペラジン（ ０．２ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリエチルアミン（０．１３ｇ， １．２９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．０９ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）及び ３，４−（ジフルオロ）フェネチルブロミド（０．１５７ｇ，０．７１ｍｍｏｌ ）を加え、混合物を１６時間加熱還流させた。反応混合物を室温に冷却し、水（ ４０ｍｌ）と酢酸エチル（１５０ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、水で２回 、ブラインで１回洗浄した。有機溶液を脱水（ＭｇＳＯ₄）し、溶媒を真空除去 した。粗生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（９０：８：１）で溶離するシ リカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、標記化合物（０．０５ｇ，２０％）を 得た。シュウ酸水素塩を調製した。 融点：１６８−１６９℃。 Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｎ₆Ｆ₂・１．１５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・０．３Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５８．６１；Ｈ，５．５７；Ｎ，１５．０２％； 実測値：Ｃ，５８．６７；Ｈ，５．６２；Ｎ，１５．０２％。 ｍ／ｅ ４５１（Ｍ＋１）⁺。 δ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９２−２．０３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）； ２．６０−３．２０（１６Ｈ，ｍ，８×ＣＨ₂）；７．０６−７．１０（１Ｈ， ｍ，Ａｒ−Ｈ）；７．２９−９，３７（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；７．４９（１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ａ ｒ−Ｈ）；９．０１（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）；１１．１６（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 実施例６について記載した一般手順を用いて実施例７及び８を調製した。 実施例７ １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル−３ −イル）プロピル］−４−［２−（２４−ジフルオロフェニル）エチル］ピペラ ジン ２．７５シュウ酸水素塩ヘミ水和物 融点：２０８−２０９℃。 Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｎ₆Ｆ₂・２．７５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・０．５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５２．０１；Ｈ，５．１４；Ｎ，１１．８６％； 実測値：Ｃ，５１．８１；Ｈ，４．９２；Ｎ，１１．８８％。 ｍ／ｅ ４５１（Ｍ＋１）⁺。 δ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．８４−２．０６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）； ２．５０−３．１８（１６Ｈ，ｍ，８×ＣＨ₂）；６．９２−７．４０（５Ｈ， ｍ，Ａｒ−Ｈ）；７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；７．７６ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；８．９９（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）； １１．１４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 実施例８ １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル−３ −イル）プロピル］−４−［２−（３５−ジフルオロフェニル）エチル］ピペラ ジン ２．５シュウ酸水素塩ヘミ水和物 融点：２２３−２２４℃。 Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｎ₆Ｆ₂・２．５（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・０．５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５２．６３；Ｈ，５．０１；Ｎ，１２．２７％； 実測値：Ｃ，５２．６２；Ｈ，５．３１；Ｎ，１２．０９％。 ｍ／ｅ ４５１（Ｍ＋１）⁺。 δ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９４−２．０８ （２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）；２．６８−３．１６（１６Ｈ，ｍ，８×ＣＨ₂）；６．９ ８−７．０６（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；７．３０−７．３６（２Ｈ，ｍ，Ａｒ− Ｈ）；７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；７．８１（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；９．０２（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）；１１．１６ （１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 実施例９ １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル−３ −イル）プロピル］−４−［２−（３−（オキサゾリジン−２−オン−３−イル ）フェニル）エチル］ピペラジン １．２シュウ酸水素塩１水和物 （ａ） ３−アミノフェネチルアルコール エタノール（１００ｍｌ）中の３−ニトロフェネチルアルコール（５．１３ｇ ，３０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（４ｍｌ）中の１０％Ｐｄ−Ｃ（０．５ｇ） のスラリーを加え、混合物をＰａｒｒフラスコ中４５ｐｓｉで０．７５時間水素 化した。触媒を濾過して除去し、溶媒を蒸発させて、３−アミノフェネチルアル コール（４．２ｇ，１００％）を得た。 融点：６１−６４℃。 δ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，ＣＨ₂） ；３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，ＣＨ₂）；６．５５−６．６３（３Ｈ ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６及び８．０６Ｈｚ，Ａｒ −Ｈ）。 （ｂ） ３−（オキサゾリジン−２−オン−３−イル）フェネチルアルコール ジオキサン（５０ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）中の３−アミノフェネチルアルコ ール（２．０ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（水１４．４ ｍｌ中０．６４ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）の水溶液、次いで、クロロキ酸クロロエ チル（２．１９ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．２５時間 攪拌し、次いで、ＮａＯＨ溶液を加えてｐＨを１１とし、さらに０．２５時間攪 拌した。再度クロロギ酸クロロエチル（１．１ｇ，７．７ｍｍｏｌ）を加え、１ ０分後、ＮａＯＨ溶液を加えてｐＨを１１とした。混合物を０．２５時間攪拌し 、溶媒を真空除去した。残留物を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ ）に分配し、有機抽出物を合わせ、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させた。残留物を ５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離 するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、カルバミン酸クロロエチル（３ ．６ｇ，１００％）を得た。メタノール（１０ｍｌ）中のナトリウム（８５ｍｇ ，３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（１０ｍｌ）中の先のカルバミン酸ク ロロエチル（０．９ｇ，３．７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で１６時 間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（４×５０ｍｌ）に分配 した。合わせた有機抽出物を脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させ、残留物を酢酸エチ ルで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、標記オキサゾリジノン （０．６２８ｇ，８２％）を得た。 融点：８２−８５℃。 δ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ₂） ；３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ₂）；４．０４−４．１０（２Ｈ ，ｍ，ＣＨ₂）；４．４６−４．５２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）；７．０３（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；７．２９−７．４０（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）； ７．４８（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）。 （ｃ） ３−（オキサゾリジン−２−オン−３−イル）フ ェネチルブロミド 無水ジクロロメタン（２５ｍｌ）中の先行ステップで得られたアルコール（０ ．５ｇ，２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．９５ｇ，３ ．６ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（１．００ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物 を室温で０．５時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物をジエチルエーテルで すり砕いた。得られた固体を濾過して除去し、濾液を蒸発させた。残留物を酢酸 エチル／ヘキサン（１：１）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにか け、標記臭化物（０．５９ｇ，９１％）を得た。 融点：７３−７５℃。 δ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ₂） ；３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ₂）；４．０７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ ＝６．５及び８．３Ｈｚ，ＣＨ₂）；４．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５及び８ ．３Ｈｚ，ＣＨ₂）；７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；７． ３１−７．３８（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；７．５１（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）。 （ｄ） １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４ −イル）−１Ｈ−インドル−３−イル）プロピル］−４−［２−（３−（オキサ ゾリジン−２−オン−３−イル）フェニル）エチル］ピペラジン １．２シュウ 酸水素塩１水和物 無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中の１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４− イル）−１Ｈ−インドル−３−イル）プロピル］−４（Ｈ）−ピペラジン（０． ２０ｇ，０．６５ｍｍｏｌ），３−（オキサゾリジン−２−オン−３−イル）フ ェネチルブロミド（０．１９２ｇ，０．７１ｍｍｏｌ）及びＫ₂ＣＯ₃（９８ｍｇ ，０．７１ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１．５時間加熱した。混合物を室温に 冷却し、溶媒を真空除去した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×５０ｍｌ）と水（５ｍ ｌ）に分配した。合わせた抽出物を脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させ、残留物をＣ Ｈ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（９０：１０→８０：２０）で溶離するシリカゲル上のクロ マトグラフィーにかけ、標記生成物（０．２１７ｇ，６７％）を得た。シュウ酸 水素塩を調製した。 融点：１３６℃（分解）。 Ｃ₂₈Ｈ₃₃Ｎ₇Ｏ₂・１．２（Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄）・１．０Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５８．３６；Ｈ，６．０３；Ｎ，１５．６７％； 実測値：Ｃ，５８．３４；Ｈ，６．３４；Ｎ，１５．２９％。 ｍ／ｅ ５００（Ｍ＋１）⁺。 δ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．８８−２．０６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）； ２．６０−３．１７（１６Ｈ，ｍ，８×ＣＨ₂）；４．