JP3315463B2 - 環状イミノ誘導体、それらの調製法及びこれらの化合物を含む医薬組成物 - Google Patents

環状イミノ誘導体、それらの調製法及びこれらの化合物を含む医薬組成物

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、環状イミノ誘導体、そ
れらの調製法及びこれらの化合物を含む製薬組成物に関
する。
【０００２】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式： Ｂ−Ｘ2 −Ｘ1 −Ａ−Ｙ−Ｅ (I) により表される環状イミノ誘導体、その立体異性体、そ
の互変異性体、これらの混合物及びこれらの塩、特に無
機または有機の酸または塩基とそれらの生理学上許され
る塩（これらは、とりわけ有益な薬理学的性質、好まし
くは凝集抑制作用を有する）、これらの化合物を含む医
薬組成物、その使用並びにそれらの調製法に関する。
【０００３】上記の一般式Ｉに於いて、(i) ＢはR1-CO-
O-(R2CR3)-O-CO-NH-C(=NH)- 基または(R4O)PO(OR5)-NH-
C(=NH)- 基を表し、またはＥは１，３−ジヒドロ−３−
オキソ−１−イソベンゾフラニルオキシ−カルボニル
基、R6-CO-O-CHR7-O-CO-基またはR8O-CO- 基を表し、ま
たは(ii)ＢはR1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-NH-C(=NH)- 基また
は(R4O)PO(OR5)-NH-C(=NH)- 基を表し、かつＥは１，３
−ジヒドロ−３−オキソ−１−イソベンゾフラニルオキ
シ−カルボニル基、R6-CO-O-CHR7-O-CO-基またはR8O-CO
- 基を表すことを条件として、（この場合、基Ｂ中に含
まれる二つのイミノ基の一つは更にメチル基により置換
されていてもよく、かつＲ1 はC1-15 アルキル基、C3-7
シクロアルキル基、フェニル基またはアルキル部分中に
１〜３個の炭素原子を有するフェニルアルキル基を表
し、Ｒ2 及びＲ3 （これらは同じであってもよく、また
異なっていてもよい）は水素原子またはC1-6アルキル基
を表し、または基Ｒ2 もしくはＲ3 の一つは更にC3 -7シ
クロアルキル基またはフェニル基を表してもよく、Ｒ4
及びＲ5 （これらは同じであってもよく、また異なって
いてもよい）は水素原子、C1-4アルキル基、ベンジル基
またはフェニル基を表し、Ｒ6 はC1-7アルキル基、C2-7
アルケニル基、C3-7シクロアルキル基、C1-6アルコキシ
基、C4-7シクロアルコキシ基、フェニル基もしくはフェ
ノキシ基、夫々アルキル部分中に１〜３個の炭素原子を
有するフェニルアルキル基もしくはフェニルアルコキシ
基、または２−フェニルビニル基もしくは３−フェニル
アリルオキシ基を表し、Ｒ7 水素原子、C1-6アルキル
基、C3-7シクロアルキル基またはフェニル基を表し、か
つ
【０００４】Ｒ8 はC4-8シクロアルキル基またはシクロ
アルキル部分中に３〜８個の炭素原子を有し、またアル
キル部分中に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキ
ルアルキル基（上記のシクロアルキル部分は更に１〜４
個のアルキル基、１もしくは２個のアルコキシ基または
１もしくは２個のジアルキルアミノ基（これらの置換基
は同じであってもよく、また異なっていてもよく、アル
キル部分及びアルコキシ部分は夫々１〜４個の炭素原子
を含んでもよい）、またはフッ素原子、塩素原子もしく
は臭素原子、フェニル基、トリフルオロメチル基または
C3-6シクロアルキル基により置換されていてもよく、更
に、４〜８個の炭素原子を含む上記のシクロアルキル部
分中で、メチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子、C1-4
アルキルイミノ基またはスルフィニル基、スルホニル
基、アセチルイミノ基もしくはメタンスルホニルイミノ
基により置換されていてもよい）；夫々シクロアルケニ
ル部分中に５〜８個の炭素原子を有し、またアルキル部
分中に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルケニル基
またはシクロアルケニルアルキル基（上記のシクロアル
ケニル部分は更に１〜４個のC1-4アルキル基により置換
されていてもよく、但し、上記のシクロアルケニル部分
が炭素原子（これから二重結合が始まる）を介して隣接
する-O-CO-基の酸素原子に結合されていないことを条件
とする）；夫々ビシクロアルキル部分中に６〜10個の炭
素原子を有し、またアルキル部分中に１〜３個の炭素原
子を有するビシクロアルキル基またはビシクロアルキル
アルキル基（上記のビシクロアルキル部分は更に１〜３
個のメチル基により置換されていてもよい）；夫々トリ
シクロアルキル部分中に７〜10個の炭素原子を有し、ま
たアルキル部分中に１〜３個の炭素原子を有するトリシ
クロアルキル基またはトリシクロアルキルアルキル基
（上記のトリシクロアルキル部分は更に１〜３個のメチ
ル基により置換されていてもよい）；
【０００５】夫々ビシクロアルケニル部分中に７〜10個
の炭素原子を有し、またアルキル部分中に１〜３個の炭
素原子を有するビシクロアルケニル基またはビシクロア
ルケニルアルキル基（上記のビシクロアルケニル部分は
更に１〜３個のメチル基により置換されていてもよく、
但し、上記のビシクロアルケニル部分が炭素原子（これ
から二重結合が始まる）を介して隣接する-O-CO-基の酸
素原子に結合されていないことを条件とする）；C9-12
ベンゾシクロアルキル基（そのシクロアルキル部分は１
または２個のメチル基により置換されていてもよく、ま
たその芳香族部分は更にフッ素原子、塩素原子もしくは
臭素原子またはメチル基、エチル基、メトキシ基、エト
キシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはメタン
スルホニル基により一置換または二置換されていてもよ
く、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっ
ていてもよい）；必要によりフェニル基により置換され
ていてもよいアルケニル基またはアルキニル基（夫々３
〜６個の炭素原子を有する）（但し、上記のアルケニル
基またはアルキニル基は炭素原子（これから二重結合ま
たは三重結合が始まる）を介して隣接する-O-CO-基の酸
素原子に結合されていないことを条件とする）；を表
し、上記のフェニル基は夫々フッ素原子、塩素原子もし
くは臭素原子またはメチル基、エチル基、メトキシ基、
エトキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはメ
タンスルホニル基により一置換または二置換されていて
もよく、これらの置換基は同じであってもよく、また異
なっていてもよい）
【０００６】Ａは必要により基Ｒ9 及びＲ10により置換
されていてもよいピロリジン環または２−ピロリジノン
環を表し、（Ｒ9 はフェニル基（これはフッ素原子、塩
素原子もしくは臭素原子またはメチル基、メトキシ基、
カルボキシ基、メトキシカルボニル基もしくはジメチル
アミノカルボニル基により置換されていてもよい）；必
要によりシクロヘキシル基もしくは２個のフェニル基に
より置換されていてもよいC1-4アルキル基、またはフェ
ニル基（これはC1-4アルキル基、C1-6アルコキシ基、フ
ェニル基、ベンジル基、メチルスルフェニル基、メチル
スルホニル基もしくはトリフルオロメチル基またはフッ
素原子、塩素原子もしくは臭素原子により一置換または
二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであっ
てもよく、また異なっていてもよい）により置換された
直鎖C1-4アルキル基；２位、３位または４位でヒドロキ
シ基、メトキシ基またはフェノキシ基により置換された
C2-4アルキル基；カルボキシ基、メトキシカルボニル
基、アミノカルボニル基、メチルアミノ−カルボニル
基、エチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボ
ニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ベンジルアミノ
カルボニル基、ピロリジノカルボニル基、ピペリジノカ
ルボニル基またはモルホリノカルボニル基により置換さ
れたメチル基を表し、または
【０００７】Ａがピロリジン環を表す場合には、Ｒ9 は
メチル基、フェニル基、メチルアミノ基、エチルアミノ
基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基またはメトキ
シメチル基により置換されたカルボニル基を表してもよ
く、またはＲ9 はメチル基、フェニル基、メトキシフェ
ニル基もしくはジメチルアミノ基により置換された１
位、３位または４位のスルホニル基を表してもよく、ま
たはＲ9 は１位のアミノメチルカルボニル基を表しても
よく、またはＡが２−ピロリジノン環を表す場合には、
Ｒ9 はメチル基、フェニル基、メトキシフェニル基もし
くはジメチルアミノ基により置換された３位または４位
のスルホニル基を表してもよく、またはＲ9 はメチル
基、フェニル基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジ
メチルアミノ基、ジエチルアミノ基またはメトキシメチ
ル基により置換された３位、４位または５位のカルボニ
ル基を表してもよく、かつＲ10はC1-4アルキル基を表
す）、
【０００８】ＢはHNR11-C(=NH)- 基（式中、R11 は水素
原子、C1-4アルキル基、合計２〜５個の炭素原子を有す
るアルコキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基ま
たはベンジルオキシカルボニル基を表す）、R1-CO-O-(R
2CR3)-O-CO-NH-C(=NH)- 基または(R4O)PO(OR5)-NH-C(=N
H)- 基（式中、Ｒ1 〜Ｒ5 は先に定義されたとおりであ
る）を表し、基Ｂ中に含まれる二つのイミノ基の一つは
更にメチル基により置換されていてもよい、Ｙは直鎖ま
たは分枝C1-4アルキレン基を表し、Ｅはカルボキシ基、
ホスホノ基、Ｏ−メチル−ホスホノ基もしくはＯ−エチ
ル−ホスホノ基、アルキル部分中に１〜４個の炭素原子
を有するジアルキルアミノカルボニルメトキシカルボニ
ル基、合計２〜７個の炭素原子を有するアルコキシカル
ボニル基（そのメトキシ部分はフェニル基またはピリジ
ル基により置換されていてもよく、そのエトキシ部分は
フェニル基もしくはジメトキシフェニル基または２位で
モルホリノ基もしくは２−オキソ−１−ピロリジニル基
により置換されていてもよく、またｎ−プロポキシ部分
はフェニル基により置換されていてもよい）を表し、ま
たはＥは１，３−ジヒドロ−３−オキソ−１−イソベン
ゾフラニルオキシカルボニル基、R6-CO-O-CHR7-O-CO-基
またはR8O-CO- 基（式中、Ｒ6 〜Ｒ8 は先に定義された
とおりである）を表し、基Ｂの最初の窒素原子からの基
Ｅの最短距離は少なくとも10の結合であり、
【０００９】Ｘ1 は結合、メチレン基（それは基Ａの環
窒素原子に結合されていないことを条件として、この基
は酸素原子、スルホニル基、-NR12-基、-CO-NH- 基、-N
H-CO- 基または-SO2-NH 基（式中、R12 は水素原子また
はメチル基、エチル基、アセチル基またはメタンスルホ
ニル基を表し、また上記の-SO2-NH 基のスルホニル基は
基Ｘ2 に結合されている）を介して隣接するＸ2 基に結
合されている）を表し、またはＸ1 はエチレン基（これ
は酸素原子または-CONH-基（その-CONH-基のカルボニル
基は基Ｘ2 に結合されている）を介して隣接する基Ｘ2
に結合されている）を表し、かつＸ2 はビフェニリレン
基（これはフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨ
ウ素原子、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフ
ルオロメチル基、メチルスルフェニル基、メチルスルフ
ィニル基、メチルスルホニル基、ニトロ基、アセチルア
ミノ基もしくはメタンスルホニルアミノ基または別のメ
チル基により置換されていてもよい）を表し、またはＸ
2 は合計10〜12個の炭素原子を有するフェニレンシクロ
アルキレン基、フェニレンスルフェニルフェニレン基、
フェニレンスルフィニルフェニレン基、フェニレンスル
ホニルフェニレン基、ジヒドロフェナントレニレン基、
インダニレン基もしくはナフチレン基またはフルオレニ
レン基（そのメチレン基はヒドロキシメチレン基または
カルボニル基により置換されていてもよい）を表す。
【００１０】上記の一般式Ｉの好ましい化合物は、(i)
ＢがR1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-NH-C(=NH)- 基または(R4O)P
O(OR5)-NH-C(=NH)- 基を表し、またはＥが１，３−ジヒ
ドロ−３−オキソ−１−イソベンゾフラニルオキシ−カ
ルボニル基、R6-CO-O-CHR7-O-CO-基またはR8O-CO- 基を
表し、または(ii)ＢがR1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-NH-C(=NH)
- 基または(R4O)PO(OR5)-NH-C(=NH)- 基を表し、かつＥ
が１，３−ジヒドロ−３−オキソ−１−イソベンゾフラ
ニルオキシ−カルボニル基、R6-CO-O-CHR7-O-CO-基また
はR8O-CO- 基を表すことを条件として、（式中、Ｒ1 は
C1-4アルキル基またはアルキル部分中に１〜３個の炭素
原子を有するフェニルアルキル基を表し、Ｒ2 は水素原
子またはメチル基もしくはエチル基を表し、Ｒ3 は水素
原子を表し、Ｒ4 及びＲ5 （これらは同じであってもよ
く、また異なっていてもよい）は水素原子またはC1-4ア
ルキル基を表し、Ｒ6 はC1-7アルキル基、C5-7シクロア
ルキル基、C1-4アルコキシ基、C5-7シクロアルコキシ
基、フェニル基もしくはフェノキシ基または夫々アルキ
ル部分中に１〜３個の炭素原子を有するフェニルアルキ
ル基もしくはフェニルアルコキシ基を表し、Ｒ7 は水素
原子、C1-3アルキル基、C5-7シクロアルキル基またはフ
ェニル基を表し、かつ
【００１１】Ｒ8 はC4-8シクロアルキル基またはシクロ
アルキル部分中に３〜８個の炭素原子を有し、またアル
キル部分中に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキ
ルアルキル基（上記のシクロアルキル部分は更にC1-4ア
ルキル基、またはC1-4アルキルと１〜３個のメチル基、
または夫々アルコキシ部分もしくはアルキル部分中に１
〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基もしくはジアル
キルアミノ基により置換されていてもよく、更に上記の
シクロアルキル部分（これは４〜８個の炭素原子を含
む）中のメチレン基は酸素原子もしくは硫黄原子、アル
キル部分中に１〜４個の炭素原子を有するアルキルイミ
ノ基、またはスルフィニル基もしくはスルホニル基によ
り置換されていてもよく、但し、環ヘテロ原子と次のヘ
テロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子があることを
条件とする）；夫々シクロアルケニル部分中に５〜８個
の炭素原子を有し、またアルキル部分中に１〜３個の炭
素原子を有するシクロアルケニル基またはシクロアルケ
ニルアルキル基（上記のシクロアルケニル部分は更に１
〜４個のC1-4アルキル基またはC1-4アルキル基と１〜３
個のメチル基により置換されていてもよく、但し、上記
のシクロアルケニル部分が炭素原子（これから二重結合
が始まる）を介して隣接する-O-CO-基の酸素原子に結合
されていないことを条件とする）；夫々ビシクロアルキ
ル部分中に６〜10個の炭素原子を有し、またアルキル部
分中に１〜３個の炭素原子を有するビシクロアルキル基
またはビシクロアルキルアルキル基（上記のビシクロア
ルキル部分は更に１〜３個のメチル基により置換されて
いてもよい）；
【００１２】夫々ビシクロアルケニル部分中に７〜10個
の炭素原子を有し、またアルキル部分中に１〜３個の炭
素原子を有するビシクロアルケニル基またはビシクロア
ルケニルアルキル基（上記のビシクロアルケニル部分は
更に１〜３個のメチル基により置換されていてもよく、
但し、上記のビシクロアルケニル部分が炭素原子（これ
から二重結合が始まる）を介して隣接する-O-CO-基の酸
素原子に結合されていないことを条件とする）；C9-12
ベンゾシクロアルキル基（そのシクロアルキル部分は１
または２個のメチル基により置換されていてもよく、ま
たその芳香族部分は更にフッ素原子、塩素原子もしくは
臭素原子またはメチル基、エチル基、メトキシ基、エト
キシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基またはメタン
スルホニル基により一置換または二置換されていてもよ
く、これらの置換基は同じであってもよく、また異なっ
ていてもよい）；必要によりフェニル基により置換され
ていてもよいアルケニル基またはアルキニル基（夫々３
〜６個の炭素原子を有する）（但し、上記のアルケニル
基またはアルキニル基は炭素原子（これから二重結合ま
たは三重結合が始まる）を介して隣接する-O-CO-基の酸
素原子に結合されていないことを条件とする）；を表
す）
【００１３】Ａが必要により基Ｒ9 及びＲ10により置換
