NL8004163A - 3-methyleenazetidinederivaten alsmede farmaceutische preparaten die deze derivaten als actieve componenten bevatten. - Google Patents
3-methyleenazetidinederivaten alsmede farmaceutische preparaten die deze derivaten als actieve componenten bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8004163A NL8004163A NL8004163A NL8004163A NL8004163A NL 8004163 A NL8004163 A NL 8004163A NL 8004163 A NL8004163 A NL 8004163A NL 8004163 A NL8004163 A NL 8004163A NL 8004163 A NL8004163 A NL 8004163A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- isopropyl
- formula
- azetidine
- methylene
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
Description
Jt 'l ; vo 0708 3-Methyleenazetidinederi vaten alsmede farmaceutische preparaten die deze derivaten als actieve componenten "bevatten.
De uitvinding heeft "betrekking op een nieuwe groep farmaceutisch actieve 3-methyleenazetidinederivaten. Als stand van de techniek wordt gewezen op bekende verbindingen, zoals a-(1-R-3-pyrroli-dinyl)-a,a-difenyl-aceetamiden (en -acetonitrilen) en a-(1-H-3-pyrroli-5 dinyl)-a-fenyl-a-(2-pyridy1)-aceetamiden (en -acetonitrilen), die zijn beschreven in de Amerikaanse octrooischriften 3.192.206, 3.192.210, 3.192.221, 2.102.230 en 1*.002.766.
Van belang zijn tevens de anti-depressiva 31di-gesubstitueerde methyleen-pyrrolidinen, beschreven in het Amerikaanse 10 octrooischrift 3.J32.2kJ volgens formule ^ van het formuleblad, waarin R wordt gekozen uit waterstof, lager alkyl, fenyl-lager alkyl, gesubstitueerde fenyl-lager alkyl, cycloalkyl, fenoxy-lager-alkyl, fenyl- amino-lager alkyl en gesubstitueerd fenyl, welke lagere alkylgroep is 1 2 beperkt tot 2 - 8 koolstofatomen wanneer R en R beide fenyl zijn; 15 R^ vordt gekozen uit lager alkyl, fenyl-lager-alkyl, cycloalkyl, fenyl 2 en gesubstitueerd fenyl; terwijl R wordt gekozen uit fenyl en gesubstitueerd fenyl.
Het Amerikaanse octrooischrift 1)-.133.881 beschrijft een groep van a-( 1-R-3-azetïdinyl]-a-fenyl-a-gesub,stitueerde aceetamiden 20 en -acetonitrilen, die overeenkomen met formule 5 van het formuleblad, waarin R waterstof, lager alkyl, lager-cycloalkyl of fenyl-lager-alkyl, r”1 fenyl of 2-pyridyl, en Γ carbamoyl of cyano voorstellen, welke verbindingen anti-aritmische activiteit hebben.
Het is bijgevolg een hoofddoel van de uitvinding te 25 voorzien in een nieuwe groep van 3-methyleenazetidineverbindingen door een of meer farmacologische eigenschappen, die bruikbaar zijn voor het tegengaan van specifieke fysiologische afwijkingen bij mensen en bij zoogdieren. Andere doeleinden en voordelen van de uitvinding worden aan de hand van de volgende beschrijving en voorbeelden toegelicht.
30 De uitvinding voorziet in een nieuwe groep farmacolo gisch actieve 3-methyleenazetidinederivaten waarmede het voornoemde doel of meerdere doelen worden bereikt. Voorbeelden van een organisch derivaat is een 3-methyleen-azetidineverbi'nding, die overeenkomt met de 80 0 4 1 63 2 formule 1 -van het formuleblad, waarin R een lagere alkyl-, cycloalky Ιοί fenyl-lagere alkylgroep is. De uitvinding voorziet tevens in de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de nieuwe groep 3-methyleen-azetidinederivaten. Dergelijke zouten hebben een verbeterde wateroplos-5 baarheid ten opzichte van de vrije basen. Geschikte zuuradditiezouten zijn die welke zijn afgeleid van minerale zuren, zoals waterstofchloride, waterstofbromide, zwavel- en fosforzuur en organische zuren, zoals azijnzuur, citroenzuur, melkzuur, maleïnezuur, oxaalzuur, fumaarzuur en wijnsteenzuur. De zuuradditiezouten worden geschikt bereid door reac-10 tie van de basische verbindingen met het gekozen zuur, welke afzonderlijk of beide in de vorm van een ether-, alcohol- of aceton-oplossing kunnen zijn.
De voomoemde nieuwe groep 3-methyleenazetidinever-bindingen, en in het bijzonder de zuuradditiezouten daarvan, worden ge-15 kenmerkt door een geschikte farmacologische activiteit, die een aanwijzing is voor hun toepassing voor het tegengaan van bepaalde fysiologische abnormale toestanden bij mensen. De 3-methyleenazetidineverbindingen volgens de uitvinding bezitten een significante werking als anti-de-pressivum, zoals wordt waargenomen in de reserpinereversie en anti-20 tetrabenazineproeven.
In de voornoemde structuurformule bezitten de lagere alkyleenheden 1 - 8 koolstof at omen, zoals b.v. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl, octyl en dergelijke. De cycloalkyl-eenheid, zoals in de structuurformule aangegeven, is bij voorkeur een 25 cyclische groep, die 3-9 ringkoolstofatomen bevat, b.v. cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexyl, cyclooctyl, en dergelijke. Representatieve fenyl-lagere-alkylgroepen zijn a-methylbenzyl, fenylethyl, fenylpropyl, fenylbutyl, en dergelijke.
Voorbeelden van specifieke 3-methylazetidineverbindin-30 gen volgens de uitvinding zijn: 1-methyl-3-difenylmethyleenazetidine, 1-ethyl-3-difenyl-methyleenazetidine, 1-isopropyl-3-difenylmethyleenaze-tidine, 1-cyclohexyl-3~difenyleenazetidine, 1-(α-methylbenzyl)-3-dife-nylmethylazetidine en farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.
35 Bereiding van 3-methyleenazetidinen
De 3-methyleenazetidineverbindingen volgens de uitvin- 800 4163 * 4 3 ding worden geschikt "bereid door een syntheseprocedure die door de reac-tiereeks van schema A van het formuleblad wordt toegelicht * waarin R een alkyl, cycloalkyl-, of fenyl-lagere-alkylgroep en X een halogeen- of sulfonato-substituent is.