０４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ ７．４及び９．６Ｈｚ，ＣＨ₂）；４．４３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４及び９． ６Ｈｚ，ＣＨ₂）；７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；７．２ ７−７．５２（６Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ）；９．０３（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）；１１．１９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ） 。 実施例１０ １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル−３ −イル）プロピル］−４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン マレイン酸二水素塩０．４水和物 （ａ） １−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシエテン ジエチルエーテル（５００ｍｌ）中の（メトキシメチル） トリフェニルホスホニウムクロリド（６０．８２ｇ，１７７ｍｍｏｌ）の攪拌懸 濁液（注：使用直前に５０℃で一晩真空脱水した）に、窒素下に０℃で、フェニ ルリチウム（シクロヘキサン／ジエチルエーテル中１．８Ｍ溶液，９８．３ｍｌ ，１７７ｍｍｏｌ）を加えた。固体は溶解し、明るい橙／茶色の着色体が形成さ れていた。混合物を０℃で０．２５時間、次いで、室温で０．５時間攪拌した。 次いで、混合物を−２０℃に冷却し、３−フルオロベンズアルデヒド（２０．０ ｇ，１６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、一晩（１６時間）攪 拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２５０ｍｌ）を加え、水性層を分離し、さ らにジエチルエーテルで２回抽出した。合わせたエーテル性層を脱水（ＭｇＳＯ₄ ）、真空蒸発させ、残留物を蒸留（１．３ミリバール、〜６０℃）して、大部 分のリン酸副生成物を除去した。次いで、留出物を、酢酸エチル／ヘキサン（２ ：９８）で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにかけて精製し、 Ｅ／Ｚ混合物として標記エノールエーテル（１０．７ｇ，４４％）を得た。 δ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）３．６９及び３．８０（合計３Ｈ，２×ｓ，Ｏ ＣＨ₃）；５．２１及び５．７７（合 計１Ｈ，２×ｄ，それぞれＪ＝７．０Ｈｚ及び１３．０Ｈｚ，Ｃ＝ＣＨ_Z及びＣ ＝ＣＨ_E）；６．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｃ−ＣＨ_Z）；６．７８−７．４１ （ｍ，Ａｒ−Ｈ及びＣ−ＣＨ_E）。 （ｂ） ３−フルオロフェニルアセトアルデヒド ＴＨＦ（２２５ｍｌ）中の先行ステップで得られたエノールエーテル（７．２ ２ｇ，４７．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、０℃で、濃塩酸（４５ｍｌ）を加えた 。混合物を窒素下に０℃で０．３時間、次いで室温で３時間攪拌した。水を加え 、揮発性物質を真空蒸発させた。残留物をジエチルエーテルに入れ、有機層を分 離し、水で２回、飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回、水で１回洗浄し、脱水（Ｍ ｇＳＯ₄）、真空蒸発させて、標記アルデヒド（５．８１ｇ，８９％）を得た。 δ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）３．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，ＣＨ₂） ；６．９３−７．３９（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；９．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２． １Ｈｚ，ＣＨＯ）。 この物質をさらに精製することなく次のステップに用いた。 （ｃ） １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−イン ドル−３−イル）プロピル］−４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピ ペラジン マレイン酸二水素塩０．４水和物 メタノール（３００ｍｌ）中の１−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル− ４−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル）プロピル］−４（Ｈ）−ピペラジンの 攪拌溶液に、０℃で、酢酸（３．５ｍｌ，６１．１ｍｍｏｌ）及びシアノホウ水 素化ナトリウム（１．９２ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）を連続添加した。メタノール （１００ｍｌ）中の先行ステップで得られたアルデヒド（４．２１ｇ，３０．５ ｍｍｏｌ）の溶液を０．５時間かけて滴下し、得られた混合物を０℃でさらに５ 分間攪拌し、次いで、室温に温めた。溶液を室温で一晩（１６．２５時間）攪拌 すると、ＴＬＣ〔ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（６０：８；１）〕により、極 性の低い生成物が形成されたが、ピペラジンもいくらか残留しているのが認めら れた。飽和炭酸カリウム溶液（１５０ｍｌ）を加え、溶液を無機固体からデカン トし、真空蒸発させた。残留物を酢酸エチルに入れ、水に入れておいた無機物質 と合わせた。有機層を分離し、飽和炭酸カリウ ム溶液で１回、ブラインで２回洗浄し、脱水（ＭｇＳＯ₄）、真空蒸発させた。 残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（８０：８：１）で溶離するシリカ上の カラムクロマトグラフィーにかけ、標記インドール（８．３４ｇ，７９％）を得 た。メタノール（７５ｍｌ）中の遊離塩基（５．３５ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）の 溶液に、メタノール（１２ｍｌ）中のマレイン酸（２．８７ｇ，２４．７ｍｍｏ ｌ）の溶液を加えて、マレイン酸二水素塩を調製した。塩が自然に沈降した。混 合物を１５分間冷却、次いで濾過し、固体をジエチルエーテル（１５０ｍｌ）で 洗浄、真空乾燥して、７．５９ｇの物質を得、これを、沸騰メタノール（３７０ ｍｌ）から再結晶して、所望生成物（６．１６ｇ）を得た。 融点：１８４℃。 Ｃ₂₅Ｈ₂₉Ｎ₆Ｆ・２（Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄）・０．４Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５８．９９；Ｈ，５．６７；Ｎ，１２．５１％； 実測値：Ｃ，５８．９６；Ｈ，５．６９；Ｎ，１２．３８％。 ＨＰＬＣのよる化学純度：１ｍｌ／分の流速で２５ｍＭリン酸塩 ５ｎＭ ＰＳ Ａ（ｐＨ３）中のＭｅＣＮで勾配溶離するＨｉｃｈｒｏｍ ＲＰＢカラム上λ＝ ２３０ｎｍ でのＲｔ＝６．１９分（９８．９％）。 δ（５００ＭＨｚ，ｄ₄−ＭｅＯＨ＋ＴＦＡ）２．