されていてもよいピロリジン環または２−ピロリジノン
環を表し、（Ｒ9 はフェニル基；必要によりシクロヘキ
シル基により置換されていてもよいC1-4アルキル基、ま
たはフェニル基（これはC1-2アルキル基、C1-2アルコキ
シ基、メチルスルホニル基もしくはトリフルオロメチル
基またはフッ素原子もしくは塩素原子により一置換また
は二置換されていてもよく、これらの置換基は同じであ
ってもよく、また異なっていてもよい）により末端で置
換された直鎖C1-4アルキル基；ヒドロキシ基、メトキシ
基またはフェノキシ基により末端で置換されたC2-4アル
キル基；ジメチルアミノカルボニル基、ピロリジノカル
ボニル基またはモルホリノカルボニル基により置換され
たメチル基を表し、またはＡがピロリジン環を表す場合
には、Ｒ9 はメチル基、フェニル基、ジメチルアミノ基
またはメトキシメチル基により置換されたカルボニル基
を表してもよく、またはＲ9 はメチル基、フェニル基、
メトキシフェニル基もしくはジメチルアミノ基により置
換された１位、３位または４位のスルホニル基を表して
もよく、またはＡが２−ピロリジノン環を表す場合に
は、Ｒ9 はメチル基、フェニル基、メトキシフェニル基
もしくはジメチルアミノ基により置換された３位または
４位のスルホニル基を表してもよく、またはＲ9 はメチ
ル基、フェニル基、ジメチルアミノ基またはメトキシメ
チル基により置換された３位、４位または５位のカルボ
ニル基を表してもよく、かつＲ10は１または２個の炭素
原子を有するアルキル基を表す）、
【００１４】ＢがHNR11-C(=NH)- 基（式中、R11 は水素
原子、C1-2アルキル基、合計２または３個の炭素原子を
有するアルコキシカルボニル基またはベンジルオキシカ
ルボニル基を表す）、R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-NH-C(=NH)
- 基または(R4O)PO(OR5)-NH-C(=NH)- 基（式中、Ｒ1 〜
Ｒ5 は先に定義されたとおりである）を表し、Ｙがメチ
レン基を表し、Ｅがカルボキシ基、合計２〜７個の炭素
原子を有するアルコキシカルボニル基（そのメトキシ部
分はフェニル基により置換されていてもよく、そのエト
キシ部分はフェニル基またはジメトキシフェニル基によ
り置換されていてもよく、またｎ−プロポキシ部分はフ
ェニル基により置換されていてもよい）を表し、または
Ｅが１，３−ジヒドロ−３−オキソ−１−イソベンゾフ
ラニルオキシカルボニル基、R6-CO-O-CHR7-O-CO-基また
はR8O-CO- 基（式中、Ｒ6 〜Ｒ8 は先に定義されたとお
りである）を表し、基Ｂの最初の窒素原子からの基Ｅの
最短距離は少なくとも10の結合であり、
【００１５】Ｘ1 が結合、メチレン基（それは基Ａの環
窒素原子に結合されていない場合には、この基は酸素原
子またはスルホニル基、-NR12-基、-CO-NH- 基もしくは
-SO2-NH 基（式中、R12 は水素原子またはメチル基もし
くはアセチル基を表す）を介して隣接するＸ2 基に結合
されている）を表し、またはＸ1 がエチレン基（これは
-CO-NH- 基を介して隣接する基Ｘ2 に結合されている）
（上記の-CO-NH- 基及び-SO2-NH 基のカルボニル基及び
スルホニル基は基Ｘ2 に結合されている）を表し、かつ
Ｘ2 がビフェニリレン基（これはフッ素原子もしくは塩
素原子またはメチル基、メトキシ基、エトキシ基、トリ
フルオロメチル基、メチルスルホニル基、アセチルアミ
ノ基もしくはメタンスルホニルアミノ基または別のメチ
ル基により置換されていてもよい）を表し、またはＸ2
が合計10〜12個の炭素原子を有するフェニレンシクロア
ルキレン基、ジヒドロフェナントレニレン基またはフル
オレニレン基（そのメチレン基はカルボニル基により置
換されていてもよい）を表す化合物、特に、
【００１６】(i) ＢがR1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-NH-C(=NH)
- 基または(R4O)PO(OR5)-NH-C(=NH)- 基を表し、または
Ｅが１，３−ジヒドロ−３−オキソ−１−イソベンゾフ
ラニルオキシ−カルボニル基、R6-CO-O-CHR7-O-CO-基ま
たはR8O-CO- 基を表し、または(ii)ＢがR1-CO-O-(R2C
R3)-O-CO-NH-C(=NH)- 基または(R4O)PO(OR5)-NH-C(=NH)
- 基を表し、かつＥが１，３−ジヒドロ−３−オキソ−
１−イソベンゾフラニルオキシ−カルボニル基、R6-CO-
O-CHR7-O-CO-基またはR8O-CO- 基を表すことを条件とし
て、（式中、Ｒ1 はC1-4アルキル基を表し、Ｒ2 は水素
原子またはメチル基を表し、Ｒ3 は水素原子を表し、Ｒ
4 及びＲ5 （これらは同じであってもよく、また異なっ
ていてもよい）は水素原子またはメチル基もしくはエチ
ル基を表し、Ｒ6 はC1-4アルキル基、C5-7シクロアルキ
ル基、C1-4アルコキシ基、C5-7シクロアルコキシ基また
はフェニル基を表し、Ｒ7 は水素原子またはC1-3アルキ
ル基を表し、かつ
【００１７】Ｒ8 はC5-8シクロアルキル基またはシクロ
アルキル部分中に３〜８個の炭素原子を有し、またアル
キル部分中に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキ
ルアルキル基（上記のシクロアルキル部分は更にC1-4ア
ルキル基、またはC1-4アルキルと１〜３個のメチル基、
夫々アルコキシ部分またアルキル部分中に１〜４個の炭
素原子を有するアルコキシ基もしくはジアルキルアミノ
基により置換されていてもよく、更に上記のシクロアル
キル部分（これは４〜８個の炭素原子を含む）中、メチ
レン基は酸素原子またはメチルイミノ基もしくはエチル
イミノ基により置換されていてもよく、但し、環ヘテロ
原子と次のヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子
があることを条件とする）；夫々シクロアルケニル部分
中に５〜８個の炭素原子を有し、またアルキル部分中に
１〜３個の炭素原子を有するシクロアルケニル基または
シクロアルケニルアルキル基（上記のシクロアルケニル
部分は更に１または２個のメチル基により置換されてい
てもよく、但し、上記のシクロアルケニル部分が炭素原
子（これから二重結合が始まる）を介して隣接する-O-C
O-基の酸素原子に結合されていないことを条件とす
る）；夫々ビシクロアルキル部分中に６〜８個の炭素原
子を有し、またアルキル部分中に１〜３個の炭素原子を
有するビシクロアルキル基またはビシクロアルキルアル
キル基（上記のビシクロアルキル部分は更に１〜３個の
メチル基により置換されていてもよい）；夫々ビシクロ
アルケニル部分中に７または８個の炭素原子を有し、ま
たアルキル部分中に１〜３個の炭素原子を有するビシク
ロアルケニル基またはビシクロアルケニルアルキル基
（上記のビシクロアルケニル部分は更に１〜３個のメチ
ル基により置換されていてもよく、但し、上記のビシク
ロアルケニル部分が炭素原子（これから二重結合が始ま
る）を介して隣接する-O-CO-基の酸素原子に結合されて
いないことを条件とする）；
【００１８】合計９〜11個の炭素原子を有するベンゾシ
クロアルキル基（その芳香族部分はフッ素原子、塩素原
子もしくは臭素原子またはメチル基、エチル基、メトキ
シ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基ま
たはメタンスルホニル基により置換されていてもよ
い）；必要によりフェニル基により置換されていてもよ
いアルケニル基またはアルキニル基（夫々３〜６個の炭
素原子を有する）（但し、上記のアルケニル基またはア
ルキニル基は炭素原子（これから二重結合または三重結
合が始まる）を介して隣接する-O-CO-基の酸素原子に結
合されていないことを条件とする）；を表す） Ａが必要により炭素骨格中でメチルにより置換されてい
てもよいピロリジン環または２−ピロリジノン環（その
ピロリジン環は１位でアセチル基、ベンゾイル基、ジメ
チルアミノカルボニル基、メトキシアセチル基、メタン
スルホニル基、フェニルスルホニル基、４−メトキシフ
ェニルスルホニル基またはジメチルアミノスルホニル基
により置換されており、またピロリジノン環は１位でフ
ェニル基；フェニル基（これはメチル基、メトキシ基、
メタンスルホニル基もしくはトリフルオロメチル基また
は２個のメチル基により置換されていてもよい）により
末端で置換されている直鎖C1-4アルキル基；C1-4アルキ
ル基（これはシクロヘキシルにより末端で置換されてい
てもよい）；メトキシ基またはフェノキシ基により末端
で置換されている直鎖C2-4アルキル基；またはメチル基
（これはジメチルアミノカルボニル基、ピロリジノカル
ボニル基またはモルホリノカルボニル基により置換され
ている）により置換されている）を表し、
【００１９】ＢがHNR11-C(=NH)- 基（式中、R11 は水素
原子、合計２または３個の炭素原子を有するアルコキシ
カルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を表
す）、R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-NH-C(=NH)- 基または(R
4O)PO(OR5)-NH-C(=NH)- 基（式中、Ｒ1 〜Ｒ5 は先に定
義されたとおりである）を表し、Ｙがメチレン基を表
し、Ｅがカルボキシ基、合計２〜７個の炭素原子を有す
るアルコキシカルボニル基（そのメトキシ部分はフェニ
ル基により置換されていてもよい）を表し、またはＥが
１，３−ジヒドロ−３−オキソ−１−イソベンゾフラニ
ルオキシカルボニル基、R6-CO-O-CHR7-O-CO-基またはR8
O-CO- 基（式中、Ｒ6 〜Ｒ8 は先に定義されたとおりで
ある）を表し、基Ｂの最初の窒素原子からの基Ｅの最短
距離は少なくとも10の結合であり、Ｘ1 が結合、メチレ
ン基（それは基Ａの環窒素原子に結合されていないこと
を条件として、この基は酸素原子またはスルホニル基、
-NR12-基、-CO-NH- 基もしくは-SO2-NH 基（式中、R12
は水素原子またはメチル基もしくはアセチル基を表す）
を介して隣接するＸ2 基に結合されており、上記の-CO-
NH- 基及び-SO2-NH基のカルボニル基及びスルホニル基
は基Ｘ2 に結合されている）を表し、かつＸ2 がビフェ
ニリレン基（これはフッ素原子もしくは塩素原子または
メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基もしくは
メチルスルホニル基または別のメチル基により置換され
ていてもよい）を表し、またはＸ2 がフェニレンシクロ
ヘキシレン基もしくは９，10−ジヒドロフェナントレニ
レン基またはフルオレニレン基（そのメチレン基はカル
ボニル基により置換されていてもよい）を表す一般式Ｉ
の化合物、その立体異性体、その互変異性体、これらの
混合物及びこれらの塩である。
【００２０】上記の一般式Ｉの特に好ましい化合物は、
(i) ＢがR1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-NH-C(=NH)- 基または(R
4O)PO(OR5)-NH-C(=NH)- 基を表し、またはＥがR6-CO-O-
CHR7-O-CO-基またはR8O-CO- 基を表し、または(ii)Ｂが
R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-NH-C(=NH)- 基または(R4O)PO(OR
5)-NH-C(=NH)- 基を表し、かつＥがR6-CO-O-CHR7-O-CO-
基またはR8O-CO- 基を表すことを条件として、（式中、
Ｒ1 はC1-4アルキル基を表し、Ｒ2 は水素原子またはメ
チル基を表し、Ｒ3 は水素原子を表し、Ｒ4 及びＲ
5 （これらは同じであってもよく、また異なっていても
よい）はメチル基またはエチル基を表し、Ｒ6 はC1-4ア
ルキル基、シクロヘキシル基もしくはフェニル基、C1-4
アルコキシ基またはC5-7シクロアルコキシ基を表し、Ｒ
7 は水素原子またはメチル基を表し、かつ
【００２１】Ｒ8 は夫々シクロアルキル部分中に５〜８
個の炭素原子を有するシクロアルキル基、シクロアルキ
ルメチル基またはシクロアルキルエチル基（上記のシク
ロアルキル部分は更にC1-4アルキル基、またはC1-4アル
キルと１〜３個のメチル基、メトキシ基、エトキシ基、
ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基により置換さ
れていてもよく、更に上記のシクロアルキル部分中、メ
チレン基は酸素原子またはメチルイミノ基もしくはエチ
ルイミノ基により置換されていてもよく、但し、環ヘテ
ロ原子と次のヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原
子があることを条件とする）；シクロヘキセニル基また
はシクロヘキセニルメチル基（上記のシクロヘキセニル
部分は更にメチル基により置換されていてもよく、但
し、上記のシクロヘキセニル部分が炭素原子（これから
二重結合が始まる）を介して隣接する-O-CO-基の酸素原
子に結合されていないことを条件とする）；夫々ビシク
ロアルキル部分中に６〜８個の炭素原子を有し、またア
ルキル部分中に１または２個の炭素原子を有するビシク
ロアルキル基またはビシクロアルキルアルキル基（上記
のビシクロアルキル部分は更に１〜３個のメチル基によ
り置換されていてもよい）；
【００２２】夫々ビシクロアルケニル部分中に７または
８個の炭素原子を有し、またアルキル部分中に１または
２個の炭素原子を有するビシクロアルケニル基またはビ
シクロアルケニルアルキル基（上記のビシクロアルケニ
ル部分は更に１〜３個のメチル基により置換されていて
もよく、但し、上記のビシクロアルケニル部分が炭素原
子（これから二重結合が始まる）を介して隣接する-O-C
O-基の酸素原子に結合されていないことを条件とす
る）；合計９または10個の炭素原子を有するベンゾシク
ロアルキル基；夫々３〜５個の炭素原子を有するアルケ
ニル基またはアルキニル基（但し、上記のアルケニル基
またはアルキニル基は炭素原子（これから二重結合また
は三重結合が始まる）を介して隣接する-O-CO-基の酸素
原子に結合されていないことを条件とする）；またはシ
ンナミル基を表す）
【００２３】Ａが必要により炭素骨格中でメチルにより
置換されていてもよい２−ピロリジノン環を表し、Ｂが
HNR11-C(=NH)- 基（式中、R11 は水素原子、メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基またはベンジルオキ
シカルボニル基を表す）、R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-NH-C
(=NH)- 基または(R4O)PO(OR5)-NH-C(=NH)- 基（式中、
Ｒ1 〜Ｒ5 は先に定義されたとおりである）を表し、Ｙ
がメチレン基を表し、Ｅがカルボキシ基、合計２〜６個
の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、R6-CO-O-
CHR7-O-CO-基またはR8O-CO- 基（式中、Ｒ6 〜Ｒ8 は先
に定義されたとおりである）を表し、基Ｂの最初の窒素
原子からの基Ｅの最短距離は少なくとも10の結合であ
り、Ｘ1 がメチレン基（それは基Ａの環窒素原子に結合
されていないことを条件として、この基は酸素原子また
はスルホニル基、-CO-NH- 基もしくは-SO2-NH 基を介し
て隣接するＸ2 基に結合されており、上記の-CO-NH- 基
及び-SO2-NH 基のカルボニル基及びスルホニル基は基Ｘ
2 に結合されている）を表し、かつＸ2 がビフェニリレ
ン基（これはフッ素原子もしくは塩素原子、メチル基も
しくはトリフルオロメチル基または別のメチル基により
置換されていてもよい）をを表す化合物、その立体異性
体、互変異性体、これらの混合物及びこれらの塩であ
る。
【００２４】上記の一般式Ｉの特に最も好ましい化合物
は、(i) ＢがR1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-NH-C(=NH)- 基また
は(R4O)PO(OR5)-NH-C(=NH)- 基を表し、またはＥがR6-C
O-O-CHR7-O-CO-基またはR8O-CO- 基を表し、または(ii)
ＢがR1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-NH-C(=NH)- 基または(R4O)P
O(OR5)-NH-C(=NH)- 基を表し、かつＥがR6-CO-O-CHR7-O
-CO-基またはR8O-CO- 基を表すことを条件として、（式
中、Ｒ1 はメチル基を表し、Ｒ2 は水素原子またはメチ
ル基を表し、Ｒ3 は水素原子を表し、Ｒ4 及びＲ5 は夫
々エチル基を表し、Ｒ6 はtert. ブチル基またはエトキ
シ基もしくはシクロヘキシルオキシ基を表し、Ｒ7 は水
素原子またはメチル基を表し、かつＲ8 はシクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基またはシク
ロヘキシルメチル基を表す）
【００２５】Ａが２−ピロリジノン環を表し、ＢがHNR
11-C(=NH)- 基（式中、R11 は水素原子、メトキシカル
ボニル基またはベンジルオキシカルボニル基を表す）、
R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-NH-C(=NH)- 基または(R4O)PO(OR
5)-NH-C(=NH)- 基（式中、Ｒ1 〜Ｒ5 は先に定義された