5 De bereiding van de 1-gesubstitueerde-3-azetidinolen en andere 1,3-di-gesubstitueerde azetidinederivaten wordt beschreven in Tetrahedron Letters, 39, U691, 0966; Tetrahedron Letters, 23» 2155* (1967]; J- Org. Chem. 32 , 2972 (19671;· Chem. Eharm. Buil. 22, 1^90, (197^-1 en het Duitse Offenlegungsschrift 1.932.219· 10 Ih de voomoemde reactiereeks van schema A wordt het α,α-difenylacetonitril het eerst gemetalateerd in een droog aprotisch oplosmiddel onder toepassing van natriumhydride of natriumamide, waarbij natrium-a,a-difenyl-aceton£tril wordt verkregen, dat’, wordt omgezet met een gekozen 1 -R-3-mesylowy-azetidine of een 1 -R-3-halogeenazetidine,, 15 waarbij een a-(l-R-3-azetidinyll-a, a-difenylaceton.it ril wordt verkregen.
Het genoemde acetonitrilderivaat wordt dan zuur-gehydrolyseerd tot a-(1-R-3-azetidinylI-a,a-difenylaceetamide (formule 3l, dat een sleutel-uitgangsprodukt is voor een nieuwe werkwijze ter bereiding van de 3-methyleenazetidineverbindingen volgens de uitvinding.
20 Ih de genoemde nieuwe werkwijze wordt het a-(l-R-3- azetidinyl)'-a,α-öifenylaceeiamide (formule 30. omgezet, in een carbamaat zoals in de trap van de Hofmann-re act ie (Organic Reactions Vol. Ill, biz. 282). door de inwerking van broom en natriummethowyde of een ander alkalimetaaloxyde in een geschikt droog oplosmiddel, bij voorkeur een 25 alcohol, dat overeenkomt met de alcohol, waaruit het alfcalimetaalalko-xyde is gevormd. Het carbamaatderivaat (formule 2) wordt omgezet in een 3-methyleenazetidineverbinding met formule 1 volgens de uitvinding door de nieuwe stap het carbamaat in contact met een sterk, zuur onder terug-vloeikoeling te koken onder verwijdering van het. equivalent van een al-30 kylearhamaatmolecuul.
Samenstelling van farmaceutische -preparaten
In een van zijn uitvoeringsvormen voorziet de uitvinding in farmaceutische preparaten, die zijn aangepast voor het verlichten van depressie symptomen bij mensen en bij zoogdieren. De farmaceut i-35 sche preparaten omvatten een farmaceutische drager en een voor anti-de-pressie-doeleinden geschikte hoeveelheid van een 3-m.ethyleenazetidine- 800 4 1 63 4 verbinding volgens formule 1, waarin R een lagere alkyl-, cycloalkyl-of fenyl-lagere alkylgroep is.
De farmaceutische preparaten van de uitvinding worden in een voor toediening aan een levend dier geschikte vorm bereid.
5 Farmaceutische preparaten voor orale toediening zijn bij voorkeur vaste stoffen en kunnen de vorm aannemen van capsules, tabletten of beklede tabletten, die dragers bevatten, die gewoo. lijk in de farmaceutische techniek worden toegepast. Geschikte tabletteermidde-len omvatten lactose, aardappel- en maïszetmeel, talk.,, gelatine, stea-10 rinezuur en kiezelzuur, magnesiumstearaat, en polyvinylpyrrolidon. Voor parenterale toediening kan de drager of het excipiëns een steriele, voor parenterale toediening aanvaardbare,, vloeistof (b.v. water] of een voor parenterale doeleinden aanvaardbare, olie (b.v. aardnoot-olie) zijn, aanwezig in ampullen.
15 Bij preparaten voor rectale toediening kan de drager ' een zetpilbasis omvatten, zoals cacaoboter of een glyceride.
De preparaten woeden met voordeel als doserïngseenhe-den samengesteld, waarbij elke eenheid is aangepast om een vaste dosis van de actieve component te leveren. Tabletten, beklede tabletten, capsu-20 les, ampullen en zetpillen zijn voorbeelden van voorkeursdoseringseen-heidsvormen volgens de uitvinding. Elke doseringseenheid aangepast voor orale toediening, kan geschikt 10 - 40 mg van de actieve component bevatten; elke doseringseenheid, aangepast voor intracardiale of intraveneuze toediening kan geschikt 1 - 2 mg/c.c. van de actieve component 25 bevatten; daarentegen kan elke dosiseenheid, die voor intramusculaïre toediening is aangepast, geschikt 5-10 mg/c.c. van de actieve component bevatten.
Voorbeelden van preparaten binnen de voorkeursgebieden zijn de volgende: 30 A) Capsules
Ingrediënten per capsule 1. actieve component 10,00 mg 2. lactose 146.000 mg 3. magnesiumstearaat 4.000 mg 35 Procedure 1. 1, 2 en 3 worden gemengd.
800 41 63 * *· 5 2. Dit mengsel wordt door malen gemengd en opnieuw gemengd.
3. Dit mengsel wordt daarna gevuld in # 1 harde gelatinecapsules.
B) Tabletten
Componenten per tablet, mg 5 1. actieve component 10,0 mg 2. maïszetmeel 2Q,0 mg 3· kelacid 20,Q mg keltose 20,0 mg 5· magnesaumstearaat 1,3 mg 10 Procedure 1. 1, 2, 3 en ^ worden gemengd.
2. Voldoende water wordt portiesgewijze aan het. mengsel uit trap 1 toegevoegd onder zorgvuldig roeren na iedere toevoeging.
Dergelijke watertoevoegingen en roertrappen worden voorfcgezet 15 tot de massa een zodanige consistentie heeft dat deze in natte korrels kan worden omgezet.
3. De natte massa wordt in korrels omgezet door deze door een oscillerende granulator te leiden waarbij een zeef met openin-gen van 2,^· mm wordt toe gepast.
20 k. De natte korrels worden daarna gedroogd in een oven hij 6o°C.
5. De gedroogde korrels worden daarna geleid door een oscillerende granulator, waarbij een zeef met mazen van 1,70 mm wordt toegepast.
6. De droge korrels worden gesmeerd met 0,5# magnesiumstearaat.
25 7· Pe gesmeerde korrels worden samengeperst in een geschikte tabletpers.
Cl Intraveneuze injectie
Componenten per ml 1. actieve component 1,0 mg 30 2. pK ^,0 hufferoplossing tot 1,0 ml.
Procedure 1. De actieve component wordt in de hufferoplossing opgelost.
2. De oplossing uit trap 1 wordt aseptisch. gefiltreerd.
3. De steriele oplossing wordt nu aseptisch. gevuld in steriele 35 ampullen.
U. De ampullen worden onder aseptische omstandigheden afgesloten.
800 4 1 63 6 D} Intramusculaire injectie
Componenten per ml 1. actieve component 5,0 nig 2. isotone bufferoplos- 5 sing pH U,0 tot 1,0 mg
Procedure 1. De actieve component wordt in de bufferoplossing opgelost.