１９−２．２５（２Ｈ，ｍ， ＣＨ₂）；２．９１−２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ₂）；３．０７ −３．１１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）；３．２９−３．３２（６Ｈ，ｍ，３×ＣＨ₂） ；３．４５−３．４８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）；３．７０（４Ｈ，広幅ｓ，２×Ｃ Ｈ₂）；６．３０（４Ｈ，ｓ，マレエート＝ＣＨ）；７．０１−７．１０（３Ｈ ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；７．３１−７．４１（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；７．５９（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ， Ａｒ−Ｈ）；９．８３（２Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）。 実施例１１ １−［３−（５−（イミダゾル−１−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル）プロ ピル］−４−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］ピペラジン ２． ５マレイン酸水素塩０．３水和物 １． １−［３−（５−（イミダゾル−１−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル ）プロピル］−４−（Ｈ）−ピペラジン （ａ） ４−（イミダゾル−１−イル）ニトロベンゼン Ａｒ下に、ＤＭＦ（３００ｍｌ）中のイミダゾール（３４．１ｇ，０．５０ｍ ｏｌ）の攪拌溶液に、油中の６０％ＮａＨ（２０．０２ｇ，０．５０ｍｏｌ）を ２３分かけて少しずつ加えた。次いで、混合物を室温で１８分攪拌した後、ＤＭ Ｆ（６０ｍｌ）中の１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（７０．６２ｇ，０．５ ０ｍｏｌ）の溶液を４０分かけて滴下した。次いで、混合物を室温で一晩攪拌し た。次いで、水（６００ｍｌ）を加え、固体を濾去し、水で洗浄、次いで、沸騰 酢酸エチル（４００ｍｌ）中で攪拌し、冷却、濾過し、固体を再度酢酸エチル（ ５０ｍｌ）で、次いで石油エーテル（２５０ｍｌ）で洗浄した。固体の含有量が 増した濾液を再度濾過し、石油エーテルで洗浄した。合わせた固体を真空デシケ ーター中で一晩乾燥して、黄色固体として標記化合物９０．１４ｇ（９５％）を 得た。 δ_H（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ）； ７．９７−８．０３（３Ｈ，ｍ）；８．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）；８ ．５２（１Ｈ，ｔ）。 （ｂ） ４−（イミダゾル−１−イル）アニリン二塩酸塩 エタノール（１，２００ｍｌ）及び５Ｎ ＨＣｌ（１８９ｍｌ）中の４−（イ ミダゾル−１−イル）ニトロベンゼン（８９．６０ｇ，０．４７４ｍｏｌ）及び １０％パラジウム−炭（４．５０ｇ）の混合物を４０ｐｓｉで８０分間２バッチ で水素化した。次いで、水（４５０ｍｌ）を加えて生成物を溶解し、触媒を濾過 して除去し、再度水を加えて洗浄し、合わせた濾液を真空蒸発させ、最後に凍結 乾燥器を用いてクリーム色の固体として標記化合物１０５．４ｇ（９６％）を得 た。 δ_H（２５０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．３５ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；７． ５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；８．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。 （ｃ） ４−（イミダゾル−１−イル）フェニルヒドラジン二塩酸塩 濃塩酸（１００ｍｌ）中の４−（イミダゾル−１−イル）アニリン二塩酸塩（ ２０ｇ，８６．１６ｍｍｏｌ）の冷却（−１５℃）・攪拌懸濁液に、水（４０ｍ ｌ）中の亜硝酸ナトリウム（６．２５ｇ，９．０５ｍｍｏｌ）の溶液を１ 時間かけて滴下した。−１２℃でさらに１０分間攪拌した後、混合物を速やかに 濾過して固体を除去し、内部温度を−１０℃以下に維持するような速度（１５分 間）で濃塩酸（５０ｍｌ）中の塩化スズ（II）二水和物（１００ｇ）の冷却（− ２０℃）・攪拌溶液に濾液を少しずつ加えた。混合物を３０分かけて５℃に温め 、固体を回収し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で４回洗浄した。該固体を水 （２００ｍｌ）に懸濁し、４Ｎ 水酸化ナトリウム溶液を加えて塩基性とし、酢 酸エチル（５００ｍｌ）で５回抽出した。合わせた有機溶液を脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）、濾過した。濾液を激しく攪拌しながら溶液中に塩化水素を吹き込んで、濃赤 色の混合物を得た。さらに２０分間攪拌し、クリーム色の固体を得、これを濾過 して回収し、高真空下に五酸化リン−水酸化カリウムで乾燥して、１２．７ｇ（ ６０％）の標記化合物を得た。 δ_H（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）； ７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；７．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ ）；８．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）；９．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ）。 （ｄ） １−［３−（５−（イミダゾル−１−イル）−１Ｈ−インドル−３−イ ル）プロピル］−４−（Ｈ）−ピペラジン 実施例１の中間体２に記載の手順を用い、４−（イミダゾル−１−イル）フェ ニルヒドラジン及び５−（４−ｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１− イルペンタナールジメチルアセタールから調製した。 δ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．８６−１．９７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）； ２．３７−３．６６（１２Ｈ，ｍ，６×ＣＨ₂）；４．２３（１Ｈ，広幅ｓ，Ｎ Ｈ）；７．２０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）；７．３５−７．４０（２Ｈ，ｍ，Ａｒ −Ｈ）；７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；７．７７（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ａｒ −Ｈ）；８．２４（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）；１１．