とおりである）を表し、Ｙがメチレン基を表し、Ｅがメ
トキシカルボニル基、R6-CO-O-CHR7-O-CO-基またはR8O-
CO- 基（式中、Ｒ6 〜Ｒ8 は先に定義されたとおりであ
る）を表し、基Ｂの最初の窒素原子からの基Ｅの最短距
離は少なくとも10の結合であり、Ｘ1 及びＸ2 が一緒に
なって４−ビフェニリレンオキシメチレン基（４’位の
基Ｂが４−ビフェニリレンオキシメチレン基に結合され
ており、４−ビフェニリレンオキシメチレン基のメチレ
ン基が基Ａの炭素原子に結合されている）を表す化合
物、特にＡ、Ｂ、Ｅ、Ｘ1 、Ｘ2 及びＹが先に定義され
たとおりであり、基−Ｙ−Ｅが３位にあり、かつ基Ｂ−
Ｘ2 −Ｘ1 が２−ピロリジノン環の５位にある化合物、
その立体異性体、互変異性体、これらの混合物及びこれ
らの塩である。
【００２６】下記の化合物が上記の一般式Ｉの特に好ま
しい化合物の例である。 （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アセトキシメチルオキ
シカルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチ
ル］−３−［（メトキシカルボニル）メチル］−２−ピ
ロリジノン、（３Ｓ，５Ｓ）−５−［［４’−（１−ア
セトキシエチル）オキシカルボニルアミジノ−４−ビフ
ェニリル］オキシメチル］−３−［（メトキシカルボニ
ル）メチル］−２−ピロリジノン、（３Ｓ，５Ｓ）−５
−［（４’−ベンジルオキシカルボニルアミジノ−４−
ビフェニリル）オキシメチル］−３−［［［１−（シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル］オキシカ
ルボニル］メチル］−２−ピロリジノン、（３Ｓ，５
Ｓ）−５−［（４’−ベンジルオキシカルボニルアミジ
ノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］−３−［［［１
−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル］オキシカ
ルボニル］メチル］−２−ピロリジノン、（３Ｓ，５
Ｓ）−５−［（４’−ベンジルオキシカルボニルアミジ
ノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］−３−［（ピバ
ロイルオキシメチルオキシカルボニル）メチル］−２−
ピロリジノン、（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−メトキ
シカルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチ
ル］−３−［（ピバロイルオキシメチルオキシカルボニ
ル）メチル］−２−ピロリジノン、
【００２７】（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ
−４−ビフェニリル）オキシメチル］−３−［［［１−
（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル］オ
キシカルボニル］メチル］−２−ピロリジノン、（３
Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビフェニリ
ル）オキシメチル］−３−［［［１−（エチルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル］オキシカルボニル］メチル］
−２−ピロリジノン、（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−
アミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］−３−
［（ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル）メチ
ル］−２−ピロリジノン、（３Ｓ，５Ｓ）−５−
［（４’−アミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチ
ル］−３−［（シクロヘキシルオキシカルボニル）メチ
ル］−２−ピロリジノン、（３Ｓ，５Ｓ）−５−
［（４’−アミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチ
ル］−３−［（シクロヘキシルメチルオキシカルボニ
ル）メチル］−２−ピロリジノン、（３Ｓ，５Ｓ）−５
−［（４’−アミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチ
ル］−３−［（シクロペンチルオキシカルボニル）メチ
ル］−２−ピロリジノン、（３Ｓ，５Ｓ）−５−
［（４’−アミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチ
ル］−３−［（シクロヘプチルオキシカルボニル）メチ
ル］−２−ピロリジノン、（３Ｓ，５Ｓ）−３−［（シ
クロヘキシルオキシカルボニル）メチル］−５−
［（４’−メトキシカルボニルアミジノ−４−ビフェニ
リル）オキシメチル］−２−ピロリジノン、（３Ｓ，５
Ｓ）−５−［［４’−（Ｏ，Ｏ’−ジエチルホスホノ）
アミジノ−４−ビフェニリル］オキシメチル］−３−
［（メトキシカルボニル）メチル］−２−ピロリジノン
及びこれらの塩。
【００２８】本発明によれば、一般式Ｉの新規化合物は
下記の方法により得られる。 a)一般式Ｉの化合物（式中、ＢはR1-CO-O-(R2CR3)-O-CO
-NH-C(=NH)- 基またはHNR11-C(=NH)- 基（式中、Ｒ1 、
Ｒ2 及びＲ3 は先に定義されたとおりであり、R11 は合
計２〜５個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基
またはフェノキシカルボニル基もしくはベンジルオキシ
カルボニル基を表し、更に上記の基中の二つのイミノ基
の一つはメチル基により置換されていてもよい）を調製
するために、一般式： H2N-C(=NH)-X2-X1-A-Y-E (II) （式中、Ａ、Ｅ、Ｘ1 、Ｘ2 及びＹは先に定義されたと
おりであり、更に上記のH2N-C(=NH)- 基中のアミノ基ま
たはイミノ基はメチル基により置換されていてもよい）
の化合物を一般式： Ｚ1 −Ｂ1 (III) （式中、Ｂ1 は合計２〜５個の炭素原子を有するアルコ
キシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、ベンジル
オキシカルボニル基またはR1-CO-O-(R2CR3)-O-CO- 基
（式中、Ｒ1 〜Ｒ3 は先に定義されたとおりである）を
表し、かつＺ1 はハロゲン原子またはアリールオキシ
基、例えば、塩素原子もしくは臭素原子またはｐ−ニト
ロフェノキシ基の如き求核性脱離基を表す）の化合物と
反応させる方法。その反応は、溶媒、例えば、テトラヒ
ドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル
またはジメチルホルムアミド中で、適当に塩基、例え
ば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリ
ウム溶液の存在下で、またはトリエチルアミン、Ｎ−エ
チル−ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチル−モルホリン
またはピリジン（これらは同時に溶媒として利用でき
る）の如き三級有機塩基の存在下で、-30 〜100 ℃の温
度、好ましくは-10 〜60℃の温度で都合よく行われる。
【００２９】b)一般式Ｉの化合物（式中、Ｅはアルキル
部分中に１〜４個の炭素原子を有するジアルキルアミノ
カルボニルメトキシカルボニル基、合計２〜７個の炭素
原子を有するアルコキシカルボニル基を表し、そのメト
キシ部分はフェニル基またはピリジル基により置換され
ていてもよく、そのエトキシ部分はフェニル基もしくは
ジメトキシフェニル基または２位でモルホリノ基もしく
は２−オキソ−１−ピロリジニル基により置換されてい
てもよく、またそのｎ−プロポキシ部分はフェニル基に
より置換されていてもよく、またはＥは１，３−ジヒド
ロ−３−オキソ−１−イソベンゾフラニルオキシカルボ
ニル基、R6-CO-O-CHR7-O-CO-基またはR8O-CO- 基を表
す）を調製するために、一般式： Ｂ−Ｘ2 −Ｘ1 −Ａ−Ｙ−COOH (IV) （式中、Ａ、Ｂ、Ｘ1 、Ｘ2 及びＹは先に定義されたと
おりである）の化合物を一般式： Ｚ2 −Ｅ1 (V) （式中、Ｅ1 はアルキル部分中に１〜４個の炭素原子を
有するジアルキルアミノカルボニルメチル基、合計１〜
６個の炭素原子を有するアルキル基（そのメチル部分は
フェニル基またはピリジル基により置換されていてもよ
く、そのエチル部分はフェニル基もしくはジメトキシフ
ェニル基または２位でモルホリノ基もしくは２−オキソ
−１−ピロリジニル基により置換されていてもよく、ま
たそのｎ−プロピル部分はフェニル基により置換されて
いてもよい）を表し、またはＥは１，３−ジヒドロ−３
−オキソ−１−イソベンゾフラニル基、R6-CO-O-CHR7-
基またはR8基（式中、R6〜R8は先に定義されたとおりで
ある）を表し、かつＺ2 はハロゲン原子、例えば、塩素
原子、臭素原子またはヨウ素原子の如き求核性脱離基を
表す）の化合物と反応させる方法。
【００３０】その反応は、溶媒、例えば、塩化メチレ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホ
キシドまたはジメチルホルムアミド中で、必要によりヨ
ウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムの如き反応促進剤
の存在下で、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
または水酸化ナトリウム溶液の如き塩基の存在下で、ま
たはＮ−エチル−ジイソプロピルアミンもしくはＮ−メ
チル−モルホリン（これらは同時に溶媒として使用でき
る）の如き三級有機塩基の存在下で、-30 〜100℃の温
度、好ましくは-10 〜80℃の温度で都合よく行われる。
【００３１】c)一般式Ｉの化合物（式中、Ｅはアルキル
部分中に１〜４個の炭素原子を有するジアルキルアミノ
カルボニルメトキシカルボニル基、合計２〜７個の炭素
原子を有するアルコキシカルボニル基を表し、そのメト
キシ部分はフェニル基またはピリジル基により置換され
ていてもよく、そのエトキシ部分はフェニル基もしくは
ジメトキシフェニル基または２位でモルホリノ基もしく
は２−オキソ−１−ピロリジニル基により置換されてい
てもよく、またそのｎ−プロポキシ部分はフェニル基に
より置換されていてもよく、またはＥはR8O-CO- 基を表
す）を調製するために、一般式： Ｂ−Ｘ2 −Ｘ1 −Ａ−Ｙ−COOH (IV) （式中、Ａ、Ｂ、Ｘ1 、Ｘ2 及びＹは先に定義されたと
おりである）の化合物を一般式： ＨＯ−Ｅ2 (VI) （式中、Ｅ2 はアルキル部分中に１〜４個の炭素原子を
有するジアルキルアミノカルボニルメチル基、合計１〜
６個の炭素原子を有するアルキル基（そのメチル部分は
フェニル基またはピリジル基により置換されていてもよ
く、そのエチル部分はフェニル基もしくはジメトキシフ
ェニル基または２位でモルホリノ基もしくは２−オキソ
−１−ピロリジニル基により置換されていてもよく、ま
たそのｎ−プロピル部分はフェニル基により置換されて
いてもよい）を表し、またはR8基（式中、R8は先に定義
されたとおりである）を表す）の化合物と反応させる方
法。
【００３２】そのエステル化は、適当な溶媒または溶媒
の混合物、例えば、メタノール、エタノール、イソプロ
パノールまたはシクロヘキサノールの如き相当するアル
コール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ピリジン、トルエンまたはジメチルホルムアミド中
で、酸活性化剤及び／または脱水剤、例えば、塩化水
素、濃硫酸、塩化チオニル、四塩化チタン、トリメチル
クロロシラン、エチルクロロホルメート、カルボニルジ
イミダゾールまたはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カル
ボジイミドもしくはそのイソ尿素エステルの存在下で、
必要により塩化銅の如き反応促進剤の存在下で、０〜10
0 ℃の温度、好ましくは20℃〜80℃の温度で都合よく行
われる。
【００３３】d)一般式Ｉの化合物（式中、Ｂは(R4O)PO
(OR5)-NH-C(=NH)- 基（式中、Ｒ4 及びＲ5 （これらは
同じであってもよく、また異なっていてもよい）はC1-4
アルキル基、ベンジル基またはフェニル基を表し、更に
上記の基中の二つのイミノ基の一つはメチル基により置
換されていてもよい）を調製するために、一般式： H2N-C(=NH)-X2-X1-A-Y-E (II) （式中、Ａ、Ｅ、Ｘ1 、Ｘ2 及びＹは先に定義されたと
おりであり、更に上記のH2N-C(=NH)- 基中のアミノ基ま
たはイミノ基はメチル基により置換されていてもよい）
の化合物を一般式： (R4'O)OP(OR5')-Z3 (VII) （式中、R4' 及びR5' （これらは同じであってもよく、
また異なっていてもよい）はC1 -4アルキル基、ベンジル
基またはフェニル基を表し、かつZ3はシアノ基またはハ
ロゲン原子、例えば、塩素原子または臭素原子の如き求
核性脱離基を表す）の化合物と反応させる方法。その反
応は、溶媒または溶媒の混合物、例えば、テトラヒドロ
フラン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチルまた
はジメチルホルムアミド中で、適当に無機塩基、例え
ば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは水酸化ナト
リウム溶液の存在下で、または三級有機塩基、例えば、
トリエチルアミン、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミ
ン、Ｎ−メチル−モルホリンもしくはピリジン（これら
は同時に溶媒として利用できる）の存在下で、-30 〜10
0 ℃の温度、好ましくは-10 〜60℃の温度で都合よく行
われる。
【００３４】前記の反応に於いて、存在する反応性基、
例えば、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ホスホノ基、Ｏ
−メチル−ホスホノ基、Ｏ−エチル−ホスホノ基、アミ
ノ基、アルキルアミノ基、イミノ基またはアミジノ基
は、通常の保護基（これらは反応後に再度開裂される）
により反応中に保護し得る。例えば、ヒドロキシ基の保
護基はトリメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル
基、tert. ブチル基、トリチル基、ベンジル基またはテ
トラヒドロピラニル基であってもよく、カルボキシル基
の保護基はトリメチルシリル基、メチル基、エチル基、
tert. ブチル基、ベンジル基またはテトラヒドロピラニ
ル基であってもよく、アミジノ基の保護基はベンジル基
オキシカルボニル基であってもよく、ホスホノ基の保護
基はフェニル基、メチル基、エチル基またはベンジル基
であってもよく、そしてアミノ基、アルキルアミノ基ま
たはイミノ基の保護基はアセチル基、ベンゾイル基、エ
トキシカルボニル基、tert. ブトキシカルボニル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベン
ジル基または２，４−ジメトキシベンジル基であっても
よく、そしてアミノ基に関してフタリル基がまた考えら
れる。
【００３５】保護基の任意のその後の開裂は、例えば、
水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール／水、テトラ
ヒドロフラン／水またはジオキサン／水中で、酸、例え
ば、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸の存在下で、
またはアルカリ金属塩基、例えば、水酸化ナトリウムも
しくは水酸化カリウムの存在下で加水分解により行われ
てもよく、または、例えば、ヨードトリメチルシランの
存在下で、-10 〜100℃の温度、好ましくは０〜60℃の
温度で非プロトン的に行い得る。しかしながら、ベンジ
ル基、メトキシベンジル基またはベンジルオキシ−カル
ボニル基は、例えば、水素を使用してパラジウム／木炭
の如き触媒の存在下で溶媒、例えば、メタノール、エタ
ノール、酢酸エチルまたは氷酢酸中で、必要により塩酸
の如き酸を添加して０〜50℃の温度、好ましくは周囲温
度で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧
のもとに水添分解により開裂し得る。また、メトキシベ
ンジル基は、セリウム(IV)- アンモニウムニトレートの
如き酸化剤の存在下で溶媒、例えば、塩化メチレン、ア
セトニトリルまたはアセトニトリル／水中で０〜50℃の
温度、好ましくは周囲温度で開裂し得る。しかしなが
ら、２，４−ジメトキシベンジル基はアニソールの存在
下でトリフルオロ酢酸中で開裂されることが好ましい。
tert. ブチル基またはtert. ブチルオキシカルボニル基
は、必要により溶媒、例えば、塩化メチレン、ジオキサ
ンまたはエーテルを使用して、トリフルオロ酢酸または
塩酸の如き酸で処理することにより開裂されることが好
ましい。
【００３６】Ｏ，Ｏ’−ジアルキルホスホノ基から１個
のみのアルキル基の開裂は、ヨウ化ナトリウムを使用し
て溶媒、例えば、アセトン、エチルメチルケトン、アセ