2. De oplossing uit trap 1 wordt aseptisch gefiltreerd.
3. De steriele oplossing wordt nu aseptisch in steriele ampullen 10 gevuld.
1. De ampullen worden onder aseptische omstandigheden afgesloten.
E] Zetpillen
Componenten per pil 1. actieve component 10,0 mg 15 2. polyethyleenglycol 1000 1350,0 mg 3. polyethyleenglycol kOOO ^50,0 -mg
Procedure 20 1..2 en 3 worden samengesmolten en geroerd tot een homogene massa.
2. 1 wordt opgelost in de gesmolten massa uit trap 1 en er wordt geroerd tot de massa homogeen is.
3. De gesmolten massa uit trap 2 wordt in zetpil vormen gegoten en afgekoeld.
25 b. De zetpillen worden uit de vormen verwijderd en verpakt.
Hoewel zeer kleine hoeveelheden van de actieve materialen van de uitvinding effectief zijn wanneer een lichte therapie nodig is of in gevallen dat zij worden toegediend aan personen met een betrek-kelijk laag lichaamsgewicht, hevatten de eenheidsdoseringen gewoonlijk 30 5 mg of meer en hij voorkeur 25, 50 of 100 mg of zelfs nog meer materi aal, hetgeen uiteraard afhankelijk is van de ernst van de situatie en het gewenste bepaalde resultaat. Een hoeveelheid van 5 - 50 mg blijkt per eenheidsdosis optimaal te zijn, terwijl ruimere doses 1 - 100 mg per eenheidsdosis blijken te zijn. Dagelijkse doseringen dienen bij voorkeur 35 in het gebied van 10 - 100 mg te liggen. De actieve componenten van de uitvinding kunnen worden gecombineerd met andere farmacologisch actieve 8 0 0 41 63 7 r * middelen als "boven vermeld. Het is slechts noodzakelijk,, dat de actieve component een effectieve hoeveelheid voorstelt, d.w.z. zodanig, dat een geschikte effectieve dosering wordt verkregen, die in overeenstemming is met de toegepaste doseringsvorm. Uiteraard kunnen verschillende eenheids-5 doseringsvormen ongeveer gelijktijdig worden toegediend. De nauwkeurige individuele doseringen, alsmede de dagelijkse doseringen zullen uiteraard worden "bepaald, afhankelijk van standaard-medische principes onder leiding van een arts of veearts.
De anti-denressieve activiteit van de versindingen van, de uitvinding 10 Anti-depressiva "blokkeren vele gedrags- en fysiologische effecten van tetrahenazine en reserpïne, zoals· motorische depressie, hypothermie en ptosis. Tetrahenazine is chemisch, verwant.met reserpine dat depressie hij mensen opwekt. (S.D. Davies, Depression, Cambridge University Press, Dev fork, 196¾). Omdat de werking van tetrahenazine 15 sneller begint dan die van reserpine wordt de eerste verbinding algemener toegepast als middel voor het onderzoeken van potentiële anti-depressiva.
Met het doel de anti-depressivumactiviteit van de 3-methyleenazatidine-verhindingen volgens de uitvinding te testen, wer-20 den aan 5 volwassen wijfjesmuizen (iCR-DUB-stam) 20 mg/kg IP»van de proefverbinding toegediend 30 minuten voor de toediening van ptotische dosis (32 mg/kg IP) van tetrahenazine (als het methaansulfonaatzout).
30 Minuten later wordt de al of niet aanwezigheid van volledige sluiting van het ooglid (ptosis) in elk dier beoordeeld.
25 Voor verbindingen die blokkering van ptosis in alle dieren tot stand brachten, werd een ED_Q-vaarde verkregen onder toepassing van minimaal 3 geometrisch gespreide doses met 5 mulzen/dosi's.
Beschermende ED^-waarden worden bepaald door een probit-analyse met 95$ betrouwbaarheidsgrenzen en hellingsfuncties berekend door de methode 30 van Litchfield en Wilcoxon, A simplified method of evaluating dose-effect experiments. J. Fharm. Exp. Ther. 96, 99 - 113, 19^-9·
Typerende ED^-waarden voor vergelijkbare anti-depressiva worden in tabel A aangegeven.
800 4 1 63 8
TABEL A
Blokkade van tetrabenazine-geinduceerde _utosis bij muizen_
Verbindingen ED-q {95% betrouwbaarheids-
_ ^ grenzen) helling - mg/kg IP
5 imipramine (A. H. Robins) 0,3 (0,1 - 0,6) 2,6 0,U (0,2 - 0,9) 2,5 0,5 (0,2 - 1,2) 2,3 viloxazine 1,5 (0,7 - 3,2) 2,5
Volgens de boven beschreven proef en evaluatieprocedu-10 res heeft 1-isopropyl-3-difenyleenazetidineoxalaat een ED,_g mg/kg (IP)-waarde van 2,18 (betrouwbaarheidsgrenzen 1,18 - 1)-,03) en 1 -methyl-3-difenylmethyleenazetidine een ED^g mg/kg (IP) van 1,U8 (betrouwbaar-heidsgrenzen 0,8h - 2,5).
Amfetaminen en barbituraten worden veelvuldig toegepast 15 voor de therapie van depressies, evenals tranquilizers. In het bijzonder is gebleken, dat de toepassing van tranquilizers, zoals met sedatieven en de amfetaminegroep vaardevolle resultaten geven, in het bijzonder bij gestoorde en geagiteerde gevallen van depressie. De uitvinding is derhalve gericht op de gecombineerde toepassing van de voomoemde verbin-20 dingen met de anti-depressiva, alsmede met andere geneesmiddelen, die tevens voor het bestrijden van depressies en de behandeling daarvan worden toegepast. Aldus kunnen de verbindingen van de uitvinding alleen of in combinatie met andere farmacologisch effectieve middelen worden toegediend, zoals psychomotorische stimulatiemiddelen, sedatieven, tranquili-25 zers en sedatieve- tranquilizers met een dosering op het niveau van seda-tiva, enz. alsmede met buffers en gebruikelijke farmaceutische dragers of verdunningsmiddelen. Voorbeelden van sommige van deze geneesmiddelen zijn: fenobarbital, natriumfenobarbital, meprobamaat, chloordiazepoxyde-hydrochloride, butaperazine, methamfetamine, amfetamine en dextroamfeta-30 mine.
De volgende voorbeelden illustreren de bereiding van de 3-methyleen-azetidIneverbIndingen volgens de uitvinding, alsmede de synthese van uitgangsmaterialen, die geschikt zijn voor hun bereiding.
De reactanten en andere specifieke componenten worden als karakteristieke 800 4163 9 verbindingen gepresenteerd, waarbij verschillende modificaties binnen het kader van de uitvinding kunnen worden aangebracht.