１１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 ２． １−［３−（５−（イミダゾル−１−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル ）プロピル］−４−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］ピペラジン ２．５マレイン酸水素塩０．３水和物 実施例１０に記載の手順を用い、３，４−ジフルオロフェニルアセトアルデヒ ド及び１−［３−（５−（イミダゾル−１−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル ）プロピル］−４−（Ｈ）−ピペラジンから標記化合物を調製した。２．５マレ イン酸水素塩０．３水和物を調製した。 融点：１４３℃。 Ｃ₂₆Ｈ₂₉Ｎ₅Ｆ₂・２．５（Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄）・０．３Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５８．０３；Ｈ，５．２６；Ｎ，９．４０％； 実測値：Ｃ，５８．０７；Ｈ，５．１９；Ｎ，９．３９％。 ｍ／ｅ ４５０（Ｍ＋１）⁺。 δ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９６−２．０６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）； ２．５０−３．７０（１６Ｈ，ｍ，８×ＣＨ₂）；６．１２（マレエート−Ｈ’ ｓ）；７．０６−７．１０（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；７．２８−７．３８（４Ｈ ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；７．５ ４（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）；７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ） ；７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；８．９１（１Ｈ，ｓ，Ａ ｒ−Ｈ）；１１．１９（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 実施例１２ １−［３−（５−（イミダゾル−１−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル）プロ ピル］−４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン ２．５マレ イン酸水素塩ヘミ水和物 実施例１０に記載の手順を用い、１−［３−（５−（イミダゾル−１−イル） −１Ｈ−インドル−３−イル）プロピル］−４−（Ｈ）−ピペラジン及び３−フ ルオロフェニルアセトアルデヒドから調製した。２．５マレイン酸水素塩ヘミ水 和物を調製した。 融点：１５８−１５９℃。 Ｃ₂₆Ｈ₃₀Ｎ₅Ｆ・２．５（Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄）・０．５Ｈ₂Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ，５９．１７；Ｈ，５．６６；Ｎ，９．５８％； 実測値：Ｃ，５９．１６；Ｈ，５．６２；Ｎ，９．７１％。 ｍ／ｅ ４３２（Ｍ＋１）⁺。 δ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９０−２．０８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）； ２．５４−３．６０（１６Ｈ，ｍ，８×ＣＨ₂）；６．１１（マレエート−Ｈ’ ｓ）；６．９８−７．１５（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；７．２９−７．３ ９（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；７．５１−７．５４（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；７． ８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；７．９７（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ ）；８．９０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）；１１．２０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 実施例１１に記載の手順を用い、１−［３−（５−（２−メチルイミダゾル− １−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル）プロピル］−４−（Ｈ）−ピペラジン 及び適切なフェニルアセトアルデヒドから実施例１３及び１４を調製した。 実施例１３ １−［３−（５−（２−メチルイミダゾル−１−イル）−１Ｈ−インドル−３− イル）プロピル］−４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン ２．７５マレイン酸水素塩 融点：１６０−１６１℃。 Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｎ₅Ｆ・２．７５（Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄）の元素分析： 計算値：Ｃ，５９．６８；Ｈ，５．６７；Ｎ，９．１６％； 実測値：Ｃ，５９．５２；Ｈ，５．７４；Ｎ，９．４６％。 ｍ／ｅ ４４６（Ｍ＋１）⁺。 δ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．８８−２．０６ （２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）；２．５４−３．６０（１６Ｈ，ｍ，８×ＣＨ₂）；６．０ ８（マレエート−Ｈ’ｓ）；６．９８−７．４０（６Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；７． ５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２． ０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；７．７５（１Ｈ，ｄ，２．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；７．８０ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；１１．３３（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 実施例１４ １−［３−（５−（２−メチルイミダゾル−１−イル）−１Ｈ−インドル−３− イル）プロピル］−４−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］ピペラ ジン ２．７５マレイン酸水素塩 融点：１４８−１４９℃。 Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｎ₅Ｆ₂・２．７５（Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄）の元素分析： 計算値：Ｃ，５８．３１；Ｈ，５．４１；Ｎ，８．９５％； 実測値：Ｃ，５８．２９；Ｈ，５．５１；Ｎ，８．７２％。 ｍ／ｅ ４６４（Ｍ＋１）⁺。 