トニトリルまたはジメチルホルムアミド中で、40〜150
℃の温度、好ましくは60〜100 ℃の温度で行われること
が好ましい。Ｏ，Ｏ’−ジアルキルホスホノ基から両方
のアルキル基の開裂は、例えば、ヨードトリメチルシラ
ン、ブロモトリメチルシランまたはクロロトリメチルシ
ラン／ヨウ化ナトリウムを用いて、塩化メチレン、クロ
ロホルムまたはアセトニトリルの如き溶媒中で、０℃〜
反応混合物の沸騰温度の温度、好ましくは20〜60℃の温
度で行われる。フタリル基の開裂は、ヒドラジンまたは
一級アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミンもし
くはｎ−ブチルアミンの存在下で溶媒、例えば、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、トルエン／水ま
たはジオキサン中で20〜50℃の温度で行われることが好
ましい。
【００３７】更に、得られた一般式Ｉの化合物は、前記
のそれらの鏡像体及び／またはジアステレオマーに分割
し得る。こうして、例えば、シス／トランス混合物はそ
れらのシス異性体及びトランス異性体に分割でき、そし
て少なくとも１個の光学活性炭素原子を有する化合物
は、それらの鏡像体に分割し得る。こうして、例えば、
得られたシス／トランス混合物は、クロマトグラフィー
によりそのシス異性体及びトランス異性体に分割でき、
そしてラセミ形態で生じる得られた一般式Ｉの化合物
は、それ自体知られている方法（Allinger N.L. 及びEl
iel E.L.著“Topics in Stereochemistry"、６巻、Wile
y Interscience、1971を参照のこと) によりそれらの光
学鏡像体に分割でき、そして少なくとも２個の不斉炭素
原子を有する一般式Ｉの化合物は既知の方法を使用し
て、例えば、クロマトグラフィー及び／または分別結晶
化によりそれらの物理化学的差異に基いて、そのジアス
テレオマーに分離でき、それらがラセミ形態で生じる場
合には、それらは続いて上記のように鏡像体に分割し得
る。
【００３８】鏡像体の分離は、キラル相によるカラム分
離もしくは光学活性溶媒による再結晶により、またはラ
セミ化合物と塩または誘導体、例えば、エステルまたは
アミドを生成する光学活性物質、特にその酸もしくは活
性誘導体またはアルコールと反応させ、こうして得られ
たジアステレオマーの塩混合物または誘導体混合物の分
離（例えば、それらの異なる溶解性に基く分離）により
行われることが好ましく、一方、遊離鏡像体は好適な薬
剤の作用により純粋なジアステレオマーの塩または誘導
体から遊離し得る。特に普通の光学活性の酸は、例え
ば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ−ｏ−トリル酒石
酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グ
ルタミン酸、アスパラギン酸またはキナ酸のＤ形態及び
Ｌ形態を含む。光学活性のアルコールの例は、（＋）メ
ントールまたは（−）メントールを含み、そしてアミド
中の光学活性アシル基の例は、例えば、（＋）メンチル
オキシカルボニルまたは（−）メンチルオキシカルボニ
ルを含む。
【００３９】更に、得られた式Ｉの化合物は、その塩、
特に医薬用途のために無機または有機の酸とのそれらの
生理学上許される塩に変換し得る。好適な酸の例は、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、フマル酸、コハ
ク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸またはマレイン酸を含
む。加えて、こうして得られた式Ｉの新規化合物は、そ
れらがカルボキシル基またはホスホノ基の如き酸基を含
む場合、続いて所望により、無機または有機の塩基とそ
れらの塩、更に特別に、医薬用途のために、それらの生
理学上許される塩に変換し得る。好適な塩基の例は、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、シクロ
ヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン及びトリエタノールアミンを含む。
【００４０】出発物質として使用される化合物は、或る
場合には文献により知られており、または例Ｉ〜Ｘに記
載されるように文献により知られている方法により得る
ことができる。例えば、一般式IIの化合物は、塩酸の如
き酸の存在下で相当するニトリルをメタノール、エタノ
ールまたはプロパノールの如きアルコールと反応させる
ことにより、または都合よくは塩化メチレン、テトラヒ
ドロフランもしくはジオキサンの如き溶媒中で相当する
アミドをトリエチルオキソニウム−テトラフルオロボレ
ートの如きトリアルキルオキソニウム塩と反応させるこ
とにより、または都合よくはピリジンもしくはジメチル
ホルムアミドの如き溶媒中で、相当するニトリルを硫化
水素と反応させ、続いて得られるチオアミドをアルキル
ハライドでアルキル化し、続いてこうして得られたイミ
ノエステルまたはイミノチオエステルをアンモニア、メ
チルアミンまたは相当する酸付加塩、例えば、炭酸アン
モニウムもしくは酢酸アンモニウムと反応させることに
より得られる。例えば、一般式IVの化合物は、水性溶
媒、例えば、水、水／テトラヒドロフランまたは水／メ
タノール中で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム
の如きアルカリ金属塩基の存在下で、または塩酸、硫酸
もしくはトリフルオロ酢酸の如き酸の存在下で相当する
エステルを開裂することにより得られる。一般式IVの化
合物（式中、Ｂはアルコキシカルボニル基またはベンジ
ルオキシカルボニル基により置換されたアミジノ基を表
す）は、例えば、相当するアミジノ化合物を相当するア
ルコキシカルボニルハライドまたはベンジルオキシカル
ボニルハライドと反応させ、その後、上記のエステル開
裂を行うことにより得られる。
【００４１】前記のように、一般式Ｉの新規な環状イミ
ノ誘導体及びその塩、特に無機または有機の酸または塩
基とその生理学上許される塩は、有益な性質を有する。
こうして、一般式Ｉの新規の新規化合物は、有益な薬理
学的性質を有し、また炎症及び骨退化に対する抑制効果
を有することの他に、特に、抗血栓作用、抗凝集作用及
び腫瘍または転移の抑制作用を有する。例えば、一般式
Ｉの化合物を、以下のようにしてそれらの生物作用に関
して調べた。試験物質の経口投与後の血小板凝集の抑制
をアカゲザルについて半ビボで測定する。ナトロゾール
中に懸濁した試験物質の経口投与直前に、血液試料を動
物の肘脈から基準値として採取する。物質の投与後の特
定の時間に、新しい血液試料を採取し、以下のように試
験する。1:10の容積比で3.14％のクエン酸ナトリウムと
混合した全血を200gで15分間遠心分離する。上澄の血小
板に富む血漿を注意して除去する。赤血球に富む沈降物
から、血小板が減少された血漿を、4000g で10分間遠心
分離することにより上澄みとして得る。
【００４２】コラーゲン（ミュンヘンのホルモンケミ(H
ormonchemie)；血小板に富む血漿中２μg/mlの最終濃
度）によりこれらの半ビボ試料中で誘発された血小板凝
集を、ボーン(Born)及びクロス(Cross) の方法(J.Physi
ol.170、397(1964))を使用して光度測定する。基準値に
関して、物質の投与後の血液サンプリングの種々の時間
における凝集の抑制を測定するために、コラーゲン刺激
後に測定された血小板に富む血漿の最大の光透過率を基
準値と比較する。実施例１及び３の化合物は、夫々、８
時間以上及び４時間以上にわたって１mg/kg の経口投与
後にコラーゲンにより誘発された半ビボの血小板凝集を
抑制する。３mg/kg の経口投与後に実施例４の化合物は
８時間より長い時間にわたってコラーゲンにより誘発さ
れた半ビボの血小板凝集を抑制する。本発明の化合物は
良く寛容される。何となれば、例えば、マウスにおける
実施例１及び３の化合物のおよそのLD50は300mg/kg以上
であり、また実施例４の化合物のLD50は100mg/kg以上で
ある（夫々の場合、経口投与後）からである。
【００４３】細胞間の相互作用または細胞と基質の相互
作用に関するそれらの抑制作用に鑑みて、一般式Ｉの新
規な環状イミノ誘導体及びその生理学上許される塩は、
大小の細胞凝集物が生じる疾患または細胞と基質の相互
作用が役割を果たす疾患を治療または予防するのに適
し、例えば、静脈及び動脈の血栓、脳血管疾患、肺塞栓
症、心不全、動脈硬化、骨多孔症及び腫瘍の転移を治療
または予防すること、並びに細胞間の相互作用または細
胞と固体構造の相互作用の遺伝によりひき起こされた疾
患または後天性疾患の治療に適する。また、それらは、
血栓溶解薬または管腔内外の(transluminal)血管形成の
如き血管介入を伴う血栓の平行治療、またはショック、
乾癬、糖尿病及び炎症の治療に適する。
【００４４】上記の疾患の治療または予防に関して、投
与量は、毎日４回までの投与で、体重１kg当たり0.1 μ
g 〜30mg、好ましくは体重１kg当たり１μg 〜15mgであ
る。この目的のため、本発明により製造された式Ｉの化
合物は、必要によりその他の活性物質、例えば、トロン
ボキサンレセプター拮抗物質及びトロンボキサン合成イ
ンヒビターまたはこれらの組み合わせ、セロトニン拮抗
物質、α−レセプター拮抗物質、グリセロールトリニト
レートの如きアルキルニトレート、ホスホジエステラー
ゼインヒビター、プロスタサイクリン及びこれらの類縁
体、血栓溶解薬、例えば、tPA 、プロウロキナーゼ、ウ
ロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、または血液凝固阻止
薬、例えば、ヘパリン、デルマタンスルフェート、活性
プロテインＣ、ビタミンＫ拮抗物質、ヒルジン、トロン
ビンまたはその他の活性凝固因子のインヒビターと組み
合わせて、一種以上の不活性の通常の担体及び／または
希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、蔗
糖、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、
ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水／エ
タノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ステ
アリルアルコール、カルボキシメチルセルロースまたは
脂肪物質、例えば、硬質脂肪またはこれらの適当な混合
物と一緒に通常のガレン製剤、例えば、単純錠剤もしく
は被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液、溶液、スプレー
または座薬中に混入し得る。以下の実施例は本発明を説
明することを目的とする。
【００４５】
【実施例】出発化合物 ：例Ｉ （Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−５−
［（トリチルオキシ）メチル］−２−ピロリジノン 乾燥テトラヒドロフラン1600ml中（Ｓ）−５−［（トリ
チルオキシ）メチル］−２−ピロリジノン160gの溶液を
-65 ℃で35分以内にヘキサン中のブチルリチウムの2.5M
の溶液179 mlと混合する。-65 ℃で10分後に、乾燥テト
ラヒドロフラン100 ml中のベンジルクロロホルメート6
6.8mlの溶液を滴下して添加し、得られる混合物を１時
間攪拌する。次いで飽和食塩液200 mlを添加し、テトラ
ヒドロフランをロータリーエバポレーションにより除去
する。残渣を酢酸エチル3.5 リットルと水200 mlの間で
分配し、有機相を分離し、夫々、水及び食塩液で２回洗
浄する。有機相を分離し、乾燥し、ロータリーエバポレ
ーションにより濃縮する。粗生成物を少量のエタノール
で再結晶する。 収量：181g（理論値の82％）、 融点：103 〜105 ℃ Ｒf 値：0.53（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチ
ル=2:1) 計算値：Ｃ 78.19 Ｈ 5.95 Ｎ 2.85 実測値： 78.34 6.00 3.10
【００４６】例II （３Ｓ，５Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）−
３−［（tert. ブチルオキシ−カルボニル）メチル］−
５−［（トリチルオキシ）メチル］−２−ピロリジノン 乾燥テトラヒドロフラン200 ml中の（Ｓ）−１−（ベン
ジルオキシカルボニル）−５−［（トリチルオキシ）メ
チル］−２−ピロリジノン20.0g に、テトラヒドロフラ
ン中のリチウムヘキサメチルジシラジドの１モル溶液4
0.6mlを-65 ℃で滴下して添加する。10分後に、乾燥テ
トラヒドロフラン20ml中のtert. ブチルブロモアセテー
ト6.57mlの溶液を滴下して添加する。-65 ℃で２時間攪
拌した後、その混合物を０℃に加熱し、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液20mlを添加する。その混合物を減圧で蒸発
させ、残渣を酢酸エチル500 mlと混合し、水で２回抽出
し、飽和食塩液で１回抽出する。有機相を乾燥し、ロー
タリーエバポレーションにより濃縮し、残渣を、シクロ
ヘキサン／酢酸エチル=4:1を使用してシリカゲルカラム
でクロマトグラフィーにより精製する。 収量：20.0g （理論値の81％）、 Ｒf 値：0.66（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチ
ル=2:1) 計算値：Ｃ 75.35 Ｈ 6.49 Ｎ 2.31 実測値： 75.17 6.65 2.50
【００４７】例III （３Ｓ，５Ｓ）−３−［（tert. ブチルオキシカルボニ
ル）メチル］−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノ
ン tert. ブタノール1.6 リットル中の（３Ｓ，５Ｓ）−１
−（ベンジルオキシカルボニル）−３−［（tert. ブチ
ルオキシカルボニル）メチル］−５−［（トリチルオキ
シ）メチル］−２−ピロリジノン246gを、パラジウム
（活性炭に10％担持されたもの）50g を用いて５バール
の水素圧のもとに50℃で1.5 日にわたって水素化する。
次いでその混合物をアセトンで希釈し、触媒を濾別し、
濾液を蒸発させる。残渣を合計２リットルの石油エーテ
ルで３回に分けて攪拌する。残存する油を減圧で乾燥さ
せる。 収量：77.8g （理論値の84％）、 Ｒf 値：0.43（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール=1
5:1)
【００４８】例IV （３Ｓ，５Ｓ）−３−［（tert. ブチルオキシカルボニ
ル）メチル］−５−［（メタンスルホニルオキシ）メチ
ル］−２−ピロリジノン 塩化メチレン25ml中の（３Ｓ，５Ｓ）−３−［（tert.
ブチルオキシカルボニル）メチル］−５−ヒドロキシメ
チル−２−ピロリジノン2.7gに、０℃でメタンスルホン
酸クロリド1.76g を添加し、続いてトリエチルアミン1.
7gを滴下して添加する。氷で冷却しながら１時間攪拌
し、周囲温度で２時間攪拌した後、その混合物を氷水と
合わせ、有機相を分離し、２回水洗し、乾燥し、蒸発さ
せる。酢酸エチルで再結晶した後、2.35g （理論値の65
％）を得る。 融点：114 〜116 ℃ Ｒf 値：0.47（シリカゲル；トルエン／アセトン=1:3) 計算値：Ｃ 46.89 Ｈ 6.89 Ｎ 4.56 Ｓ 10.43 実測値： 46.90 6.79 4.84 10.17
【００４９】例Ｖ （３Ｓ，５Ｓ）−３−［（tert. ブチルオキシカルボニ
ル）メチル］−５−［（４’−シアノ−４−ビフェニリ
ル）オキシメチル］−２−ピロリジノン カリウムtert. ブトキシド3.4gを乾燥ジメチルホルムア
ミド150 ml中の４’−シアノ−４−ヒドロキシビフェニ
ル5.9gに添加する。周囲温度で１時間攪拌した後、（３
Ｓ，５Ｓ）−３−［（tert. ブチルオキシカルボニル）
メチル］−５−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］
−２−ピロリジノン9.2gを添加し、その混合物を周囲温
度で３日間攪拌する。その反応混合物を水550 mlに添加
し、その混合物を0.5 時間攪拌する。沈殿を吸引濾過
し、95％のエタノールで２回再結晶する。 収量：8.35g （理論値の68％）、 融点：159 〜160 ℃ Ｒf 値：0.64（シリカゲル；酢酸エチル)
【００５０】例VI （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビフェ
ニリル）オキシメチル］−３−［（メトキシカルボニ
ル）メチル］−２−ピロリジノン塩酸塩 （３Ｓ，５Ｓ）−３−［（tert. ブチルオキシカルボニ
ル）メチル］−５−［（４’−シアノ−４−ビフェニリ
ル）オキシメチル］−２−ピロリジノン0.9gを乾燥メタ
ノール50ml（これは氷で冷却しながら塩化水素ガスで飽
和されていた）に添加する。その反応混合物を若干の石
油エーテルで覆い、一夜攪拌する。それを蒸発により濃
縮し、残渣をメタノール11mlと合わせ、氷で冷却しなが
ら濃アンモニア水で約９のpHにする。周囲温度で３日間
攪拌した後、その混合物を蒸発させ、残渣を塩化メチレ
ン／メタノール(85:15)100mlと共に攪拌し、次いで濾過
し、濾液を蒸発により濃縮する。残渣を塩化メチレン／
tert. ブチルメチルエーテルと共に攪拌し、固形物を吸
