JP4109709B1

JP4109709B1 - 統合失調症の治療のためのテトラヒドロ−ピリドアゼピン−８−オン及び関連化合物

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Publication number: JP4109709B1
Application number: JP2008503619A
Authority: JP
Inventors: フェーヴァー，デーヴィッド・アラン; ジョンソン，ダグラス・スコット; リパイン，ジョセフ・トーマス; ホワイト，アンドリュー・デーヴィッド
Original assignee: ワーナー−ランバートカンパニーリミテッドライアビリティーカンパニー
Priority date: 2005-04-01
Filing date: 2006-03-20
Publication date: 2008-07-02
Anticipated expiration: 2026-03-20
Also published as: GT200600130A; EP1869041A1; IL185770A0; TW200714282A; US20060234997A1; EA200701856A1; CA2603049A1; NL1031489C2; BRPI0607918A2; NL1031489A1; AP2007004160A0; CN101189237A; MX2007012083A; PE20061196A1; DOP2006000071A; WO2006103559A1; AU2006228426A1; NL1033562A1; NO20075477L; AR053835A1

Abstract

【課題】統合失調症及び他の中枢神経系（ＣＮＳ）の治療に有用な化合物を提供する。
【解決手段】式１：

Description

本発明は、テトラヒドロ−ピリドアゼピン−８−オン及び関連化合物、こうした化合物を製造する方法、それらを含有する医薬組成物、及び統合失調症及び他の中枢神経系（ＣＮＳ）の治療のためのそれらの使用に関する。

本発明のテトラヒドロ−ピリドアゼピン−８−オン及び関連化合物は、ドーパミンＤ２レセプターに結合する。いくつかは、Ｄ２レセプターの部分アゴニストとしての活性を示し、一方、他はこうしたレセプターのアンタゴニストとしての活性を示す。統合失調症の治療に有用である他のヘテロ環誘導体は、１９９４年９月２７日に発行された米国特許第５，３５０，７４７号、２０００年１０月３日に発行された米国特許第６，１２７，３５７号；１９９３年３月１８日に公開されたＷＯ９３／０４６８４；及び１９９０年１２月１９日に公開されたヨーロッパ特許出願ＥＰ４０２６４４Ａで言及されている。前記の特許及び特許出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。

発明の要旨

本発明は、以下に示した式１：

〔式中、Ｇは下記式（ｉ）又は式（ｉｉ）：

から選択される基であり、
Ａは、−（ＣＨ_２）_ｍＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_ｍＯ−又は−（ＣＨ_２）_ｍＮＨ−（式中、ｍは３〜５の整数である）であって、−（ＣＨ_２）_ｍＣＨ_２−の炭素原子の２は二重結合により連結されていてもよく、そして、−（ＣＨ_２）_ｍＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_ｍＯ−及び−（ＣＨ_２）_ｍＮＨ−の炭素又は窒素原子の１又は２は、随意に及び独立してメチル又はエチルで置換されていてもよく；
Ｄは、Ｎ、Ｃ又はＣＨであり、但し、ＤがＮである場合、Ｄに結合している各炭素原子は単結合を介して結合されており；
Ｊ及びＫは、Ｎ、ＣＨ及びＣから独立して選択され；
Ｑ、Ｙ及びＺは、Ｎ又はＣから独立して選択され；
Ｖ及びＷは、独立してＮ、Ｃ又はＣＨであり；
環ＡＡは、飽和又は不飽和の５、６又は７員炭素環であり、基（ｉｉ）の６員アリール環と共有されていない環ＡＡの１、２又は３の炭素原子は、窒素、酸素又は硫黄原子で、随意に及び独立して置換されていてもよく；
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル及び（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシから独立して選択され、該（Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル又は（Ｃ_１〜Ｃ_４)アルコキシのアルキル部分は直鎖又は分枝鎖であって、１〜３のフッ素原子で置換されていてもアミノ又はヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、但し、ＱがＮである場合、Ｒ^１は存在せず、そして、ＹがＮである場合、Ｒ^２は存在せず；
Ｒ^４、Ｒ^５ _、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９は、水素、フルオロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル及び（Ｃ_１〜Ｃ_４)アルコキシから独立して選択され、該（Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル又は（Ｃ_１〜Ｃ_４)アルコキシのアルキル部分は直鎖又は分枝鎖であり、但し、ＺがＮである場合、Ｒ^８はフルオロでもヒドロキシルでもなく、そして、ＺがＮである場合、Ｒ^９は存在せず；
Ｒ^１０は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル及び（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシから独立して選択され、該（Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル又は（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシのアルキル部分は直鎖又は分枝鎖であり；
Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、水素、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル及び（Ｃ_１〜Ｃ_４)アルコキシ、アリール及びアリールオキシから独立して選択され、該（Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４)アルコキシ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３基、及びアリール及びアリールオキシ部分は１〜３のフッ素原子で置換されていてもアミノ又はヒドロキシ置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^１６及びＲ^１７は、水素、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル、及び（Ｃ_１〜Ｃ_４)アルコキシから独立して選択され、該（Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４)アルコキシ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３基のアルキル部分は、１〜３のフッ素原子で置換されていてもアミノ又はヒドロキシ置換基で置換されていてもよい。〕
の化合物及びこうした化合物の薬学的に許容できる塩に関する。

本発明は、治療的有効量の式１の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる坦体を含んでなる医薬組成物にも関する。
式１の化合物は、有用な薬学的及び医学的特性を有する。

本発明は、単一エピソード性又は反復性大鬱病性障害、気分変調性障害、抑鬱神経症及び神経症性鬱病、メランコリー型欝病；非定型欝病；双極性障害；気分循環障害；行為障害；破壊的行動障害；注意欠陥多動性障害；精神遅滞、自閉性障害及び行為障害を伴う行動障害；不安障害；境界性人格障害；統合失調症及び他の精神的障害；譫妄、認知症及び健忘性及び他の認知性神経変性疾患；運動障害、ジスキネジア；錐体外路運動障害；薬物依存及び耽溺；行為耽溺；及び眼球障害から選択される障害または状態を治療するための医薬組成物に関し、障害又は状態を治療することにおいて有効である量の式１の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩、及び薬学的に許容できる坦体を含んでなる。

本発明はさらに、上に掲げたものから選択される障害又は状態を治療するための医薬組成物に関し、（ａ）式１の化合物、又はそれらの薬学的に許容できる塩；及び（ｂ）抗鬱及び抗不安剤；及び（ｃ）薬学的に許容できる坦体を含んでなり；活性剤（ａ）及び（ｂ）は同一物ではなく、及び前記障害又は状態を治療することにおいてそれらの併用を有効にする量で存在する。

本発明は、上に掲げたものから選択される障害又は状態を治療するための方法にも関し、こうした治療を必要とする哺乳動物に、前記障害又は状態を治療することにおいて有効である式１に従った化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩の量を投与することを含んでなる。

本発明は、上に掲げたものから選択される障害又は状態を治療する方法にも関し、こうした治療を必要とする哺乳動物に（ａ）式１の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩；及び（ｂ）抗鬱及び抗不安剤を投与することを含んでなり；活性剤（ａ）及び（ｂ）は同一物ではなく、及び前記障害又は状態を治療することにおいてそれらの併用を有効にする量で存在する。

本明細書で使用される用語「アルキル」は、特に示さない限り、直鎖、分枝鎖又は環式部分又はそれらの組み合わせを有する飽和一価炭化水素基を含む。「アルキル」基の例には、限定されるわけではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、３−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどが含まれる。

本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、特に示さない限り、「アルキル−Ｏ−」を意味し、「アルキル」は上に定義した通りである。「アルコキシ」基の例には、限定されるわけではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びペントキシが含まれる。

本明細書で使用される用語「アリール」は、特に示さない限り、環メンバーとしてヘテロ原子を有していない芳香環システムを含み、それは未置換であるか、又はハロ、１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル、及び１〜３のフッ素原子で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４)アルコキシから成る群より選択される１、２又は３の置換基で置換されている。

本明細書で使用される用語「アリールオキシ」は、特に示さない限り、「アリール−Ｏ−」を意味し、「アリール」は上で定義した通りである。
本明細書で使用される用語「１またはそれより多くの置換基」とは、１から、利用可能な部位の数に基づいて可能な置換基の最大数に等しい、置換基の数を指している。

本明細書で使用される用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、特に示さない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含んでいる。
本明細書で使用される用語「治療的有効量」とは、上で言及した１又はそれより多くの障害又は状態を有する対象に、１又はそれより多くの用量の本発明の医薬組成物が投与された場合、前記１又はそれより多くの障害又は状態を治療するために十分な活性剤の量を指している。何が組成物中の又は本発明の方法で送達される活性剤の治療的有効量を構成しているのかを決定することにおいては、組成物を投与する開業医又は獣医の経験、公開された臨床研究、対象の年齢、性、体重及び一般状態、ならびに治療されている障害又は状態のタイプ及び程度、及びもしあれば、対象による他の薬物療法の使用を含む、多数の因子が一般的に考慮されるであろう。特定の状況についての適切な用量の決定、及びその状況についての活性剤の適した用量を含有する医薬組成物の調製は、医学及び獣医学分野の技術内である。

本明細書で使用される用語「治療する」とは、こうした用語が応用される障害又は状態を逆行させる、寛解する、進行を抑制する、又は防止すること、又はこうした障害又は状態の１又はそれより多くの症状を防止することを指している。

本明細書で使用される用語「治療」とは、治療する行為を指しており、「治療する」は直ぐ上に定義した通りである。
式１の化合物、及びこれらの化合物の薬学的に許容できる塩は、集合的に、「本発明の新規化合物」及び「本発明の活性化合物」と本明細書において称される。

発明の詳細な説明

本発明の好ましい態様の例は、ＤがＮである式１の化合物、及びそれらの薬学的に許容できる塩である。
本発明の他の好ましい態様は、Ｑ及びＺの少なくとも１がＮである式１の化合物、及びそれらの薬学的に許容できる塩である。Ｑ及びＺの両方が好ましくはＮである。

本発明の他の好ましい態様は、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^１０が各々Ｈである式１の化合物、及びそれらの薬学的に許容できる塩である。この態様において、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^８及びＲ^９は、好ましくは各々独立してＨ又はメチルである。

本発明の他の好ましい態様は、Ａが−（ＣＨ_２）_ｍＣＨ_２−又は−（ＣＨ_２）_ｍＯ−であり、及びｍが３〜５の整数である式１の化合物、及びそれらの薬学的に許容できる塩である。ｍは好ましくは３又は４、より好ましくは３である。

本発明の他の好ましい態様は、Ｇが式（ｉ）の基であり、及びＶがＣ又はＣＨである式１の化合物、及びそれらの薬学的に許容できる塩である。
本発明の他の好ましい態様は、Ｇが式（ｉ）の基であり、そして、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３が、ハロ、メチル、エチル、イソプロピル及びシクロプロピルから成る群より独立して選択される式１の化合物、及びそれらの薬学的に許容できる塩である。Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３のいずれか１がハロである場合、それは好ましくはＣｌ又はＦである。

本発明の他の好ましい態様は、Ｇが式（ｉｉ）の基であり、及びＪ及びＫが各々Ｃ又はＣＨである式１の化合物、及びそれらの薬学的に許容できる塩である。
本発明の他の好ましい態様は、Ｇが式（ｉｉ）の基であり、及び環ＡＡが不飽和の６員炭素環である式１の化合物、及びそれらの薬学的に許容できる塩である。

本発明の他の好ましい態様は、Ｇが式（ｉｉ）の基であり、Ｒ^１４及びＲ^１５が両方Ｈである式１の化合物、及びそれらの薬学的に許容できる塩である。
本発明の他の好ましい態様は、Ｇが式（ｉｉ）の基であり、Ｒ^１６及びＲ^１７が、Ｈ、Ｆ、＝Ｏ、メチル、ＣＮ及びメトキシからなる群より独立して選択される式１の化合物、及びそれらの薬学的に許容できる塩である。

本発明の他の好ましい態様は、Ｇがフルオロ−ナフタレニル基、好ましくは７−フルオロ−ナフタレン−１−イル基である式１の化合物、及びそれらの薬学的に許容できる塩である。

本発明の具体的態様には、以下の化合物及びそれらの薬学的に許容できる塩が含まれる：
２−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン；
２−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン；
２−［４−（４−クロマン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン；
２−｛４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン；
２−［４−（４−インダン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン；
２−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン；
２−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン；
２−｛４−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン；
８−｛４−［４−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イルオキシ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−ナフタレン−２−カルボニトリル；
２−｛４−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン；
２−［４−（４−インダン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン；
２−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン；
２−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン；
２−｛４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン；
２−［４−（４−クロマン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン；
２−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン；
２−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン；
２−｛４−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン；
２−｛４−［４−（７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン；
８−｛４−［４−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルオキシ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−ナフタレン−２−カルボニトリル；
２−｛４−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン；
８−｛４−［４−（２，３-ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブトキシ｝−３-メチル−１，３，４，５-テトラヒドロ-ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−｛３−［４−（２，３-ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−１，３，４，５-テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン-２−オン；
８−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブトキシ｝-１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−｛４−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−｛４−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−｛４−［４−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−｛４−［４−（６−イソプロピルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−｛４−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−｛４−［４−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−｛４−［４−（２，１，３−ベンゾチアヂアゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブトキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン；
８−｛４−［４−（５−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−｛３−［４−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−｛４−［４−（８−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−［３−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−｛３−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−［４−（４−イソクロマン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−｛３−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−５，５-ジメチル-１，３，４，５-テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン-２−オン；
８−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，５−ジメチル−ｌ，３，４，５-テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン-２−オン；
８−｛５−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−ペンチルオキシ｝−５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン；
８−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブトキシ｝−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン；
４，４−ジメチル−８−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
４，４−ジメチル−８−［３−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン；
８−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］ペンタ−１−エニル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−｛５−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ペンチル｝−５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−｛５−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］ペンタ−１−エニル｝−５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン；
８−｛５−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ペンチル｝−５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン。

式１の化合物はキラル中心を含むことができ、それ故に異なった鏡像異性体及びジアステレオマー形態で存在することができる。本発明は、ラセミ体混合物としてのみならず、こうした化合物の個々の鏡像異性体及びジアステレオマー及びそれらの混合物としての、式１の化合物のすべての光学異性体及びすべての立体異性体に関し、及びそれぞれそれらを含有する又は用いる、上で定義したすべての医薬組成物及び治療の方法に関する。個々の異性体は、最終生成物又はその中間体の製造における光学分割、分別結晶化、光学的に選択的な反応、あるいはクロマトグラフィー分離のような周知の方法により得ることが可能である。式１の化合物の個々の鏡像異性体は、これらの化合物のラセミ体混合物と比較して、種々の障害及び状態の治療において利点を有している。

本発明の式１の化合物が塩基性化合物であるかぎり、それらはすべて、多様な無機及び有機酸と広範囲の異なった塩を形成することが可能である。こうした塩は動物に投与するために薬学的に許容できなければならないが、実際上は、反応混合物から塩基化合物を薬学的に許容できない塩として最初に単離するのがしばしば望ましく、次ぎにアルカリ試薬での処理により遊離塩基化合物へ簡単に変換し、そしてその後遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換する。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、水性溶媒又はメタノール又はエタノールのような適した有機溶媒中、実質的に当量の選ばれた鉱酸又は有機酸で塩基化合物を処理することにより容易に調製される。溶媒の注意深い蒸発により、望まれた固体酸が容易に得られる。前記本発明の塩基化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を製造するために使用される酸は、無毒の酸付加塩、即ち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、リン酸塩又は酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又は酸性クエン酸塩、酒石酸塩又は重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びパモ酸塩（即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））のような薬学的に許容できるアニオンを含有する塩、を形成するものである。

本発明には、１又はそれより多くの原子が、天然に通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、式１の化合物のものと同一である、同位体標識された化合物も含まれる。本発明の化合物中に包含されうる同位体の例には、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ及び^３６Ｃｌのような、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素及び塩素の同位体が含まれる。前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、それらのプロドラッグ、及び前記化合物及び前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識された化合物、例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃのような放射性同位体が包含されているものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化された、即ち、^３Ｈ同位体及び炭素−１４、即ち、^１４Ｃ同位体は、それらの製造及び検出可能性の容易さに関して特に好適である。さらに、重水素、即ち、^２Ｈのようなより重い同位体を用いた置換は、より大きい代謝安定性によって生じるある種の治療的利点、例えば、増加したインビボ半減期あるいは減少した投薬必要条件を与えることがあり、したがって、ある場合には好適でありうる。同位体標識された式１の化合物及びそれらのプロドラッグは、それ故、容易に入手可能な同位体標識された試薬を非同位体標識試薬の代わりに置き換えることで、以下のスキーム及び／又は実施例に開示されている方法を実施することにより製造することが可能である。

本発明の化合物は以下に記載したように製造することができる。特に指摘しない限り、反応スキーム及びそれに続く議論において、以下の式のＡ、Ｄ、Ｙ、Ｑ、Ｚ、Ｖ、Ｗ、Ｊ、Ｋ、環ＡＡ、及びＲ^１からＲ^１７は前に定義した通りである。別に示されている所を除いて、以下の式においてｎは３、４、又は５である。