Voorbeeld I
Dit voorbeeld illustreert de bereiding van 3-chloor-1-5 methylazetidine-hydrochloride-uitgangsmateriaal volgens formule 6 van het formuleblad.
Een mengsel van een verdunde natriumhydroxydeoplossing en 700 ml tolueen werd toegepast voor het verdelen van 46 g (0,18 mol) 3-difenylmethoxy-l-methyl-azetidineoxalaat. De tolueenoplossing werd 10 gedroogd boven droog natriumsulfaat en verder gedroogd door azeotrope destillatie van tolueen tot een eindvolume van 300 ml. De gedroogde tolueenoplossing werd met 10$ palladium-op-houtskool behandeld en ge— hydrogeneerd bij 80°C gedurende 5 uur onder een druk van 3,1 bar. Het mengsel werd gefiltreerd en 41 g (0,26k mol] koolstoftetrachloride aan 15 het filtraat toegevoegd. Na koeling van de verkregen oplossing in een ijs-methanolbad, werd 53,5 g (0,145 mol) trloctylfosfine in één portie onder roeren toegevoegd. De temperatuur steeg snel tot een maximum van 50°C. De oplossing werd gedurende 30 minuten geroerd en gedestilleerd tot een keteltemperatuur van 150°C. Het destillaat werd aangezuurd met 20 etherhoudende wat er stof chloride. De verkregen kristallen werden afgescheiden door filtratie en in vacuum gedroogd, waarbij men 8,5 g produkt verkreeg (45$).
Een oplossing van de base, 3-chloor-l-methylazetidine, werd bereid door 3-chloor-1-methylazetidinehydrochloride te verdelen 25 tussen tolueen en verdund natriumhydroxyde, de tolueenoplossing te drogen met droog natriumsulfaat en de oplossing te leiden door een 1,9 x 51 cm kolom van nr. 4A moleculaire zeven.
Voorbeeld II
Dit voorbeeld illustreert de bereiding van α,α-dife-30 nyl-a- (1 -isopropy 1-3-azetidinyl lacetonitril-uïtgangsmateriaal volgens formule 7 van het formuleblad.
Procedure A
Aan 250 ml triëthylamine werd 11U g (0,4 mol) 1-i.sopro-pyl-3-azetidinyl-mesylaatoxalaat toegevoegd. Ongeveer 250 ml droog tolu-35 een werd toegevoegd gevolgd door 77 g droog magnesium-sulfaat en het mengsel werd gedurende ongeveer 1 minuut gemengd en daarna gefiltreerd.
800 4 1 63 10
Het filtraat werd. gedurende een periode van 1 uur toegevoegd aan een mengsel onder terugloop bereid door het koken onder terugloop van 18,5 g (0,Μ* mol) 57/»'s natriumhydride (in minerale olie) en 77,2 g (0,1 mol) difenylacetonitril in 1500 ml droog tolueen gedurende 3 uur. Het mengsel 5 werd gedurende 2 uur onder terugloop gekookt, gekoeld en geëxtraheerd met verdund waterstofchloride. De organische laag werd vijfmaal geëxtraheerd met water en alle waterige lagen gecombineerd. De waterige oplossing werd basisch gemaakt met natriumhydroxyde en geëxtraheerd met chloroform, dat werd gedroogd (natriumsulfaat} en geconcentreerd. Het 10 residu werd gekristalliseerd uit Isooctaat, hetgeen 68 g -(58#) produkt gaf, smeltpunt 92 - 95°C.
Rekristaliisatie uit isooctaan deed het smeltpunt stijgen tot 93 - 95°C.
Analyse: 15 Berekend voor: ^0^22¾: C ®2’?2» ^ 7,6^-, 9,65.
Gevonden: C 82,72, H 7,73, H 9,55.
Procedure 3
Een mengsel van 10,l2 g (Q,96· mol) in 57^*s. natrium-hydride en 168 g (0,87 mol) difenylacetonitril werd in 1 1 droog tolueen 20 gedurende 3 uur onder terugloop verhit. Ih een afzonderlijke kolf werd 100 g U>,87 mol) methaansulfonylchloride druppelsgewijze bij 20°C toegevoegd aan een geroerde oplossing van 100 g (0,87 mol) 1-isopropyl-3-azetidinol en 101 g (1 mol) triëthylamine in 700 ml droog benzeen. Het mengsel werd gedurende 2 uur bij 25°C geroerd en gefiltreerd. De filter-25 koek werd gewassen met benzeen. De gecombineerde filtraten werden druppelsgewijs in een periode van ongeveer 30 minuten toegevoegd aan de bereide suspensie van het natriumzout van difenyl-acetonitril dat onder terugloop kookte. Ha koken onder terugloop gedurende 1,5 uur werd de gekoelde oplossing gewassen met water en geëxtraheerd met verdund water-30 stofchloride, gevolgd door extractie met water. De waterige extracten werden gecombineerd, basisch gemaakt met natriumhydroxyde en geëxtraheerd met chloroform. De chloroformoplossing werd gedroogd (natrium-sulfaat) en geconcentreerd. Het residu werd gekristalliseerd uit Isooc-taan, hetgeen 1^2 g (56%) produkt opleverde.
35 Voorbeeld III
Dit voorbeeld illustreert de bereiding van α,α-dife- 8 0 0 4 1 63 11 nyl-a-(1-methyl-3-azetIdinyl]acetonitril-uitgangsmateriaal volgens formule 8 van het formuleblad.
Procedure A
Aan 4 g (0,11 mol] natriumamide In 300 ml tolueen werd 5 21 g (0,11 mol) difenylacetonitril toegevoegd en het geroerde mengsel werd in een stikstofatmosfeer gedurende 4 uur onder terugloop gekookt.
De warmte werd verwijderd en een oplossing van 3-chloor-1-methylazeti-dine werd in zodanige snelheid toegevoegd, dat de terugloop in stand bleef. De oplossing werd gedurende 4 uur onder terugloop gekookt, waarna 10 men deze gedurende een nacht liet staan, met water waste .en met verdund waterstofchloride extraheerde. De waterige zuurlaag werd basisch gemaakt met verdund natriumhydroxyde en tweemaal geëxtraheerd met isopropyl-ether. De oplossing werd gedroogd (natriumsulfaat) en geconcentreerd.
Het residu werd gerekristalliseerd uit ligroïne, waarbij 6,7 g (27$) van 15 het produkt werd verkregen, smeltpunt 113 - 115°C.
Analyse:
Berekend voor: C 82,41; H 6,92; N 10,68
Gevonden: C 82,31; H 6,98; N 10,51.