引濾過し、乾燥させる。 収量：0.8g（理論値の87％）、 Ｒf 値：0.45（逆相シリカゲル(RP8) ；メタノール／５
％食塩水溶液=3:2)
【００５１】例VII （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−メトキシカルボニルア
ミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］−３−
［（メトキシカルボニル）メチル］−２−ピロリジノン 塩化メチレン200 ml中の（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’
−アミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］−３−
［（メトキシカルボニル）メチル］−２−ピロリジノン
塩酸塩2.0gの懸濁液に、メチルクロロホルメート480mg
を添加し、次いで0.2 モルの水酸化ナトリウム溶液50ml
を周囲温度で激しく攪拌しながら滴下して添加する。有
機相を分離し、２回水洗し、乾燥させ、蒸発させる。残
渣を、酢酸エチルそして酢酸エチル／メタノール(95:5)
を用いてシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけ
る。生成物を酢酸エチル15mlと共に加熱して沸騰させ、
その懸濁液を冷却し、固体を吸引濾過し、乾燥させる。 収量：430mg(理論値の21％）、 融点：183 〜184 ℃（分解） Ｒf 値：0.47（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール=9
7:3) 計算値：Ｃ 62.86 Ｈ 5.73 Ｎ 9.56 実測値： 62.60 5.85 9.55 同様にして下記の化合物を得る。 (1) （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−ベンジルオキシカ
ルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］
−３−［（メトキシカルボニル）メチル］−２−ピロリ
ジノン （テトラヒドロフラン中でベンジルクロロホルメートを
使用して行う） Ｒf 値：0.37（シリカゲル；酢酸エチル)
【００５２】例VIII （３Ｓ，５Ｓ）−３−カルボキシメチル−５−［（４’
−メトキシカルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）オ
キシメチル］−２−ピロリジノン （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−メトキシカルボニルア
ミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］−３−
［（メトキシカルボニル）メチル］−２−ピロリジノン
440mg をテトラヒドロフラン８mlと水４mlの混合物中に
懸濁させ、4Nの水酸化ナトリウム溶液0.75mlを周囲温度
で攪拌しながら添加する。周囲温度で30分間攪拌した
後、その反応混合物を氷酢酸で酸性にし、少量の水で希
釈する。沈殿を吸引濾過し、水洗し、乾燥させる。 収量：320mg(理論値の75％）、 Ｒf 値：0.68（逆相シリカゲル(RP8) ；メタノール／５
％食塩水溶液=6:4) 同様にして下記の化合物を得る。 (1) （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−ベンジルオキシカ
ルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］
−３−カルボキシメチル−２−ピロリジノン 融点：202 ℃（分解） Ｒf 値：0.44（逆相シリカゲル(RP8) ；メタノール／５
％食塩水溶液=6:4)
【００５３】例IX （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビフェ
ニリル）オキシメチル］−３−カルボキシメチル−２−
ピロリジノン メタノール200 ml中の（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−
アミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］−３−
［（メトキシカルボニル）メチル］−２−ピロリジノン
塩酸塩20g に、4Nの水酸化ナトリウム溶液37.5mlを添加
し、その混合物を周囲温度で６時間攪拌する。塩化アン
モニウム10.7g を添加し、続いて数分後に水200 mlを更
に添加し、その混合物を氷／水浴中で45分間攪拌する。
沈殿を吸引濾過し、夫々、メタノール及び水／メタノー
ル(2:1) で２回洗浄し、乾燥させる。 収量：15.2g(理論値の86％）、 融点：292 〜294 ℃（分解） Ｒf 値：0.63（逆相シリカゲル(RP8) ；メタノール／10
％食塩水溶液=6:4) 計算値：Ｃ 65.38 Ｈ 5.76 Ｎ 11.44 実測値： 65.20 5.80 11.54
【００５４】例Ｘ （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビフェ
ニリル）オキシメチル］−３−［（ネオペンチルオキシ
カルボニル）メチル］−２−ピロリジノン x 1.1 HCl x
0.5水 塩化水素ガスを液体ネオペンチルアルコール10g 中の
（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビフェ
ニリル）オキシメチル］−３−カルボキシメチル−２−
ピロリジノン1.1gの懸濁液に攪拌しながら通す。20分後
に、その反応混合物を60℃で更に１時間攪拌する。その
反応混合物を冷却した後ジエチルエーテルと混合し、沈
殿を吸引濾過し、デシケータ中で水酸化カリウム次に濃
硫酸で乾燥させる。粗生成物を塩化メチレンに吸収さ
せ、穏やかに加熱し、濾過し、濾液を蒸発させる。残渣
をアセトン／ジエチルエーテルと共に攪拌し、吸引濾過
し、ジエチルエーテルで洗浄し、デシケータ中で水酸化
ナトリウム次に濃硫酸で乾燥させる。 収量：1.14g(理論値の80％）、 Ｒf 値：0.24（逆相シリカゲル(RP8) ；メタノール／５
％食塩水溶液=6:4) 計算値：Ｃ 61.70 Ｈ 6.86 Ｎ 8.63 Cl 8.01 実測値： 61.98 7.14 8.43 7.87 質量スペクトル：(M+H) + =438
【００５５】同様にして下記の化合物を得る。 (1) （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［（イソブチルオキ
シカルボニル）メチル］−２−ピロリジノン塩酸塩 Ｒf 値：0.26（逆相シリカゲル(RP8) ；メタノール／５
％食塩水溶液=6:4) 質量スペクトル：(M+H) + =424 (2) （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［（ベンジルオキシ
カルボニル）メチル］−２−ピロリジノン x 1.05HCl x
0.5水 Ｒf 値：0.19（逆相シリカゲル(RP8) ；メタノール／５
％食塩水溶液=6:4) 計算値：Ｃ 64.24 Ｈ 5.80 Ｎ 8.32 Cl 7.37 実測値： 64.38 5.73 8.20 7.42 質量スペクトル：(M+H) + =458 (3) （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［（エチルオキシカ
ルボニル）メチル］−２−ピロリジノン塩酸塩 Ｒf 値：0.54（逆相シリカゲル(RP8) ；メタノール／10
％食塩水溶液=6:4) (4) （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［（イソプロピルオ
キシカルボニル）メチル］−２−ピロリジノン塩酸塩 Ｒf 値：0.49（逆相シリカゲル(RP8) ；メタノール／10
％食塩水溶液=6:4) (5) （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［（プロピルオキシ
カルボニル）メチル］−２−ピロリジノン塩酸塩
【００５６】実施例１ （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アセトキシメチルオキ
シカルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチ
ル］−３−［（メトキシカルボニル）メチル］−２−ピ
ロリジノン （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビフェ
ニリル）オキシメチル］−３−［（メトキシカルボニ
ル）メチル］−２−ピロリジノン塩酸塩1.06g 、アセト
キシメチル−（４−ニトロフェニル）カーボネート800m
g 及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミン726mg を周囲
温度で塩化メチレン80ml中で20時間攪拌する。その反応
混合物を水洗し、0.1Nの水酸化ナトリウム溶液40mlで洗
浄し、再度水洗する。次いで有機相を分離し、乾燥し、
蒸発させる。残渣を、塩化メチレン／メタノール(97:3)
を使用してシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにか
ける。生成物を温めたtert. ブチルメチルエーテルと共
に短時間攪拌し、次いで吸引濾過し、乾燥させる。 収量：380mg(理論値の30％）、 Ｒf 値：0.25（シリカゲル；塩化メチレン／メタノール
=95:5) 計算値：Ｃ 60.36 Ｈ 5.47 Ｎ 8.45 実測値： 60.33 5.87 8.07 質量スペクトル：(M+H) + =498
【００５７】同様にして下記の化合物を得る。 (1) （３Ｓ，５Ｓ）−５−［［４’−（１−アセトキシ
エチル）オキシカルボニルアミジノ−４−ビフェニリ
ル］オキシメチル］−３−［（メトキシカルボニル）メ
チル］−２−ピロリジノン x 0.75 水 Ｒf 値：0.36（シリカゲル；塩化メチレン／アセトン=6
5:35) 計算値：Ｃ 59.48 Ｈ 5.86 Ｎ 8.00 実測値： 59.38 5.73 8.02 質量スペクトル：(M+H) + =512 (2) （３Ｓ，５Ｓ）−５−［［４’−（１−アセトキシ
エチル）オキシカルボニルアミジノ−４−ビフェニリ
ル］オキシメチル］−３−［（エトキシカルボニル）メ
チル］−２−ピロリジノン (3) （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アセトキシメチル
オキシカルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシ
メチル］−３−［（エトキシカルボニル）メチル］−２
−ピロリジノン (4) （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アセトキシメチル
オキシカルボニルアミジノ−４−ビフェニリル］オキシ
メチル］−３−［（イソプロポキシカルボニル）メチ
ル］−２−ピロリジノン (5) （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アセトキシメチル
オキシカルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシ
メチル］−３−［（ベンジルオキシカルボニル）メチ
ル］−２−ピロリジノン (6) （３Ｓ，５Ｓ）−３−［（メトキシカルボニル）メ
チル］−５−［（４’−ピバロイルオキシメチルオキシ
カルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチ
ル］−２−ピロリジノン (7) （３Ｓ，５Ｓ）−３−［（エトキシカルボニル）メ
チル］−５−［（４’−ピバロイルオキシメチルオキシ
カルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチ
ル］−２−ピロリジノン
【００５８】(8) （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−ブチ
リルオキシメチルオキシカルボニルアミジノ−４−ビフ
ェニリル）オキシメチル］−３−［（メトキシカルボニ
ル）メチル］−２−ピロリジノン (9) （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アセトキシメチル
オキシカルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシ
メチル］−３−［（プロポキシカルボニル）メチル］−
２−ピロリジノン (10)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アセトキシメチル
オキシカルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシ
メチル］−３−［（ピバロイルオキシメチルオキシカル
ボニル）メチル］−２−ピロリジノン (11)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アセトキシメチル
オキシカルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）スルホ
ニルメチル］−３−［（メトキシカルボニル）メチル］
−１−（３−フェニルプロピル）−２−ピロリジノン (12)（３Ｓ，５Ｓ）−３−［（シクロヘキシルオキシカ
ルボニル）メチル］−５−［（４’−プロピオニルオキ
シメチルオキシカルボニルアミジノ−４−ビフェニリ
ル）オキシメチル］−２−ピロリジノン (13)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−イソブチリルオキ
シメチルオキシカルボニルアミジノ−４−ビフェニリ
ル）スルホニルメチル］−３−［（メトキシカルボニ
ル）メチル］−２−ピロリジノン (14)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アセトキシメチル
オキシカルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシ
メチル］−３−［（ネオペンチルオキシカルボニル）メ
チル］−２−ピロリジノン (15)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アセトキシメチル
オキシカルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシ
メチル］−３−［（イソブチルオキシカルボニル）メチ
ル］−２−ピロリジノン
【００５９】実施例２ （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−ベンジルオキシカルボ
ニルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］−３
−［［［１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）エチル］オキシカルボニル］メチル］−２−ピロリ
ジノン （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−ベンジルオキシカルボ
ニルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］−３
−カルボキシメチル−２−ピロリジノン900mg、（１−
クロロエチル）−シクロヘキシルカーボネート750mg 、
炭酸カリウム500mg 及びスパチュラの先の量のヨウ化ナ
トリウムを周囲温度でジメチルスルホキシド８ml中で３
日間攪拌する。その混合物を氷水と合わせ、沈殿を吸引
濾過し、水洗する。湿った沈殿を酢酸エチルに吸収さ
せ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、ロータリーエ
バポレーションにより濃縮する。残渣をジエチルエーテ
ルと共に攪拌し、固体生成物を吸引濾過し、ジエチルエ
ーテルで洗浄し、乾燥させる。 収量：1.5g( 理論値の95％）、 Ｒf 値：0.60（シリカゲル；塩化メチレン／アセトン=6
5:35)
【００６０】同様にして下記の化合物を得る。 (1) （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−ベンジルオキシカ
ルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］
−３−［［［１−（エチルオキシカルボニルオキシ）エ
チル］オキシカルボニル］メチル］−２−ピロリジノン Ｒf 値：0.43（シリカゲル；塩化メチレン／アセトン=6
5:35) (2) （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−ベンジルオキシカ
ルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］
−３−［（ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル）
メチル］−２−ピロリジノン Ｒf 値：0.52（シリカゲル；塩化メチレン／アセトン=6
5:35) (3) （３Ｓ，５Ｓ）−３−［（アセトキシメチルオキシ
カルボニル）メチル］−５−［（４’−ベンジルオキシ
カルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチ
ル］−２−ピロリジノン (4) （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−ベンジルオキシカ
ルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］
−３−［（ブチリルオキシメチルオキシカルボニル）メ
チル］−２−ピロリジノン (5) （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−ベンジルオキシカ
ルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］
−３−［（イソブチリルオキシメチルオキシカルボニ
ル）メチル］−２−ピロリジノン
【００６１】(6) （３Ｓ，５Ｓ）−３−［［（１−アセ
トキシエチル）オキシカルボニル］メチル］−５−
［（４’−ベンジルオキシカルボニルアミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−２−ピロリジノン (7) （３Ｓ，５Ｓ）−３−［（ベンゾイルオキシメチル
オキシカルボニル）メチル］−５−［（４’−ベンジル
オキシカルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシ
メチル］−２−ピロリジノン (8) （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−ベンジルオキシカ
ルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］
−３−［［（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）
メチルオキシカルボニル］メチル］−２−ピロリジノン (9) （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−ベンジルオキシカ
ルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］
−３−［［（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）
メチルオキシカルボニル］メチル］−２−ピロリジノン (10)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−ベンジルオキシカ
ルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］
−１−フェニル−３−［（ピバロイルオキシメチルオキ
シカルボニル）メチル］−２−ピロリジノン
【００６２】(11)（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−
［（４’−ベンジルオキシカルボニルアミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［（ピバロイルオキ
シメチルオキシカルボニル）メチル］−２−ピロリジノ
ン (12)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−ベンジルオキシカ
ルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］
−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］
−３−［（ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル）
メチル］−２−ピロリジノン (13)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−ベンジルオキシカ
ルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］
−１−（２−メトキシエチル）−３−［（ピバロイルオ
キシメチルオキシカルボニル）メチル］−２−ピロリジ
ノン (14)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−ベンジルオキシカ
ルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］
−１−［（モルホリノ−Ｎ−カルボニル）メチル］−３
−［（ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル）メチ
ル］−２−ピロリジノン (15)（３Ｓ，５Ｓ）−１−アセチル−５−［（４’−ベ
ンジルオキシカルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）
オキシメチル］−３−［［［１−（エチルオキシカルボ
ニルオキシ）エチル］オキシカルボニル］メチル］−ピ
ロリジン
【００６３】(16)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−ベン
ジルオキシカルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）オ
キシメチル］−３−［［［１−（エチルオキシカルボニ
ルオキシ）エチル］オキシカルボニル］メチル］−１−
メタンスルホニル−ピロリジン (17)（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンゾイル−５−［（４’−
ベンジルオキシカルボニルアミジノ−４−ビフェニリ
ル）オキシメチル］−３−［［［１−（エチルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル］オキシカルボニル］メチル］
−ピロリジン (18)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−ベンジルオキシカ
ルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］
−３−［［［１−（ピバロイルオキシ）ブチル］オキシ
カルボニル］メチル］−２−ピロリジノン (19)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−ベンジルオキシカ
ルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］
−３−［［［１−（ブチオキシカルボニルオキシ）エチ
ル］オキシカルボニル］メチル］−２−ピロリジノン (20)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−ベンジルオキシカ
ルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］
−３−［［（シクロヘキシルカルボニルオキシメチル）
オキシカルボニル］メチル］−２−ピロリジノン
【００６４】(21)（３Ｒ，Ｓ；４Ｒ，Ｓ）−４−
［（４’−ベンジルオキシカルボニルアミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−メチル−３−［（ピ
バロイルオキシメチルオキシカルボニル）メチル］−２
−ピロリジノン (22)（３Ｒ，Ｓ；４Ｒ，Ｓ）−４−［（４’−ベンジル
オキシカルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）カルボ
ニルアミノメチル］−３−［［［１−（エチルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル］オキシカルボニル］メチル］
−２−ピロリジノン (23)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−ベンジルオキシカ
ルボニルアミジノ−３−フルオロ−４−ビフェニリル）
オキシメチル］−３−［（ピバロイルオキシメチルオキ
シカルボニル）メチル］−２−ピロリジノン (24)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（７−ベンジルオキシカル
ボニルアミジノ−９，10−ジヒドロ−２−フェナントレ
ニル）オキシメチル］−３−［［［１−（シクロヘキシ
ルオキシカルボニルオキシ）エチル］オキシカルボニ
ル］メチル］−２−ピロリジノン (25)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（７−ベンジルオキシカル
ボニルアミジノ−２−フルオレニル）オキシメチル］−
３−［（ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル）メ
チル］−２−ピロリジノン
【００６５】(26)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−メト
キシカルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシメ
チル］−３−［（ピバロイルオキシメチルオキシカルボ
ニル）メチル］−２−ピロリジノン x 0.5水 Ｒf 値：0.35（シリカゲル；塩化メチレン／アセトン=6
5:35) 計算値：Ｃ 61.30 Ｈ 6.25 Ｎ 7.66 実測値： 61.40 6.20 7.38 質量スペクトル：(M+H) + =540 (27)（３Ｓ，５Ｓ）−３−［［［１−（エチルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル］オキシカルボニル］メチル］
−５−［（４’−メトキシカルボニルアミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−２−ピロリジノン (28)（３Ｓ，５Ｓ）−３−［［［１−（シクロヘキシル
オキシカルボニルオキシ）エチル］オキシカルボニル］
メチル］−５−［（４’−メトキシカルボニルアミジノ
−４−ビフェニリル）オキシメチル］−２−ピロリジノ
ン (29)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−エトキシカルボニ
ルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］−３−
［（ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル）メチ
ル］−２−ピロリジノン (30)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−ベンジルオキシカ
ルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］
−３−［［［１−（プロピオニルオキシ）エチル］オキ
シカルボニル］メチル］−２−ピロリジノン
【００６６】(31)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−ベン
ジルオキシカルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）オ
キシメチル］−３−［［［１−（シクロヘプチルオキシ
−カルボニルオキシ）エチル］オキシカルボニル］メチ
ル］−２−ピロリジノン (32)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−ベンジルオキシカ
ルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］
−３−［［［１−（イソプロピルオキシカルボニルオキ
シ）エチル］オキシカルボニル］メチル］−２−ピロリ
ジノン (33)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−ベンジルオキシカ
ルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］
−３−［［［１−（イソブチルオキシカルボニルオキ
シ）エチル］オキシカルボニル］メチル］−２−ピロリ
ジノン (34)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−ベンジルオキシカ
ルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］
−３−［［［１−（tert. ブチルオキシカルボニルオキ
シ）エチル］オキシカルボニル］メチル］−２−ピロリ
ジノン (35)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−ベンジルオキシカ
ルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］
−３−［［［１−（プロピルオキシカルボニルオキシ）
エチル］オキシカルボニル］メチル］−２−ピロリジノ
ン
【００６７】実施例３ （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビフェ
ニリル）オキシメチル］−３−［［［１−（シクロヘキ
シルオキシカルボニルオキシ）エチル］オキシカルボニ
ル］メチル］−２−ピロリジノン x 1.1 HCl x 0.5水 ジメチルホルムアミド10mlに溶解した（３Ｓ，５Ｓ）−
５−［（４’−ベンジルオキシカルボニルアミジノ−４
−ビフェニリル）オキシメチル］−３−［［［１−（シ
クロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル］オキシ
カルボニル］メチル］−２−ピロリジノン1.1gを0.5Nの
塩酸3.26mlと混合し、周囲温度で3.4 バールの水素圧の
もとに0.2gのパラジウム／木炭（10％のパラジウム）で
水素化する。2.5 時間後に、その混合物を吸引濾過し、
濾液を飽和食塩液と合わせ、テトラヒドロフランで３回
抽出する。合わせた有機相を飽和食塩液で洗浄し、濾過
し、蒸発させる。残渣をジエチルエーテルと共に攪拌
し、上澄み液をデカントして除く。残渣をデシケーター
中で濃硫酸、次に水酸化カリウムで乾燥させる。次いで
それをジエチルエーテルですり砕き、吸引濾過し、ジエ
チルエーテルで洗浄し、乾燥させる。 収量：700mg(理論値の75％）、 Ｒf 値：0.16（逆相シリカゲル(RP8) ；メタノール／５
％食塩水溶液=6:4) 計算値：Ｃ 59.37 Ｈ 6.37 Ｎ 7.16 Cl 6.65 実測値： 58.94 6.45 7.14 6.77 質量スペクトル：(M+H) + =538
【００６８】同様にして下記の化合物を得る。 (1) （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［［［１−（エチル
オキシカルボニルオキシ）エチル］オキシカルボニル］
メチル］−２−ピロリジノン x 1.05 HCl x 0.5 水 Ｒf 値：0.34（逆相シリカゲル(RP8) ；メタノール／５
％食塩水溶液=6:4) 計算値：Ｃ 56.57 Ｈ 5.90 Ｎ 7.92 Cl 7.01 実測値： 56.51 5.93 7.88 7.10 質量スペクトル：(M+H) + =484 (2) （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［（ピバロイルオキ
シメチルオキシカルボニル）メチル］−２−ピロリジノ
ン x 1.1 HCl x 0.5水 Ｒf 値：0.30（逆相シリカゲル(RP8) ；メタノール／５
％食塩水溶液=6:4) 計算値：Ｃ 58.85 Ｈ 6.29 Ｎ 7.92 Cl 7.35 実測値： 58.69 6.21 7.75 7.40 質量スペクトル：(M+H) + =482 (3) （３Ｓ，５Ｓ）−３−［（アセトキシメチルオキシ
カルボニル）メチル］−５−［（４’−アミジノ−４−
ビフェニリル）オキシメチル］−２−ピロリジノン塩酸
塩 (4) （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［（ブチリルオキシ
メチルオキシカルボニル）メチル］−２−ピロリジノン
塩酸塩 (5) （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［（イソブチリルオ
キシメチルオキシカルボニル）メチル］−２−ピロリジ
ノン塩酸塩
【００６９】(6) （３Ｓ，５Ｓ）−３−［［（１−アセ
トキシエチル）オキシカルボニル］メチル］−５−
［（４’−アミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチ
ル］−２−ピロリジノン塩酸塩 (7) （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［（ベンゾイルオキ
シメチルオキシカルボニル）メチル］−２−ピロリジノ
ン塩酸塩 (8) （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［［（シクロヘキシ
ルオキシカルボニルオキシ）メチルオキシカルボニル］
メチル］−２−ピロリジノン塩酸塩 (9) （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４−アミジノ−４−ビフ
ェニリル）オキシメチル］−３−［［（シクロペンチル
オキシカルボニルオキシ）メチルオキシカルボニル］メ
チル］−２−ピロリジノン塩酸塩 (10)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−１−フェニル−３−
［（ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル）メチ
ル］−２−ピロリジノン塩酸塩
【００７０】(11)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミ
ジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］−１−ベンジ
ル−３−［（ピバロイルオキシメチルオキシカルボニ
ル）メチル］−２−ピロリジノン塩酸塩 (12)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−１−［２−（３，４−ジ
メトキシフェニル）エチル］−３−［（ピバロイルオキ
シメチルオキシカルボニル）メチル］−２−ピロリジノ
ン塩酸塩 (13)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−１−（２−メトキシエチ
ル）−３−［（ピバロイルオキシメチルオキシカルボニ
ル）メチル］−２−ピロリジノン塩酸塩 (14)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−１−［（モルホリノ−Ｎ
−カルボニル）メチル］−３−［（ピバロイルオキシメ
チルオキシカルボニル）メチル］−２−ピロリジノン塩
酸塩 (15)（３Ｓ，５Ｓ）−１−アセチル−５−［（４’−ア
ミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］−３−
［［［１−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル］
オキシカルボニル］メチル］−ピロリジン塩酸塩
【００７１】(16)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミ
ジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］−３−
［［［１−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル］
オキシカルボニル］メチル］−１−メタンスルホニル−
ピロリジン塩酸塩 (17)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−１−ベンゾイル−３−
［［［１−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル］
オキシカルボニル］メチル］−ピロリジン塩酸塩 (18)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［［１−（ピバロイ
ルオキシ）ブチル］オキシカルボニルメチル］−２−ピ
ロリジノン塩酸塩 (19)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［［［１−（ブチル
オキシカルボニルオキシ）エチル］オキシカルボニル］
メチル］−２−ピロリジノン塩酸塩 (20)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［［（シクロヘキシ
ルカルボニルオキシメチル）オキシカルボニル］メチ
ル］−２−ピロリジノン塩酸塩
【００７２】(21)（３Ｒ，Ｓ；４Ｒ，Ｓ）−４−
［（４’−アミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチ
ル］−３−メチル−３−［（ピバロイルオキシメチルオ
キシカルボニル）メチル］−２−ピロリジノン塩酸塩 (22)（３Ｒ，Ｓ；４Ｒ，Ｓ）−４−［（４’−アミジノ
−４−ビフェニリル）カルボニルアミノメチル］−３−
［［［１−（エチルオキシカルボニルオキシ）エチル］
オキシカルボニル］メチル］−２−ピロリジノン塩酸塩 (23)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−３−フ
ルオロ−４−ビフェニリル）オキシメチル］−３−
［［（ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル）メチ
ル］−２−ピロリジノン塩酸塩 (24)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（７−アミジノ−９，10−
ジヒドロ−２−フェナントレニル）オキシメチル］−３
−［［［１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）エチル］オキシカルボニル］メチル］−２−ピロリ
ジノン塩酸塩 (25)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（７−アミジノ−２−フル
オレニル）オキシメチル］−３−［（ピバロイルオキシ
メチルオキシカルボニル）メチル］−２−ピロリジノン
塩酸塩
【００７３】(26)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミ
ジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］−３−
［［［１−（プロピオニルオキシ）エチル］オキシカル
ボニル］メチル］−２−ピロリジノン塩酸塩 (27)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［［［１−（シクロ
ヘプチルオキシカルボニルオキシ）エチル］オキシカル
ボニル］メチル］−２−ピロリジノン塩酸塩 (28)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［［［１−（イソプ
ロピルオキシカルボニルオキシ）エチル］オキシカルボ
ニル］メチル］−２−ピロリジノン塩酸塩 (29)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［［［１−（イソブ
チルオキシカルボニルオキシ）エチル］オキシカルボニ
ル］メチル］−２−ピロリジノン塩酸塩 (30)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［［［１−（tert.
ブチルオキシカルボニルオキシ）エチル］オキシカルボ
ニル］メチル］−２−ピロリジノン塩酸塩 (31)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［［［１−（プロピ
ルオキシカルボニルオキシ）エチル］オキシカルボニ
ル］メチル］−２−ピロリジノン塩酸塩
【００７４】実施例４ （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビフェ
ニリル）オキシメチル］−３−［（シクロヘキシルオキ
シカルボニル）メチル−２−ピロリジノン x 1.05 HCl
x 0.5 水 塩化水素ガスをシクロヘキサノール15ml中の（３Ｓ，５
Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビフェニリル）オ
キシメチル］−３−カルボキシメチル−２−ピロリジノ
ン1.5gの懸濁液に攪拌しながら通す。次いでその反応混
合物を70℃で２時間攪拌し、その間、塩化水素ガスをそ
れに時々通す。その反応混合物を冷却し、エーテルと混
合し、沈殿を吸引濾過し、デシケーター中で水酸化カリ
ウム、次に濃硫酸で乾燥させる。粗生成物を塩化メチレ
ン400 mlに吸収させ、濾過し、蒸発により濃縮する。残
渣をアセトン／ジエチルエーテルと共に攪拌し、吸引濾
過し、ジエチルエーテルで洗浄し、デシケーター中で乾
燥させ、40℃で乾燥器中で乾燥させる。 収量：1.7g（理論値の85％）、 Ｒf 値：0.26（逆相シリカゲル(RP8) ；メタノール／５
％食塩水溶液=6:4) 計算値：Ｃ 62.85 Ｈ 6.70 Ｎ 8.46 Cl 7.49 実測値： 62.88 6.76 8.45 7.52 質量スペクトル：(M+H) + =450
【００７５】同様にして下記の化合物を得る。 (1) （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［（シクロヘキシル
メチルオキシカルボニル）メチル］−２−ピロリジノン
x 1.08 HCl x 0.5 水 Ｒf 値：0.18（逆相シリカゲル(RP8) ；メタノール／５
％食塩水溶液=6:4) 計算値：Ｃ 63.34 Ｈ 6.91 Ｎ 8.21 Cl 7.48 実測値： 63.16 7.01 8.29 7.61 質量スペクトル：(M+H) + =464 (2) （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［（シクロペンチル
オキシカルボニル）メチル］−２−ピロリジノンx 1.05
HCl x 0.5 水 Ｒf 値：0.27（逆相シリカゲル(RP8) ；メタノール／５
％食塩水溶液=6:4) 計算値：Ｃ 62.19 Ｈ 6.48 Ｎ 8.70 Cl 7.71 実測値： 62.05 6.70 8.82 7.79 質量スペクトル：(M+H) + =436 (3) （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［（シクロヘプチル
オキシカルボニル）メチル］−２−ピロリジノンx 1.1
HCl x 1水 Ｒf 値：0.16（逆相シリカゲル(RP8) ；メタノール／５
％食塩水溶液=6:4) 計算値：Ｃ 62.16 Ｈ 6.97 Ｎ 8.05 Cl 7.48 実測値： 62.33 7.15 7.96 7.63 (4) （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［（シクロオクチル
オキシカルボニル）メチル］−２−ピロリジノン塩酸塩 (5) （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［［（Ｎ−メチルピ
ペリジン−４−イル）オキシカルボニル］メチル］−２
−ピロリジノン二塩酸塩
【００７６】(6) （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミ
ジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］−３−
［［［（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル］オキ
シカルボニル］メチル］−２−ピロリジノン塩酸塩 (7) （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［［［２−（シクロ
ヘキシル）エチル］オキシカルボニル］メチル］−２−
ピロリジノン塩酸塩 (8) （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［［（２−シクロペ
ンチルメチル）オキシカルボニル］メチル］−２−ピロ
リジノン塩酸塩 (9) （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［［（シクロヘプチ
ルメチル）オキシカルボニル］メチル］−２−ピロリジ
ノン塩酸塩 (10)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［［（Ｎ−メチルピ
ペリジン−３−イル）オキシカルボニル］メチル］−２
−ピロリジノン塩酸塩
【００７７】(11)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミ
ジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］−３−
［［（Ｎ−エチルピペリジン−４−イル）オキシカルボ
ニル］メチル］−２−ピロリジノン二塩酸塩 (12)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［［［（Ｎ−メチル
ピロリジン−２−イル）メチル］オキシカルボニル］メ
チル］−２−ピロリジノン二塩酸塩 (13)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［［（テトラヒドロ
フラン−３−イル）オキシカルボニル］メチル］−２−
ピロリジノン塩酸塩 (14)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［［（２−メチルシ
クロヘキシル）オキシカルボニル］メチル］−２−ピロ
リジノン塩酸塩 (15)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［［（３−メチルシ
クロヘキシル）オキシカルボニル］メチル］−２−ピロ
リジノン塩酸塩
【００７８】(16)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミ
ジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］−３−
［［（４−メチルシクロヘキシル）オキシカルボニル］
メチル］−２−ピロリジノン塩酸塩 (17)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［［（３，５−ジメ
チルシクロヘキシル）オキシカルボニル］メチル］−２
−ピロリジノン塩酸塩 (18)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［［（３，３，５−
トリメチルシクロヘキシル）オキシカルボニル］メチ
ル］−２−ピロリジノン塩酸塩 (19)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［［（３，３，５，
５−テトラメチルシクロヘキシル）オキシカルボニル］
メチル］−２−ピロリジノン塩酸塩 (20)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［［（４−エチルシ
クロヘキシル）オキシカルボニル］メチル］−２−ピロ
リジノン塩酸塩
【００７９】(21)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミ
ジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］−３−
［［（４−イソプロピルシクロヘキシル）オキシカルボ
ニル］メチル］−２−ピロリジノン塩酸塩 (22)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［［（４−tert. ブ
チルシクロヘキシル）オキシカルボニル］メチル］−２
−ピロリジノン塩酸塩 (23)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［（メチルオキシカ
ルボニル）メチル］−２−ピロリジノン塩酸塩 (24)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［［（４−メトキシ
シクロヘキシル）オキシカルボニル］メチル］−２−ピ
ロリジノン塩酸塩 (25)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［［（４−エトキシ
シクロヘキシル）オキシカルボニル］メチル］−２−ピ
ロリジノン塩酸塩
【００８０】(26)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミ
ジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］−３−
［［（４−ジメチルアミノシクロヘキシル）オキシカル
ボニル］メチル］−２−ピロリジノン二塩酸塩 (27)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［［（４−トリフル
オロメチルシクロヘキシル）オキシカルボニル］メチ
ル］−２−ピロリジノン塩酸塩 (28)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［［［（３−メチル
ノルボルナン−２−イル）メチル］オキシカルボニル］
メチル］−２−ピロリジノン塩酸塩 (29)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［［（２−ノルボル
ニル）オキシカルボニル］メチル］−２−ピロリジノン
塩酸塩 (30)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［（ミルタニルオキ
シカルボニル）メチル］−２−ピロリジノン塩酸塩 (31)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［［［２−（６，６
−ジメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−イ
ル）エチル］オキシカルボニル］メチル］−２−ピロリ
ジノン塩酸塩 (32)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［（シンナミルオキ
シカルボニル）メチル］−２−ピロリジノン塩酸塩 (33)（３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−アミジノ−４−ビ
フェニリル）オキシメチル］−３−［［（２−インダニ
ル）オキシカルボニル］メチル］−２−ピロリジノン塩
酸塩
【００８１】実施例５ （３Ｓ，５Ｓ）−３−［（シクロヘキシルオキシカルボ
ニル）メチル］−５−［（４’−メトキシカルボニルア
ミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］−２−ピロ
リジノン テトラヒドロフラン30mlと水５ml中の（３Ｓ，５Ｓ）−
５−［（４’−アミジノ−４−ビフェニリル）オキシメ
チル］−３−［（シクロヘキシルオキシカルボニル）メ
チル］−２−ピロリジノン x 1.05 HCl x 0.5 水1.1gの