δ（２５０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．８８−２．０６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）； ２．５２−３．６０（１６Ｈ，ｍ，８×ＣＨ₂）；６．０９（マレエート−Ｈ’ ｓ）；７．０ ６−７．１４（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６及び ２．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；７．３０−７．４２（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；７．５ ７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；７．７ ９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；１１．３４（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 実施例１５ １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）−１Ｈ−インド ル−３−イル）プロピル］−４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピペ ラジン マレイン酸二水素塩 １． ３−［５−（１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）−１Ｈ−インド ル−３−イル］プロパン−１−オール ジオキサン／水／５Ｎ ＨＣｌ（３８ｍｌ／１４ｍｌ／４．７ｍｌ）中の４− （１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）フェニルヒドラジン（ＥＰ４９７ ，５１２号；４．０ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３，４−ジヒドロ− ２Ｈ−ピラン（３．９ｍｌ，４２．７ｍｍｏｌ） を加え、室温で１．７５時間攪拌した。次いで、溶液を１．５時間還流させ、溶 媒を真空除去した。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂及び飽和Ｋ₂ＣＯ₃水溶液に入れた。水性 層を分離し、再度ＣＨ₂Ｃｌ₂で４回抽出した。合わせた有機抽出物を脱水（Ｍｇ ＳＯ₄）、蒸発させ、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（８０：８：１）で 溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、標記インドール（０．９１ ９ｇ，１７％）を得た。 δ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）１．９１−２．０３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）；２． ８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＣＨ₂）；３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，ＣＨ₂）；５．４３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂）；７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２． ３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３及び８．３Ｈｚ，Ａｒ −Ｈ）；７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；７．５８（１Ｈ， ｓ，Ａｒ−Ｈ）；７．９７（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）；８．０２（１Ｈ，ｓ，Ａｒ −Ｈ）；８．１８（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 ２． ４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン メタノール（２００ｍｌ）中のＮ−ＢＯＣ−ピペラジン （４．３８ｇ，２３．５２ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（４．２４ｇ，７０．５５ｍｍ ｏｌ）の溶液に、−１０℃で、シアノホウ水素化ナトリウム（２．９５ｇ，４７ ．０３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。メタノール（２０ｍｌ）中の３−フルオロ フェニルアセトアルデヒド（３．８９ｇ，２８．２３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し 、次いで、混合物を＋２５℃に温め、１６時間攪拌した。溶液に飽和Ｋ₂ＣＯ₃溶 液を加えて塩基性とし、メタノールを真空除去した。水性層をＣＨ₂Ｃｌ₂２００ ｍｌで２回抽出し、合わせた抽出物をブラインで２回洗浄し、脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）、蒸発させて、５．２９ｇの生成物（７３％）を得た。該付加物（４．８４ｇ ，１５．７ｍｍｏｌ）にギ酸（１００ｍｌ）を加え、溶液を室温で１６時間攪拌 した。溶媒を真空除去し、残留物に飽和Ｋ₂ＣＯ₃溶液を加えて塩基性とし、ｎ− ブタノール（５０ｍｌ）中に抽出した。ブタノールを真空除去し、残留物をＣＨ₂ Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（４０：８：１）で溶離するシリカゲル上のクロマト グラフィーにかけ、標記生成物（２．３５ｇ，７２％）を得た。 δ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）２．５０（４Ｈ，広幅ｓ，２×ＣＨ₂）；２．５ ６−２．６３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）； ２．７８−２．８３（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）；２．９２−２．９４（４Ｈ，ｍ，２ ×ＣＨ₂）；６．８６−６．９９（３Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；７．２０−７．２７ （１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。 ３． １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）−１Ｈ− インドル−３−イル）プロピル］−４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル ］ピペラジン マレイン酸二水素塩 無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の３−［５−（１，２，４−トリアゾル−１−イル メチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン−１−オール（０．２２ｇ，０ ．８６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１０４ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）の 攪拌溶液に、＋５℃で、メタンスルホニルクロリド（０．