スキームＡは、式１Ａの化合物、即ち、Ａが−（ＣＨ_２）_ｎＯ−であり、ＱがＮであり、及びＺがＣである式１の化合物を製造する方法を図示している。この方法は、トリフェニルホスフィンと式ｘｘの化合物のような適したハロアルキルエステル又は酸の反応による、芳香族アルデヒド４からのＣ＝Ｃ結合形成のためのホスホニウムイリド２の製造を含む。Ｐ_１は、酸性条件下で除去可能であるテトラヒドロピラニルのようなヒドロキシ保護基である。Ｐ_２は、プロトン性酸性又は塩基性条件下で除去可能である２，２−ジメチル−プロピオニル（ピバロイル）のようなアシル保護基である。式３の化合物は、ブチルリチウムのような強塩基での脱保護、続いてのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の付加により形成できて、４のような化合物を与える。ウィッティヒ条件下での式２及び４の化合物の反応は、式５の鎖伸張酸又はエステルオレフィンを与える。Ｃ＝Ｃ結合の還元は、好ましくは接触水素化により達成され、飽和アルキル鎖伸張酸又はエステル６を与える。Ｒ_１がアルキルである中間体の使用は、カルボン酸を露出させるために同時に加水分解可能であり、アミノ基を露出させるためにＰ_２保護基を除去して式７の化合物を得る。式７の化合物の環化は、典型的にはペプチドカップリング試薬によって達成され、その中で、溶媒としてジクロロメタンを用いるジシクロヘキシルカルボジイミドが好ましい。式８の化合物は、それ故、酸性条件下で脱保護でき、ヒドロキシを露出して４化合物９を与える。デス−マーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−ＭａｒｔｉｎＰｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）又はＩＢＸ（ｏ−ヨードキシ安息香酸）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の塩化オキサリル（スワーン酸化）又はＰＣＣ（ピリジニウムクロロクロメート）のような別の適した酸化剤での式９の化合物の酸化は、対応する式１０のアルデヒドを形成する。この反応は、ジクロロメタン（ＣＨ_２Ｃｌ_２）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）又はこれらの溶媒の２又はそれより多くの組み合わせ中で実施することができる。スキームＡに示した、当業者には周知の方法を使用する、式１０の化合物のＧ置換ピペリジン又はピペリジンの還元的アミノ化は、式１Ａの対応する化合物を生成する。還元的アミノ化は、例えば、接触水素化法を利用して、又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム又は水素化シアノホウ素ナトリウムのような水素化物還元剤を使用して実行することが可能である。反応溶媒は、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド又は２又はそれより多くのこれら溶媒の組み合わせが可能であり、１〜１０当量の酢酸を添加してもよい。ピペラジン又はピペリジン塩酸塩又は臭化水素酸塩を使用する場合、トリエチルアミンのような塩基を典型的には加える。還元的アミノ化は、好ましくは中性ｐＨの条件下で実施する。

スキームＢは、式１Ｂの化合物、即ち、Ａが−（ＣＨ_２）_ｎＯ−であり、ＱがＮであり、及びＺがＮである式１の化合物を製造する方法を図示している。Ｎ−（６−クロロ−３−ホルミル−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（Journal of Organic Chemistry, 55(15)、4744-50;1990) のような式１１のアルデヒド（式中、Ｐ_２は、プロトン性酸性又は塩基性条件下で除去可能であるピバロイルのようなアシル保護基である）は、式１２（式中、ｎは２、３又は４であり、及びＰ_１は、接触水素化の条件下で除去可能である、ベンジルのようなヒドロキシ保護基である）の保護ジオールと反応させることが可能である。非プロトン性溶媒中の式１２のアルコキシドの形成、続いての式１１の化合物の付加は、式１３の化合物を与える。具体的には、反応はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム（ビストリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド又はナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのような塩基を必要とする。使用される溶媒は、ＴＨＦ、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ＤＭＦ、ＮＭＰ又はＤＭＳＯ、又はこれらの溶媒の２又はそれより多くの組み合わせであることができる。反応の温度は、約０℃〜１４０℃で変化することができる。式１３の化合物は、ウィッティヒ又はホルナー−エモンズ条件下で（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリドと反応して式１４の３（２−メトキシ−ビニル）ピリジンを与える。プロトン性塩基性条件下での保護基Ｐ２の除去はアミノ基を露出し、それから尿素がトリクロロアセチルイソシアナートのような試薬との反応により形成される。中間体のさらなる酸性化は保護されたアルデヒドを露出し、それはアミンを有するトリクロロアセチルと縮合して飽和７員環を与える。プロトン性塩基による処理は、ピリジル−融合−１，３−ジヒドロ−［１，３］ジアゼピン−２−オン１６の式の化合物を遊離する。式１６の化合物の接触水素化はピリジル−融合−１，３，４，５−テトラヒドロ−［１，３］ジアゼピン−２−オン１７について記述した式の化合物を提供し、Ｐ_１が切断されてヒドロキシル基を露出する。例えば、水素化は、５〜２０％活性炭担持パラジウムを使用し、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸、ジメチルホルムアミド又は２又はそれより多くのこれら溶媒の組み合わせのような溶媒中、約５時間〜約４８時間、好ましくは約２４時間、約１〜約５気圧、好ましくは約１気圧の水素圧下で実施することが可能である。式１８のアルデヒドを与えるヒドロキシル基の酸化は、上記のように実行することが可能である。これらのアルデヒドは続いて、前に記載した、接触水素化法を利用した又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムのような水素化物還元剤を使用することによる還元的アミノ化により、式１１のピペラジン又はピペリジン塩酸塩又は臭化水素酸塩とカップリングして式１Ｂの例示化合物を与える。

スキームＣは、式１Ｃの化合物、即ち、Ａが−（ＣＨ_２）_ｎＯ−であり、Ｑ及びＹがＣであり、ＺがＮであり、そして、Ｒ^８が（Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキルである式１の化合物を製造するための方法を図示している。式１９の化合物(Journal of Organic Chemistry、4(7)、1238-46; 1984) をシアン化ナトリウム又はカリウムと反応させると式２０のニトリルを与える。ボラン−テトラヒドロフラン複合体のような温和で選択的な化学還元剤はニトリルを還元して式２１Ａのアミンを与える。強塩基による脱プロトン化及び適したアルキルハライドの付加に先立って、式２１Ａの遊離アミンをアシル保護基２２により保護することができ、式２３の化合物を生成する。連続的なアミノ保護基の除去、続いてのニトロ基の還元は式２４のジアミン化合物を与える。これらは、ホスゲン又はカルボニルジイミダゾールのような適した活性化カルボニルとの反応により環化させることが可能であり、式２５の化合物を与える。当業者には周知の方法によるメトキシ基の除去は、式２６のフェノールを与える。このプロセスに好ましい試薬には、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素が含まれる。このように製造されたフェノールは、適切なアルキルジハライドの１〜５当量過剰と反応させることが可能である。反応は、単独で又は混合物として水、アセトニトリル、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＥ又はエタノール、及び炭酸ナトリウム、カリウム又はセシウム、水酸化ナトリウム又はカリウムを含む多様な塩基を含んでいる溶媒中、５０〜１４０℃の範囲の温度で行うことができる。生じた式２７の化合物は次ぎに、スキームＣに示したＧ置換ピペラジン又はピペリジンと反応させ、式１Ｃの所望の化合物を得る。この反応は、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で行う。使用される溶媒は、アセトニトリル、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、メチルイソブチルケトン、ベンゼン又はトルエン、又は２又はそれより多くのこれら溶媒の組み合わせであることができる。ヨウ化ナトリウム又はカリウムのような無機塩を反応において触媒として用いることができる。反応の温度は約外界温度から使用される溶媒の還流温度で変動してもよい。反応物は、マイクロ波照射で加熱することもできる。

スキームＤは、式１Ｄの化合物、即ち、Ａが−（ＣＨ_２）_ｎＯ−であり、Ｑ及びＹがＣであり、ＺがＮであり、そして、Ｒ^８がＨである式１の化合物を製造するための方法を図示している。スキームＣとの近い類似により、式２０の化合物（従来の技術でも既知である：Journal of Heterocyclic Chemistry、41(3)、317-326; 2004 ）は、ボラン−テトラヒドロフラン複合体及び続いてのニトリル及びニトロ基の両方を還元する接触水素化のような試薬単独で又は組み合わせにより還元すると、式２１Ｂのジアミンを与える。これらは、ホスゲン又はカルボニルジイミダゾールのような適した活性化カルボニル源との反応により環化させることが可能であり、式２８の化合物を与える。当業者には周知の方法により、及び前に記載したメトキシ基の除去は、式２９のフェノールを与える。こうしたフェノールのアルキル化は式３０及び３１の化合物を与え、それは続いて、前に記載した手法と類似の様式でピペラジン又はピペリジンと反応させると、式１Ｃの化合物を与える。

化合物Ｅ、即ち、Ａが−（ＣＨ_２）_ｎＯ−であり、Ｑ及びＺがＣであり、そして、Ｒ^４及びＲ^５の両方がメチル（Ｍｅ）である式１の化合物を製造するための方法を図示している。上記、式３２の置換テトラロン（Tetrahedron Letters、37(12)、1941-1; 1996 ）は式３３のオキシムに変換することが可能であり、そして当業者には周知の方法（シュミット転位、Synthetic Communications、30(19)、3481-3490 ）により転位させると、対応する式３４の１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンを与える。リチウム交換によるアリールブロミドのフェノールへの変換、続いてのボロナートとの反応、その後の続いての酸化は、式３５のフェノールを提供する。フェノールと適切なアルキルジハライドとの反応、続いてのＧ置換ピペラジン又はピペリジンによる置換で式１Ｅの化合物を得るための条件は、上記式１Ｄの化合物についての条件との類似に基づいて前に記載されている、

スキームＦは、式１Ｆの化合物、即ち、Ａが−（ＣＨ_２）_ｎＯ−であり、Ｑ及びＺがＣであり、そして、Ｒ^８及びＲ^９の両方がＭｅである式１の化合物を製造するための方法を図示している。スキームＥで前に記載した化学との近い類似により、上記式３９の代替置換テトラロンは、オキシムに変換でき、そして式４０の対応する１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンに転位できる。アリールメトキシ基の対応するフェノールへの変換は、上のスキームＤで前に記載されている。これらのプロセスは式４１の化合物を与え、それは次ぎにフェノールと適切なアルキルジハライドとの反応（４２）、続いてのＧ置換ピペラジン又はピペリジンによる置換で式１Ｆの化合物を得る。

スキームＧは、式１Ｇの化合物、即ち、Ａが−（ＣＨ_２）_ｎＯ−であり、Ｑ及びＹがＣであり、ＺがＮであり、Ｒ^４及びＲ^５がＨであり、Ｒ^６及びＲ^７の両方がＭｅであり、そして、Ｒ^８がＨである式１の化合物を製造するための方法を図示している。Ｒ^３及びＲ^４はハロゲン化を受けない基であるという条件で、式４３のフェノール性化合物を、当業者には周知の方法で、式４４の対応するメトキシ化合物に変換した。同様に、ｎ−ブロモ又はｎ−クロロスクシンイミドを使用する、式４５の化合物を与えるハロゲン化はよく知られている。式４６の化合物は、酢酸ナトリウムによるハロ基の置換により得られ、続いての塩基性加水分解は式４７の化合物を与える。こうして形成されたベンジルヒドロキシル基は脱離期へ変換することができ（その中で、この場合クロロが好ましい）、式４８の化合物を与える。２−ニトロプロパンのようなニトロアルカンの脱プロトン化は、式４８の化合物の脱離基をジアルキルニトロ官能性で置き換えることが可能な試薬を提供し、式４９の化合物を与える。当業者には既知の多様な方法のいずれかによる式４９の化合物の接触水素化は式５０のジアミンを与える。上記のように、式５０の化合物は、ホスゲン又はカルボニルジイミダゾールのような適した活性化カルボニル源との反応により環化させることが可能であり、式５１の化合物を与える。当業者には周知の方法により、及び前に記載したメトキシ基の除去は、式５２のフェノールを与える。こうしたフェノールのアルキル化は式５３及び５４の化合物を与え、それは続いて、前に記載した手法と類似の様式でピペラジン又はピペリジンと反応させると、式１Ｇの化合物を与える。

スキームＨは、式１Ｈの化合物、即ち、Ａが−（ＣＨ_２）_ｎＯ−であり、Ｑ及びＺがＣであり、そして、Ｒ^４〜Ｒ^９の各々がＨである式１の化合物を製造するための方法を図示している。スキームＥで前に記載した化学との近い類似により、上記式５５の代替置換テトラロンは、オキシムに変換でき、そして式５６の対応する１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンに転位できる。アリールメトキシ基の対応するフェノールへの変換は、上のスキームＤで前に記載されている。これらのプロセスは式５７の化合物を与え、それは次ぎにフェノールと適切なアルキルジハライドとの反応で式５８の化合物を与え、続いてのＧ置換ピペラジン又はピペリジンによる置換で式１Ｈの化合物を得る。

スキームＩは、式１Ｉａ及び１Ｉｂの化合物、即ち、Ａが−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_２−であり、Ｑ及びＹがＣであり、ＺがＮであり、そして、Ｒ^４及びＲ^５の両方がＨである式１の化合物を製造するための方法を図示している。例えば、式２９の化合物のトリフラート化から形成された式５９の化合物は、パラジウム触媒Ｓｕｚｕｋｉ交さカップリング条件下(Chem. Rev. 1995, 95, 2457) 、式Ｃｌ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ＝ＣＨＢ（ＯＨ）_２（式中、ｎは１〜３の整数である）のクロロアルケニルボロン酸と反応させることができ、式６０の対応する化合物を与える。例えば、カップリングは、ＴＨＦ、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、エタノール（ＥｔＯＨ）又はベンゼンのような溶媒中、水性炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム又はナトリウムエトキシドのような塩基存在下、触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）を使用して実行することが可能である。反応の温度は、約外界温度から使用される溶媒の還流温度で変動してもよい。生じた式６０の化合物は次ぎに、スキームＩに描かれたＧ置換ピペラジン又はピペリジンと反応させて、式１Ｉａの対応する化合物を生成させる。この反応は、典型的には、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で行われる。典型的な溶媒には、アセトニトリル、水、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトン、メチルイソブチルケトン、ベンゼン又はトルエン又は２又はそれより多くのそれら溶媒の組み合わせが含まれる。ヨウ化カリウム又はナトリウムのような無機塩を本反応の触媒として用いることができる。反応の温度は、約外界温度から使用される溶媒の還流温度の範囲であることが可能である。反応は、マイクロ波照射下で実行することもできる。当業者には周知の方法を使用する式１Ｉａの化合物の水素化は、式１Ｉｂの所望の化合物を生成する。例えば、水素化反応を、エタノール、メタノール又はＴＨＦ、又は２またはそれより多くのこれら溶媒の組み合わせのような溶媒中、約１気圧〜約５気圧の水素圧で、触媒的ＰｔＯ_２又はラネーニッケルを使用して実施することが可能である。

スキームＪは、式１Ｊａ及び１Ｊｂの化合物、即ち、Ａが−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_２−であり、Ｑ及びＹがＣであり、ＺがＮであり、そして、Ｒ_３、Ｒ_４がメチルである式１の化合物を製造するための方法を図示している。式６１の化合物を適した塩基により脱プロトン化し、アルキル化して置換基Ｒ^４及びＲ^５を導入して、式６２の化合物を得る。類似性により、スキームＣにおける式２０から２１Ａの化合物の還元、２２のＮ保護、２３へのニトロの還元、２４へのＮの脱保護及び２５への環化について前に記載した反応を、それぞれ上の式６１から６６の化合物に応用することが可能である。式６７の化合物を与える式６６と式Ｃｌ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ＝ＣＨＢ（ＯＨ）_２のクロロアルケニルボロン酸との反応についての条件は、上のスキームＩですでに記載されている。同様の様式で、式１Ｊａを与える式６７とＧ置換ピペラジン又はピペリジンとの反応についての手法も、前に記載されている。上に記述した方法を使用する式１Ｊａの化合物の水素化は当業者には周知であり、式１Ｊａの所望の化合物を生成する。

スキームＫは、式１Ｋａ及び１Ｋｂの化合物、即ち、Ａが−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_２−であり、Ｑ、Ｙ及びＺが各々Ｃであり、そして、Ｒ^４及びＲ^５がＭｅである式１の化合物を製造するための方法を図示している。式６８、１Ｋａ及び１Ｋｂの化合物の製造のための条件は、スキームＪの６６から１Ｊｂの条件とすべて類似している。

前記の実験の部で具体的に記載されていない式１の他の化合物の製造は、上記の反応の組み合わせを使用して達成することが可能であり、それは当業者には明らかであろう。
上に議論した又は図示した各々の反応において、圧力は特に指示しない限り決定的ではない。約０．５気圧〜約５気圧の圧力が一般的に許容でき、外界圧、即ち、１気圧が便宜上好適である。

上の反応スキームで示した式１の化合物及び中間体は、再結晶又はクロマトグラフィーによる分離のような慣用的手法により単離する及び精製することが可能である。
前記の実験の部で具体的に記載されていない式１の他の化合物の製造は、上記の反応の組み合わせを使用して達成することが可能であり、それは当業者には明らかであろう。

上に議論した又は図示した各々の反応において、圧力は特に指示しない限り決定的ではない。約０．５気圧〜約５気圧の圧力が一般的に許容でき、外界圧、即ち、１気圧が便宜上好適である。