混合物に、メチルクロロホルメート0.2 mlを添加し、次
いで0.5Nの水酸化ナトリウム溶液9.6 mlを攪拌しながら
滴下して添加する。その反応混合物を蒸発させ、氷水と
混合し、固形物を吸引濾過し、乾燥させる。酢酸エチル
を使用してシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにか
けた後、固体物質を得、これを酢酸エチル20mlと共に沸
騰させる。冷却後、混合物を吸引濾過し、ジエチルエー
テルで洗浄し、乾燥させる。 収量：570mg （理論値の50％）、 Ｒf 値：0.27（シリカゲル；酢酸エチル) 計算値：Ｃ 66.26 Ｈ 6.55 Ｎ 8.28 実測値： 65.96 6.54 8.37 質量スペクトル：(M+H) + =508
【００８２】同様にして下記の化合物を得る。 (1) （３Ｓ，５Ｓ）−３−［（シクロヘキシルメチルオ
キシカルボニル）メチル］−５−［（４’−エトキシカ
ルボニルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］
−２−ピロリジノン (2) （３Ｓ，５Ｓ）−３−［（シクロペンチルオキシカ
ルボニル）メチル］−５−［（４’−メトキシカルボニ
ルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］−２−
ピロリジノン (3) （３Ｓ，５Ｓ）−３−［（シクロヘプチルオキシカ
ルボニル）メチル］−５−［（４’−メトキシカルボニ
ルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］−２−
ピロリジノン (4) （３Ｓ，５Ｓ）−３−［（シクロオクチルオキシカ
ルボニル）メチル］−５−［（４’−メトキシカルボニ
ルアミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチル］−２−
ピロリジノン
【００８３】実施例６ （３Ｓ，５Ｓ）−５−［（４’−（Ｏ，Ｏ’−ジエチル
ホスホノ）アミジノ−４−ビフェニリル）オキシメチ
ル］−３−［（メトキシカルボニル）メチル］−２−ピ
ロリジノン テトラヒドロフラン20mlと水２ml中の（３Ｓ，５Ｓ）−
５−［（４’−アミジノ−４−ビフェニリル）オキシメ
チル］−３−［（メトキシカルボニル）メチル］−２−
ピロリジノン−トルエンスルホネート1.1gの混合物に、
ジエチルホスフェートクロリド380mg を添加し、次いで
0.5Nの水酸化ナトリウム溶液8.4 mlを攪拌しながら滴下
して添加する。若干多い量のジエチルホスフェートクロ
リド及び水酸化ナトリウム溶液を添加し、その混合物を
再度攪拌する。有機溶媒をロータリーエバポレーション
により除去し、水相をデカントして除き、油状残渣を、
塩化メチレン／メタノール(95:5)を使用してシリカゲル
カラムでクロマトグラフィーにより精製する。 収量：0.47g （理論値の45％）、 Ｒf 値：0.13（逆相シリカゲル(RP8) ；メタノール／５
％食塩水溶液=6:4) 計算値：Ｃ 58.02 Ｈ 6.23 Ｎ 8.12 実測値： 57.88 6.42 8.30 質量スペクトル：(M+H) + =517
【００８４】実施例７ １ml当たり活性物質2.5mg を含む乾燥アンプル 組成： 活性物質 2.5mg マンニトール 50.0mg 注射用の水 1.0mlまで添加 調製：活性物質及びマンニトールを水に溶解する。その
溶液をアンプルに移した後、それを凍結乾燥する。使用
の時点で、その溶液に注射用の水を補給する。
【００８５】実施例８ 調製：(1) 、(2) 及び(3) を一緒に混合し、(4) の水溶
液でグラニュールにする。(5) を乾燥グラニュールに添
加する。この混合物から、二層の(biplanar)、両面で刻
み、一面にノッチを付けた圧縮錠剤を製造する。錠剤の
直径：９mm。
【００８６】実施例９ 調製：(1) 、(2) 及び(3) を一緒に混合し、(4) の水溶
液でグラニュールにする。(5) を乾燥グラニュールに添
加する。この混合物から、二層の、両面で刻み、一面に
ノッチを付けた圧縮錠剤を製造する。錠剤の直径：12m
m。
【００８７】実施例10 調製：(1) を(3) と共にすり砕く。このすり砕いた物質
を(2) と(4) の混合物に添加し、充分に混合する。この
粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ３の硬質ゼラチ
ンの細長いカプセルに詰める。
【００８８】実施例11 調製：(1) を(3) と共にすり砕く。このすり砕いた物質
を(2) と(4) の混合物に添加し、充分に混合する。この
粉末混合物をカプセル充填機中でサイズ０の硬質ゼラチ
ンの細長いカプセルに詰める。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 Ｃ０７Ｄ 207/08 Ｃ０７Ｄ 207/08 207/27 207/27 Ｚ 401/12 401/12 405/12 405/12 Ｃ０７Ｆ 9/572 Ｃ０７Ｆ 9/572 Ｚ (72)発明者 ヘルムート ピーペル ドイツ連邦共和国 ヴェー7950 ビベラ ッハ １ カッペレンヴェーク ５ (72)発明者 ギュンター リンツ ドイツ連邦共和国 ヴェー7950 ビベラ ッハ １ エルレンヴェーク ８ (72)発明者 ヨハネス ヴァイゼンベルガー ドイツ連邦共和国 ヴェー7950 ビベラ ッハ １ ハイドゥンヴェーク ５ (72)発明者 トーマス ミューラー ドイツ連邦共和国 ヴェー7950 ビベラ ッハ １ アルテル ポストプラッツ 17 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 207/267 A61K 31/40 A61K 31/445 A61K 31/535 A61K 31/675 C07D 207/08 C07D 207/27 C07D 401/12 C07D 405/12 C07F 9/572 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の一般式I': により表される環状イミノ誘導体、その立体異性体及び
    互変異性体、これらの混合物並びにこれらの付加塩[式
    中、 Rが水素原子又は2-ピロリジノン環の炭素原子に結合さ
    れたメチル基を表し、 BがHNR11-C(=NH)-基(式中、R11は水素原子、メトキシカ
    ルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
    ニルを表す)、R1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-NH-C(=NH)-又は(R
    4O)PO(OR5)-NH-C(=NH)-基(式中、R1〜R5は以下に定義さ
    れたとおりである)を表し、 Yがメチレン基を表し、 Eがカルボキシ基、合計2〜6個の炭素原子を有するアル
    コキシカルボニル基、R6-CO-O-CHR7-O-CO-基又はR8O-CO
    -基(式中、R6〜R8は以下に定義されたとおりである)を
    表し、 X1がメチレン基(式I'の2-ピロリジノン環の5位に結合さ
    れており、この基は酸素原子を介して隣接するX 2 基に結
    合されている)を表し、かつX2がビフェニリレン基(これ
    はフッ素もしくは塩素原子により、メチルもしくはトリ
    フルオロメチル基により又は別のメチル基により置換さ
    れていてもよい)を表し、 ここで、 R1がC1-4アルキル基を表し、 R2が水素原子又はメチル基を表し、 R3が水素原子を表し、 R4及びR5(これらは同じであってもよく、また異なって
    いてもよい)がメチル又はエチル基を表し、 R6がC1-4アルキル基、シクロヘキシル又はフェニル基、
    C1-4アルコキシ基又はC5-7シクロアルコキシ基を表し、 R7が水素原子又はメチル基を表し、かつR8がC5-8シクロ
    アルキル、C5-8シクロアルキルメチル又はC5-8シクロア
    ルキルエチル基(それぞれ、上記のシクロアルキル部分
    は更にC1-4アルキル基により、C1-4アルキル基と１〜３
    個のメチル基により又はメトキシ、エトキシ、ジメチル
    アミノ、ジエチルアミノ又はトリフルオロメチル基によ
    り置換されていてもよく、更に上記のシクロアルキル部
    分中、メチレン基は酸素原子により又はメチルイミノも
    しくはエチルイミノ基により置換されていてもよく、但
    し、環ヘテロ原子と次のヘテロ原子の間に少なくとも２
    個の炭素原子があることを条件とする); シクロヘキセニル又はシクロヘキセニルメチル基(上記
    のシクロヘキセニル部分は更にメチル基により置換され
    ていてもよく、但し、上記のシクロヘキセニル部分が炭
    素原子(これから二重結合が始まる)を介して隣接する-O
    -CO-基の酸素原子に結合されていないことを条件とす
    る); C6-8ビシクロアルキル又はC6-8ビシクロアルキル-C1-2
    アルキル基(上記のビシクロアルキル部分は更に1〜3個
    のメチル基により置換されていてもよい); C7-8ビシクロアルケニル又はC7-8ビシクロアルケニル-C
    1-2アルキル基(上記のビシクロアルケニル部分は更に1
    〜3個のメチル基により置換されていてもよく、但し、
    上記のビシクロアルケニル部分が炭素原子(これから二
    重結合が始まる)を介して隣接する-O-CO-基の酸素原子
    に結合されていないことを条件とする); 合計9又は10個の炭素原子を有するベンゾシクロアルケ
    ニル基; C3-5アルケニル又はC3-5アルキニル基(但し、上記のア
    ルケニル又はアルキニル基が炭素原子(これから二重結
    合又は三重結合が始まる)を介して隣接する-O-CO-基の
    酸素原子に結合されていないことを条件とする);又はシ
    ンナミル基を表し、 但し、次の条件(i)〜(iii): (i)BがR1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-NH-C(=NH)-又は(R4O)PO(O
    R5)-NH-C(=NH)- 基を表すこと、 (ii)EがR6-CO-O-CHR7-O-CO-又はR8O-CO-基を表すこと、
    及び (iii)BがR1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-NH-C(=NH)-又は(R4O)PO
    (OR5)-NH-C(=NH)-基を表し、かつ、EがR6-CO-O-CHR7-O-
    CO-又はR8O-CO-基を表すことのいずれか１つを満たすこ
    とを条件とする。]。
  2. 【請求項２】 Rが水素原子を表し、 BがHNR11-C(=NH)-基(式中、R11は水素原子、メトキシカ
    ルボニル又はベンジルオキシカルボニルを表す)、R1-CO
    -O-(R2CR3)-O-CO-NH-C(=NH)-又は(R4O)PO(OR5)-NH-C(=N
    H)-基(式中、R1〜R5は以下に定義されたとおりである)
    を表し、 Yがメチレン基を表し、 Eがメトキシカルボニル基、R6-CO-O-CHR7-O-CO-又はR8O
    -CO-基(式中、R6〜R8は以下に定義されたとおりである)
    を表し、 X1及びX2が一緒になって4-ビフェニリレンオキシメチレ
    ン基(4'位において基Bが4-ビフェニリレンオキシメチレ
    ン基に結合されており、4-ビフェニリレンオキシメチレ
    ン基のメチレン基が2-ピロリジノン環の5位に結合され
    ている)を表し、 ここで、 R1はメチル基を表し、 R2は水素原子又はメチル基を表し、 R3は水素原子を表し、 R4及びR5は夫々エチル基を表し、 R6はtert-ブチル基又はエトキシもしくはシクロヘキシ
    ルオキシ基を表し、 R7は水素原子又はメチル基を表し、かつR8はシクロペン
    チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロヘキ
    シルメチル基を表し、 但し、次の条件(i)〜(iii): (i)BがR1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-NH-C(=NH)-又は(R4O)PO(O
    R5)-NH-C(=NH)-基を表すこと、 (ii)EがR6-CO-O-CHR7-O-CO-又はR8O-CO-基を表すこと、
    及び (iii)BがR1-CO-O-(R2CR3)-O-CO-NH-C(=NH)-又は(R4O)PO
    (OR5)-NH-C(=NH)-基を表し、かつ、EがR6-CO-O-CHR7-O-
    CO-又はR8O-CO-基を表すこと、 のいずれか１つを満たすことを条件とする、請求項1に
    記載の一般式I'により表される環状イミノ誘導体、その
    立体異性体及び互変異性体、これらの混合物並びにこれ
    らの付加塩。
  3. 【請求項３】 A、B、E、X1、X2及びYが請求項2に定義
    されたとおりであり、基-Y-Eが3位にあり、かつ、基B-X
    2-X1-が2-ピロリジノン環の5位にある、請求項1に記載
    の一般式I'により表される環状イミノ誘導体、その立体
    異性体及び互変異性体、これらの混合物並びにこれらの
    付加塩。
  4. 【請求項４】(a) (3S,5S)-5-[(4'-アセトキシメチルオ
    キシカルボニルアミジノ-4-ビフェニリル)オキシメチ
    ル]-3-[(メトキシカルボニル)メチル]-2-ピロリジノ
    ン、 (b) (3S,5S)-5- [[4'-(1-アセトキシエチル)オキシカル
    ボニルアミジノ-4-ビフェニリル]オキシメチル]-3-[(メ
    トキシカルボニル)メチル]-2-ピロリジノン、 (c) (3S,5S)-5-[(4'-ベンジルオキシカルボニルアミジ
    ノ-4-ビフェニリル)オキシメチル]-3-[[[1-(シクロヘキ
    シルオキシカルボニルオキシ)エチル]オキシカルボニ
    ル]メチル]-2-ピロリジノン、 (d) (3S,5S)-5-[(4'-ベンジルオキシカルボニルアミジ
    ノ-4-ビフェニリル)オキシメチル]-3-[[[1-(エチルオキ
    シカルボニルオキシ)エチル]オキシカルボニル]メチル]
    -2-ピロリジノン、 (e) (3S,5S)-5-[(4'-ベンジルオキシカルボニルアミジ
    ノ-4-ビフェニリル)オキシメチル]-3-[(ピバロイルオキ
    シメチルオキシカルボニル)メチル]-2-ピロリジノン、 (f) (3S,5S)-5-[(4'-メトキシカルボニルアミジノ-4-ビ
    フェニリル)オキシメチル]-3-[(ピバロイルオキシメチ
    ルオキシカルボニル)メチル]-2-ピロリジノン、 (g) (3S,5S)-5-[(4'-アミジノ-4-ビフェニリル)オキシ
    メチル]-3-[[[1-(シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
    シ)エチル]オキシカルボニル]メチル]-2-ピロリジノ
    ン、 (h) (3S,5S)-5-[(4'-アミジノ-4-ビフェニリル)オキシ
    メチル]-3-[[[1-(エチルオキシカルボニルオキシ)エチ
    ル]オキシカルボニル]メチル]-2-ピロリジノン、 (i) (3S,5S)-5-[(4'-アミジノ-4-ビフェニリル)オキシ
    メチル]-3-[(ピバロイルオキシメチルオキシカルボニ
    ル)メチル]-2-ピロリジノン、 (j) (3S,5S)-5-[(4'-アミジノ-4-ビフェニリル)オキシ
    メチル]-3-[(シクロヘキシルオキシカルボニル)メチル]
    -2-ピロリジノン、 (k) (3S,5S)-5-[(4'-アミジノ-4-ビフェニリル)オキシ
    メチル]-3-[(シクロヘキシルメチルオキシカルボニル)
    メチル]-2-ピロリジノン、 (l) (3S,5S)-5-[(4'-アミジノ-4-ビフェニリル)オキシ
    メチル]-3-[(シクロペンチルオキシカルボニル)メチル]
    -2-ピロリジノン、 (m) (3S,5S)-5-[(4'-アミジノ-4-ビフェニリル)オキシ
    メチル]-3-[(シクロヘプチルオキシカルボニル)メチル]
    -2-ピロリジノン、 (n) (3S,5S)-3-[(シクロヘキシルオキシカルボニル)メ
    チル]-5-[(4'-メトキシカルボニルアミジノ-4-ビフェニ
    リル)オキシメチル]-2-ピロリジノン、 (o) (3S,5S)-5-[[4'-(O,O'-ジエチルホスホノ)アミジノ
    -4-ビフェニリル]オキシメチル]-3-[(メトキシカルボニ
    ル)メチル]-2-ピロリジノンである、 請求項1に記載の一般式I'により表される化合物、及び
    これらの塩。
  5. 【請求項５】 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合
    物と無機又は有機の酸又は塩基との生理学上許される付
    加塩。
  6. 【請求項６】 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合
    物又は請求項5に記載の生理学上許される塩を、必要に
    より1種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に含
    む、血小板凝集を抑制するための医薬組成物。
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