Procedure B
20 Aan 800 ml ethanol werd 59 g (0,13 mol) a,a-difenyl-a- [1-(1-fenylethyl-3-azetIdInyi]acetonitrilmethobromide, 7,12 g (0,013 mol) kaliumhydroxyde en 0,25 g I0$rs palladium-op-houtskool toegevoegd. Het mengsel werd geschud in een Parr-hydrogeneringsinrichting bij kamertemperatuur onder een begindruk van 3,1 bar waterstof gedurende 24 uur.
25 Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat onder vacuum geconcentreerd. Het residu werd gekristalliseerd uit isooctaan. De opbrengst aan produkt was 21,7 g (64$), smeltpunt 112 -115°C.
Voorbeeld IV
Dit voorbeeld illustreert de bereiding van α,α-dife-30 nyl-a- (1 -cyclohexyl-3-azetidInyl) acetonitril-uitgangsmateriaal volgens-formule 9 van het formuleblad.
Methyleenchlorlde, dat 191 g (1,0 mol) 1-cyclohexyl-3-azetidinol-hydrochloride bevatte werd geëxtraheerd, met een verdunde waterige natriumhydroxydeoplossing en de organische laag afgescheiden, 35 gedroogd met natriumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuum geconcentreerd. Het residu werd opgelost in droog benzeen en onder roeren gemengd met 800 4 1 63 12 116 g (:1,05 mol) triëthylamine en daarna gekoeld met een ijsbad. Aan de koude geroerde oplossing werd druppelsgewijze 115 g methaansulfonyl-chloride toegevoegd en het roeren werd hij kamertemperatuur gedurende 3 uur voortgezet waarna het mengsel werd gefiltreerd. Aan 1 1 droog 5 tolueen dat 50,0 g (1,0 mol) natriumhydride bevatte werd bij 1+5 - 50°C 193 g (1 mol) difenylacetonitril toegevoegd en het mengsel onder roeren gedurende 2 uur onder terugloop gekookt. Aan deze geroerde oplossing onder terugloop werd het voomoemde filtraat snel druppelsgewijs toegevoegd. Nadat de toevoeging was beëindigd, werd de terugloop gedurende 10 2 uur voortgezet, waarna de oplossing gedurende de nacht werd geroerd.
Een equivalent-volume isoöctaan werd toegevoegd en de oplossing viermaal geëxtraheerd met een verdunde waterstofehloride-oplossing. De zuurlagen, die bij elke extractie werden verkregen, werden gecombineerd, basisch gemaakt met een mengsel van 50$ natriumhydroxyde en ijs en ge-15 extraheerd met chloroform. De chloroformlaag werd gedroogd, gefiltreerd en onder vacuum geconcentreerd. Het residu werd gekristalliseerd door isopropylether toe te voegen, waarna de uit isopropylether gerekristalli-seerde vaste stof 58,0"g (18$) produkt leverde met een smeltpunt van 111 - 11U°C.
20 Analyse:
Berekend voor: C 83,59; H 7,93; N 8,1+8.
Gevonden : C 83,2k; H 7,9*+; N 8,2-7.
Met dezelfde procedure werd onder toepassing van 1-ethyl-3-azetidinol-hydrochloride in plaats van 1-cyclohexyl-3-azetidi-25 nolhydrochloride a,a-difenyl-a-(1-ethyl-3-azetidinyl)acetonitril verkregen .
Voorbeeld V
Dit voorbeeld illustreert de bereiding van α,α-dife-nyl-a-[1-(1-fenyl-ethyl]-3-azetidinyl]acetonitril-uitgangsmateriaal vol-30 gens formule 10 van het formuleblad.
Aan een oplossing van 67,9 g (0,67 mol) triëthylamine en 111+ g (0,61+ mol) 1-( 1-fenylethyl)-3-azetidinol in 800 ml droog benzeen werd druppelsgewijze 73,6 g (0,65 moll methaansulfonylchloride toegevoegd onder koeling in een ijsbad. Na gedurende 2 uur roeren bij 35 kamertemperatuur werd het mengsel gefiltreerd. Het filtraat werd druppelsgewijze gedurende een periode van 1+ minuten toegevoegd aan een sus- 800 4163 13 pensie onder terugloop van het natriumzout van difenyl-acetonitril, bereid door 123,5 g (0,6k mol) van het nitril en 28,2 g (0,7 mol) 51%'s natriumhydride in 1 1 droog tolueen gedurende 2,5 uur onder terugloop, te koken. De tolueenoplossing -werd met verdund waterstofchloride geëx-5 traheerd. De tolueen-organiscne laag werd met water en een volume iso-octaan gelijk aan de tolueenlaag behandeld. De olieachtige laag en de waterlaag werden gescheiden. De tolueenlaag werd verschillende malen met water gewassen. Alle waterige lagen (en de olie) werden gecombineerd en basisch gemaakt met verdund natriumhydroxyde en geëxtraheerd met chloro-10 form. De chloroformlaag werd gedroogd met natriumsulfaat en door destillatie geconcentreerd. Het residu werd gekristalliseerd uit isooctaan-isopropylether, waarbij 3^ g (h2%] produkt werd verkregen met een smeltpunt van 122 - 130°C.
Analyse: 15 Berekend voor: Ο^Η^ϋϊ^: C 85,19, H 6,86; ΪΓ 7,95 Gevonden : C 8k,o8, H 6,8U; H 7,83.
Voorbeeld VI
Dit voorbeeld illustreert de bereiding van α,α-dife-nyl-α- [ 1 - (1 -fenylethyl) -3-azet idinyl ] acet onit rilmethobromide-uit gangsman-20 teriaal volgens formule 11 van het formuleblad.
Aan 70 g (0,2 mol) α,α-difenyl-α-[ 1-(-1 -fenylethyl)-3-azetidinylj-acetonitril in 200 ml isobutylmethylketon werd 17,5 g methylbromide in 800 ml van hetzelfde oplosmiddel toegevoegd. Men liet het mengsel k dagen staan waarna het werd gefiltreerd en men 65 g (72$) 25 produkt verkreeg met een smeltpunt van 205 - 208°C.
Analyse:
Berekend voor: O^H^Br!^: C 69,79; H 6,08; N 6,26 Gevonden : C 69,63; H 6,10; II 6,25.
Voorbeeld VII
30 Dit voorbeeld illustreert de bereiding van α,α-dife- nyl-<x-( 1-methyl-3-azet idinyl )aceetamidehydrochlori de-uitgangsmateriaal volgens formule 12 van het formuleblad.