１１８ｇ，１．０３ｍ ｍｏｌ）を加えた。溶液を室温に温め、１．５時間攪拌した。溶媒を真空除去し 、残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×７５ｍｌ）と水（３０ｍｌ）に分配した。合わせた 抽出物を脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させ、残留物を無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）に再 溶解させた。該溶液に、４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピペラジ ン（０．３３９ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、Ｋ₂Ｃ Ｏ₃（０．２２５ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．２４５ｇ ，１．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間還流させた。溶媒を真空除去し、 残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２×１００ｍｌ）と水（４０ｍｌ）に分配した。合わせた 抽出物を脱水（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発させ、得られた残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂／ＥｔＯ Ｈ／ＮＨ₃（８０：５：０．５）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィー にかけ、標記インドール（０．２６９ｇ，７０％）を得た。該インドールのマレ イン酸二水素塩を調製した。 融点：１８７℃。 Ｃ₂₆Ｈ₃₁Ｎ₆Ｆ・２（Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄）の元素分析： 計算値：Ｃ，６０．１７；Ｈ，５．７９；Ｎ，１２．３８％； 実測値：Ｃ，６０．０１；Ｈ，５．６３；Ｎ，１２．１２％。 ｍ／ｅ ４４７（Ｍ＋１）⁺。 δ（３６０ＭＨｚ，Ｄ₆−ＤＭＳＯ）１．９０−２．０２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂）； ２．５４−３．７０（１６Ｈ，ｍ，８×ＣＨ₂）；５．４４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ₂） ；６．１４（マレエート−Ｈ’ｓ）；７．００−７．１４（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ ）；７．１９（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）；７．３１−７．３６（２Ｈ，ｍ，Ａｒ− Ｈ）；７．５２（１Ｈ，ｓ， Ａｒ−Ｈ）；７．９５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）；８．６０（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ ）；１０．９０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）。 実施例１６ １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）−１Ｈ−インド ル−３−イル）プロピル］−４−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル ］ピペラジン マレイン酸二水素塩 実施例１５に記載の手順を用い、３−［５−（１，２，４−トリアゾル−１− イルメチル）−１Ｈ−インドル−３−イル］プロパン−１−オール及び４−［２ −（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］ピペラジンから標記化合物を調製し た。該化合物のマレイン酸二水素塩を調製した。 融点：１７８−１７９℃。 Ｃ₂₆Ｈ₃₀Ｎ₆Ｆ₂・２．０（Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄）の元素分析： 計算値：Ｃ，５８．６１；Ｈ，５．５０；Ｎ，１２．０６％； 実測値：Ｃ，５８．４３；Ｈ，５．４３；Ｎ，１２．０４％。 ｍ／ｅ ４６５（Ｍ＋１）⁺。 δ（２５０ＭＨｚ，遊離塩基上のＣＤＣｌ₃）１．８８−２．０４（２Ｈ，ｍ， ＣＨ₂）；２．３８−２．８２（１６Ｈ，ｍ，８×ＣＨ₂）；５．４３（２Ｈ，ｄ ，ＣＨ₂）； ６．８６−７．１６（５Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）；７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；７．５７（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）；７．９６（１Ｈ，ｓ，Ａ ｒ−Ｈ）；８．００（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）；８．１１（１Ｈ，広幅ｓ，ＮＨ） 。 実施例１７ １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル−３ −イル）プロピル］−４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン 二クエン酸塩 １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピペラジ ンを窒素雰囲気下に５８℃に加熱したメタノールに溶解した。メタノール中のク エン酸を５８℃で加え、溶液を周囲温度に冷却し、次いで、１６時間放置した。 混合物を濾過し、固体を５０℃で真空乾燥して、標記化合物を得た。 融点：１７６℃（分解）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ９５２３２５１．８ (32)優先日 1995年11月14日 (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 マクラウド，アンガス・マリー イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 リーブ，オーステイン・ジヨン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 スターンフエルド，フランシーヌ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 ストリート，レスリー・ジヨージフ イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ： 〔式中、Ｘは、式（Ｘａ）、（Ｘｂ）又は（Ｘｃ） （ここで、Ｙは窒素又はＣ−Ｒ⁴を表す） の基を表し； Ｒ¹は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、Ｃ_1-6アルコキシ、又は式（ ａ）： の基を表し； Ｒ²及びＲ³は独立に、水素、ハロゲン、トリフルオロ メチル又はＣ_1-6アルコキシを表し； Ｒ⁴は水素又はＣ_1-6アルキルを表す〕 の化合物又はその塩若しくはプロドラッグ。 ２． Ｘが式（Ｘａ）の基を表す、請求項１に記載の化合物。 ３． 式IIＡ： （式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は請求項１に定義の通りである） によって表される、請求項１又は２に記載の化合物並びにその塩及びプロドラッ グ。 ４． 式IIＢ： （式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は請求項１に定義の通りであ る） によって表される、請求項１に記載の化合物並びにその塩及びプロドラッグ。 ５． 式IIＣ： （式中、Ｙ¹は、窒素、ＣＨ又はＣ−メチルを表し、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は請求項１ に定義の通りである） によって表される、請求項１に記載の化合物並びにその塩及びプロドラッグ。 ６． Ｒ¹がフルオロ又はトリフルオロメチルを表す、請求項１から５のいずれ か一項に記載の化合物。 ７． Ｒ²及びＲ³が独立に水素又はフルオロを表す、請求項１から６のいずれか 一項に記載の化合物。 ８． Ｒ²が水素であり且つＲ³が水素以外である、請求項１から７のいずれか一 項に記載の化合物。 ９． Ｒ²とＲ³が共に水素である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合 物。 １０． １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−イン ドル−３−イル）プロピル］−４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピ ペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］ピペラジ ン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジ ン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−［２−（３−メトキシフェニル）エチル］ピペラジ ン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル ］ピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］ピ ペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−［２−（２， ４−ジフルオロフェニル）エチル］ピペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］ピ ペラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−インドル− ３−イル）プロピル］−４−［２−（３−（オキサゾリジン−２−オン−３−イ ル）フェニル）エチル］ピペラジン； から選択される化合物並びにその塩及びプロドラッグ。 １１． １−［３−（５−（イミダゾル−１−イル）−１Ｈ−インドル−３−イ ル）プロピル］−４−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］ピペラジ ン； １−［３−（５−（イミダゾル−１−イル）−１Ｈ−インドル−３−イル）プ ロピル］−４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン； １−［３−（５−（２−メチルイミダゾル−１−イル）−１Ｈ−インドル−３ −イル）プロピル］−４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン ； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）−１Ｈ−イン ドル−３−イル）プロピル］−４− ［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］ピペラジン； １−［３−（５−（２−メチルイミダゾル−１−イル）−１Ｈ−インドル−３ −イル）プロピル］−４−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル］ピペ ラジン； １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−１−イルメチル）−１Ｈ−イン ドル−３−イル）プロピル］−４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピ ペラジン； から選択される化合物並びにその塩及びプロドラッグ。 １２． １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−イン ドル−３−イル）プロピル］−４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピ ペラジン又はその塩。 １３． シュウ酸塩、マレイン酸塩及びクエン酸塩からなる群から選択される、 請求項１２に記載の化合物の塩。 １４． １−［３−（５−（１，２，４−トリアゾル−４−イル）−１Ｈ−イン ドル−３−イル）プロピル−４−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ピペ ラジンの二クエン酸塩。 １５． 医薬上許容し得る担体と組み合わせて、請求項１ に定義の式Ｉの化合物又はその医薬上許容し得る塩若しくはプロドラッグを含む 医薬組成物。 １６． 治療に用いるための、請求項１に定義の式Ｉの化合物又はその医薬上許 容し得る塩若しくはプロドラッグ。 １７． ５−ＨＴ_1D受容体の５−ＨＴ_{1D α}サブタイプに選択的な５−ＨＴ_1D受容 体アゴニストの使用が必要とされる臨床症状の治療及び／又は予防用薬剤を製造 するための、請求項１に定義の式Ｉの化合物又はその医薬上許容し得る塩若しく はプロドラッグの使用。 １８． 請求項１に記載の化合物の製造方法であって、 （Ａ）式IIIの化合物と、式IVの化合物： （式中、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は請求項１に定義の通りであり、Ｌ¹は適当な離脱 基を表す） とを反応させるか；又は （Ｂ）還元剤の存在下に、上記定義の式IIIの化合物と、式Ｖ： （式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は請求項１に定義の通りである） の化合物とを反応させるか；又は （Ｃ）縮合剤の存在下に、上記定義の式IIIの化合物と、式VI： （式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は請求項１に定義の通りである） のカルボン酸誘導体とを反応させ、次いで、還元剤で処理するか；又は （Ｄ）式VII： （式中、Ｘは請求項１に定義の通りである） の適切な化合物と、式ＸII： （式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は請求項１に定義の通りである） の化合物又はそのカルボニル保護形態物とを反応させるか；又は （Ｅ）式ＸIV： （式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³請求項１に定義の通りである） の化合物と、式ＸＶ： （式中、Ｘは請求項１に定義の通りである） の化合物とを反応させるか；又は （Ｆ）式ＸVIII： （式中、Ｘ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は請求項１に定義の通りである） の化合物を還元するステップを含む方法。 １９． ５−ＨＴ_1D受容体の５−ＨＴ_{1D α}サブタイプに選択的な５−ＨＴ_1D受容 体アゴニストの使用が必要とされる臨床症状を治療及び／又は予防する方法であ って、そのような治療を要する患者に、請求項１に定義の式Ｉの化合物又はその 医薬上許容し得る塩若しくはプロドラッグを有効量投与することを含む方法。