上の反応スキームで示した式１の化合物及び中間体は、再結晶又はクロマトグラフィーによる分離のような慣用的手法により単離する及び精製することが可能である。
式１の化合物及びそれらの薬学的に許容できる塩は、経口、非経口（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内及び継続注入技術のような）、直腸、頬側又は鼻腔内経路を介して哺乳動物に投与することが可能である。これらの化合物は、種、治療されている患者の体重及び状態、前記医薬に対する患者の個々の応答、ならびに選ばれた医薬製剤のタイプ及びこうした投与が実施される期間及び間隔に依存して変動が必要とされるであろうが、一般に、１日当たり約３ｍｇ〜約６００ｍｇの範囲の用量で、一回量又は分割量（即ち、１日当たり１〜４用量）として最も望ましくは投与される。しかしながら、１日当たり約１０ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲である用量レベルが最も望ましく用いられる。いくつかの例においては、前記範囲の下限より下の用量レベルがより適切であってもよく、一方他のケースにおいては、より多い用量を有害な副作用を起こすことなしに用いることができるが、但し、こうしたより高い用量レベルは、１日を通した投与のために、最初にいくつかの少ない用量に分割される。

本発明の新規化合物は、単独で又は薬学的に許容できる坦体又は希釈剤と組み合わせて、前に示した経路のいずれかにより投与することができ、及びこうした投与は一回量又は複数回量で実施することができる。より特定的には、本発明の新規療法剤は、広範囲の多様に異なった剤形形態で投与することが可能であり、即ち、それらは錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬キャンディー、坐薬、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏、水性懸濁液、注射可能溶液、エリキシル剤、シロップなどの形態で、多様な薬学的に許容できる不活性担体と組み合わせることができる。こうした担体には、固体希釈剤又は充填剤、滅菌水性媒質及び多様な無毒有機溶媒などが含まれる。さらに、経口医薬組成物は、適切に甘味付け及び／又は芳香化することが可能である。一般に、薬学的に許容できる担体に対する本発明の新規化合物の重量比は、約１：６〜約２：１、及び好ましくは約１：４〜約１：１であろう。

経口投与のためには、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンのような多様な賦形剤を、デンプン（及び、好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン)、アルギン酸及び特定のケイ酸塩複合体のような多様な崩壊剤に加えて、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアラビアゴムのような顆粒結合剤と一緒に含有する錠剤を用いることができる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような平滑剤が、錠剤化にしばしば非常に有用である。同様のタイプの固体組成物が、ゼラチンカプセルにおける充填剤としても用いることができ；これに関連する好ましい物質には、ラクトース又は乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。経口投与に水性懸濁液及び／又はエレキシルが望まれる場合、活性成分を、多様な甘味料又は芳香付与剤、有色物質又は色素、及びもし望むなら、その上乳化剤及び／又は懸濁剤も、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及び多様な類似のそれらの組み合わせのような希釈剤と一緒に組み合わせることができる。

非経口投与のためには、本発明の化合物のゴマ又はピーナッツ油、又は水性プロピレングリコールの溶液を用いることができる。水性溶液は、必要に応じ適切に緩衝化されていなければならず（好ましくは８以上のｐＨ）、及び液体希釈剤は最初に等張化される。これらの水性溶液は、静脈内注射目的に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内及び皮下注射目的に適している。無菌状態でのすべてのこれらの溶液の調製は、当業者には周知の標準薬学技術により容易に達成される。

本発明は、本発明の新規化合物及び上記の１又はそれより多くの他の活性剤（例えば、ＮＫ１レセプターアンタゴニスト、三環系抗欝剤、５ＨＴ１Ｄレセプターアンタゴニスト又はセロトニン再取り込み抑制剤）が、同一医薬組成物の一部として一緒に投与される、不安、欝、統合失調症及び本発明の方法の記述で言及された他の障害を治療する方法、ならびにこうした活性剤が、併用療法の利点を得るために設計された、適切な投与計画の一部として別々に投与される方法に関する。適切な投与計画、投与される活性剤の各用量の量、及び各活性剤の投与間の具体的間隔は、治療されている患者、投与されている具体的活性剤、及び治療されている具体的障害又は状態の性質及び重度に依存するであろう。一般に、本発明の化合物は、単一活性剤として又は別の活性剤と併用して使用された場合、一回量又は分割量で、１日当たり約３ｍｇ〜約３００ｍｇ、好ましくは１日当たり約１０〜約１００ｍｇの量でヒト成人に投与されるであろう。こうした化合物は、１日６回まで、好ましくは１日１〜４回、特別には１日２回、最も特別には１日１回の投与計画で投与することができる。それでも、治療されている動物の種及び前記医薬に対するその個々の応答、ならびに選ばれた医薬製剤のタイプ及びこうした投与が実施される期間及び間隔に依存して変動は起こりうる。いくつかの例においては、前記範囲の下限より下の用量レベルがより適切であってもよく、一方他のケースにおいては、より多い用量を有害な副作用を起こすことなしに用いることができるが、但し、こうしたより高い用量レベルは、１日を通した投与のために、最初にいくつかの少ない用量に分割される。

上で言及した状態の治療のために、平均ヒト成人への経口、非経口又は頬側投与についての併用法及び本発明の組成物における５ＨＴ１Ｄ再取り込み抑制剤、好ましくはセルトラリンの提唱された日用量は、単位用量当たり約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約２００ｍｇの５ＨＴ１Ｄ再取り込み抑制剤であり、それは例えば、１日１〜４回投与することができる。上で言及した状態の治療のために、平均ヒト成人への経口、非経口又は頬側投与についての併用法及び本発明の組成物における５ＨＴ１Ｄレセプターアンタゴニストの提唱された日用量は、単位用量当たり約０．０１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇの５ＨＴ１Ｄレセプターアンタゴニストであり、それは例えば、１日１〜４回投与することができる。

鼻孔内投与又は吸入による投与のためには、本発明の新規化合物は、患者により圧縮される又はポンプで送り出されるポンプスプレー容器からの溶液又は懸濁液の形態で、又は適した噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適したガスを使用する加圧容器又は噴霧器からのエアロゾルスプレープレゼンテーションとして、都合よく送達される。加圧エアロゾルの場合、容量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより決定することができる。加圧容器又は噴霧器は、活性化合物の溶液又は懸濁液を含有することができる。インヘラー又は吸入器で使用するためのカプセル又はカートリッジ（例えば、ゼラチンから製造された）は、本発明の化合物の粉末混合物及びラクトース又はデンプンのような適した基剤を含有するように製剤することができる。平均ヒト成人において上で言及した状態の治療のための本発明の活性化合物の製剤は、好ましくは、エアロゾルの各計量された量又は「パフ（ｐｕｆｆ）」が活性化合物の２０μｇ〜１０００μｇを含むように用意される。エアロゾルの総１日量は１００μｇ〜１０ｍｇの範囲内であろう。投与は、例えば、各回に１、２又は３用量を与えて、１日数回、例えば、２、３、４又は８回であることができる。

ドーパミンＤ_２レセプターへ結合する本発明の新規化合物の能力は、慣用的放射性リガンドレセプター結合アッセイを使用して決定することが可能である。すべてのレセプターは細胞株で異種発現されることが可能であり、結合アッセイは、以下に概説する手法を使用して、細胞株からの膜調製試料で実行することが可能である。ＩＣ_５０濃度は、特異的結合の濃度依存性減少の非線形回帰により決定することが可能である。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆｆ式を、ＩＣ_５０をＫｉ濃度へ変換するために使用することが可能である。ドーパミンＤ_２受容体への本発明の化合物の結合を決定するために使用されたアッセイの記述、及びアッセイされた化合物について得られた結合データについては、下記実施例２１を参照されたい。

本発明の化合物は、好ましくは、わずか１００ｎＭ、好ましくはわずか５０ｎＭ、さらにより好ましくはわずか２５ｎＭ、最も好ましくはわずか１０ｎＭのＫｉ値を示した。
以下の実施例は、本発明のいくつかの化合物の製造を例示している。融点は未補正である。ＮＭＲデータは百万分率で報告されており、試料溶媒からの重水素ロック信号を基準にしている。下記、実施例における「表題化合物」へのいずれの言及も、特定の実施例の表題に名付けられている化合物を指している。下記最終実施例は、先行する実施例で例示されたように製造された化合物の、チミジン取り込みアッセイの結果を提供している。

以下の実施例は、上記の本発明の１又はそれより多くの態様例示している。
実施例１
３−（トリフェニル−λ ^５ −ホスファニリデン）−プロピオン酸ブロミド（２）
３−ブロモ−プロピオン酸（１）（１５ｇ、９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（ＭｅＣＮ）（２００ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（Ｐｈ_３Ｐ）（２５．７１ｇ、９８ｍｍｏｌ）を加え、２４時間還流した。溶媒を蒸発させ、生じたオレンジ色の油状物をジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）で洗浄し、母液をトルエンで共濃縮すると、表題化合物（２）を白色固形物として得た。¹H-NMR (400 MHz、CDCl₃) δ 7.84-7.68 (m, 15H), 3.77 (m, 2H), 3.08 (m, 2H) 。

Ｎ−｛３−ホルミル−６−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブトキシ］−ピリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（４）
２，２−ジメチル−Ｎ−｛６−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブトキシ］−ピリジン−２−イル｝−プロピオンアミド（３）(米国特許出願公開番号20050043309)（１0ｇ、２８．５３ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１２０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）（２．５Ｍヘキサン溶液、２８．５３ｍＬ、７１．３３ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合物を０℃で３時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（６．６ｍＬ、８５．６ｍｍｏｌ）を−７８℃で反応混合物に加え、室温で２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ_２Ｏ、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。真空下で揮発すると表題化合物を油状物として得た（４）。¹H-NMR (400 MHz、CDCl₃) δ10.21 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.23-4.19 (m, 3H), 3.99-3.84 (m, 3H), 2.38-1.96 (m, 10H), 1.82 (s, 9H) 。

４−｛２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−６−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブトキシ］−ピリジン−３−イル｝−ブタ−３−エン酸（５）
ＮａＨ（０．９５ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１０ｍＬ）に室温で少しずつ加え、続いてさらにＤＭＳＯ（５ｍＬ）を加えた。１０分攪拌した後、３−（トリフェニル−ｌ５−ホスファニリデン）−プロピオン酸ブロミド（２）（８．２２ｇ、１９．８１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物をホスホニウムイリドの明るいオレンジ色が形成されるまで攪拌した（およそ３０分）。ＴＨＦ（１０ｍＬ）に前もって溶解したＮ−｛３−ホルミル−６−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブトキシ］−ピリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（４）、3ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を一夜室温で攪拌した。反応混合物に氷を加え、Ｅｔ_２Ｏ（ｘ３）で抽出した。水性層を３ＭＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出（ｘ３）した。有機層をＨ_２Ｏ、塩水で洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させると、表題化合物（５）を油状物として得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.42 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.38 (m, 1H), 5.81 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.26 (t, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 1.91-1.42 (m, 10H), 1.32 (s, 9H) 。

４−｛２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−６−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブトキシ］−ピリジン−３−イル｝−酪酸（６）
４−｛２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−６−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブトキシ］−ピリジン−３−イル｝−ブタ−３−エン酸（５）（８．８ｇ、２０．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８０ｍＬ）溶液にＮａＨＣＯ_３（８．５１ｇ、１０１．３８ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ_２ガスを１５分通気し、Ｐｄ−Ｃ（３５％ｖ／ｖ）を少しずつ加えた。反応混合物を一夜水素大気圧下で攪拌し、セライトを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮すると、表題化合物（６）を粘稠な油状物として得た。¹H-NMR (400 MHz、CDCl₃) δ 7.56 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.32 (t, 2H), 1.93-1.42 (m, 10H), 1.36 (s, 9H) 。

４−｛２−アミノ−６−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブトキシ］−ピリジン−３−イル｝−酪酸（７）
４−｛２−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−６−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブトキシ］−ピリジン−３−イル｝−酪酸（６）（７．２ｇ、１６．５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、２．５ＭＫＯＨ（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を３６時間還流し、氷浴中で冷却し、３ＭＨＣｌで徐々にｐＨ６に酸性化すると、表題化合物（７）を結晶化した白色固形物として得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.20 (d, 1H), 5.88 (d, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 2.43 (m, 4H), 1.96-1.42 (m, 10H) 。

２−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブトキシ］−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン（８）
４−｛２−アミノ−６−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブトキシ］−ピリジン−３−イル｝−酪酸（７）（２．７１ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２３０ｍＬ）溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（２．７８ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１．６４ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）を加え一夜室温で攪拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、固形物を濾過した。濾液を濃縮し、ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ_３（３：９７）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを行うと、表題化合物（８）を粘稠な油状物として得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.59 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.47 (t, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.92-1.43 (m, 10H) 。

２−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン（９）
２−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブトキシ］−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン（８）（２．１ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（ＭｅＯＨ）溶液(１５ｍＬ）に３ＭＨＣｌ（３．１５ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３を加え、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（ｘ３）で抽出した。有機層をＨ_２Ｏ、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して蒸発した。生じたオレンジ色の油状物の、ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ_３（５：９５）で溶出するシリカカラムによる精製により、表題化合物（９）を油状物として得た。¹H-NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.55 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.37 (t, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.66 (m, 2H) 。

４−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒド（１０）
２−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン（０．６８ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）（９）の１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（５５ｍＬ）混合物に、ｏ−ヨードオキシ安息香酸（１．９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、５時間還流した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（６：４）から（９：１）に変化させて溶出するシリカカラムで精製すると、表題化合物を（１０）白色固形物として得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.82 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.22 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.47 (t, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.08 (m, 2H) 。

実施例２

２−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン
４−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イルオキシ）−ブチルアルデヒド（１０）（０．１５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び１−ナフチルピペラジン（０．２０８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（８ｍＬ）溶液に０℃でトリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）（０．２３ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分攪拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．１９５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、１．５時間攪拌した。反応物に飽和ＮａＨＣＯ_３溶液(１０ｍＬ）を加え、１５分攪拌し、続いてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３、食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（９８：２）で溶出するシリカカラムでの、生じた褐色油性物質の精製により０．２7ｇのカップリングした生成物を白色泡状物として得た。これを最少量のＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、１ＭＨＣｌジエチルエーテル（０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）溶液を０℃で滴加した。室温でのさらなるジエチルエーテルの添加は表題化合物を白色固形物として結晶化させた、mp.226〜27 ℃ 。¹H-NMR (400 MHz、DMSO-d₆) δ 9.72 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.56-3.24 (m, 8H), 3.16 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.21 (t, 2H), 1.96-1.78 (m, 4H) 。

実施例３

２−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラキシン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン
２−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラキシン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オンは実施例２と同様のプロセスを使用して製造し、プロセスの第一工程において、１−ナフチルピペラジンを１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン塩酸塩(Lancaster)に置換した。表題化合物は最終工程において白色固形物として結晶化した、mp.188〜89 ℃ 。¹H-NMR (400 MHz、DMSO-d₆) δ 9.73 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.42-3.03 (m, 10H), 2.61 (t, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.93-1.68 (m, 4H) 。

実施例４

２−［４−（４−クロマン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン
２−［４−（４−クロマン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オンは実施例２と同様のプロセスを使用して製造し、プロセスの第一工程において、１−ナフチルピペラジンを１−クロマン−８−イル−ピペラジン塩酸塩(米国特許出願公開番号20050043309)に置換した。表題化合物は最終工程において白色固形物として結晶化した、mp.186〜87 ℃ 。¹H-NMR (400 MHz、DMSO-d₆) δ 9.72 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.76 (m, 3H), 6.53 (d, 1H) 4.22 (t, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.56 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 2.94 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.92-1.70 (m, 6H) 。

実施例５

２−｛４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン
２−｛４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オンを実施例２と同様のプロセスを使用して製造し、プロセスの第一工程において、１−ナフチルピペラジンを１−クロマン−８−イル−ピペラジン塩酸塩(米国特許出願公開番号20050043309)に置換した。この手順において使用された試薬の量は適切に調節した。表題化合物は最終工程において白色固形物として結晶化した、mp.216〜217℃。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.73 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.85 (t, 2H), 6.52 (d, 1H) 4.22 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.25-2.97 (m, 8H), 2.77-2.56 (m, 6H), 2.22 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.90-1.64 (m, 8H) 。

実施例６

２−［４−（４−インダン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン
２−［４−（４−インダン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オンを実施例２と同様のプロセスを使用して製造し、プロセスの第一工程において、１−ナフチルピペラジンを１−インダン−４−イル−ピペラジン塩酸塩(米国特許出願公開番号20050043309)に置換した。表題化合物は最終工程において白色固形物として結晶化した、mp.207〜208℃。¹H-NMR (400 MHz、DMSO-d₆) δ 9.72 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 3.25-2.98 (m, 6H), 2.87-2.75 (m, 4H), 2.61 (t, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.88-1.74 (m, 4H) 。

実施例７

２−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン
２−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オンを実施例２と同様なプロセスを使用して製造し、プロセスの第一工程において、１−ナフチルピペラジンを１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン塩酸塩(米国特許出願公開番号0050043309)に置換した。表題化合物は最終工程において白色固形物として結晶化した、mp.176〜177℃。¹H-NMR (400 MHz、DMSO-d₆) δ 10.18 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.78 (t, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.52 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.24-3.08 (m, 6H), 3.10 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.88-1.73 (m, 4H) 。

実施例８

２−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン
２−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オンを実施例２と同様のプロセスを使用して製造し、プロセスの第一工程において、１−ナフチルピペラジンを１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジントリフルオロアセタート(米国特許出願公開番号20050043309)に置換した。表題化合物は最終工程において白色固形物として結晶化した、mp.202〜203℃。¹H-NMR (400 MHz、DMSO-d₆) δ 10.24 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.05 (q, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 6.48 (d, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.48-3.34 (m, 4H), 3.28-3.16 (m, 4H), 2.62 (t, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.94-1.76 (m, 4H) 。

実施例９

２−｛４−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン
２−｛４−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オンを実施例２と同様のプロセスを使用して製造し、プロセスの第一工程において、１−ナフチルピペラジンを１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イル）−ピペラジン二塩酸塩（米国特許出願公開番号20050043309)に置換した。表題化合物は最終工程において白色固形物として結晶化した、mp.200〜201℃。¹H-NMR (400 MHz、DMSO-d₆) δ 9.78 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.94 (t, 1H), 6.65 (m, 2H), 6.52 (d, 1H), 4.22 (t, 2H), 4.18 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 3.60-3.44 (m, 4H), 3.22-2.98 (m, 5H), 2.62 (t, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.08 (m, 4H), 1.88-1.71 (m, 4H) 。

実施例１０

８−｛４−［４−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イルオキシ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−ナフタレン−２−カルボニトリル
８−｛４−［４−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イルオキシ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−ナフタレン−２−カルボニトリルを実施例２と同様のプロセスを使用して製造し、プロセスの第一工程において、１−ナフチルピペラジンを８−ピペラジン−１−イル−ナフタレン−２−カルボニトリル(米国特許出願公開番号20050043309)に置換した。表題化合物は最終工程において白色固形物として結晶化した、mp.209〜210℃。¹H-NMR (400 MHz、DMSO-d₆) δ 9.72 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.69 (t, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.54-3.38 (m, 5H), 3.31-3.18 (m, 4H), 2.61 (t, 2H), 2.22 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.96-1.76 (m, 4H) 。

実施例１１

２−｛４−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン
２−｛４−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オンを実施例２と同様のプロセスを使用して製造し、プロセスの第一工程において、１−ナフチルピペラジンを１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン塩酸塩（米国特許出願公開番号20050043309)に置換した。表題化合物は最終工程において白色固形物として結晶化した、mp.184〜185℃。H-NMR (400 MHz、DMSO-d₆) δ 10.24 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.03 (m, 3H), 6.54 (d, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.66 (m, 4H), 3.36-3.18 (m, 7H), 3.0 (m, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.96-1.69 (m, 4H) 。

実施例１２
Ｎ−［６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−３−ホルミル−ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１３）
４−ベンジルオキシ−ブタン−１−オール（１２）（８．４３ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を０℃窒素下、ＮａＨ（１．５２ｇ、６０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をこの温度で１５分攪拌した。次ぎにＮ−（６−クロロ−３−ホルミル−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１１）(Journal of Organic Chemistry, 55(15), 4744-50; 1990、５．７６ｇ、２４ｍｍｏｌ）で少しずつ処理した。添加が終了した後、混合物をさらに１時間攪拌した。ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えて反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製すると、表題化合物（１３）（６．１５ｇ）を得た。¹H-NMR (400 MHz、CDCl₃): 11.50 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.40 - 7.20 (m, 5H), 6.45 (d, 1H), 4.50 (m, 4H), 3.50 (t, 2H), 2.00 - 1.70 (m, 4H), 1.40 (s, 9H) 。

Ｎ−［６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−３−（２−メトキシ−ビニル）−ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１４）
フェニルリチウムの１．８Ｍジエチルエーテル溶液（３６．２ｍＬ、２．５当量）を、（メトキシメチル−トリフェニルホスホニウムクロリド（２２．０ｇ、６５．１ｍｍｏｌ、２．５当量）の無水ジエチルエーテル（２００ｍＬ）攪拌冷却混合物に、−５０℃で滴加した。−５０〜−３０℃の間で２時間撹拌を続け、次ぎに混合物を３０分以上かけて０℃まで温めた。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解したＮ−［６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−３−ホルミル−ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１３）（１０．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、０℃で３時間、次ぎに室温で１６時間撹拌を続けた。塩化アンモニウム水溶液を混合物に加え、ジエチルエーテル層を分離した。水性溶液を２回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣を、溶出液として酢酸エチル：ヘキサン（１：４）使用するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーを行った。表題化合物（１４）（Ｅ／Ｚ混合物）を無色油状物として得た。¹HNMR: δ (CDCl₃、400MHz):主異性体 8.05 ((d, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.30-7.25 (m, 5H), 6.50 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 1.85-1.70 (m, 4H), 1.26 (s, 9H). 副異性体 7.55 (d, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.30-7.25 (m, 5H), 6.80 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.60 (d, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.25 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 1.85-1.70 (m, 4H), 1.28 (s, 9H)。ESMS:413.03、精密質量:412 。

６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−３−（２−メトキシ−ビニル）−ピリジン−２−イルアミン（１５）
Ｎ−［６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−３−（２−メトキシ−ビニル）−ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（１４）（８．６ｇ）、エタノール（１００ｍＬ）及び２ＮＫＯＨ溶液(１００ｍＬ）を還流下で一夜攪拌した。反応混合物をジクロロ−メタンで抽出した（ｘ３）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、高真空下で乾燥した。表題化合物（１５）を淡黄色固形物として得、それはさらに精製することなく次の工程で使用した。¹HNMR: δ (CDCl₃、400 MHz): 主異性体 7.38-7.25 (m, 5H), 7.20 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.55 (d, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.30 (br s, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 1.90-1.80 (m, 4H). 副異性体 7.60 (d, 1H), 7.38-7.20 (m, 6H), 6.10 (d, 1H), 5.05 (d, 1H), 4.50 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.50 (t, 3H), 1.90-1.80 (m, 4H) 。ESMS:329.0、精密質量:328 。

２−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−７，９−ジヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン（１６）
６−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−３−（２−メトキシ−ビニル）−ピリジン−２−イルアミン（１５）（５．９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍＬ）攪拌溶液にトリクロロアセチルイソシアナート（５．１ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、７０％過塩素酸（２０ｍＬ）のエーテル（５０ｍＬ）飽和混合物を加えた。生じた混合物を１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で注意深く塩基性にした。有機層を分離し、水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、１ＮＮａＯＨ溶液(５０ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した。反応混合物をＤＣＭで抽出した（Ｘ３）。合わせたＤＣＭ層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣を、溶出液として３０％酢酸エチル含有ヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物（１６）を白色固形物として得た。¹HNMR: δ (CDCl₃、400 MHz) 9.15 (br s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.35-7.20 (m, 5H), 6.65 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.70 (br s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.30 (t, 2H), 3.55 (t, 2H), 1.95-1.80 (m, 4H)。 esms:339.96、精密質量:339 。

２−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン（１７）
２−（４−ベンジルオキシ−ブトキシ）−７，９−ジヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン（１６）（４．１ｇ）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（３．０ｇ）を加えた。生じたスラリーを４０ｐｓｉ圧、５時間室温で水素化した。反応混合物を、セライトベッドを通して濾過し、セライト上の触媒をメタノールで洗浄した。濾液及び洗液を濃縮し、高真空下で乾燥した。表題化合物（１７）を白色固形物として得、それはさらに精製することなく次の工程で使用した。¹HNMR: δ (CD₃OD、400 MHz) 7.45 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 4. 25 (t, 2H), 4.00 (dd, 2H), 3.00 (t, 2H), 3.0 (t, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.65 (m, 2H)。ESMS:252.08、精密質量:251 。

実施例１３

２−［４−（４−インダン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
２−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン（１７）（０．２０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）に、デス−マーチンペルヨージナン（０．４８ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を、チオ硫酸ナトリウム（１．２５ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を含有する重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。ジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出後、合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して濃縮すると、所望の生成物（１８）を淡黄色固形物の形態で得、それを１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液に１−インダン−４−イル−ピペラジン塩酸塩（米国特許出願公開番号20050043309、０．２３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）-_３（０．２４ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．４当量）を連続して加えた。こうして得た混合物を室温で１時間攪拌した。水及び重炭酸アトリウムでクエンチした。ジクロロメタン（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（５％ＭｅＯＨ含有ジクロロメタン）で精製すると、表題化合物を無色の泡状物として得た、mp:70〜72 ℃ 。¹H-NMR δ (CDCl₃、400 MHz): 7.35 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.10-2.90 (m, 6H), 2.90-2.80 (m, 4H), 2.60 (br s, 4H), 2.45 (t, 2H), 2.05 (m, 2H0, 1.80-1.60 (m, 4H)。HPLC:92.93%。MS:436.09,精密質量:435 。

実施例１４

２−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
２−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを実施例１３と同様のプロセスを使用して製造し、プロセスの同一工程において１−インダン−４−イル−ピペラジン塩酸塩の代わりに１−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン塩酸塩（Lancaster）を加えた。最終工程におけるシリカゲルカラムで精製された残渣は、無色油状物の形態の表題化合物であり、それをＨＣｌ塩に変換した。¹H-NMR (400 MHz、DMSO-d₆): 10.40 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 6.30 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.20 (m, 8H), 2.80 (m, 2H), 1.90 - 1.70 (m, 4H)。HPLC:93.99%. mp: 197-199 ℃. MS:464 。

実施例１５

２−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
２−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを実施例１３と同様のプロセスを使用して製造し、プロセスの同一工程において、１−インダン−４−イル−ピペラジン塩酸塩の代わりに１−ナフチルピペラジン塩酸塩を加えた。最終工程におけるシリカゲルカラムで精製されたジクロロメタン抽出工程からの残渣は、無色油状物の形態の表題化合物であり、それをＨＣｌ塩に変換した。¹H-NMR (400 MHz、DMSO-d₆): 10.20 (s, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.90 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.50 - 3.10 (m, 10H, 2.80 (m, 2H), 1.90 - 1.70 (m, 4H)。MS: 446. mp: 188-190 ℃ 。

実施例１６

２−｛４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
２−｛４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを実施例１３と同様のプロセスを使用して製造し、プロセスの同一工程において１−インダン−４−イル−ピペラジン塩酸塩の代わりに、１−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン塩酸塩 (米国特許出願公開番号20050043309) を加えた。ジクロロメタン抽出工程からの残渣をシリカゲルカラム（５％ＭｅＯＨ含有ジクロロメタン）で精製すると淡黄色油状物を得、それをさらに第二のシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール：ＴＨ：Ｅｔ_３Ｎ、８：１：２：０．２）で精製すると、表題化合物を無色泡状物として得、それをＨＣｌ塩に変換した、mp: 185-186 ℃ 。¹H-NMR (400 MHz、CDCl₃): 7.50-7.40 (br s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.00-5.90 (br s, 1H), 4.25 (t, 2H), 3.65-3.60 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 4H), 2.30-2.20 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 4H)。HPLC:91.81%、 MS:450.13(M+H)⁺。

実施例１７

２−［４−（４−クロマン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
２−［４−（４−クロマン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを実施例１３と同様のプロセスを使用して製造し、プロセスの同一工程において１−インダン−４−イル−ピペラジン塩酸塩の代わりに、１−クロマン−８−イル−ピペラジン塩酸塩(米国特許出願公開番号20050043309)を加えた。ジクロロメタン抽出工程からの残渣をシリカゲルカラム（５％ＭｅＯＨ含有ジクロロメタン）で精製すると淡黄色油状物を得、それをさらに第二のシリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール：ＴＨ：Ｅｔ_３Ｎ、８：１：２：０．２）で精製すると、表題化合物を無色泡状物として得、それをＨＣｌ塩に変換した、mp: 154-156 ℃ 。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 7.30 (m, 1H), 7.05 (br s, 1H), 6.80-6.70 (m, 2H), 6.35 (d, 1H), 5.60 (br s, 1H), 4.25 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 2.70 (m, 4H), 2.50 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 4H)。HPLC:93.43%、MS:452.08(M+H)⁺。

実施例１８

２−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
２−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを実施例１３と同様のプロセスを使用して製造し、プロセスの同一工程において１−インダン−４−イル−ピペラジン塩酸塩の代わりに、１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン塩酸塩(米国特許出願公開番号20050043309)を加えた。プロセスの最終工程におけるシリカゲルカラムで精製されたジクロロメタン抽出工程からの残渣は、無色の泡状物の表題化合物であり、１．０ＭＨＣｌエーテル溶液を加えて、ＨＣｌ塩に変換した、mp: 234 ℃。¹H-NMR δ (CDCl_3,400 MHz): 8.50 (br s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.60 (br s, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.20 (br s, 4H), 3.00 (t, 2H), 2.80 (br s, 4H), 2.50 (t, 2H), 1.90-1.65 (m, 4H)。HPLC :90.72%。MS: 464.18、精密質量:463 。

実施例１９

２−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
２−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを実施例１３と同様のプロセスを使用して製造し、プロセスの同一工程において１−インダン−４−イル−ピペラジン塩酸塩の代わりに、１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン塩酸塩(米国特許出願公開番号20050043309)を加えた。ジクロロメタン抽出からの残渣をシリカゲルカラム（５％ＭｅＯＨ含有ジクロロメタン）で精製すると淡黄色油状物を得、そしてさらにシリカゲルカラム（酢酸エチル：ジクロロメタン：メタノール、２：２：１）で精製すると、無色の泡状物として表題化合物を得た、mp: 72〜73 ℃ 。¹H-NMR δ (CDCl_3,400 MHz): 8.45 (br s, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.90-6.60 (m, 3H), 6.25 (d, 1H), 5.15 (br s, 1H), 4.60 (t, 2H), 4.30-4.05 (m, 4H), 3.40-3.00 (m, 8H), 2.70 (br s, 4H), 2.45 (t, 2H), 1.90-1.60 (m, 4H)。HPLC:90.61%.MS:438.1、精密質量：437．元素分析：C₂₄H₃₁N₅O₃として計算値:C,65.88;H,7.14;N,16.01.実測値:C,65.51;H,7.01;N,15.45 。

実施例２０

２−｛４−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
２−｛４−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを実施例１３と同様のプロセスを使用して製造し、プロセスの同一工程において１−インダン−４−イル−ピペラジン塩酸塩の代わりに、１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イル）−ピペラジン塩酸塩(米国特許出願公開番号 20050043309)を加えた。ジクロロメタン抽出工程からの残渣をシリカゲルカラム（ジクロロメタン中５％ＭｅＯＨ）で精製すると表題化合物として無色の泡状物を得た、mp: 78〜79 ℃ 。¹H-NMR δ (CDCl_3,400 MHz): 8.50 (br s, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.65 (m, 2H), 6.25 (d, 1H), 5.10 (br s, 1H), 4.30 (m, 6H), 4.05 (t, 2H), 3.10 (br s, 4H), 3.00 (t, 2H), 2.70 (br s, 4H), 2.50 (t, 2H), 2.10 (t, 2H), 1.80-1.65 (m, 4H) 。HPLC: 90.24%. ESMS: 468.04, 精密質量: 467. 元素分析、C₂₅H₃₃N₅O₄.0.5H₂Oとして計算値 : C, 63.01; H, 7.19; N, 14.69. 実測値 : C, 62.85; H, 7.22; N, 14.60 。

実施例２１

２−｛４−［４−（７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
２−｛４−［４−（７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを実施例１３と同様のプロセスを使用して製造し、プロセスの同一工程において１−インダン−４−イル−ピペラジン塩酸塩の代わりに、１−（７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン塩酸塩（米国特許出願公開番号20050043309）を加えた。ジクロロメタン抽出工程からの残渣をシリカゲルカラム（５％ＭｅＯＨ含有ジクロロメタン）で精製すると、表題化合物を無色の粘質性固形物として得、１．０ＭＨＣｌエーテル溶液を加えて、ＨＣｌ塩に変換した、mp: 155〜158 ℃ 。¹H-NMR δ (CDCl_3,400 MHz): 8.50 (br s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.25 (d, 1H), 5.15 (br s, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.10 (br s, 4H), 3.00 (t, 2H), 2.80 (br s, 4H), 2.55 (t, 2H), 1.90-1.70 (m, 4H)。HPLC: 90.58%. ESMS: 476.28, 精密質量: 475 。

実施例２２

８−｛４−［４−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルオキシ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−ナフタレン−２−カルボニトリル
８−｛４−［４−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルオキシ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−ナフタレン−２−カルボニトリルを実施例１３と同様のプロセスを使用して製造し、プロセスの同一工程において１−インダン−４−イル−ピペラジン塩酸塩の代わりに８−ピペラジン−１−イル−ナフタレン−２−カルボニトリル塩酸塩(米国特許出願公開番号 20050043309)を加えた。ジクロロメタン抽出工程からの残渣をシリカゲルカラム（５％ＭｅＯＨ含有ジクロロメタン）で精製すると表題化合物を無色の粘質性固形物として得、１．０ＭＨＣｌエーテル溶液を加えて、ＨＣｌ塩に変換した、mp:168〜70 ℃。 ¹H-NMR δ (CDCl_3,400 MHz): 8.60 (s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.25 (d, 1H), 5.15 (br s, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.10 (br s, 4H), 3.00 (t, 2H), 2.80 (br s, 4H), 2.55 (t, 2H), 1.90-1.70 (m, 4H)。HPLC: 95.26%. ESMS: 471.27, 精密質量: 470 。

実施例２３

２−｛４−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン
２−｛４−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オンを実施例１３と同様のプロセスを使用して製造し、プロセスの同一工程において１−インダン−４−イル−ピペラジン塩酸塩の代わりに１−メチル−８−ピペラジン−１−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩（米国特許出願公開番号20050043309)を加えた。ジクロロメタン抽出工程からの残渣をシリカゲルカラム（７％ＭｅＯＨ含有ジクロロメタン及び４％ＭｅＯＨ含有ジクロロメタンで再精製した）で精製すると表題化合物として無色の泡状物を得た、mp: 80〜82 ℃ 。¹H-NMR δ (CDCl_3,400 MHz): 7.40 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.25 (d, 1H), 4.25 (t, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.80 (br s, 4H), 3.40 (s, 3H), 3.30-2.90 (m, 8H), 2.80 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 1.90-1.70 (m, 4H)。HPLC: 90.77%. ESMS: 479.25, 精密質量: 478 。

実施例２４
４−メトキシ−２−（ニトロフェニル）アセトニトリル（２０）
１−ブロモメチル−４−メトキシ−２−ニトロ−ベンゼン（１９）(Journal of Organic Chemistry, 49(7), 1238-46; 1984,６．５０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）及びエタノール（２０ｍＬ）攪拌溶液に０℃でシアン化カリウム（３．４４ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）含有水（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で１時さらに３時間室温で間攪拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、水相をジクロロメタン（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：９０：１０ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、真空下で溶媒を除去すると表題化合物（２０）を白色固形物として得た：¹H NMR (CDCl₃) δ 7.70 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.90 (s, 3H); MS (ESI) m/z 193 [C₉H₈N₂O₃+ H]⁺。

２−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−エチルアミン（２１Ａ）
（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−アセトニトリル（２０）（３．９０g、２０．３ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）攪拌溶液にボラン−テトラヒドロフラン複合体（４１ｍＬ、４１ｍｍｏｌ、１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加えた。反応混合物を４時間加熱還流した後、室温に冷却し、メタノール（１０ｍＬ）を添加してクエンチし、続いて２Ｍ塩酸溶液(４０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間加熱還流し、室温まで冷却し、１Ｍ水酸化ナトリウム水を加えアルカリにした。水性層をジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で除去すると表題化合物（２１Ａ）として無色の粗泡状物を得た :¹H NMR (CDCl₃) δ 7.40-7.36 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.96 (m, 4H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 158.2, 149.7, 133.0, 126.5, 119.6, 109.2, 55.6, 42.8, 36.4; MS (ESI) m/z 197 [C₉H₁₂N₂O₃ + H]⁺. (CDCl₃) δ 159.2, 145.9, 131.0, 117.0, 103.9, 101.6, 55.1, 41.8, 34.4; MS (ESI) m/z 167 [C₉H₁₄N₂O + H]⁺。

［２−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２）
２−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−エチルアミン（２１Ａ）（２．２５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（２８ｍＬ）攪拌溶液ににテトラヒドロフラン（４ｍＬ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水(１００ｍＬ）及び１Ｍ塩酸溶液(５０ｍＬ）で希釈した。水性層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水(１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。溶媒を真空下で除去し、続いて残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：８０：２０ヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、表題化合物（２２）を無色油状物として得た: ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 4.90-4.89 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.41 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI) m/z 297 [C₁₄H₂₀N₂O₅+ H]⁺。

［２−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）エチル］メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３）
水素化ナトリウム（０．３６ｇ、６０％鉱油、９．０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）攪拌懸濁液に、［２−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２）（１．９０ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液及びヨードメタン（１．３７ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間室温で攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(１００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水性層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水(２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると、表題化合物（２３）（生成物は残余鉱油を含む）を淡黄色油状物として得た：¹H NMR (CDCl₃)δ 7.48-7.46 (m, 1H), 7.40-7.20 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.49 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.36 (s, 9H); MS (ESI) m/z 311 [C₁₅H₂₂N₂O₅+ H]⁺。

５−メトキシ−２−（２−メチルアミノエチル）フェニルアミン塩酸塩（２４）
［２−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）エチル］メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３）（２．１0ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）攪拌溶液に１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）を含む４Ｍ塩化水素を加えた。反応混合物を８０℃で一時間攪拌し、室温に冷却した。溶媒を真空下で除去し、生じた残渣をエーテルで摩砕した。白色固形物を濾過して集め、真空オーブン中、４０℃で一夜乾燥しするとアミン（１．４ｇ、８４％）を得た :MS(ESI)m/z 211[C₁₀H₁₄N₂O₃+H]⁺。

湿潤１０％パラジウム炭素（０．１４ｇ）を含んでいるパールボトルに、窒素雰囲気下メタノール（２０ｍＬ）を加えた。触媒を前もって還元するため、混合物を水素（４０ｐｓｉ）と５分振盪した。上記アミン（１．４0ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を前もって還元した触媒に加え、反応混合物を水素（５０ｐｓｉ）下で２時間振盪した。混合物を珪藻土のパットを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮すると表題化合物（２４）を淡黄色固形物として得た：¹H NMR (CD₃OD) d6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.09-3.04 (m, 2H), 2.89-2.84 (m, 2H), 2.63 (s, 3H); MS (ESI) m/z 181 [C₁₀H₁₆N₂O + H]⁺。

８−メトキシ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（２５）
５−メトキシ−２−（２−メチルアミノエチル）フェニルアミン塩酸塩（２４）（１．3ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．００ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．８０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を１０ｍＬガラス容器に入れ封じ、混合物を攪拌した。サンプルを、１５０℃の温度を維持しながら、２０分マイクロ波照射連続プロセス（ＣＥＭ Explorer Microwave Technology を使用して）にかけた。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び１Ｍ塩酸（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。溶媒を真空下で除去し次ぎに残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：９５：５酢酸エチル／メタノール）で精製すると表題化合物（２５）を淡黄色固形物として得た：¹H NMR (CDCl₃) δ .60 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.47-3.44 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.95-2.92 (m, 2H); MS (ESI) m/z 207 [C₁₁H₁₄N₂O₂ + H]⁺ 。

８−ヒドロキシ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（２６）
８−メトキシ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（２５）（０．４５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）攪拌溶液を、−７８℃で三臭化ホウ素（５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、１．０Ｍジクロロメタン溶液）に滴加した。反応混合物を一夜室温まで温めさせた。１６時間攪拌した後、反応物をエーテルの添加によりクエンチした。混合物を氷上に注ぎ３０分攪拌し、有機層を分離した。水性層を酢酸エチル（５ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空下で濃縮すると表題化合物（２６）を淡黄色固形物として得た：¹H NMR (CD₃OD) δ 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.39-6.35 (m, 2H), 3.50-3.47 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.95-2.92 (m, 2H)；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９３［Ｃ_１０Ｈ_１２Ｎ_２Ｏ_２＋Ｈ］^＋。

８−（４−クロロブトキシ）−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（２７）
８−ヒドロキシ−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（２６）（０．４０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）攪拌溶液に炭酸セシウム（１．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−４−クロロブタン（０．７５ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間加熱還流し、水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を１時間攪拌し、沈殿物を濾過により集めた。白色固形物を真空オーブン中、４５℃で一夜乾燥すると表題化合物（２７）を得た、¹H NMR (CDCl₃) δ 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.47 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.49-3.47 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.99-2.96 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 4H); MS (ESI) m/z 283 [C₁₄H₁₉ClN₂O₂+ H]⁺。

実施例２５

８−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブトキシ｝−３−メチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン
塩化物（２７）（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）攪拌溶液にジクロロフェニルピペラジン塩酸塩（０．５６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．５３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．７３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４８時間加熱還流し、室温まで冷却し、水（１４０ｍＬ）で希釈した。混合物を４時間攪拌し、沈殿物を濾過により集めた。白色固形物を真空オーブン中、４５℃で一夜乾燥すると表題化合物を得た、mp 139〜140 ℃(アセトニトリルから再結晶化した)：¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.45 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.17-7.10 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.40-3.38 (m, 2H), 2.98-2.97 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.86-2.85 (m, 2H), 2.52-2.50 (m, 4H), 2.38 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 2H); MS (ESI) m/z 477 [C₂₄H₃₀Cl₂N₄O₂+ H]⁺。

実施例２６
２−（２−アミノエチル）−５−メトキシフェニルアミン（２１Ｂ）
ニトリル２０（３．９０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）攪拌溶液にボラン−テトラヒドロフラン複合体（４１ｍＬ、４１ｍｍｏｌ、１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加えた。反応混合物を４時間加熱還流し、室温に冷却後、メタノール（１０ｍＬ）、続いての２Ｍ塩酸溶液（４０ｍＬ）の添加によりクエンチした。反応混合物を１時間加熱還流し、室温まで冷却し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液の添加によりアルカリ性とした。水性層をジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で除去すると、粗２−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）エチルアミンを無色の泡状物として得た：¹H NMR (CDCl₃) δ 7.40-7.36 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.96 (m, 4H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 158.2, 149.7, 133.0, 126.5, 119.6, 109.2, 55.6, 42.8, 36.4; MS (ESI) m/z 197 [C₉H₁₂N₂O₃+ H]⁺。

湿潤１０％パラジウム炭素（０．９ｇ）を含んでいるパールボトルに、窒素雰囲気下メタノール（８０ｍＬ）を加えた。触媒を前もって還元するため、混合物を水素（４０ｐｓｉ）と１０分振盪した。上記アミン（４．２０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を前もって還元した触媒に加え、反応混合物を水素（４０ｐｓｉ）下で１時間振盪した。混合物を珪藻土のパットを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮するとアニリン２２Ｂを淡黄色油状物として得た：¹H NMR (CDCl₃) δ 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.29-6.23 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.94 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.7 Hz, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 159.2, 145.9, 131.0, 117.0, 103.9, 101.6, 55.1, 41.8, 34.4; MS (ESI) m/z 167 [C₉H₁₄N₂O + H]⁺ 。

８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（２８）
２−（２−アミノエチル）−５−メトキシフェニルアミン（２１Ｂ）（４．３０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）攪拌溶液に固体１，１’−カルボニルジイミダゾール（５．００ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を５分以上かけて少量ずつ加えた。反応混合物を２０時間加熱還流し、室温まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）及び１Ｍ塩酸溶液（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で除去し、続いて残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：９５：５ジクロロメタン／メタノール）で精製すると、表題化合物を淡黄色固形物として得た: ¹H NMR (CDCl₃) δ 9.54 (br s, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.43 (br s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.60-3.59 (m, 2H), 3.07-3.04 (m, 2H); MS (ESI) m/z 193 [C₁₀H₁₂N₂O₂ + H]⁺。

８−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（２９）
８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］−ジアゼピン−２−オン（２８）（１．７５ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）攪拌溶液に三臭化ホウ素（２０ｍＬ、１．０Ｍジクロロメタン溶液）を−７８℃に冷却し滴加した。反応混合物を室温で一夜温めた。１６時間攪拌した後、反応混合物をエーテルを添加してクエンチした。混合物を氷上に注いで３０分攪拌し、有機層を分離した。水性層を酢酸エチル（５ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、真空下で濃縮すると表題化合物を淡黄色固形物として得た：¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9.14 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 6.92 (br s, 1H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 3.18-3.13 (m, 2H), 2.77 (t, J = 4.8 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 179 [C₉H₁₀N₂O₂+ H]⁺。

ジハロアルカンでの８−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］−ジアゼピン−２−オン（２９）のアルキル化についての一般法
一般アルキル化法を使用して、以下のようにジハロアルカンにより８-ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］−ジアゼピン−２−オン（２９）をアルキル化した。８−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（２９）のエタノール溶液に炭酸セシウム及びジハロアルカンを加えた。４〜６時間加熱還流した反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンで摩砕し、精製すると表題化合物を得た。

８−（３−クロロプロポキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（３０）
上記一般アルキル化法に従い、８−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（２９）（０．４５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−クロロプロパン（１．１９ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．６５ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍＬ）表題化合物（３０）を白色固形物として得た:¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.52 (s, 1H), 7.01 (br s, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.19-3.15 (m, 2H), 2.82 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 2.18-2.09 (５重線, J = 6.2 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 254 [C₁₂H₁₅ClN₂O₂+ H]⁺ 。

８−（４−クロロブトキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（３１）
上記一般アルキル化法に従い、８−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（２９）（１．２０ｇ、６．７４ｍｍｏｌ、１−ブロモ−４−クロロブタン（３．４７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．４０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）から表題化合物（３１）を白色固形物として得た： mp 177〜179 ℃;¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.51 (s, 1H), 7.00 (br s, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.35-3.15 (m, 2H), 2.83 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 1.85-1.80 (m, 4H); MS (ESI) m/z 269 [C₁₃H₁₇ClN₂O₂+ H]⁺。

実施例２７
ジクロロフェニルピペラジンによるハライドの置換のための一般法
化合物３０か又は３１のハライドのアセトニトリル溶液に、ジクロロフェニルピペラジン塩酸塩、ヨウ化ナトリウム及び炭酸カリウムを加えた。反応混合物を２日間加熱還流し、室温まで冷却して、水で希釈した。水相を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：９０：１０酢酸エチル／メタノール）で精製すると所望の化合物を白色固形物として得た。

実施例２８

８−｛３−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン
上の実施例２７の一般法に従い、８−（３−クロロプロポキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（３０）（０．５２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ジクロロフェニルピペラジン塩酸塩（０．６５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．６１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．８５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）から表題化合物を灰色がかった白色固形物として得た：mp 183〜184 ℃：¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.50 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 1H), 6.99 (br s, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.18-3.15 (m, 2H), 2.99-2.96 (m, 4H), 2.81 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 2.56-2.54 (m, 2H), 2.50-2.46 (m, 4H), 1.92-1.86 (m, 2H); MS (ESI) m/z 449 [C₂₂H₂₆Cl₂N₄O₂+ H]⁺。

実施例２９

８−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブトキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン
実施例２７の一般法に従い、８−（４−クロロブトキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（３１）（１．８７ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）、ジクロロフェニルピペラジン塩酸塩（２．６０ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２．１０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．９０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）から表題化合物を灰色がかった白色固形物として得た：mp 185〜186 ℃：¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.51 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 6.1, 3.5 Hz, 1H), 7.00 (br s, 1H), 1.60-1.57 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.19-3.15 (m, 2H), 2.97-2.95 (m, 4H), 2.81 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 2.53-2.52 (m, 4H), 2.38 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.74-1.69 (m, 2H); MS (ESI) m/z 463 [C₂₃H₂₈Cl₂N₄O₂+ H]⁺。

実施例３０

８−｛４−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン
実施例２７の一般法に従い、８−（４-クロロブトキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（３１）（米国特許出願公開番号20050043309、０．３２３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ピペラジン（米国特許出願公開番号20050043309）（０．３２０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸カリウム（１．３ｍｌ、２．４０ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た。MS: APCI :M+1: 461.2 (精密質量 460.20) 。

実施例３１

８−｛４−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン
実施例２７の一般法に従い、８−（４-クロロブトキシ）−１，３，４，５-テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（３１）（米国特許出願公開番号 20050043309、０．３２３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び１−（２−クロロ−４−フルオロ−５メチル−フェニル）−ピペラジン塩酸塩（米国特許出願公開番号20050043309）（０．３５０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸カリウム（１．３ｍｌ、２．４０ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た。MS: APCI: M+1: 461.2 。

実施例３２

８−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン
実施例２７の一般法に従い、８−（４−クロロブトキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（３１）（米国特許出願公開番号20050043309、０．１２８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び１−ナフタレン−１−イル−ピペラジン（０．１５２ｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．１０６ｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）二塩酸塩として回収された表題化合物を得た。MS: APCI: M+1: 445.3 (精密質量 444.57) 。

実施例３３

８−｛４−［４−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン
各々１ｍｌの水及び３ｍｌのアセトニトリルの混合物を含む、二つの密封可能なマイクロ波チューブに、炭酸カリウム（４．９６ｍｍｏｌ、０．６８５ｇ）、１−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（米国特許出願公開番号20050043309、１．２４ｍｍｏｌ、０．２３７ｇ）及び８−（４−クロロブトキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン-２−オン（３１）（０．２３７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。１２０℃で２時間加熱後、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：９８：２ジクロロメタン／メタノール）で残渣を精製すると、表題化合物を白色泡状物として得た。MS: APCI: M+1: 424.3 (精密質量 423.26) 。

実施例３４

８−｛４−［４−（６−イソプロピルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン
各々１ｍｌの水及び３ｍｌのアセトニトリルの混合物を含む、二つの密封可能なマイクロ波チューブに、炭酸カリウム（５．２ｍｍｏｌ、０．７２ｇ）、１−（６−イソプロピルピリジン−２−イル）−ピペラジン（米国特許出願公開番号20050043309、１．３ｍｍｏｌ、０．２７ｇ）及び８−（４-クロロブトキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（３１）（０．４２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。１２０℃で２時間加熱後、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：９８：２ジクロロメタン／メタノール）で精製すると表題化合物を白色泡状物として得た。MS: APCI: M+1: 438.2 (精密質量 437.28) 。

実施例３５

８−｛４−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン
実施例２７の一般法に従い、８−（４−クロロブトキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（３１）（米国特許出願公開番号20050043309, ０．５００ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及び１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−ピペラジン（米国特許出願公開番号20050043309）（０．５２ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．０３ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た。MS: APCI: M+1: 447.1 (精密質量 446.19)。

実施例３６

８−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン
実施例２７の一般法に従い、８−（４−クロロブトキシ）−１，３，４，５-テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（３１）（０．４１７ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及び１−（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−ピペラジン（米国特許出願公開番号 20050043309，０．５０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．７３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た。MS: APCI: M+1: 482.1 (精密質量 480.15) 。

実施例３７

８−｛４−［４−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン
各々１ｍｌの水及び３ｍｌのアセトニトリルの混合物を含む、三つの密封可能なマイクロ波チューブに、炭酸カリウム（３．３ｍｍｏｌ、０．４６ｇ）、１−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（米国特許出願公開番号 20050043309、９０．８３ｍｍｏｌ、０．２１ｇ）及び８−（４−クロロブトキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（３１）（０．２７ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）加えた。１１０°Ｃで２時間加熱後、混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：２ジクロロメタン／メタノール）で精製すると表題化合物を、白色固形物として得た。MS: APCI: M+1: 436.2 (精密質量 435.26) MP: 155〜156℃ 。

実施例３８

８−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン
８−（４−クロロ−ブトキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（３１）（０．４５４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及び１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンＴＦＡ塩（米国特許出願公開番号 20050043309、０．６１２ｇ１．７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．１４９ｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム溶液（２．０Ｍ、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）及び水（５ｍＬ）を含んでいるフラスコを９７℃で１６時間加熱した。アセトニトリルを加え、反応物を室温まで冷却した。シリカゲルを加えて、反応混合物を濃縮した。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）（０〜５％メタノール：酢酸エチル）で精製すると油状物を得、１ＮＨＣｌエーテルで処理すると表題化合物を塩酸塩として得た。MS: APCI: M+1: 463.3 (精密質量 462.5)。

実施例３９

８−｛４−［４−（２，１，３−ベンゾチアヂアゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブトキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン
８−（４−クロロ−ブトキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（３１）（米国特許出願公開番号20050043309，０．２３８ｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）及び４−ピペラジン−１−イル−ベンゾ［２，１，３］チアヂアゾールＨＣｌ塩（０．２０３ｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．０８１４ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム溶液（２．０Ｍ、０．８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）及び水（５ｍＬ）を含んでいるフラスコを９７℃で１６時間加熱した。アセトニトリルを加え、反応物を室温まで冷却した。シリカゲルを加え、反応混合物濃縮した。ＬＣ（０〜５％メタノール：酢酸エチル）で精製すると油状物を得、１ＮＨＣｌエーテル溶液で処理すると表題化合物を与え、それは塩酸塩として回収された。MS: APCI: M+1: 453.3 (精密質量 452.5) 。

実施例４０

８−｛４−［４−（５−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン
８−（４−クロロ−ブトキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（３１）（０．２８７ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び１−（５−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンＨＣｌ塩（米国特許出願公開番号20050043309、０．２６９ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．１０２ｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム溶液（２．０Ｍ、１．０ｍＬ、２ｍｍｏｌ）及び水（５ｍＬ）を含んでいるフラスコを９７℃で１６時間加熱した。アセトニトリルを加え、反応物を室温まで冷却した。シリカゲルを加え、反応混合物を濃縮した。ＬＣ（０〜５％メタノール：酢酸エチル）で精製すると油状物を得、それを１ＮＨＣｌエーテル溶液で処理すると表題化合物を塩酸塩として得た。MS: APCI: M+1: 463.3 (精密質量 462.5) 。

実施例４１

８−｛３−［４−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン
８−（３−クロロ−プロポキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（３０）（米国特許出願公開番号２００５００４３３０９、０．１８７５ｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）及び２−メトキシ−８−ピペラジン−１−イル−キノリンＴＦＡ塩（０．２５１ｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．０７０ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム溶液（２．０Ｍ、０．３７ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）及び水（５ｍＬ）を含んでいるフラスコを９７℃で１６時間加熱した。アセトニトリルを加え、反応物を室温まで冷却した。シリカゲルを加え、反応混合物を濃縮した。ＬＣ（０〜５％メタノール：酢酸エチル）で精製すると、所望の生成物を油状物として得、それを１ＮＨＣｌエーテル溶液で処理すると表題化合物を塩酸塩として得た。MS: APCI: M+1: 462.1 (精密質量 461.5) 。

実施例４２

８−｛４−［４−（８−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン
８−（４−クロロ−ブトキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（３１）（０．３２３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び１−（８−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンＨＣｌ塩（米国特許出願公開番号 20050043309、０．４１９ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．１２０ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム溶液（２．０Ｍ、０．６ｍＬ、１ｍｍｏｌ）及び水（５ｍＬ）を含んでいるフラスコを、９７℃で１６時間加熱した。アセトニトリルを加え、反応物を室温まで冷却した。シリカゲルを加え、反応混合物を濃縮した。ＬＣ（０〜５％メタノール：酢酸エチル）で精製すると表題化合物として固形物を得た。MS: APCI: M+1: 463.3 (精密質量 462.5)。

実施例４３

８−［３−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン
８−（３−クロロ−プロポキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（３０）（米国特許出願公開番号20050043309、０．３３４ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、及び１−ナフタレン−１−イル−ピペラジンＨＣｌ塩（０．３２４ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．１０３ｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム溶液（２．０Ｍ、１．８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）及び水（５ｍＬ）を含んでいるフラスコを９７℃で１６時間加熱した。アセトニトリルを加え、反応物を室温まで冷却した。シリカゲルを加え、反応混合物を濃縮した。ＬＣ（０〜５％メタノール：酢酸エチル）で精製すると表題化合物を固形物として得た。MS: APCI: M+1: 431.1 (精密質量 430.5) 。

実施例４４

８−｛３−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン
８−（３−クロロ−プロポキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（３０）（０．３２１ｇ、１．２５６ｍｍｏｌ）及び１−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジンＴＦＡ塩（米国特許出願公開番号 20050043309、０．４４６ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．１１０ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム溶液（２．０Ｍ、２．０ｍＬ、１ｍｍｏｌ）及び水（５ｍＬ）を含んでいるフラスコを９７℃で１６時間加熱した。アセトニトリルを加え、反応物を室温まで冷却した。シリカゲルを加え、反応混合物を濃縮した。ＬＣ（０〜５％メタノール：酢酸エチル）で精製すると表題化合物を固形物として得た。MS: APCI: M+1: 449.1 (精密質量 448.5) 。

実施例４５

８−［４−（４−イソクロマン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン
８−（４−クロロブトキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン-２−オン（３１）（０．１２８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び１−イソクロマン−８−イル−ピペラジン（米国特許出願公開番号 20050043309、０．１５２ｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）炭酸ナトリウム溶液（２．０Ｍ、０．４３５ｍＬ、０．８７０ｍｍｏｌ）及び水（４ｍＬ）を含んでいるフラスコを９５℃で２時間加熱した。アセトニトリル４ｍＬを加え、反応混合物を一夜〜８０°Ｃで加熱した。窒素の気流を反応物に吹き付けて〜４ｍＬの容量まで減少させた。粗混合物にＣＨ_２Ｃｌ_２及び水を加え、層を分離した。集めた有機層にシリカゲルを加え、溶媒を真空下で除去した。ＬＣ（１〜８％メタノールｗ／１０％ＮＨ_４ＯＨ（ＭｅＯＨの量に基づいて）ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液、AnaLogix、 RS-40）で精製すると表題化合物を灰色がかった白色固形物として得た。MS: APCI: M+1: 451.1 (450.3) 。

実施例４６
７−ブロモ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンオキシム（３３）
エタノール（３８ｍＬ）及び水（３８ｍＬ）中の、７−ブロモ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン３２（６．５０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、Endo, Y. et al. J. Med. Chem. 1998, 41, 1476-1496.）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１６ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（４．２１ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）の混合物を１４時間加熱還流した。室温に冷却後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸アトリウム溶液（３ｘ５０ｍＬ）及び塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮すると表題化合物（３３）を褐色油状物として得た： ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.28 (s, 6H); MS (ESI) m/z 269 [C₁₂H₁₄BrNO + H]⁺ 。

８-ブロモ−５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（３４）
油浴で１１０℃に加熱され、オーバーヘッド撹拌機で攪拌されたポリリン酸（１５０ｍＬ）に７−ブロモ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンオキシム（３３）（６．５０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を５分以上かけてシリンジを介して加えた。ジクロロメタンを蒸留により除去し、残った混合物を１１０〜２０℃で１０分加熱し、氷水（１．５Ｌ）内へ迅速に注いだ。１時間攪拌した後、生じた沈殿物を濾過により集めた。濾液をジクロロメタン（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し有機層集め飽和重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲルフラシュカラム、７５：２５ヘキサン／酢酸エチル）で集めた固形物と合わせると、表題化合物（３３）を黄褐色の固形物として得た：¹H NMR (CDCl₃) δ 7.89 (br s, 1H), 7.27-7.26 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 2.39 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H); MS (ESI) m/z 269 [C₁₂H₁₄BrNO + H]⁺。

８−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（３５）
８−ブロモ−５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］−アゼピン−２−オン（３４）（１．５０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を-−７８℃に冷却し、Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３．６０ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）続いてｎ−ブチルリチウム（１４．０ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ、１．６Ｍヘキサン溶液）を加えた。７８℃で１時間攪拌した後-、トリメチルボラート（２．９０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温まで温めた。さらに１時間後、水（１０ｍＬ）を注意深く加え、１０分攪拌し、続いて過酸化水素水（３０％、９ｍＬ）を加え、溶液を室温で一夜攪拌した。反応混合物を固体亜硫酸水素ナトリウムのゆっくりとした添加によりクエンチし、混合物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、有機層を除去した。水層を合わせ、１Ｍ塩酸でｐＨ１〜２に酸性化し、酢酸エチルで抽出（３ｘ７５ｍＬ）した。有機層を合わせて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮すると所望の生成物を黄褐色の固形物として得た： ¹H NMR (CD₃OD) δ 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.34 (s, 6H); MS (ESI) m/z 206 [C₁₂H₁₅NO₂+ H]⁺ 。

実施例４８
ジハロアルカンでの８−ヒドロキシ−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンのアルコキシ化についての一般法
８−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（３５）のエタノール攪拌溶液に炭酸セシウム、続いてジハロアルカンを加えた。５５℃で４〜２４時間攪拌した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると表題化合物を得た。

実施例４９
８−（３−ブロモプロポキシ）−５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（３６）
実施例４８の一般法に従い、８−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（３５）（０．５０ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、１、３−ジブロモプロパン（０．９８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．１９ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）溶液から、それぞれ表題化合物（３６）及び副産物オレフィンの分離不能な混合物（３：２）を白色固形物として得た：¹H NMR (CDCl₃) δ 7.32-7.28 (m, 2H), 7.21 (br s, 1H), 6.71 (dd, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.08-5.99 (m, 0.3H), 5.38-5.28 (m, 0.7H), 4.53-4.52 (m, 0.6H), 4.14 (t, J = 7.3 Hz, 1.2H), 3.60 (t, J = 6.4 Hz, 1.2H), 2.41-2.27 (m, 3H), 2.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H) 。

実施例５０
８−（４−ブロモブトキシ）−５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（３７）
実施例４８の一般法に従い、８−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（３５）（０．４２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、１，４−ジブロモブタン（０．８９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．００ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液から表題化合物（３７）を白色固形物として得た：¹H NMR (CDCl₃) δ 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (br s, 1H), 6.68 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.10-1.97 (m, 6H), 1.38 (s, 6H); MS (ESI) m/z 340 [C₁₆H₂₂BrNO₂+ H]⁺ 。

実施例５１
８−（５−ブロモペンチルオキシ）−５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（３８）
実施例４８の一般法に従い、８−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（３５）（０．３９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、１、５−ジブロモペンタン（１．０９ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．２４ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液から表題化合物（３８）を褐色の液状物として得た： ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (br s, 1H), 6.68 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.96-1.76 (m, 4H), 1.67-1.60 (m, 2H), 1.38 (s, 6H); MS (ESI) m/z 354 [C₁₇H₂₄BrNO₂ + H]⁺ 。

実施例５２
２，３−ジクロロフェニルピペラジン塩酸塩によるハライドの置換についての一般法
化合物３６〜３８のいずれか１のハライドのアセトニトリル溶液に、２，３−ジクロロフェニルピペラジン塩酸塩、ヨウ化ナトリウム及び炭酸カリウムを加えた。反応混合物を３時間〜３日間加熱還流し（時間は変動する）、混合物を冷却し、水で希釈した。水性懸濁液を塩化メチレン（２ｘ）で抽出し、有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製する所望の生成物を得た。

実施例５３

８−｛３−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン
実施例５２の一般法に従い、８−（３−ブロモプロポキシ）−５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（３６）（０．４５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、２、３−ジクロロフェニルピペラジン塩酸塩０．２７ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．１５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．３４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）アセトニトリル（２５ｍＬ）溶液から表題化合物を白色固形物として得た： mp 162〜164 ℃; ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14-7.16 (m, 3H), 6.96 (dd, J = 6.2, 3.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.08 (br s, 4H), 2.68 (br s, 4H), 2.60 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.0 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H); MS (ESI) m/z 476 [C₂₅H₃₁Cl₂N₃O₂+ H]⁺。

実施例５４

８−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，５−ジメチル−ｌ，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン
実施例５２の一般法に従い、８−（４−ブロモブトキシ）−５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］−アゼピン−２−オン（３７）（０．３６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２、３−ジクロロフェニルピペラジン塩酸塩（０．３４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．１９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液から、表題化合物を灰色がかった白色固形物として得た： mp 106〜108 ℃； ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.51 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.15-7.14 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 6.1, 3.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.7, 3.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.08 (br s, 4H), 2.66 (br s, 4H), 2.48 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.69-1.85 (m, 4H), 1.38 (s, 6H); MS (ESI) m/z 490 [C₂₆H₃₃Cl₂N₃O₂+ H]⁺ 。

実施例５５

８−｛５−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−ペンチルオキシ｝−５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン
実施例５２の一般法に従い、８−（５−ブロモペンチルオキシ）−５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（３８）（０．４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロフェニルピペラジン塩酸塩（０．３６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．２０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液から、表題化合物を白色固形物として得た：mp 128〜130 ℃; ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.31-7.28 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 6.1, 3.5 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H); 6.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.08 (br s, 4H), 2.65 (br s, 4H), 2.47-2.36 (m, 4H), 2.07 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.81-1.79 (m, 2H), 1.59-1.48 (m, 4H), 1.38 (s, 6H); MS (ESI) m/z 504 [C₂₇H₃₅Cl₂N₃O₂+ H]⁺ 。

実施例５６
８−メトキシ−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（４０）
７−メトキシ−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（３９）（２．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）(Beilstein Registry Number 3091415; CAS Registry Number 21568-66-1; Klemm, L. H. et al. J. Org. Chem. 1968, 33, 1480-1488)のピリジン（５０ｍＬ）攪拌溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１６時間加熱した。残渣を室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、水（７５ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗オキシムを１１５℃でポリリン酸（５０ｍＬ）に加え５分攪拌した。熱い混合物を氷／水内に注ぎ、一夜攪拌した。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥すると表題化合物（４０）を灰色がかった白色固形物として得た：¹H NMR (CD₃OD) δ 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.8 (s, 3H), 2.73 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.03 (s, 6H); MS (ESI) m/z 220 [C₁₃H₁₇NO₂ + H]⁺ 。

８−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（４１）
８−メトキシ−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（４０）（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、それに三臭化ホウ素（１０ｍＬ、１．０Ｍジクロロメタン溶液）を加えた。反応混合物を室温まで温め一夜攪拌した。エーテル（５ｍＬ）を加え、混合物を氷／水（３０ｇ）内に注ぎ、混合物を２時間攪拌した。沈殿した固形物を濾過し、水で洗浄し、乾燥すると表題化合物（４１）を黄褐色の固体として得た：¹H NMR (CDCl₃) δ 7.3 (s, 1H), 7.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.34 (br s, 1H), 2.75 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.98 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.10 (s, 6H); MS (ESI) m/z 206 [C₁₂H₁₅NO₂ + H]⁺ 。

８−（４−クロロブトキシ）−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（４２）
実施例４８の一般法に従い、８−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（４１）（０．３０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロブタン（０．５０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．７０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）を使用して、表題化合物（４２）を白色固形物として得た： ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.62 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.02-1.91 (m, 6H), 1.10 (s, 6H); MS (ESI) m/z 296 [C₁₆H₂₂ClNO₂+ H]⁺.
実施例５７

８−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブトキシ｝−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン
実施例４８の一般法に従い、８−（４−クロロブトキシ）−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］−アゼピン−２−オン（４２）（０．１６ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロフェニルピペラジン塩酸塩（０．１７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．１０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液を使用して表題化合物を白色固形物として得た：mp 110〜112 ℃；¹H NMR (CDCl₃) δ 7.18-7.14 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.97-6.94 (dd, J = 6.0, 3.5 Hz, 1H), 6.62-6.60 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.07 (br s, 4H), 2.76 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.66 (br s, 4H), 2.46 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.85-1.66 (m, 4H), 1.58 (s, 6H); MS (ESI) m/z 490 [C₂₆H₃₃Cl₂N₃O₂+ H]⁺。

実施例５８
４−メトキシ−１−メチル−２−ニトロ−ベンゼン（４４）
４−メチル−３−ニトロ−フェノール（４３）（６．１２ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）溶液にＮａＯＨ（２．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（３．７５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。こうして得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出（２５０ｍＬ）した。有機層を水（２ｘ１００ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮すると、表題化合物（４４）を得、次の工程でさらに精製することなく使用された。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.50 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.05 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.58 (s, 3H)。

１−ブロモメチル−４−メトキシ−２−ニトロ−ベンゼン（４５）
４−メトキシ−１−メチル−２−ニトロ−ベンゼン（４４）（６．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（８．５４ｇ、４８ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（０．４８ｇ、２ｍｍｏｌ）のＣＣｌ_４（５０ｍＬ）混合物を１６時間還流して、ＲＴに冷却し、ヘキサン（２００ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮すると表題化合物（４５）を得、次の工程でさらに精製することなく使用された。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ 7.60 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.90 (s, 3H) 。

酢酸４−メトキシ−２−ニトロ−ベンジルエステル（４６）
１−ブロモメチル−４−メトキシ−２−ニトロ−ベンゼン（４５）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液にＮａＯＡｃ（１６．４ｇ、０．２ｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３時間加熱し室温に冷却しＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出（２００ｍＬ）した。有機層をＨ_２Ｏ（２ｘ１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製すると表題化合物（４６）を得た、３工程。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.65 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。

（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−メタノール（４７）
酢酸４−メトキシ−２−ニトロ−ベンジルエステル（４６）（７．２３ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液にＭｅＯＮａ（５．２５ｇ、９７．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加が終了した後、混合物を室温で３時間攪拌した。それを次ぎにＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）及び塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製すると表題化合物（４７）を得た。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.60 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.60 (br s, 1H) 。

１−クロロメチル−４−メトキシ−２−ニトロ−ベンゼン（４８）
（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）−メタノール（４７）（４．４８ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（１００ｍＬ）溶液にＰＣｌ_５（５．８８ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加終了後、混合物を室温で１時間攪拌した。それを氷水（１００ｍＬ）に注いだ。混合物をＣＨＣｌ_３（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮すると表題化合物（４８）を得た。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.60 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.90 (s, 2H) 。

４−メトキシ−１−（２−メチル−２−ニトロ−プロピル）−２−ニトロ−ベンゼン（４９）
１−クロロメチル−４−メトキシ−２−ニトロ−ベンゼン（４８）（１．３１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＨＭＰＡ（１０ｍＬ）溶液にリチウム２−ニトロプロパン（３．０９ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）化合物を一度に加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出５０ｍＬ）した。有機層を１ＮＨＣｌ（３０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーで精製すると表題化合物４９（０．８２ｇ、５０％）得た。HNMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.45 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 1.60 (s, 6H) 。

２−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−５−メトキシ−フェニルアミン（５０）
４−メトキシ−１−（２−メチル−２−ニトロ−プロピル）−２−ニトロ−ベンゼン（４９）（０．８２ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）及びラネーニッケル（０．５ｇ）のＭｅＯＨ混合物を５０ｐｓｉで３時間水素化した。それをセライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮すると表題化合物５０を得、さらに精製することなく次の工程に使用した。 ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): δ 6.90 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.30 (dd, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.60 (s, 2H), 1.20 (s, 6H)。

８−メトキシ−４，４−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（５１）
前の工程で得た２−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−５−メトキシ−フェニルアミン（５０）（０．６２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（０．５５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間還流し、室温に冷却し，ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、１ＮＨＣｌ（２０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮すると表題化合物（５１）を得た。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.00 (m, 2H), 6.60 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.90 (s, 2H), 1.20 (s, 6H) 。

8−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（５２）
８−メトキシ−４，４−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（５１）（０．４０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）冷却（−７８℃）溶液にＢＢｒ_３（０．３８ｍＬ）を滴加した。添加が終了した後、混合物を室温で４時間攪拌した。エーテル（５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１０分攪拌した。固形物を集め、エーテルで洗浄し高真空下で乾燥すると表題化合物（５２）を得、それはさらに精製することなく次の工程で使用した。¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.55 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.30 (m, 1H), 2.70 (s, 2H), 1.10 (s, 6H) 。

８−（４−クロロ−ブトキシ）−４，４−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］−ジアゼピン−２−オン（５３）
８−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（５２）（０．１８ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液にＮａＯＨ（８７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−４−クロロブタン（７５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加えた。こうして形成された固形物を濾過して集め、Ｈ_２Ｏ、ヘキサン及び少量のエーテルで洗浄すると表題化合物（５３）を得、それはさらに精製することなく次の工程で使用した。¹HNMR (400 MHz, CD₃OD): δ 7.00 (m, 1H), 6.60 (m, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.65 (m, 3H), 2.65 (s, 2H), 2.00 (m, 4H)。

８−（３−クロロ−プロポキシ）−４，４−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］−ジアゼピン−２−オン（５４）
上で化合物（５３）を製造するために使用したプロセスと同様のプロセスを用い、８−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（５２）（０．３２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液にＮａＯＨ（９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３−クロロプロパン（１６５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間室温で攪拌した。水（２０ｍＬ）を加えた。こうして得られた固形物を濾過して集め、Ｈ_２Ｏ、ヘキサン及び少量のエーテルで洗浄すると、表題化合物（５４）を得、さらに精製することなく次の実施例で使用した。
実施例５９

４，４−ジメチル−８−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン
８−（４−クロロ−ブトキシ）−４，４−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン５３、（０．１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１−ナフタレン−１−イル−ピペラジン塩酸塩（米国特許出願公開番号20050043309、０．１ｇ、０．３４（８６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．１０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ及びＫ_２ＣＯ_３（０．１４ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）混合物を３６時間還流した。それを室温に冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈して、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製し、それをＨＣｌ塩に変換すると表題化合物を得た。¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.60 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.95 (m,1H), 7.70 (d, 1H), 7.60 - 7.40 (m, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.65 (m, 2H), 6.50 (m 1H), 4.00 (t, 2H), 3.80 - 3.10 (m, 10H), 2.80 (s, 2H), 2.00 - 1.70 (m, 4H). MS: 473 (M⁺+1) 。

実施例６０

４，４−ジメチル−８−［３−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン
８−（３−クロロ−プロポキシ）−４，４−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（５４）（０．２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、１−ナフタレン−１−イル−ピペラジン塩酸塩（米国特許出願公開番号20050043309、１８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．２１ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（０．２９ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）混合物を３６時間還流した。それを室温に冷却しジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーで精製すると表題化合物を得た。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.20 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.70 - 7.40 (m, 5H), 7.10 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.60 (m 1H), 5.00 (s, 1H), 4.10 (t, 2H), 3.20 (m, 4H), 3.00-2.60 (m, 8H), 2.10 (br s, 2H), 1.60 (br s, 2H), 1.20 (s, 6H). MS: 459 (M⁺+1)。

実施例６１
８−メトキシ−１，３，４，５-テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（５６）
７−メトキシ−１−テトラロン５５（５．００ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）のエタノール及び水（７０ｍＬ）１：１混合溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（２．４０ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（４．７０ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流した。１６時間後、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸アトリウム溶液（５０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出（３ｘ７５ｍＬ）し、有機層を合わせ塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮すると中間体オキシム（５．４ｇ）を得、それをさらに精製することなく、転位に直接用いた。オキシムを、ポリリン酸（６０ｍＬ）の前もって加熱した溶液に１１５℃で加え、５分間攪拌した。熱溶液を氷／水に注ぎ、激しく３０分攪拌した。沈殿した固形物を濾過し、水（１Ｌ）で洗浄し、真空オーブン中で乾燥すると表題化合物（５６）を灰色がかった白色固形物として得た: ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.14 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.69 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.22-2.18 (m, 2H)。

８−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（５７）
８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（５６）（１．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、１．０Ｍ溶液の三臭化ホウ素（１２．６ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）にジクロロメタン滴加した。反応混合物を室温まで温め、一夜攪拌した。１６時間後、反応混合物を氷／水（３０ｍＬ）に混合物内に注ぎ、激しく攪拌してを蒸発させた。得られた固形物を濾過し、水で洗浄して、乾燥しすると、表題化合物（５７）を黄褐色の固形物として得た： ¹H NMR (CD₃OD) δ 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.16 (t, J = 7.0 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 178 [C₁₀H₁₁NO₂+ H]⁺ 。．
８−（４−クロロブトキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（５８）
上の合成で使用した手法に従って、８−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（５７）（０．４０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−クロロブタン（０．７７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．１０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液から、表題化合物（５８）を白色固形物として得た：¹H NMR (CDCl₃) δ 7.72 (br s, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.24-2.17 (m, 2H), 2.08-1.94 (m, 4H); MS (ESI) m/z 268 [C₁₄H₁₈ClNO₂+ H]⁺。

実施例６２

８−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブトキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン
実施例５２の一般法に従って、８−（４−クロロ−ブトキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（５８）（０．３２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロフェニルピペラジン塩酸塩（０．３９ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．２１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．５０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液から表題化合物を白色固形物として得た： ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.16-7.09 (m, 4H), 6.96 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.08 (br s, 4H), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (br s, 4H), 2.50 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.21-2.17 (m, 2H), 1.86-1.69 (m, 4H); MS (ESI) m/z 462 [C₂₄H₂₉Cl₂N₃O₂+ H]⁺ 。

実施例６３
トリフルオロメタンスルホン酸２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジアゼピン−８−イルエステル（５９）
８−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（２９）（０．５９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）攪拌懸濁液に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）及びＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１．５４ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、水（５０ｍＬ）及び２Ｍ塩酸溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。水性層を酢酸エチルで抽出し（３ｘ１００ｍＬ）、合わせた有機層を水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル）で精製すると、表題化合物（５９）を淡黄色固形物として得た。 ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.86 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.26 (br s, 1H), 3.48-3.44 (m, 2H), 3.09-3.05 (m, 2H); MS (ESI) m/z 311 [C₁₀H₉F₃N₂O₄S + H]⁺ 。

８−（５−クロロペンタ−１−エニル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（６０）
トリフルオロメタンスルホン酸２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジアゼピン−８−イルエステル（５９）（０．７２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（１２ｍＬ）攪拌溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を脱気し、窒素で逆充填した。（Ｅ）−５−クロロ−１−ペンタンボロン酸（０．７２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（４ｍＬ）溶液を反応混合物に加え、続いて炭酸ナトリウム（０．５２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を４時間加熱還流し、室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：９５：５ジクロロメタン／メタノール）で精製すると、表題化合物（６０）を白色固形物として得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 9.20 (br s, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.11 (dt, J = 15.8, 6.8 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.38-3.36 (m, 2H), 2.97 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 2.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.83 (５重線, J = 6.7 Hz, 2H); ¹³C NMR (CDCl₃) δ 158.8, 137.9, 136.8, 130.2, 130.1, 128.8, 127.7, 119.8, 116.6, 44.4, 42.5, 34.8, 31.9, 30.0; MS (ESI) m/z 265 [C₁₄H₁₇ClN₂O + H]⁺ 。

実施例６４

８−｛５−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ペンチル−１−エニル｝−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］１，３］ジアゼピン−２−オン
８−（５−クロロペンタ−１−エニル）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］−ジアゼピン−２−オン（６０）（０．５２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）攪拌溶液に３，２−ジクロロフェニルピペラジン塩酸塩（０．６３ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．４４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．８２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４８時間加熱還流し、室温まで冷却して水で希釈した。水相を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：９５：５ジクロロメタン／メタノール）で精製すると表題化合物を白色固形物として得た、mp 219〜220℃；¹H NMR (CDCl₃) δ 7.17-7.14 (m, 2H), 7.04 (br s, 1H), 6.98-6.91 (m, 3H), 6.76-6.75 (m, 1H), 6.33 (d, J = 15.9, 1H), 6.19 (dt, J = 15.8, 6.6 Hz, 1H), 5.59 (br s, 1H), 3.46-3.41 (m, 2H), 3.09-3.08 (m, 4H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.67-2.66 (m, 4H), 2.48 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.25 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.72 (５重線, J = 7.6 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 459 [C₂₄H₂₈Cl₂N₄O + H]⁺。

実施例６５

８−｛５−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ペンチル｝−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］１，３］ジアゼピン−２−オン
酸化白金（ＩＶ）（５５ｍｇ）を含むパールボトルに窒素雰囲気下でメタノール（６０ｍＬ）を加えた。混合物を水素（４０ｐｓｉ）で５分振盪して、触媒を前もって還元した。８−｛５−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ペンチル−１−エニル｝−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］１，３］−ジアゼピン−２−オン（０．５５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を前もって還元した触媒に加え、反応混合物を水素（５０ｐｓｉ）雰囲気下で２時間振盪した。混合物を珪藻土のパットを通して濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：９５：５酢酸エチル／メタノール）で精製すると、表題化合物を白色固形物として得た、ｍp 159〜61 ℃（メタノールから再結晶化した）；¹H NMR (CDCl₃) δ 7.16-7.14 (m, 3H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.63-6.60 (m, 1H), 5.72 (br s, 1H), 3.46-3.42 (m, 2H), 3.09-3.08 (m, 4H), 3.04-3.00 (m, 2H), 2.66-2.64 (m, 4H), 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.67-1.51 (m, 4H), 1.41-1.36 (m, 2H)。; MS (ESI) m/z 461 [C₂₄H₃₀Cl₂N₄O + H]⁺。

実施例６６
２−メチル−２−（２−ニトロフェニル）プロピオニトリル（６２）
（２−ニトロフェニル）−アセトニトリル（６１）（２０．２ｇ、１２５ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１７．０ｍＬ、２７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）溶液を、窒素下０℃で、水素化ナトリウム（１２．５ｇ、６０％鉱油、３１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）スラリーに滴下ロートを介して滴加した。添加完了後、冷却浴を除去し、混合物を室温で一夜攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水性層を酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、真空下で濃縮すると、表題化合物（６２）（生成物は残余鉱油を含む）を赤色油状物として得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 7.70-7.61 (m, 3H), 7.52-7.46 (m, 1H), 1.90 (s, 6H); MS (ESI) m/z 191 [C₁₀H₁₀N₂O₂+ H]⁺ 。

２−メチル−２−（２−ニトロフェニル）プロピルアミン（６３）
２−メチル−２−（２−ニトロフェニル）プロピオニトリル６２（４．１０ｇ、２１．６ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液を窒素下、０℃に冷却し、激しく攪拌した。ボラン−テトラヒドロフラン複合体（４３．０ｍＬ、４３．０ｍｍｏｌ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）シリンジを介して１５分以上かけて滴加した。添加が完了したら、混合物を４時間加熱還流し、室温まで冷却した。メタノール（約１０ｍＬ）を少量ずつ、ガス発生が止むまで加えた。３Ｍ塩酸溶液（２００ｍＬ）を加え、混合物を２時間加熱還流し、冷却した。揮発性溶媒を真空下で除去し、残った水性層を水（５００ｍＬ）で希釈した。水性溶液を２Ｍ水酸化ナトリウム溶液の添加により強アルカリ（ｐＨ＞１０）にし、酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空下で濃縮すると表題化合物（６３）をオレンジ油状物として得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 7.53-7.44 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 2.94 (s, 2H), 1.37 (s, 6H); MS (ESI) m/z 195 [C₁₀H₁₄N₂O₂+ H]⁺ 。

［２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６４）
２−メチル−２−（２−ニトロフェニル）プロピルアミン６３（２．４５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）及び濃硫酸（４ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｎ-ブロモスクシンイミド（４．５０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で４８時間攪拌し、揮発物を真空下で除去した。残渣を注意深く氷／水内に注ぎ、水相を６Ｍ水酸化ナトリウム溶液の添加によりアルカリ性（ｐＨ１０）にした。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．５０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）溶液をアルカリ混合物に加え、室温で一夜攪拌した。２Ｍ塩酸溶液を使用してｐＨ３に酸性化し、続いて酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。溶媒を真空下で除去し、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：８０：２０ヘキサン／酢酸エチル）により残渣を精製すると、［２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６４）の無色油状物を得た： MS (ESI) m/z 372 [C₁₅H₂₁BrN₂O₄+ H]⁺。

［２−（２−アミノ−４-ブロモフェニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５）
上記のようにして得た［２−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６４）（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）及び氷酢酸（２５ｍＬ）攪拌溶液に鉄粉末（０．８９ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５分加熱還流し、次ぎに室温まで冷却した。酢酸エチル（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（１３．５ｇ）を加え、混合物を４５分攪拌した。固形物を、珪藻土を通して濾過して除去し、フィルターケーキを酢酸エチル（４ｘ５０ｍＬ）ですすいだ。濾液層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出（３ｘ５０ｍＬ）した。有機層を合わせ硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：９５：５ヘキサン／酢酸エチル）を使用して精製すると表題化合物（６５）を無色油状物として得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.66-4.65 (m, 1H), 4.23 (br s, 2H), 3.39 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.33 (s, 6H); MS (ESI) m/z 343 [C₁₅H₂₃BrN₂O₂+ H]⁺ 。

８−ブロモ−５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（６６）
［２−（２−アミノ−４−ブロモフェニル）−２−メチルプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５）（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）攪拌溶液に２Ｍ塩化水素含有エーテル（２０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下で除去すると粗ジアミン（０．７ｇ、＞９９％）を白色固形物として得た、MS (ESI) m/z 243 [C₁₀H₁₅BrN₂ + H]⁺ 。

粗ジアミン（０．７０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）攪拌溶液にトリエチルアミン（１．００ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）及び固体１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．５４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を少量ずつ５分以上かけて加えた。反応混合物を１６時間加熱還流し、室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び１Ｍ塩酸溶液（５０ｍＬ）間に分配した。有機層除去し、水層を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を真空下で除去し、続いて残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：２０：８０ヘキサン／酢酸エチル）で精製すると表題化合物（６６）を淡黄色固形物として得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 7.98 (s, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 7.05-7.02 (m, 2H), 6.26 (br s, 1H), 3.20 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 1.33 (s, 6H); MS (ESI) m/z 269 [C₁₁H₁₃BrN₂O + H]⁺。

８−（５−クロロペンタ−１−エニル）−５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］−ジアゼピン−２−オン（６７）
８−ブロモ−５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］−ジアゼピン−２−オン（６６）（０．１５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（６ｍＬ）攪拌溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を脱気し、窒素で再充填した。（Ｅ）−５−クロロ−１−ペンテンボロン酸（０．１８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（２ｍＬ）溶液を反応混合物に加え、続いて炭酸ナトリウム（０．１３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：９５：５ジクロロメタン／メタノール）で精製すると、中間体塩化物（６７）（０．１７ｇ、９８％）を白色固形物として得た：MS (ESI) m/z 293 [C₁₆H₂₁ClN₂O + H]⁺。

上記塩化物（０．１７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１６ｍＬ）攪拌溶液にジクロロフェニルピペラジン塩酸塩（０．２２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．１７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４８時間加熱還流し、室温まで冷却し、水で希釈した。水相を酢酸エチルで抽出（３ｘ５０ｍＬ）し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：９５：５ジクロロメタン／メタノール）で精製すると表題化合物を白色固形物として得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 8.35 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 7.10-7.09 (m, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.28 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.18 (dt, J = 15.8, 6.4 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.05 (br s, 4H), 2.61 (br s, 4H), 2.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.18 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.66 (５重線, J = 7.5 Hz, 2H), 1.30 (s, 6H); MS (ESI) m/z 487 [C₂₆H₃₂Cl₂N₄O + H]⁺ 。

実施例６７

８−｛５−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ペンチル｝−５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オンメタンスルホン酸
酸化白金（ＩＶ）（１７ｍｇ）を含んでいるパールボトルに、窒素雰囲気下でメタノール（２０ｍＬ）を加えた。混合物を水素（４０ｐｓｉ）で５分間振盪して触媒を前もって還元した。８−｛５−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ペンタ−１−エニル｝−５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン（０．１7g、０．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に前もって還元した触媒を加え、反応混合物を水素（５０ｐｓｉ）下で２時間振盪した。混合物を珪藻土のパットを通して濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：９５：５酢酸エチル／メタノール）で精製すると水素化生成物（０．１５ｇ、８９％）を無色油状物として得た。油状物（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶解し、メタンスルホン酸（２Ｍエーテル、０．１６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）で処理した。１０分攪拌した後、生じた沈殿物を濾過により集め、エーテル（４ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中５５℃で一夜乾燥すると表題化合物を白色固形物として得た。mp 215〜218℃(アセトニトリルから再結晶化した);¹H NMR (DMSO-d₆) δ 9.39 (br s, 1H), 8.21 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.15-7.14 (m, 1H), 6.84 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.48-3.44 (m, 2H), 3.19-3.16 (m, 4H), 3.01-2.99 (m, 4H), 2.46-2.44 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.64-1.52 (m, 4H), 1.34-1.29 (m, 2H), 1.21 (s, 6H); MS (ESI) m/z 489 [C₂₆H₃₄Cl₂N₄O + H]⁺ 。

実施例６８
８−（５−クロロペンタ−１−エニル）−５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン２−オン（６８）
８−ブロモ−５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（３４）（１．０0g、３．７２ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）溶液にアルゴン下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１3g、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。スラリー（Ｅ）−５−クロロ−１−ペンテンボロン酸（１．２４ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（４ｍＬ）に反応混合物、炭酸ナトリウム溶液（０．８４ｇ、４ｍＬ）２Ｍ溶液を加え、混合物を加熱還流した。１７時間後反応混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残渣をトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で希釈し、１５分攪拌し、固形物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出液：７５：２５ヘキサン／酢酸エチル）で精製すると、表題化合物（６８）を粘着性の液状物質として得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 7.48 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.36-6.10 (m, 1H), 3.58 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.38 (q, J = 6.3 Hz, 4H), 2.11-1.92 (m, 4H),1.38 (s, 6H); MS (ESI) m/z 292 [C₁₇H₂₂ClNO + H]⁺ 。

実施例６９

８−｛５−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］ペンタ−１−エニル｝−５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン
実施例６４に記載した方法と類似の方法を、以下のように８−｛５−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］ペンタ−１−エニル｝−５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンを製造するために使用した。８−（５−クロロペンタ−１−エニル）−５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（６８）（１．００ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７０ｍＬ）攪拌溶液に、２，３−ジクロロフェニルピペラジン塩酸塩（１．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．６２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．４２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４８時間加熱還流し、室温まで冷却し、水で希釈した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残渣をリカゲルで精製すると、表題化合物を白色固形物として得た。mp 108〜109℃; ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.22-7.12 (m, 3H), 6.98 (dd, J = 8.0, 3.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.23 (dt, J = 15.8, 6.5 Hz, 1H), 3.08 (br s, 4H), 2.65 (br s, 4H), 2.47 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.26 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.08 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.71 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.26 (s, 6H); MS (ESI) m/z 486 [C₂₇H₃₃Cl₂N₃O + H]⁺ 。

実施例７０

８−｛５−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ペンチル｝−５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンメタンスルホン酸
酸化白金（ＩＶ）（６０ｍｇ）のメタノール（７０ｍＬ）懸濁液に８−｛５−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］ペンタ−１−エニル｝−５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（０．２0ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をパールの水素化装置で水素（５０ｐｓｉ）雰囲気下で９０分振盪した。反応混合物は珪藻土を通して濾過し、濾液を濃縮した。残渣（０．１８ｇ）を酢酸エチル（３ｍＬ）で溶解し、メタンスルホン酸（０．１９ｍＬ、２．０Ｍエーテル溶液）溶液を加え１５分攪拌した。沈殿した固形物を濾過し真空オーブン中で乾燥すると表題化合物を白色固形物として得た。mp 168〜170 ℃; ¹H NMR (CDCl₃) δ 11.2 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22-7.10 (m, 3H), 7.04 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.55-3.37 (m, 4H), 3.14-3.00 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.08 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.81-1.60 (m, 2H), 1.52-1.30 (m, 7H); MS (ESI) m/z 488 [C₂₇H₃₅Cl₂N₃O + H]⁺ 。

実施例７１
ドーパミンＤ _２レセプター結合アッセイ：
上記実施例１〜７０に記載したように製造された化合物を以下のようにドーパミンＤ_２レセプター結合アッセイで試験した。

ＣＨＯ−ｈＤ_２Ｌ細胞からの膜調製物への［^３Ｈ］スピペロン結合は、１００ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＭｇＣｌ_２及び１％ＤＭＳＯを含有する２５０μｌの５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液中、ｐＨ７．４で実施した。試験化合物、０．４ｎＭ［^３Ｈ］スピペロン及びおよそ１２μｇのタンパク質（添加順で）を含有する二重の試料を、室温で１２分インキュベートした。結合された放射性リガンドを、前もって０．３％ポリエチレンイミンで処理したＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂグラスファイバーフィルターを通して、減圧下で迅速に濾過することにより分離した。フィルター上に保持された放射活性を液体シンチレーション分光測光法により決定した。

１ｍＭハロペリドール存在下で決定された特異的結合は９５％であった。試験された各化合物から得られた結果については、下記表１を参照されたい。

上記のように、このアッセイにおいて試験されたすべての化合物は８０ｎＭ未満のＫｉ値を示した。

Claims

式１：

〔式中、Ｇは下記式（ｉ）又は式（ｉｉ）：

から選択される基であり、
Ａは、−（ＣＨ_２）_ｍＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_ｍＯ−又は−（ＣＨ_２）_ｍＮＨ−（式中、ｍは３〜５の整数である）であって、−（ＣＨ_２）_ｍＣＨ_２−の炭素原子の２は二重結合により連結されていてもよく、そして、−（ＣＨ_２）_ｍＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_ｍＯ−及び−（ＣＨ_２）_ｍＮＨ−の炭素又は窒素原子の１又は２は、随意に及び独立してメチル又はエチルで置換されていてもよく；
Ｄは、Ｎ、Ｃ又はＣＨであり、但し、ＤがＮである場合、Ｄに結合している各炭素原子は単結合を介して結合されており；
Ｊ及びＫは、Ｎ、ＣＨ及びＣから独立して選択され；
Ｑ、Ｙ及びＺは、Ｎ又はＣから独立して選択され、但し、Ｇが式（ｉ）の基であるときは、Ｑ、Ｙ及びＺの少なくとも１はＮであり；
Ｖ及びＷは、独立してＮ、Ｃ又はＣＨであり；
環ＡＡは、飽和又は不飽和の５、６又は７員炭素環であり、基（ｉｉ）の６員アリール環と共有されていない環ＡＡの１、２又は３の炭素原子は、窒素、酸素又は硫黄原子で、随意に及び独立して置換されていてもよく；
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル及び（Ｃ_１〜Ｃ_４)アルコキシから独立して選択され、該（Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル又は（Ｃ_１〜Ｃ_４)アルコキシのアルキル部分は直鎖又は分枝鎖であって、１〜３のフッ素原子で置換されていてもアミノ又はヒドロキシ置換基で置換されていてもよく、但し、ＱがＮである場合、Ｒ^１は存在せず、そして、ＹがＮである場合、Ｒ^２は存在せず；
Ｒ^４、Ｒ^５ _、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９は、水素、フルオロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル及び（Ｃ_１〜Ｃ_４)アルコキシから独立して選択され、該（Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル又は（Ｃ_１〜Ｃ_４)アルコキシのアルキル部分は直鎖又は分枝鎖であり、但し、ＺがＮである場合、Ｒ^８はフルオロでもヒドロキシルでもなく、そして、ＺがＮである場合、Ｒ^９は存在せず；
Ｒ^１０は、水素、（Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル及び（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシから独立して選択され、該（Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル又は（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシのアルキル部分は直鎖又は分枝鎖であり；
Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は、水素、ハロ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル及び（Ｃ_１〜Ｃ_４)アルコキシ、アリール及びアリールオキシから独立して選択され、該（Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４)アルコキシ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３基、及びアリール及びアリールオキシ部分は１〜３のフッ素原子で置換されていてもアミノ又はヒドロキシ置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^１６及びＲ^１７は、水素、ハロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、（Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル、及び（Ｃ_１〜Ｃ_４)アルコキシから独立して選択され、該（Ｃ_１〜Ｃ_４)アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４)アルコキシ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３基のアルキル部分は、１〜３のフッ素原子で置換されていてもアミノ又はヒドロキシ置換基で置換されていてもよい。〕
の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩。
請求項１に記載の化合物又は塩であって、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９が各々独立して、水素、フルオロ、又は（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、但し、ＱがＮである場合、Ｒ^１は存在せず、ＹがＮである場合、Ｒ^２は存在せず、ＺがＮである場合、Ｒ^８はフルオロでもヒドロキシでもなく、そして、ＺがＮである場合、Ｒ^９は存在しない、化合物又は塩。
請求項２に記載の化合物又は塩であって、Ａが−（ＣＨ_２）_ｍＣＨ_２−又は−（ＣＨ_２）_ｍＯ−であり、及びｍが３〜５の整数である、化合物又は塩。
請求項３に記載の化合物又は塩であって、ＤがＮである、化合物又は塩。
請求項４に記載の化合物又は塩であって、ＱがＮである、化合物又は塩。
請求項５に記載の化合物又は塩であって、Ｇが式（ｉ）の基であり、ＶがＣ又はＣＨであり、そして、Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３が、ハロ、メチル、エチル、イソプロピル及びシクロプロピルから成る群より独立して選択される、化合物又は塩。
請求項５に記載の化合物又は塩であって、Ｇが式（ｉｉ）の基であり、Ｊ及びＫが各々Ｃ又はＣＨであり、環ＡＡが不飽和の６員炭素環であり、そして、Ｒ^１６及びＲ^１７が、Ｈ、Ｆ、メチル、ＣＮ及びメトキシから成る群より独立して選択される、化合物又は塩。
以下からなる群から選択される化合物又は塩：
２−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン；
２−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン；
２−［４−（４−クロマン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン；
２−｛４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン；
２−［４−（４−インダン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン；
２−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン；
２−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン；
２−｛４−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン；
８−｛４−［４−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−２−イルオキシ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−ナフタレン−２−カルボニトリル；
２−｛４−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−８−オン；
２−［４−（４−インダン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン；
２−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン；
２−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン；
２−｛４−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン；
２−［４−（４−クロマン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン；
２−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン；
２−｛４−［４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン；
２−｛４−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−６−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン；
２−｛４−［４−（７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン；
８−｛４−［４−（８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−２−イルオキシ）−ブチル］−ピペラジン−１−イル｝−ナフタレン−２−カルボニトリル；
２−｛４−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，６，７，９−テトラヒドロ−１，７，９−トリアザ−ベンゾシクロヘプテン−８−オン；
８−｛４−［４−（２，３-ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブトキシ｝−３-メチル−１，３，４，５-テトラヒドロ-ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−｛３−［４−（２，３-ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ｝−１，３，４，５-テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン-２−オン；
８−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブトキシ｝-１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−｛４−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−｛４−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−５−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−｛４−［４−（６−エチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−｛４−［４−（６−イソプロピルピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−｛４−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−｛４−［４−（２，３−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−｛４−［４−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−｛４−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−｛４−［４−（２，１，３−ベンゾチアヂアゾール−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブトキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジアゼピン−２−オン；
８−｛４−［４−（５−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−｛３−［４−（２−メトキシ−キノリン−８−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−｛４−［４−（８−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−［３−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−｛３−［４−（７−フルオロ−ナフタレン−１−イル）−ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−［４−（４−イソクロマン−８−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−｛３−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−プロポキシ｝−５，５-ジメチル-１，３，４，５-テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン-２−オン；
８−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−ブトキシ｝−５，５−ジメチル−ｌ，３，４，５-テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン-２−オン；
８−｛５−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−ペンチルオキシ｝−５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン；
８−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ブトキシ｝−３，３−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン；
４，４−ジメチル−８−［４−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−ブトキシ］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
４，４−ジメチル−８−［３−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］ペンタ−１−エニル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−｛５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−ペンチル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−｛５−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ペンチル｝−５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２−オン；
８−｛５−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−ピペラジン−１−イル］ペンタ−１−エニル｝−５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン；
８−｛５−［４−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］ペンチル｝−５，５−ジメチル−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン。
医薬組成物であって：
（ａ）請求項１に記載の化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩；及び
（ｂ）薬学的に許容できる担体；
を含んでなる医薬組成物。
請求項９に記載の医薬組成物であって、哺乳動物における、単一エピソード性又は反復性大鬱病性障害、気分変調性障害、抑鬱神経症及び神経症性鬱病、メランコリー型欝病；非定型欝病；双極性障害；気分循環障害；行為障害；破壊的行動障害；注意欠陥多動性障害；精神遅滞、自閉性障害及び行為障害を伴う行動障害；不安障害；境界性人格障害；統合失調症及び他の精神的障害；譫妄、認知症及び健忘性及び他の認知性神経変性疾患；運動障害、ジスキネジア；錐体外路運動障害；薬物依存及び耽溺；行為耽溺；及び眼球障害から成る群より選択される障害又は状態を治療するための組成物。
請求項１０に記載の組成物であって、障害又は状態が、統合失調症、分裂情動性障害、妄想性障害、物質誘発性精神病的障害、短期精神病的障害（brief psychotic disorder）、共有性精神病的障害（shared psychotic disorder）、一般的医療状態による精神病的障害、及び分裂病様障害から成る群より選択される組成物。
医薬として使用するための、請求項１に記載の化合物又は塩。
請求項１に記載の化合物又は塩であって、単一エピソード性又は反復性大鬱病性障害、気分変調性障害、抑鬱神経症及び神経症性鬱病、メランコリー型欝病；非定型欝病；双極性障害；気分循環障害；行為障害；破壊的行動障害；注意欠陥多動性障害；精神遅滞、自閉性障害及び行為障害を伴う行動障害；不安障害；境界性人格障害；統合失調症及び他の精神的障害；譫妄、認知症及び健忘性及び他の認知性神経変性疾患；運動障害、ジスキネジア；錐体外路運動障害；薬物依存及び耽溺；行為耽溺；及び眼球障害から成る群より選択される障害又は状態の治療に使用するための化合物又は塩。
医薬として使用するための、請求項１に記載の化合物又は塩を含んでなる組成物。
請求項１に記載の化合物又は塩を含んでなる組成物であって、単一エピソード性又は反復性大鬱病性障害、気分変調性障害、抑鬱神経症及び神経症性鬱病、メランコリー型欝病；非定型欝病；双極性障害；気分循環障害；行為障害；破壊的行動障害；注意欠陥多動性障害；精神遅滞、自閉性障害及び行為障害を伴う行動障害；不安障害；境界性人格障害；統合失調症及び他の精神的障害；譫妄、認知症及び健忘性及び他の認知性神経変性疾患；運動障害、ジスキネジア；錐体外路運動障害；薬物依存及び耽溺；行為耽溺；及び眼球障害から成る群より選択される障害又は状態の治療に使用するための組成物。