Aan 60 ml geconcentreerd op 60°C voorverhit zwavelzuur werd 21,7 g (0,082 mol) a,a-difenyl-<x-(l-methyl-3-azetidine)acetonitril 35 met zodanige snelheid toegevoegd, dat de temperatuur op 60 - 70°C werd gehandhaafd. De verkregen oplossing werd gedurende 18 uur op 70° C verhit, 800 4 1 63 1¾ op ijs geschonken, basisch gemaakt met 50$’s natriumhydraxyde en geëxtraheerd met chloroform. Het chloroformextract werd gedroogd met na-triumsulfaat en geconcentreerd, terwijl het residu, werd gekristalliseerd uit ethylacetaat-isopropylalcohol, waarbij 13,8 g van de vrije 5 base (60%) met een smeltpunt van 171 - 17^°C werd verkregen. De base werd behandeld met waterstofchloride in isobutylmethylketon en het zout gerekristalliseerd uit isopropylalcohol, hetgeen 9 g produkt opleverde met een smeltpunt van 182 - 185°C.
Analyse: 10 Berekend voor: C^H^CLH’gO: C 68,2k·, H 6,68; JT 8,8k Gevonden : C 67,88; H 6,72; H 8,78.
Voorbeeld VIII
Dit voorbeeld illustreert de bereiding van α,α-dife-nyl-a-(1-isopropyl-3-azetidinylJaceetamideuitgangsmateriaal volgens for-15 mule 13 van het formuleblad.
Aan 80 ml geconcentreerd zwavelzuur, voorverhit tot 70°C werd 25 g (0,86 mol) a,a-difenyl-a-(l-isopropyl-3-azetidinyl)ace-tonitril fljet zodanige snelheid toegevoegd dat de temperatuur op 65 - 75°C werd gehouden. De oplossing werd gedurende 18 uur tot JQ°C verhit en 20 op ijs geschonken. Het mengsel werd basisch gemaakt met 50$'s natrium^ hydroxyde (onder koelen met ijs) en geëxtraheerd met chloroform. Het chloroform werd gedroogd (natriumsulfaatJ en geconcentreerd. Het residu werd gekristalliseerd uit ethylacetaat-ethanol en leverde 15,7 g (59$) produkt met een smeltpunt van 181 - 18h°C.
25 Analyse:
Berekend voor: 0 77,89; K 7,8^; H 9,08.
Gevonden : C 77,89; H 7,88; N 8,98.
Met dezelfde procedure werd onder toepassing van α,α-difenyl-a-(1-ethyl-3-azetidinyl)acetonitril in plaats van het 1-isopro-30 pylderivaat a,a-difenyl-a-(1-ethyl-3-azetidinyl)aceetamide verkregen. Voorbeeld IX
Dit voorbeeld illustreert de bereiding van α,α-dife-nyl-a-[ 1-( 1-fenylethyl)-3-azetidinyl]aceetamide-ui.tgangsmateriaal volgens formule 1U van het formuleblad.
35 Aan 100 ml geconcentreerd, op 7Q°C voorverhit, zwavel zuur werd onder roeren 50 g (0,1U2 mol) a,a-difenyl-a-[1-(1-fenylethyl)- 800 4163 15 3-azetidinyl]acetonitril met zodanige snelheid toegevoegd dat de temperatuur op 65 - T0°C werd gehouden. De oplossing werd gedurende 18 uur op 72 - 75°C verhit. De zuuroplossing werd geschonken op ijs en daarna "basisch gemaakt met 50%'s waterige natriumhydroxydeoplossing en geëx-5 traheerd met chloroform. Het chloroformextract werd met droog natrium-sulfaat gedroogd en door destillatie geconcentreerd. Het residu werd gekristalliseerd uit isopropylether en leverde 28,5 g (5W materiaal met een smeltpunt van 152 - 153,5°C.
Een monster werd gerekrlstalliseerd uit isopropylether-10 isopropylalcohol, en leverde een produkt met een smeltpunt van 153 -15^°C.
Analyse:
Berekend voor: gHgO: C 81,05; H 7,07; H 7*5o
Gevonden : C 80,83; H 7,07; ΒΓ T3h0..
15 Met dezelfde procedure onder toepassing van α,,α-dife- nyl-a-(1-cyclohexyl-3-azetidinylJacetonitril in plaats van het 1-fenyl-ethylderivaat verkrijgt men a,a-d£fenyl-a-( 1-cyclohexyl-3-azetidinyl}-aceetamide.
Voorbeeld X
20 Dit voorbeeld illustreert de bereiding van l-methyl-3- difenylmethyleenazetidine volgens formule 15 van het formuleblad.
Aan 150 ml methanol werden ht6 g (0,20 mol] natrium-pellets toegevoegd en na oplossing werd 1^,0 g (0,05 mol) α,α-difenyl-a-(1-methyl-3-azetidinyl)aceet amide toegevoegd. Aan de geroerde suspen-25 sie werd druppelsgewijze 16,0 g (0,10 mol)' vloeibaar broom toegevoegd, waarbij de temperatuur met een ijshadkoeling op kamertemperatuur werd gehouden. Het roeren werd gedurende 2 uur voortgezet. De oplossing werd onder vacuum geconcentreerd en het residu behandeld met 100 ml 637-zwa-velzuur en gedurende 18 uur onder terugloop gekookt. Het zure mengsel 30 werd basisch gemaakt met natriumhydroxyde en geëxtraheerd met chloroform. De chloroformlaag werd gedroogd, gefiltreerd en onder vacuum geconcentreerd.
Het residu werd opgelost in isopropanol en met maleine-zuur behandeld, waarbij het zout werd gerekristalliseerd in isopropanol. 35 Het zout werd verdeeld tussen isopropylether en verdund natriumhydroxyde. De ether werd gedroogd, gefiltreerd en onder vacuum geconcentreerd. Het 800 4 1 63 16 residu werd gekristalliseerd uit isoöctaan, waarbij men 7,0 g verkreeg met een smeltpunt van 93 - 95°C.
Analyse:
Berekend voor: C^H^: (J 86,76; H 7,28; N 5,95; 5 Gevonden : C 86,7^; H 7,3^; N 5,81.
Mét dezelfde procedure werd onder toepassing van het 1-ethylderivaat of het 1-cyclohexylderivaat in plaats van de 1-methyl-derivaten resp. 1-ethyl-3-difenylmethyleenazetïdine en 1-dicyclohexyl- 3-difenylmethyleepazet idine verkregen.
10 Voorbeeld XI
Dit voorbeeld illustreert de bereiding van 1-isopropyl- 3-difenylmethyleenazetidineoxalaat volgens formule 16 van het formuleblad.
Aan 125 ml methanol werd 18,1 g (0,336 mol) natrium-15 methoxyde en 26 g (0,08U mol) a,a-difenyl-a-(1-isopropyl-3-azetidinyl)-aceetamide toegevoegd. Aan het geroerde mengsel werd druppelsgewijze 26,8 g (0,168 mol) broom toegevoegd gedurende een periode van 30 minuten, waarbij de verkregen oplossing gedurende 2 uur tot terugloop werd gebracht en geconcentreerd. Het residu werd opgelost in 6li-zwavelzuur en 20 gedurende HO uur onder terugloop gekookt en geëxtraheerd met isopropyl-ether. De zuurlaag werd basisch gemaakt met natriumhydroxyde en met chloroform geëxtraheerd. Het chloroform werd gedroogd (l^SO^) en geconcentreerd. Het residu werd behandeld met 0,08 mol oxaalzuur in ethanol.
De resulterende kristallen werden driemaal gerekristalliseerd uit etha-25 nol, opbrengst 3 g (10%), smeltpunt 20h - 205°C.
Analyse:
Berekend voor: ^21^23^1^1 C 71,36; H 6,56; H 3,96 Gevonden : C 70,95; ïï 6,53; N 3,90.
Met dezelfde procedure werd onder toepassing van het 1-30 fenylethylderivaat of het l-(a-methylbenzyl)derivaat in plaats van het 1-isopropylderivaat resp. 1-fenylethyl-3-difenylmethyleenazetïdineoxa-laat en 1-(a-methylbenzyl)-3-difenyl-ethyleenazetidineoxalaat verkregen.
Met de procedure van voorbeeld XI tot aan de toevoeging van oxaalzuur, onder toepassing van α,α-difenyl-a—[1-(1-fenylethyl)-3-35 azetidinyljaceetamide-uitgangsmateriaal verkrijgt men l-(a-methylbenzyl)- 3-difenylmethyleenazetidine.
800 4 1 63
Claims (9)
1. 3-Methyleenazetidineverbindingen met formule 1, waarin R een lagere aüyl-, cycloalkyl- of fenyl-lagere-alkylgroep is alsmede de farmaceutisch, aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan»
2. Verbinding volgens- conclusie 1, met het kenmerk, dat 5 deze bestaat uit 1-methyl-3-difenyl-methyleenasetidine. 3» Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze bestaat uit 1-methyl-3-difenylmethyleenazetidine. k. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze ‘bestaat uit 1-isopropyl-3-difenylmetkyleenazeti'dine. 10 5· Verbinding volgens conclusie 1, met. het kenmerk, dat deze bestaat uit 1-isopropyl-3-difenylmethyleenazetidineoxalaat.
6. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze bestaat uit 1-cyclohexyl-3-difenylmethyleenazetldine.
7. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat 15 deze bestaat uit 1-fenylethyl-3-difenyimethyleenazetid£ne.
8. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat deze bestaat uit 1~(a-methylhenzyl)-3-difenylmethyleenazetidine.
9. Farmaceutisch preparaat ter behandeling van depressies bij mensen, omvattende een farmaceutische drager en een voor anti-de- 20 pressie doeleinden geschikte hoeveelheid van een 3-methyleenazetidxne-verbinding met formule 1, waarin R een lagere alkyl-, cycloalkyl- of fenyl-lagere alkylgroep is, alsmede de farmaceutisch, aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.
10. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 9, met het 25 kenmerk, dat de 3-methyleendifenylazetidineverbinding 1-isopropyl-3- difenylmethyleenazetidine is.
11. Preparaat volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat de 3-methyleen-difenylazetidineverbinding 1-methyl-3-difenylmethyleenazeti-dine is.
12. Preparaat volgens conclusie 9» met het kenmerk, dat de 3-methyleen-difenylazetidineverbinding 1-isopropyl-3-difenylmethyleen-azetidineoxalaat is. 80 0 4 1 63
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/059,093 US4260606A (en) | 1979-07-19 | 1979-07-19 | 3-Methyleneazetidine derivatives |
| US5909379 | 1979-07-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8004163A true NL8004163A (nl) | 1981-01-21 |
Family
ID=22020806
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8004163A NL8004163A (nl) | 1979-07-19 | 1980-07-18 | 3-methyleenazetidinederivaten alsmede farmaceutische preparaten die deze derivaten als actieve componenten bevatten. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4260606A (nl) |
| JP (1) | JPS5625152A (nl) |
| AU (1) | AU538139B2 (nl) |
| BE (1) | BE884356A (nl) |
| CH (1) | CH647233A5 (nl) |
| DE (1) | DE3027169A1 (nl) |
| ES (1) | ES8106492A1 (nl) |
| FR (1) | FR2461699A1 (nl) |
| GB (1) | GB2055818B (nl) |
| HK (1) | HK285A (nl) |
| HU (1) | HU184806B (nl) |
| IE (1) | IE50015B1 (nl) |
| IL (1) | IL60376A (nl) |
| IT (1) | IT1141608B (nl) |
| NL (1) | NL8004163A (nl) |
| PT (1) | PT71582A (nl) |
| SE (1) | SE448994B (nl) |
| SG (1) | SG26184G (nl) |
| ZA (1) | ZA803777B (nl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4540690A (en) * | 1982-02-09 | 1985-09-10 | The Upjohn Company | 2-(Phenylmethylene)cycloalkylamines and -azetidines |
| US4652559A (en) * | 1982-08-16 | 1987-03-24 | The Upjohn Company | 2-(Phenylmethylene)cycloalkyl-azetidines |
| JPS6086358U (ja) * | 1983-11-21 | 1985-06-14 | 積水化成品工業株式会社 | 柔道用マツト |
| DE4445322A1 (de) * | 1994-12-19 | 1996-06-20 | Trw Repa Gmbh | Kraftbegrenzer für Fahrzeug-Sicherheitsgurtsysteme |
| FR2783246B1 (fr) * | 1998-09-11 | 2000-11-17 | Aventis Pharma Sa | Derives d'azetidine, leur preparation et les medicaments les contenant |
| KR100652994B1 (ko) | 1998-09-11 | 2006-11-30 | 아방티 파르마 소시에테 아노님 | 아제티딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 |
| US6479479B2 (en) * | 2000-03-03 | 2002-11-12 | Aventis Pharma S.A. | Azetidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2010028207A2 (en) | 2008-09-05 | 2010-03-11 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Method of treatment of attention deficit/hyperactivity disorder (adhd) |
| EP2424539A4 (en) * | 2009-04-30 | 2012-09-19 | Supernus Pharmaceuticals Inc | PROCESS FOR TREATING DEPRESSION |
| AU2013217013B2 (en) | 2012-02-08 | 2017-04-20 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Modified release formulations of viloxazine |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3481920A (en) * | 1965-10-22 | 1969-12-02 | Lilly Co Eli | Azetidinones |
| US3458635A (en) * | 1966-08-08 | 1969-07-29 | Robins Co Inc A H | Compositions containing 3-di-substituted methylene pyrrolidines and methods of treating depression |
| US3494964A (en) * | 1969-01-13 | 1970-02-10 | Lilly Co Eli | Alpha-halo-alpha-amino ketones |
| US3732247A (en) * | 1970-08-14 | 1973-05-08 | Robins Co Inc A H | 3-di-substituted methylene pyrrolidines wherein the 1-or n-lower-alkyl substituent contains at least two carbon atoms |
| US4002766A (en) * | 1974-12-26 | 1977-01-11 | A. H. Robins Company, Incorporated | Antiarrhythmia methods |
| US4078073A (en) * | 1975-01-24 | 1978-03-07 | Carlo Erba S.P.A. | N-tricyclic derivatives of azetidine |
| US4118499A (en) * | 1975-10-15 | 1978-10-03 | Glaxo Laboratories Limited | Anti-anxiety and anti-parkinsonian 1-aminoalkyl-2-endo-chloro-7,7-dimethylnorbornanes |
| US4065573A (en) * | 1976-06-03 | 1977-12-27 | The Upjohn Company | 4-Amino-4-phenylcyclohexanone ketal compositions and process of use |
| US4133881A (en) * | 1977-04-27 | 1979-01-09 | A. H. Robins Company, Incorporated | Azetidinyl acetonitrile and acetamide antiarrhythmia compositions and methods |
-
1979
- 1979-07-19 US US06/059,093 patent/US4260606A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-06-23 IL IL60376A patent/IL60376A/xx unknown
- 1980-06-25 ZA ZA00803777A patent/ZA803777B/xx unknown
- 1980-07-14 GB GB8022966A patent/GB2055818B/en not_active Expired
- 1980-07-17 FR FR8015841A patent/FR2461699A1/fr active Granted
- 1980-07-17 BE BE0/201438A patent/BE884356A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-17 DE DE19803027169 patent/DE3027169A1/de not_active Withdrawn
- 1980-07-17 IE IE1487/80A patent/IE50015B1/en unknown
- 1980-07-17 SE SE8005236A patent/SE448994B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-18 PT PT71582A patent/PT71582A/pt unknown
- 1980-07-18 CH CH5526/80A patent/CH647233A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-18 NL NL8004163A patent/NL8004163A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-07-18 AU AU60618/80A patent/AU538139B2/en not_active Ceased
- 1980-07-18 IT IT68155/80A patent/IT1141608B/it active
- 1980-07-18 HU HU801813A patent/HU184806B/hu unknown
- 1980-07-18 ES ES493499A patent/ES8106492A1/es not_active Expired
- 1980-07-19 JP JP9927480A patent/JPS5625152A/ja active Granted
-
1984
- 1984-03-27 SG SG261/84A patent/SG26184G/en unknown
-
1985
- 1985-01-03 HK HK2/85A patent/HK285A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2461699B1 (nl) | 1983-04-22 |
| ES493499A0 (es) | 1981-07-01 |
| JPS6328906B2 (nl) | 1988-06-10 |
| HU184806B (en) | 1984-10-29 |
| IT1141608B (it) | 1986-10-01 |
| IL60376A0 (en) | 1980-09-16 |
| SE448994B (sv) | 1987-03-30 |
| IE801487L (en) | 1981-01-19 |
| GB2055818A (en) | 1981-03-11 |
| HK285A (en) | 1985-01-11 |
| IL60376A (en) | 1983-07-31 |
| SE8005236L (sv) | 1981-01-20 |
| ES8106492A1 (es) | 1981-07-01 |
| IE50015B1 (en) | 1986-01-22 |
| ZA803777B (en) | 1981-09-30 |
| FR2461699A1 (fr) | 1981-02-06 |
| CH647233A5 (fr) | 1985-01-15 |
| DE3027169A1 (de) | 1981-02-19 |
| US4260606A (en) | 1981-04-07 |
| JPS5625152A (en) | 1981-03-10 |
| AU6061880A (en) | 1981-01-22 |
| GB2055818B (en) | 1983-06-22 |
| IT8068155A0 (it) | 1980-07-18 |
| PT71582A (en) | 1980-08-01 |
| SG26184G (en) | 1985-03-29 |
| BE884356A (fr) | 1980-11-17 |
| AU538139B2 (en) | 1984-08-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2125041C1 (ru) | Арилацетамиды, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| JP3315463B2 (ja) | 環状イミノ誘導体、それらの調製法及びこれらの化合物を含む医薬組成物 | |
| US5073671A (en) | 1-(benzyl or pyridylmethyl)-4 or 5-aminomethyl-pyrrolidin-2-ones | |
| JPH0256470A (ja) | ピペラジン化合物 | |
| US3954872A (en) | 1-(2',6'-Dimethyl-phenoxy)-2-amino-alkanes and salts thereof | |
| JPS6332072B2 (nl) | ||
| NL8004163A (nl) | 3-methyleenazetidinederivaten alsmede farmaceutische preparaten die deze derivaten als actieve componenten bevatten. | |
| CS240974B2 (en) | Production method of n formyl a n-hydroxymethyl-3-phenoxy-1-azetidincarboxamides | |
| KR840002233B1 (ko) | 메틸렌-사이클로 아민의 제조방법 | |
| CA1255664A (en) | Substituted pyrrolidinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions | |
| US6255327B1 (en) | Diphenyl-substituted heterocycles, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions | |
| CA1253159A (en) | 4-hydroxymethyl-pyrrolidinones substituted in the one position, processes for preparing them, pharmaceutical compositions and intermediate products for preparing them, pharmaceutical compositions and intermediate products | |
| NL8001981A (nl) | Benzoxepinederivaat en farmaceutische preparaten op basis daarvan. | |
| JPS6249270B2 (nl) | ||
| CA1054059A (en) | Antiarrhythmia compositions and methods | |
| US3458635A (en) | Compositions containing 3-di-substituted methylene pyrrolidines and methods of treating depression | |
| JPS648621B2 (nl) | ||
| EP0001585B1 (de) | Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen | |
| DD210266A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-(ureidocyclohexylamino)-propan-1,2-diolderivaten | |
| JP3786985B2 (ja) | ピロリジノン誘導体 | |
| US3657439A (en) | 5 - aryloxyatricyclo(3.2.2.0**2 4)nonane - 1-amines in antidepressant compositions and methods | |
| JPS6157582A (ja) | 新規なベンゾジアゼピン類 | |
| USRE28141E (en) | Marshall dann | |
| DE102015011861B4 (de) | Neue cyclische Carboxamide als NMDA NR2B Rezeptor Inhibitoren | |
| EP0595364A1 (en) | Benz[e]indene derivatives and a process for preparing them as well as medicaments containing them and the use of them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |